LEKI UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO

Receptory α₁

• działają przez białka G_p/q → PLC; niektóre (w korze mózgu i hipokampie → G_s)

• kilka podtypów, różniących się lokalizacją, działaniem i powinowactwem do różnych substancji:

• α_1A - nasilają napływ Ca²⁺ do komórki przez kanały L; selektywny kompetytywny antagonista → risperidon

• α_1B - aktywują PLC, uwalniają Ca²⁺ z siateczki śródplazmatycznej

• α_1C - działanie jw., większa aktywność wewnętrzna, występują w gruczole krokowym (regulacja skurczu mięśniówki)

• α_1D - wymienianie w niektórych klasyfikacjach

• działanie:

• skurcz naczyń krwionośnych, ↑ RR

• skurcz oskrzeli i oskrzelików, ↓ wydzielania śluzu

• ↓ wydzielania śliny (zbita, gęsta), skurcz zwieraczy pp, ↓ perystaltyki, pobudzenie glikogenolizy

• ↑ pobudliwości serca

• ↓ wydzielania reniny

• ↑ skurczów macicy, skurcz nasieniowodów, ejakulacja

• rozszerzenie źrenic

• procesy aktywacji OUN

Receptory α₂

• działają przez białko G_i; kilka typów: α_2A-C

• działanie:

• ↓ uwalniania NA, ↓ aktywności bioelektrycznej neuronów NA-ergicznych (autoreceptory)

• ↓ uwalniania ACh, 5-HT itp. (heteroreceptory)

• skurcz naczyń krwionośnych (powolny, związany z receptorami postsynaptycznymi w mięśniówce naczyń)

• ↑ agregacji płytek, degranulacja mastocytów

• ↓ wydzielania insuliny

• sedacja, ↓ RR, bradykardia (działanie ośrodkowe)

• nerki, macica

Receptory β

• związane z białkiem G_s; 4 podtypy:

• β₁ - występuje głównie w sercu → działanie inotropowe, chronotropowe, batmotropowe i dromotropowe (+); razem z β₂ odpowiada w mniejszym stopniu za skurcz mięśniówki pp i naczyń krwionośnych

• β₂ - występują głównie w mięśniach gładkich → rozkurcz mięśniówki oskrzeli, naczyń krwionośnych, układu moczowego, jelit, śledziony, macicy; i w sercu (głównie przedsionkach) → działanie chronotropowe (+)

• β₃ - występuje w adipocytach, jelitach, pęcherzyku żółciowym, gruczole krokowym; działanie → nasilenie lipolizy (razem z β₄), rozkurcz pęcherzyka żółciowego i jelit

• β₄ - atypowy receptor sercowy; występuje w układzie przewodzącym serca, adipocytach i okrężnicy; rola niejasna

• łatwo podlegają zmianom adaptacyjnym (za wyjątkiem receptora β₃, który ma krótki odcinek cytoplazmatyczny)

• działanie:

• serce → inotropowe, chronotropowe, batmotropowe i dromotropowe (+) (β₁ > β₂)

• ↑ wydzielania reniny w nerkach (β₁)

• ↑ wydzielania NA (autoreceptor) (β₁)

• rozkurcz naczyń krwionośnych (β₂ > β₁)

• rozkurcz oskrzeli, ↑ wydzielania śluzu (β₂ >> β₁)

• relaksacja mięśniówki pp (β₂ > β₁)

• rozkurcz macicy (β₂)

• rozkurcz zwieracza pęcherza moczowego (β₂)

• rozkurcz mięśnia rzęskowego (β₂)

• ↑ glikogenolizy (β₂ > β₁)

• ↑ lipolizy w adipocytach (β₃ > β₂)

• ↑ wydzielania insuliny (β₂ > β₁)

Zależność budowy chemicznej od działania katecholamin

• grupy -OH w pozycjach 3 i 4 pierścienia aromatycznego → działanie agonistyczne na receptory α i β

• rodniki alkilowe przy grupie aminowej → ↑ działania na receptory β (im większy rodnik, tym mniejsza selektywność wobec receptorów α)

• grupy -OH w pozycjach 3 i 5 pierścienia aromatycznego (terbutalina) → wybiórczość wobec receptora β₂

• modyfikacja pierścienia aromatycznego → utrata działania na receptory β

• ↓/brak grup -OH przy pierścieniu aromatycznym → ↑ działania ośrodkowego (amfetamina)

LEKI SYMPATYKOMIMETYCZNE - leki pobudzające w różny sposób czynność układu współczulnego:

• bezpośrednie = adrenomimetyczne = agoniści receptorów adrenergicznych → A, NA i syntetyczne pochodne

• pośrednie:

• uwalniające endogenne katecholaminy

• zastępujące katecholaminy w zakończeniach nerwowych (α-metylodopa)

• hamujące wychwyt zwrotny katecholamin (kokaina, TLPD)

• hamujące rozkład enzymatyczny katecholamin (tyramina, efedryna, pseudoefedryna, amfetamina)

Selektywność adrenomimetyków

• fenylefryna α₁ > α₂ >>>> β

• noradrenalina α₁ = α₂; β₁ > β₂

• adrenalina α₁ = α₂ < β₁ = β₂

• isoprenalina β₁ = β₂ >>>> α

• albuterol β₂ >> β₁ >>>> α

• dopamina D₁ = D₂ >> β >> α

Endogenne katecholaminy

Adrenalina = epinefryna

• serce → działanie inotropowe i chronotropowe (+)(β₁) → ↑ CO i HR, ale

• odruch z baroreceptorów może zwolnić rytm serca, zwłaszcza na szczycie ↑ ciśnienia

• skurcz naczyń skóry i nerek (małe tętniczki), umiarkowany skurcz żył → ↑ powrotu żylnego i CO (α₁)

• małe dawki → rozkurcz naczyń mięśni szkieletowych i wątroby (β₂); duże dawki → skurcz (α₁)

• wpływ na ciśnienie tętnicze:

• małe dawki (0,05-0,1 μg/kg) → ↓ ciśnienia tętniczego (przewaga rozkurczu naczyń)

• średnie i duże dawki (5-10 μg/kg) → działanie dwufazowe, ↑ SBP, - lub ↓ DBP (skurcz naczyń m. szkieletowych: α₁)

• rozkurcz mięśni gładkich pp (za wyjątkiem zwieraczy), macicy (w czasie ciąży i porodu), oskrzeli (zwłaszcza w astmie) (β₂)

• ↑ glikogenolizy, lipolizy, ↑ kwasu mlekowego we krwi (β₂, β₃)

• działanie zależne od dawki:

• niewielkie dawki (1-2 mg/min i.v.)

• pobudzenie receptorów ၢ2

• rozkurcz oskrzeli

• rozszerzenie tętniczek w mięśniach szkieletowych i narządach miąższowych

• niewielki ↓ oporu obwodowego

• ↑ powrotu żylnego i pojemności minutowej serca, ↑ SBP, ↓ DBP

• > 4 mg/min

• pobudzenie receptorów ၢ1 w sercu

• ↑ siły skurczu m. sercowego, pojemności minutowej serca

• ↑ HR (ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca)

• dalsze zwiększanie dawek

• uogólniony skurcz wszystkich naczyń krwionośnych

• ↑ SBP i DBP

• ↓ pojemności minutowej serca

• podawana wyłącznie pozajelitowo, doustnie rozkłada się w pp oraz wątrobie

• podskórnie - dawka 0,3-0,5 mg, roztwory 1:1000 i 1:10000; wchłanianie powolne ze względu na miejscowy skurcz naczyń krwionośnych → ostra reakcja alergiczna, przedłużenie działania leków miejscowo znieczulających

• domięśniowo

• dotchawiczo - działanie systemowe, nie ograniczone do drzewa oskrzelowego; roztwory 1:100

• dożylnie - rzadko → ryzyko dużego ↑ RR (wylew do mózgu), niedokrwienia/zawału serca, groźnych zaburzeń rytmu serca (w tym VF)

• wskazania

• nagłe zatrzymanie krążenia

• ostre stany alergiczne (szybki skurcz naczyń skóry i błon śluzowych - zmniejszenie obrzęku)

• niektóre postacie wstrząsu (zwłaszcza anafilaktyczny)

• dodatek do leków miejscowo znieczulających

• w okulistyce w celu rozszerzenia źrenicy (najsilniej rozszerza źrenicę), rozerwania zrostów tęczówkowo-soczewkowych w przebiegu zapalenia tęczówki lub w czasie zabiegów operacyjnych w celu zmniejszenia krwawienia

• rzadko w astmie, w stanach duszności z zastojem w krążeniu małym (wziewnie)

• DN

• pobudzenie psychiczne, niepokój, bóle głowy oraz drżenia mięśniowe

• znaczne pobudzenie czynności serca → niewydolność wieńcowa z bólami zamostkowymi

• zaburzenia rytmu komorowego

• nadmierny wzrost ciśnienia tętniczego (zwłaszcza u osób otrzymumących β-adrenolityki → działanie na α₁)

• obrzęk płuc (skutek skierowania krwi do płucnego łożyska naczyniowego i wzrostu ciśnienia), wylew śródczaszkowy

• p/wskazania

• tętniaki mózgu i aorty

• leczenie wstrząsu anafilaktycznego

• adrenalina 1:1000 (1 ampułka = 1 ml = 1 mg) i.m. lub s.c.

• dorośli → 0,2-0,5 ml/dawkę

• dzieci → 0,01 ml/kg/dawkę, max 0,3 ml/dawkę

• jeśli nie ma efektu powtarzać co 10-15 minut

• jeśli została podana zbyt późno lub chory wcześniej przyjął β-adrenolityki → nie działa, przetaczać płyny

• adrenalina i.v. - 1:10000, 0,1-0,3 mg w 10 ml 0,9% NaCl lub we wlewie 10 μg/min → tylko chorym z zatrzymaniem czynności serca lub głęboką hipotonią, którzy nie odpowiadają na resuscytację płynami i kilka wstrzyknięć dawek adrenaliny, ale cały czas pod kontrolą hemodynamiczną (pomiary ciśnienia tętniczego i tętna co minutę i jeżeli to możliwe monitorowanie elektrokardiograficzne)

Noradrenalina = norepinefryna

• silny agonista receptorów α, działanie podobne do A na β₁, słabsze na β₂ (→ nawet małe dawki nie powodują ↓ RR)

• skurcz naczyń (skóry, nerek, mięśni, wątroby) → ↑ DBP

• ↑ powrotu żylnego, pobudzenie β₁ → ↑ SBP

• bradykardia, pomimo pobudzenia receptorów β → odruchowe pobudzenie nerwu błędnego (przy małych dawkach możliwa tachykardia); działanie inotropowe (+)

• ↑ przepływu wieńcowego (może maleć w anginie Prinzmetala - nadmierna aktywność receptorów α₁)

• działania metaboliczne jak A, dopiero w dużych dawkach

• podawana tylko pozajelitowo, ulega rozkładowi w pp

• działanie natychmiastowe i krótkotrwałe ok. 2-5 min, szybka biotransformacja

• podawana we wlewie i.v. w dawce 1-4 mg gdy trzeba szybko ↑ opór obwodowy i ciśnienie krwi (uwaga na wstrząs kardiogenny → podanie NA może pogłębić niedokrwienie, A - spowodować ↑ zapotrzebowania serca na tlen)

• stosowana niekiedy jako dodatek do leków miejscowo znieczulających

• kurcząc naczynia zwalnia uwalnianie leku

• nie stosować w dystalne części ciała ze względu na możliwość nadmiernego skurczu naczyń i martwicy

• DN: silny wzrost ciśnienia, znaczne pobudzenie czynności serca, tachykardia, zaburzenia rytmu do migotania komór włącznie, najczęściej po podaniu dożylnym

Dopamina

• prekursor NA i A, może działać na receptory adrenergiczne

• ma specyficzne receptory DA w mózgu, naczyniach nerek i jelit

• działanie zależne od dawki

• małe dawki (0,5-2 μg/kg/min) → D₁, D₂

• rozszerzenie naczyń, zwłaszcza nerkowych i trzewnych

• ↑ przepływu nerkowego i przesączania kłębuszkowego → ↑ wydalania moczu i utraty sodu

• brak wpływu na serce

• średnie dawki (2-10 μg/kg/min) → α₁, β₁

• działanie chronotropowe i inotropowe (+)

• ↑ SV i CO serca

• ↑ ciśnienia tętniczego (zwłaszcza skurczowego),

• ↑ przepływu wieńcowego

• duże dawki (> 10 μg/kg/min) → α₁

• skurcz naczyń krwionośnych, ↑ oporu obwodowego

• ↑ SBP i DBP

• ↑ ośrodkowego ciśnienia żylnego, ciśnienia w tętnicy płucnej

• ↓ przepływu nerkowego,

• ↓ CO, ↑ HR (częstoskurcz nadkomorowy lub komorowy).

• przeznaczona wyłącznie do podawania i.v., po uprzednim rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub 0,9% NaCl

• trwałość preparatu → 24 h

• podawać do dużych naczyń żylnych lub żyły centralnej, w ciągłym wlewie (2-5 μg/kg/min), kontrolując EKG i HR

• działanie dopaminy zaczyna się 5 min po rozpoczęciu wlewu i.v.

• wskazania

• wstrząs septyczny, kardiogenny, pourazowy (hipowolemiczny), po operacjach kardiochirurgicznych (2-5 μg/kg/min) → lek z wyboru (obkurza naczynia, utrzymuje przepływ krwi przez narządy)

• zastoinowa niewydolność serca.

• ostra niewydolność nerek (odpowiednio wczesne zastosowanie u chorych z niedociśnieniem i skąpomoczem)

• znaczne niedociśnienie tętnicze: wcześniaki i noworodki → dawka początkowa wynosi > 5 mg/kg/min, 10 mg/kg/min (dawki mniejsze wywierają krótkotrwały efekt)

• prekursor - lewodopa → ch. Parkinsona

• dopexamina - syntetyczna pochodna o silnym działaniu na receptory β₂

Dobutamina

• analog dopaminy, izomer (+) → względnie wybiórczy agonista β₁, (-) → silny agonista α₁

• w lecznictwie stosowana forma racemiczna, T1/2 = 2 min, dawka i.v. 2,5-10,0 μg/kg/min

• silne działanie inotropowe (+), niewielkie dromotropowe (+) (uwaga w AF!), minimalne chronotropowe (+)

• nie powoduje wyrzutu endogennej NA

• zapotrzebowanie serca na tlen jest mniejsze, niż po innych sympatykomimetykach, dlatego chętniej jest stosowana w niektórych postaciach wstrząsu np. kardiogennym

• możliwe jest równoczesne stosowanie dopaminy i dobutaminy, aby efektywniej zwiększyć pracę serca, podnieść ciśnienie tętnicze i zachować przepływ przez nerki

• zastosowanie we wstrząsie kardiogennym, dekompensacji po operacjach kardiochirurgicznych, niewydolności serca, niedociśnieniu tętniczym

• DN: nadmierna tachykardia, ektopowe pobudzenia komorowe

Symaptykomimetyki o działaniu pośrednim

Efedryna

• uzyskiwana z roślin z rodzaju przęśl (Ephedra), występuje w cisie

• nasila uwalnianie NA z neuronów oraz działa bezpośrednio agonistycznie na receptory α i β

• dobrze wchłania się z pp, działa 3-6 h, przenika do OUN

• może dojść do tachyfilaksji

• działanie:

• ↑ RR, częstoskurcz, ↑ CO

• rozkurcz oskrzeli → astma (rzadko stosowana ze względu na DN wynikające z nieswoistego działania)

• pobudzające OUN

• ↑ przepływu krwi przez tętnice wieńcowe, mózgowe i zaopatrujące mięśnie prążkowane

• ↓ przepływu przez tętnice trzewne oraz zaopatrujące skórę

• DN

• kołatanie serca, ↑ RR, czasem bóle wieńcowe (β₁) - ostrożnie u chorych z niewydolnością wieńcową i NT

• pobudzenie OUN z niepokojem i bezsennością a nawet drgawkami

• uzależnienie

• trudności w mikcji

• wskazania

• obrzęk błon śluzowych (blokada nosa i ucha)

• w przeziębieniach, choć jej stosowanie jest uzasadnione tylko wtedy, gdy konieczne jest zniesienie blokady nosa (często jako składnik preparatów złożonych, chociaż celowe jest jej stosowanie samodzielne)

• może być stosowana w idiopatycznych ortostatycznych ↓ RR i innych stanach hipotensyjnych

Pseudoefedryna

• prawoskrętny izomer efedryny, preferowany w lecznictwie

• podobnie działa na błony śluzowe nosa

• słabiej pobudza układ sercowo-naczyniowy

• gorzej penetruje do OUN i powoduje mniej działań niepożądanych (mimo to ostrożnie u starszych osób)

• podawana wyłącznie doustnie, często w preparatach złożonych, działa ok. 4-6h

• wydalana przez nerki w 80 %, alkalizacja moczu zwalnia wydalanie i przedłuża działanie leku

• wskazania:

• doraźnie celem zmniejszenia obrzęku błon śluzowych

• korzystne stosowanie preparatów o przedłużonym działaniu

Amfetamina (β-fenyloizopropyloamina)

• środek psychostymulujący o silnym działaniu ośrodkowym

• pobudza uwalnianie i hamuje wychwyt neuronalny NA, DA i 5-HT

• dobrze wchłania się z pp

• pobudza OUN: ośrodek oddechowy, układ siatkowaty, ośrodki ruchowe i struktury korowe mózgu

• silnie hamuje łaknienie (tłumi ośrodek głodu w podwzgórzu)

• wywołuje pobudzenie ruchowe, czuwanie, przejściowo usuwa zmęczenie i senność oraz ułatwia wykonywanie zadań fizycznych i umysłowych

• pojedyncze dawki > 15-20 mg → silne objawy toksyczne, ↑ ciśnienia tętniczego, częstoskurcz, zaburzenia rytmu, ból zamostkowy, ↑ pocenie, gorączka

• może rozwinąć się tolerancja na jej działanie

• działania niepożądane: zależność psychiczna, psychoza toksyczna (z urojeniami paranoidalnymi i omamami), depresja, niepokój, bezsenność, tachykardia, nadciśnienie, rozszerzenie źrenic, suchość w jamie ustnej

• nie należy jej podawać razem z I-MAO lub guanetydyną (zwiększają pozakomórkowe stężenie NA)

• deksamfetamina - izomer prawoskrętny:

• silniej pobudza OUN

• hamuje apetyt hamując ośrodek głodu w podwzgórzu i nieznacznie wzmaga metabolizm

• była stosowana w leczeniu narkolepsji, zespołu hiperkinetycznego u dzieci, otyłości (nieracjonalne → szybki rozwój tolerancji)

• pochodne: fenfluramina, deksfenfluramina, mazindol były stosowane w leczeniu otyłości, ale zostały wycofane ze względu na DN (uszkodzenia serotoninopochodne zastawek serca i nadciśnienie płucne)

• leczenie zatrucia amfetaminą:

• NH₄Cl → zakwaszenie moczu

• chlorpromazyna → znosi działania ośrodkowe (jest α-adrenolitykiem)

Tyramina

• pobudza uwalnianie NA

• w fermentujących pokarmach (np. wino, piwo, ser)

• zwykle metabolizowana przez MAO → może dojść do przełomu nadciśnieniowego u chorych stosujących I-MAO

Kokaina

• podobna do amfetaminy; szybko penetruje do OUN, działa krócej, ale mocniej

• hamuje wychwyt zwrotny NA, ma obwodowe działanie sympatykomimetyczne

• silnie miejscowo kurczy naczynia

Selektywni agoniści receptora α₁

• fenylefryna, metoksamina, cirazolina, etylefryna, modafinil, ksylometazolina, nafazolina, oksymetazolina, synefryna, tetrahydrozolina

• mefentermina, metaraminol (dodatkowo uwalniają NA z neuronów)

• midodryna (skuteczna p.o.) - rzadko stosowana

• i.v. we wstrząsie → zwężenie naczyń → ↑↑ RR

• częstoskurcz przedsionkowy, zwłaszcza wywołany ↓ ciśnienia (rzadko) → bradykardia

• miejscowo → obkurczanie naczyń krwionośnych nosa

• doraźne likwidowanie objawów nieżytu nosa infekcyjnego i alergicznego

• ↓ obrzęku błony śluzowej i poprawa widoczności pola operacyjnego podczas zabiegów na jamie nosowo-gardłowej

• dodatek do środków miejscowo znieczulających

• p.o. źle się wchłaniają, podawane s.c, i.v., i.m. oraz miejscowo w postaci kropli na błony śluzowe

• długotrwałe stosowanie kropli do nosa → rebound effect - obrzęk błony śluzowej - down regulation receptorów α₁

• rhinitis medicamentosa (chlorek benzalkonium) - środek antyseptyczny (detergent)

• ostrożnie u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego, nadczynnością tarczycy, cukrzycą i przerostem gruczołu krokowego

• nie dłużej niż 5 dni

Fenylefryna

• stosowana jako lek naczyniozwężający, silnie pobudza α₁

• działa dłużej od NA i A → T1/2 = 2-3h

• źle wchłania się z przewodu pokarmowego, w ponad 60% ulega efektowi I przejścia - doustne dawki mniejsze niż 10 mg nie osiągają stężeń terapeutycznych.

• preparaty złożone, wraz z lekami przeciwhistaminowymi, przeciwkaszlowymi i przeciwbólowymi, np. Coldrex - zawiera paracetamol i witaminę C

• zwykle w postaci iniekcji, kropli do nosa

• wskazania

• alergiczny i naczynioruchowy nieżyt nosa

• obrzęk trąbki słuchowej

Nafazolina

• rzadko stosowana, działa podobnie na α₁ i α₂

• na błony śluzowe nosa i spojówek → zmniejszenie przekrwienia wywołanego stanem zapalnym

• preparaty złożone np. Sulfarinol (z sulfatiazolem - sulfonamid bez znaczenia terapeutycznego, częste uczulenia oraz parafinę, wchłanianą i gromadzącą się w węzłach chłonnych - przerost, zwłóknienie płuc), Rhinophenasol, Betadrin (zawierają difenhydraminę)

Oksymetazolina, ksylometazolina

• DN z OUN: pobudzenie i bezsenność

• wyłącznie miejscowo do nosa

• działanie obkurczające ksylometazoliny do 4-6 h, oksymetazoliny do 8 h

• nie stosować u niemowląt, małych dzieci i osób starszych → niebezpieczne działania ośrodkowe, łącznie z hipotonią, drgawkami i śpiączką

• inne: tymazolina, tetrazolina

Selektywni agoniści receptora α₂

• przeważający ośrodkowy mechanizm działania - zwłaszcza na ośrodki regulujące napięcie naczyń i czynność serca

• ↓ aktywności nerwów współczulnych, ↑ aktywności nerwu błędnego

• niektóre mają znaczące działanie obwodowe (pochodne hydrazynoftalazyny, dihydropochodne alkaloidów sporyszu)

• hamowanie neuronów jądra pasma samotnego (NTS) → ↓ uwalniania NA na obwodzie → leczenie NT

• hamowanie neuronów jądra miejsca sinawego (NLC) → ↓ objawów zespołu abstynencyjnego po opioidach i alkoholu

• wpływ na podwzgórze, przestrojenie systemu baroreceptorów (większość)

• ogólne działanie uspokajające; niektóre - działanie depresyjne na OUN

• zastosowanie w NT - rzadko, w astmie, ciąży, przy nieskuteczności zalecanej terapii

• p/wskazania: depresja, porfiria

• DN

• nadmierne uspokojenie, depresja, skłonności i próby samobójcze (można je maksymalnie ograniczyć stosując możliwie najmniejsze dawki)

• niedokrwistość autoimmunohemolityczna

• suchość w ustach

• klonidyna, guanfacyna, guanabenz, guanoksabenz, guanetydyna, ksylazyna, tizanidyna, fadolmidyna, apraklonidyna,
  α-metylodopa (→α-metylodopamina → α-metylonoradrenalina)

Klonidyna

• agonista α₂ >> α₁ oraz I₁ ośrodkowych i obwodowych, pre- i postsynaptycznych

• dobrze wchłania się z pp, wydalana przez nerki w postaci niezmienionej (40-60%) i metabolitów

• działanie po ok. 1 h przez 8-12 h, max stężenie we krwi po 3 h, T1/2 = 12-14 h

• podawana też i.m., w systemach transdermalnych, i.v. raczej nie

• działanie w NTS (α₂, I1) → rozszerzenie naczyń tętniczych, bradykardia, ↓ CO, ↑ pobudliwości baroreceptorów

• działanie w NLC → p/lękowe, uspokajające, łagodzące objawy zespołu abstynencyjnego

• działanie na obwodowe presynaptyczne receptory α₂ → ↓ uwalniania katecholamin (NA), ↑ wydalania metabolitów, ↓ ARO, ↓ wydzielania aldosteronu; raczej nie wywołuje hipotonii ortostatycznej

• ↑ łaknienia (hamuje ośrodek sytości), działanie p/bólowe (nieznany mechanizm), ↓ wydzielania śliny

• duże dawki → wzrost ciśnienia poprzez pobudzenie obwodowych α₁ w naczyniach → skurcz naczyń (efekt krótkotrwały, ustępujący na korzyść długotrwałego efektu hipotensyjnego)

• długotrwałe podawanie → kompensacyjne zmiany receptorowe → po nagłym odstawieniu leku reakcje hipertensyjne, lękowe, niepokój, bóle głowy, wzmożone pocenie (zwłaszcza u pacjentów przyjmujących β-adrenolityki)

• nie wywołuje hipotonii ortostatycznej, nie hamuje reakcji hemodynamicznych podczas posiłku

• nie nasila depresji (przeciwnie do metyldopy i rezerpiny), ale nie jest zalecana (skuteczna w stanach maniakalnych?)

• wskazania:

• NT o średnim i ciężkim przebiegu, głównie w skojarzeniu z lekami moczopędnymi, wazodylatacyjnymi, β-blokerami

• jaskra

• migrena - znaczenie historyczne(działanie naczyniowe i p/bólowe)

• zależność opioidowa i alkoholowa

• DN

• suchość w jamie ustnej, senność (50%)

• pp: ↑ aktywności enzymów wątrobowych, uszkodzenie wątroby, brak łaknienia, zaparcia, nudności

• układ sercowo-naczyniowy: hipotonia ortostatyczna, tachy- lub bradykardia, zaburzenia rytmu, objaw Raynauda

• zaburzenia snu, zawroty i bóle głowy

• zaburzenia libido

Guanfacyna

• podobny mechanizm działania do klonidyny, bardziej selektywna w stosunku do α₂

• słabszy wpływ uspokajający

• działa dłużej od klonidyny (T1/2 = 12-24 h, szczyt po 8-12 h); max stężenie we krwi po 2-3 h

• nie należy nagle odstawiać leku

Guanabenz

• poza działaniem ośrodkowym wpływa hamująco na pozazwojowe neurony adrenergiczne

• T1/2 = 4-6 h, max stężenie po ok. 1 h

• wywołuje suchość w jamie ustnej, bóle i zawroty głowy

Guanoksabenz - j.w., działa ok, 12 h, max stężenie po 50 min.

Metyldopa

• zajmuje miejsce A i NA w ziarnistościach sekrecyjnych neuronów w OUN oraz w zakończeniach obwodowych

• aktywny metabolit: α-metyloNA (fałszywy neuroprzekaźnik) jest agonistą receptorów α₂ > α₁ > β

• wchłania się w 50% z pp, max stężenie po 3-6 h, T1/2 = 2-3 h

• działanie hipotensyjne do 24 h (max po 5-8 h)

• chlorowodorek estru metylowego metyldopy - dobrze rozpuszczalny, można podawać i.v., działa wolno ale stabilnie

• działa ośrodkowo podobnie do klonidyny oraz obwodowo głównie na receptory α₂:

• ↓ działania nerwów współczulnych kurczących naczynia

• ↓ biosyntezy NA (antagonista konkurencyjny dekarboksylazy DOPA)

• rozszerzenie naczyń, ↓ RR, HR, CO, ↓ ARO

• uspokojenie, senność, zaostrzenie depresji

• hamowanie mechanizmów DA-ergicznych → zaburzenia pozapiramidowe (parkinsonizm), ↑ wydzielania prolaktyny

• nie upośledza parametrów oddechowych ani przepływu nerkowego

• stosowana w leczeniu łagodnego i umiarkowanego NT, zwłaszcza w ciąży i przy NN

• p/wskazania: zapalenie miąższowe wątroby, pheochromocytoma

• zwykle z diuretykami (możliwość zatrzymania sodu, umiarkowana aktywność w monoterapii)

• DN

• niedociśnienie ortostatyczne, bradykardia, nasilenie ChNS (↓ przepływu wieńcowego)

• senność, zaburzenia snu, nastroju (depresja), ↓ libido, objawy pozapiramidowe, zaburzenia psychiczne

• hiperprolaktynemia, mlekotok

• suchość w jamie ustnej, zaparcia

• objawy alergiczne

• uszkodzenia szpiku (leuko-, granulocyto-, trombocytopenia) i wątroby

• zaburzenia hematologiczne - immunozależna niedokrwistość hemolityczna, (+) odczyn Coombsa (10-20%)

• ↑ stężenia katecholamin w surowicy → gorączka

Rilmenidyna, moksonidyna

• większe powinowactwo do receptorów imidazolinowych

• I₁ - brzuszno-boczna część rdzenia przedłużonego → regulacja RR

• I₂ - podwzgórze → ośrodkowa regulacja stężenia glukozy w surowicy krwi

• działanie hipotensyjne (pełny efekt hipotensyjny po 4-6 tygodniach): I₁

• zahamowanie aktywności układu współczulnego → ↓ stymulacji współczulnej serca

• ↓ oporu obwodowego, brak wpływu na objętość wyrzutową serca, brak hipotonii ortostatycznej

• ↓ ARO, ↓ resorpcji zwrotnej sodu i wody

Agoniści receptorów β

• niewybiórczy, np. izoproterenol, izoprenalina, orciprenalina (β₂ > β₁) → działanie chronotropowe i inotropowe (+) → leczenie zaburzeń przewodnictwa (blok, bradykardia), często przed zabiegiem wszczepienia rozrusznika

• selektywni agoniści β₁: dobutamina, ksamoterol (agonista częściowy, agoantagonista)

• selektywni agoniści β₂: albuterol, bitolterol, bambuterol, fenoterol (+/-), formoterol, pirbuterol, prokaterol, rimiterol, reproterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, ritodryna

• leczenie astmy (receptory β₂ w mięśniówce gładkiej od tchawicy do oskrzelików końcowych, na pneumocytach typu II, na komórkach śródbłonka i na mastocytach → pobudzenie → rozkurcz oskrzeli, poprawa klirensu śluzowo-rzęskowego, ↓ uwalniania mediatorów z mastocytów, ↓ napływu komórek zapalnych - Eos, Neu)

• ginekologia → zahamowanie czynności skurczowej macicy (jedyne zastosowanie ritodryny)

• bloki AV II i III stopnia → orciprenalina, izoprenalina

• leki szybko działające → doraźnie; długo działające → zapobiegawczo

• działania niepożądane:

• częstoskurcz, zaburzenia rytmu (zwłaszcza leki niewybiórcze, razem z teofiliną i przy podawaniu i.v. lub w nebulizacji)

• drżenia mięśniowe (odmienny wpływ na szybkie i wolne włókna mięśniowe)

• hipokaliemia

• u osób starszych → zatrzymanie moczu, objawy pobudzenia OUN (niepokój)

• u chorych z cukrzycą → znaczna hiperglikemia

• przy długotrwałym podawaniu leków szybko działających → rozwój tolerancji, nadreaktywność oskrzeli

Izoprenalina = izoproterenol

• agonista nieselektywny (β₁ = β₂)

• działa chronotropowo, dromotropowo i inotropowo (+)

• rozkurcz naczyń w mięśniach poprzecznie prążkowanych → ↓ ciśnienia rozkurczowego → odruchowa tachykardia

• rozkurcza mięśnie gładkie oskrzeli

• wchłania się dobrze po podaniu pozajelitowym i wziewnym; zastosowana doustnie lub podjęzykowo wchłania się nierównomiernie i siłę jej działania trudno przewidzieć; T1/2 = 2,5 h

• DN → najczęściej po podaniu pozajelitowym, u osób szczególnie wrażliwych, bądź po przedawkowaniu leku w inhalacji

• bóle zamostkowe, kołatanie serca, zaburzenia rytmu - nie stosować w niewydolności wieńcowej, zwiększonej pobudliwości serca, nadczynności tarczycy

• bóle głowy

• nudności

• drżenia kończyn

• wskazania: blok serca, bradykardia, często przed zabiegiem wszczepienia rozrusznika

Orciprenalina (astmopent)

• (β₂ > β₁)

• można ją stosować doustnie (działanie opóźnione i przedłużone do 3-4 h) oraz pozajelitowo:

• we wstrzyknięciach w celu pobudzenia serca po operacjach na sercu oraz w blokach serca

• wziewnie w dychawicy oskrzelowej, lepiej jednak stosować selektywne β₂-mimetyki

• działa nieco dłużej niż izoproterenol - T1/2 = 6 h

Bametan

• lek stosowany w zaburzeniach ukrwienia obwodowego w związku z pobudzeniem receptorów β₂ → choroba Raynauda, Buergera; obecnie bez znaczenia terapeutycznego

• działania niepożądane - tachykardia i ból zamostkowy, spowodowane pobudzeniem β₁

• przypuszczalnie rozszerza tylko naczynia zdrowe → efekt podkradania

Salbutamol

• pobudza β₂ w mięśniach gładkich oskrzeli i macicy → rozkurcz

• nie w pełni selektywny (objawy stymulacji β₁-adrenergicznej)

• wchłania się dobrze z pp, po podaniu wziewnym oraz i.v.; metabolizowany w wątrobie

• DN

• pobudzenie serca (kołatanie, bóle zamostkowe) po przedawkowaniu lub u chorych z uszkodzonym mięśniem sercowym (pobudzenie presynaptycznego β₂ → uwolnienie NA z zakończenia nerwowego (przeciwstawny efekt przy pobudzeniu α₂)

• drżenia mięśniowe → pobudzenie β₂

• w ciąży może przyspieszać czynność serca płodu

• ↑ glikemii i wolnych kwasów tłuszczowych zwłaszcza po terapii doustnej i iniekcjach

• wskazania

• napad duszności (aerozol)

• w hamowaniu skurczów przedwczesnych

• w niektórych bólach miesiączkowych (cholinolityki są w tych przypadkach powszechnie stosowane, choć praktycznie nie działają na mięsień macicy)

Fenoterol

• większa selektywność w stosunku do β₂

• może powodować tachykardię - pobudzenie presynaptycznego β₂ pobudza uwalnianie NA

• T1/2 = 8 h → skutecznie i długotrwale hamuje skurcze macicy

• DN

• drżenia mięśniowe

• nudności

• po przedawkowaniu pobudzenie czynności serca (iniekcje dożylne wykonywać powoli)

Ritodryna

• zmniejsza napięcie mięśnia macicy

• po podaniu p.o. wchłania się szybko

• stosowana w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu początkowo i.v. a następnie p.o.

Lek	Wybiórczość	Droga podania	Początek działania [min]	Czas działania [h]	Uwagi
Terbutalina	β2	i.v., neb., inh.	2-5	1-4	bardziej wybiórcza od salbutamolu
Salbutamol	β2	i.v., i.m., s.c., neb.	2-5	2-6	bardziej wybiórczy od fenoterolu
Fenoterol	β2 (β1)	neb., inh.	2-5	8	oprócz działania w oskrzelach hamuje czynność skurczową macicy
Bitolterol	β2	inh.	2-5	6-8	prolek hydrolizowany gł w płucach do kolterolu; wycofany w 2001
Rimiterol	β2	inh.	1	5 min	„lek otwierający”
Reproterol	β2	inh.	30	4
Bambuterol	β2	p.o. (1x dziennie)	60	13-17	prolek terbutaliny
Formoterol	β2	inh. (2x dziennie)	3-15	12	lek pośredni, działa szybko i długo, stosowany głównie w zapobieganiu duszności, nie doraźnie
Salmeterol	β2	inh. (2x dziennie)	30-60	> 12	długi łańcuch boczny wielokrotnie odwracalnie pobudza receptor, co zapobiega rozwinięciu tolerancji; bardzo słabo przechodzi do krwi
Preparaty złożone (LABA-CS) = lek długo działający (salmeterol/formoterol) + GKS (budesonid/flutikazon) → synergizm Wskazane gdy długotrwale przyjmowanie wziewnych sterydów niedostatecznie kontroluje występowanie duszności

Drogi podawania β-mimetyków w astmie

• inhalacja ciśnieniowa - aerozol (MDI - metered dose inhaler) → trudność stosowania, tylko 10-20% leku dociera do płuc

• inhalacja przez spejser → ↑ skuteczności podawania leków

• nebulizacja przepływowa → w stanie astmatycznym

• inhalacja proszkowa - uruchamiana wdechem, niestosowana u małych dzieci; metoda droższa

• i.v. → w stanach zagrożenia życia (nagła duszność z tachypnoe, nieskuteczność nebulizacji); ryzyko zaburzeń pracy serca!

• p.o. → powolne działanie, znacznie częściej DN; podawane tą drogą wyjątkowo, u dzieci

• i.m., s.c. → rzadko

Sympatykolityki

• hamują magazynowanie, uwalnianie lub syntezę NA w układzie współczulnym

• działanie

• powolny i długotrwały spadek ciśnienia

• ↑ wydzielania oraz czynności skurczowej żołądka i jelit

• niektóre przechodzą do OUN i hamują jego czynność → obniżenie nastroju i zaburzenie czynność przysadki mózgowej (↓ DA) → zaburzenia hormonalne np. wzrost wydzielania prolaktyny → mlekotok

• obecnie rzadko stosowane

Rezerpina

• alkaloid wyizolowany z drzewa Rauwolfia serpentina

• hamuje pęcherzykowe magazynowanie amin biogennych (NA, DA, 5-HT) i wychwyt zwrotny

• po większych dawkach - nieodwracalne uszkodzenie pęcherzyków → „sympatektomia farmakologiczna”, potrzeba dni lub tygodni do ich ponownego zsyntetyzowania

• efekt hipotensyjny jest uzależniony głównie od wpływu na receptory adrenergiczne, ujawnia się po około 2 tygodniach

• rozszerzenie naczyń, ↑ objętości płynów krążących, ↓ HR

• po dłuższym stosowaniu dochodzi do nadwrażliwości postsynaptycznych receptorów adrenergicznych dlatego nie należy gwałtownie odstawiać leku

• DN

• zapaść ortostatyczna

• retencja sodu i wody

• senność, depresja, ↓ sprawności, objawy pozapiramidowe, ↓ progu drgawkowego (p/wskazana w padaczce)

• obrzęk błon śluzowych → „zatkanie nosa”, skurcz oskrzeli

• ↑ wydzielania soku żołądkowego i kwasu solnego → p/wskazana w chorobie wrzodowej

• ↑ łaknienia, biegunki, bóle brzucha

• zmniejszenie libido i impotencja

• hiperprolaktynemia (laktacja)

Guanetydyna

• hamuje uwalnianie NA przez bodźce nerwowe; jest magazynowana kompetycyjnie w miejsce NA

• stabilizuje błonę aksonalną, utrudniając przenoszenie bodźców do zakończeń nerwów współczulnych

• magazynowanie i uwalnianie A z nadnerczy nie jest zaburzone, ponieważ nie jest ona zwrotnie wchłaniana

• nie przechodzi przez barierę krew-mózg i nie działa ośrodkowo → ↓ RR wyłącznie w mechanizmie obwodowym

• stopniowo powoduje ↓ aktywności współczulnej, rozszerzenie naczyń, ↓ HR, ↓ RAA

• w pierwszej fazie stosowania dochodzi do przejściowego wzrostu ciśnienia, stopniowo jednak obniża się

• podawana p.o., mniej zaburzeń ze strony pp

• wskazania

• NT zwłaszcza w późniejszym okresie

• nadczynności tarczycy, skutecznie zmniejsza pobudzenie czynności serca

• próby stosowania w leczeniu bólu neuropatycznego

• DN

• nadwrażliwość receptora adrenergicznego → niebezpieczny wzrost ciśnienia w wyniku wzrostu stężenia krążącej A uwolnionej np. pod wpływem stresu a także po nagłym odstawieniu

• podciśnienie ortostatyczne

• obrzęk ślinianek

• obrzęki spowodowane zatrzymaniem chlorku sodowego i wody (kojarzyć z lekami moczopędnymi)

• zaburzenia ejakulacji

• p/wskazania: leczenie inhibitorami MAO i TLPD, np. efedryną (zmniejszają hipotensyjne działanie guanetydyny)

• guanadrel - zbliżony do guanetydyny

Sympatykolityki działające przedzwojowo

• stosowane rzadko

• trimetafan: przełomy nadciśnieniowe

• mekylamina: zmniejszenie napięcia mięśnia wypieracza pęcherza moczowego

• działania niepożądane związane z działaniem na układ przywspółczulny (w zwojach autonomicznych ta sama substancja przekaźnikowa - ACh)

Nieselektywni antagoniści receptorów α

• dihydroergotamina i alkaloidy sporyszu, fenoksybenzamina, fentolamina, tolazolina

• hamują receptory α₁ i α₂ → ↑ uwalniania NA → tachykardia, tachyarytmie

• rozszerzenie naczyń krwionośnych

• mogą nasilać skurcze mięśni gładkich pp

• dają ortostatyczne spadki ciśnienia, zwiększają umieralność pacjentów z niewydolnością krążenia

• nie są lekami pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia !!!

• nieskuteczne w leczeniu NT, związanego z nadmiernym pobudzeniem układu współczulnego

• stosuje się je także w przedawkowaniu leków α-adrenergicznych, w diagnostyce pheochromocytoma

Pochodne alkaloidów sporyszu

• najdłużej stosowane leki blokujące receptory α

• złożone działanie farmakologiczne, zależne od preparatu, stężenia i narządu; niektóre pochodne działają także serotoninergiczne i dopaminergiczne

• wielkocząsteczkowe (polipeptydowe), np. ergotamina

• antagoniści receptorów α, mają znaczną aktywność wewnętrzną (działanie agonistyczno-antagonistyczne) i mogą powodować skurcz naczyń

• są słabo rozpuszczalne w wodzie i wchłaniane z przewodu pokarmowego

• DN

• działania ośrodkowe: senność, depresja

• podana pozajelitowo: gwałtowne wymioty, biegunki (pobudza perystaltykę), bóle brzucha

• wzrost ciśnienia

• długotrwałe stosowanie może doprowadzić do niedokrwienia a nawet zgorzeli kończyn;

• zatrucie „starym chlebem” → martwica palców, poprzedzona przeczulicą, a następnie zniesienie czucia, bradykardia, hipertermia, drgawki toniczno-kloniczne, biegunka, wymioty, sinica

• wskazania

• ginekologia: zahamowanie krwawienia z macicy - zaciśnięcie naczyń spowodowane kurczem tężcowym, nie stosować gdy płód znajduje się w macicy - niedotlenienie płodu, pęknięcie macicy

• napady migrenowe (doraźnie) - skuteczność wątpliwa

• małocząsteczkowe, np. ergometryna

• mają tylko działanie obwodowe, nie blokują receptorów α

• nie działają na naczynia

• nasilają skurcze macicy (słaba akcja porodowa po II okresie porodu), zmniejszają krwawienia po porodzie

• dobrze rozpuszczalne w wodzie i wchłaniane z przewodu pokarmowego

• półsyntetyczne uwodornione alkaloidy sporyszu, np. dihydroergotamina

• blokuje receptory ၡ i pobudza ośrodek nerwu X - depresja ośrodka naczynioruchowego

• nie ma aktywności wewnętrznej ani wpływu na macicę

• nie obniża skutecznie ciśnienia krwi i nie ma zastosowania w leczeniu nadciśnienia tętniczego

• coraz rzadziej stosowana w napadach migrenowych

• mieszanina metanosulfonianów dihydroergokrystyny, dihydroergokryptyny, dihydroergokorniny i dihydroergotaminy

• rozkurcz tętniczek przedwłośniczkowych (głównie dihydroergokrystyna)

• działanie ośrodkowe → hamowanie ośrodków naczynioruchowych w podwzgórzu i rdzeniu przedłużony

• nieznaczny/brak wpływu kurczącego na mięśnie gładkie (charakterystyczne dla alkaloidów sporyszu)

• wskazania:

• migrena

• choroby naczyń mózgowych (nowszy syntetyczny lek - nicergolina)

• NT (rzadko)

Tolazolina

• hamuje receptory α → rozkurcz naczyń, odruchowe pobudzenie serca

• ↑ kurczliwości jelit, uwalnianie histaminy → ↑ wydzielania żołądkowego

• pobudza receptory ၢ, hamuje MAO i cholinesterazę

• stosowana miejscowo → zaburzenia ukrwienia obwodowego (trudno gojące się rany, odleżyny, odmrożenia, stany gorszego ukrwienia tkanek gałki ocznej np. angiopatia cukrzycowa)

• nie stosowana ogólnie z powodu słabego/zmiennego wchłaniania i działań niepożądanych:

• tachykardia, zaburzenia rytmu serca i bóle wieńcowe szczególnie po podaniu pozajelitowym (↑ NA)

• paradoksalna zwyżka ciśnienia, ale także hipotensja ortostatyczna

• nudności, wymioty, biegunka, uczynnienie choroby wrzodowej

• rozszerzenie naczyń skórnych

• hamuje dehydrogenazę mleczanową i przedłuża działanie alkoholu → reakcja disulfiramowa

• ↑ wydzielania łez, śliny, śluzu w układzie oddechowym oraz soku trzustkowego (działanie ACh-mimetyczne)

Fenoksybenzamina

• niekonkurencyjny antagonista receptorów α₁ > α₂; duże dawki blokują też receptory 5-HT, H i ACh

• działa długo, początek działania po > 2 h, T1/2 = 12 h

• zastosowanie (ograniczone) w pheochromocytoma, ciężkich postaciach NT oraz w NS

• częste i silne DN

• hipotonia ortostatyczna, tachykardia (zwłaszcza przy hipowolemii), przekrwienie i obrzęk błony śluzowej nosa

• suchość w jamie ustnej, nudności, wymioty

• senność, utrata zdolności percepcji czasu

• zahamowanie ejakulacji

• zwężenie źrenicy i trudności w oddychaniu przez nos, hiperwentylacja

• miejscowe podrażnienie tkanek

Fentolamina

• niezależnie od receptorów α działa nieznacznie: rozkurczająco na mięśniówkę naczyń, inotropowo i chronotropowo (+)

• ↑ kurczliwości jelit, uwalnianie histaminy → ↑ wydzielania żołądkowego

• działa krótko, max 2 h, T1/2 - kilkanaście minut; rzadko stosowana:

• dożylnie w leczeniu i diagnostyce pheochromocytoma (obecnie rzadko)

• ostre epizody hipertensyjne spowodowane sympatykomimetykami

• NS

• zaburzenia wzwodu u mężczyzn - doustnie, podjęzykowo, a także bezpośrednio do ciał jamistych

• DN: tachykardia, zaburzenia rytmu, bóle wieńcowe u osób z ChNS

Selektywni antagoniści receptorów α₁

• prazosyna, terazosyna, doksazosyna, tamsulosyna, alfuzosyna, indoramina, urapidil, bunazosyna

• terazosyna, doksazosyna → gorzej rozpuszczają się w tłuszczach, mają mniejsze powinowactwo do receptorów α, wolniejszy i mniejszy efekt hipotensyjny, mniej hipotonii ortostatycznych (w porównaniu do prazosyny)

• rozkurcz naczyń → ↓ oporu obwodowego → ↓ RR (zmniejszenie preload, afterload)

• przejściowa odruchowa tachykardia, ↑ ARO, retencja sodu i wody

• ↑ przepływu nerkowego

• korzystny wpływ na lipidy krwi → ↓ LDL, TG, ↑ HDL; długotrwałe stosowanie zmniejsza insulinooporność

• ↓ czynność skurczową mięśni gładkich okolicy szyi pęcherza i sterczowego odcinka cewki moczowej, w torebce i tkance śródmiąższowej stercza

• pomijalny klinicznie wpływ na mięśnie gładkie oskrzeli, jelit, nerek

• wskazania

• nadciśnienie tętnicze (zwłaszcza z towarzyszącymi zaburzeniami lipidowymi i/lub cukrzycą) - nie w monoterapii

• choroby naczyniowe, zwłaszcza OUN, choroby otępienne o tle naczyniowym, migrena

• łagodny rozrost gruczołu krokowego (tamsulosyna, doksazosyna, fenoksybenzamina)

Prazosyna

• dobrze wchłania się z pp (50-70%), silnie wiąże się z albuminami surowicy, T1/2 = ok. 3 h

• efekt pierwszego przejścia → biodostępność ok. 50%

• oprócz działania na receptor α₁, hamuje fosfodiesterazę → bezpośredni silny wpływ rozkurczający na mięśniówkę naczyń

• 10 razy silniejsza od fentolaminy w blokowaniu presyjnego działania NA

• nie wywołuje tachykardii (↑ neuronów ACh/baroreceptorów?), hipotonii ortostatycznej (poza efektem 1. dawki)

• nie ↑ ARO, nie upośledza przepływu nerkowego, rzadko powoduje zatrzymanie wody i Na w ustroju

• ↓ zastój w krążeniu płucnym, ↓ ciśnienia napełniania LV

• korzystny wpływ na lipidogram

• DN

• ortostatyczne spadki ciśnienia zwłaszcza na początku leczenia i gdy dawka przekracza 1mg → podawać pierwszą dawkę przed snem, zaczynając od małych dawek i stopniowo zwiększając

• bóle i zawroty głowy, nudności, senność

• tachykardia po zażyciu dużej dawki, czasem obrzęki

• zaburzenia widzenia

• obrzęk błon śluzowych nosa

• w trakcie leczenia test na obecność przeciwciał przeciwjądrowych może być fałszywie dodatni

• pochodne:

• alfuzosyna → łagodny przerost stercza i NT; krótki T1/2 → podawana 3 razy na dobę

• doksazosyna → T1/2 = 10-20 h, podawana raz na dobę; w monoterapii ↑ ryzyko zastoinowej NS

• terazosyna → 90% wchłania się po podaniu p.o., T1/2 > 12 h → podawana raz na dobę; ↓ LDL i VLDL, bez wpływu na HDL

• trimazosyna → podawana raz na dobę

• tamsulosyna → wybiórczy antagonista receptorów α_1A; stosowana wyłącznie w łagodnym rozroście stercza; długi T1/2 → podawana raz na dobę

• urapidil → ↓ RR także w centralnym mechanizmie hamowania aktywności współczulnej; podawany raz na dobę

• indoramina → dobrze wchłania się z pp, działa stabilizująco na błony komórkowe, silny efekt I przejścia; stosowana w NT, nie powoduje odruchowej tachykardii

Selektywni antagoniści receptorów α₂

• idazoksan, johimbina, rauwolscyna

• działanie hamujące na komórki

• brak konkretnego zastosowania, stosowane są leki mające komponent α₂-adrenolityczny, np. mirtazapina (lek p/depresyjny)

Johimbina

• w dużych dawkach hamuje MAO

• wskazania: impotencja

• DN:

• tachykardia, ↑ RR

• zawroty i bóle głowy, drażliwość, nadpobudliwość

• nudności i wymioty, zaczerwienienie skóry, potliwość, drżenie

• p/wskazania

• choroby serca, wątroby, nerek, NT

• depresja, zaburzenia psychiczne

Antagoniści receptorów β

Farmakokinetyka

• rozpuszczalne w tłuszczach (metoprolol, propranolol, alprenolol, penbutolol)

• dobrze wchłaniają się z pp, zwłaszcza w obecności pokarmów, krótki T1/2 → podawane 2x dziennie

• metabolizowane głównie w wątrobie (uszkadzają!), wydalane głównie z żółcią (aktywne i nieaktywne metabolity)

• przenikają do OUN, mogą wywołać zaburzenia nastroju, koszmary senne itp.

• rozpuszczalne w wodzie (atenolol, sotalol, nadolol)

• słabo wchłaniają się z pp, w niewielkim stopniu metabolizowane w wątrobie, długi T1/2

• wydalane z moczem w postaci niezmienionej; NN → kumulacja w organizmie

• większość słabo wiąże się z białkami (atenolol, timolol, sotalol, metoprolol < 10%), niektóre silnie (propranolol > 90%)

Działanie

• inotropowe, dromotropowe, batmotropowe i chronotropowe (-), ↓ CO, ↓ zapotrzebowania serca na tlen

• kardioprotekcyjne:

• antyarytmiczne (↑ progu VF)

• przeciwdziałanie objawom ChNS i zapobieganie zawałom (↓ ryzyka pęknięcia blaszki miażdżycowej)

• hamowanie przebudowy serca i naczyń krwionośnych (działanie antyproliferacyjne)

• działanie antyoksydacyjne → ↓ peroksydacji lipidów (karwedilol)

• ochronne działanie na komórki mięśnia serca w warunkach niedokrwienia → ↓ lipolizy, ↓ FFA, ↑ glikolizy, lepsze wykorzystanie glukozy, zapobieganie spadkowi Mg i K

• ↓ kardiotoksyczności katecholamin, ↑ gęstości receptorów β₁

• ↑ przepływu wieńcowego - wydłużenie czasu rozkurczu, redystrybucja przepływu do warstwy podwsierdziowej

• wpływ na serce wyraźny przy pobudzeniu układu współczulnego → ↓ aktywacji neurohormonalnej

• hamowanie agregacji trombocytów, ↑ aktywności fibrynolitycznej, ↑ PGI₂ w ścianie tętnic

• hipotensyjne

• ↓ uwalniania NA (β₂) → ↓ stężenia w surowicy NA, jej metabolitów i β-hydroksylazy DA

• ↓ uwalniania reniny → brak rozwoju tolerancji na działanie hipotensyjne (mechanizm słabiej wyrażony, gdy istnieje wewnętrzne działanie sympatykomimetyczne) → ↓ syntezy Ang II

• ↑ ANP i prostaglandyn

• mniej skuteczne u osób z ↓ ARO (osoby starsze, rasa czarna)

• miejscowo podawane na spojówki oka zmniejszają wytwarzanie płynu śródgałkowego (jaskra)

• większość przechodzi przez barierę krew-mózg (propranolol) → możliwe działanie ośrodkowe

• depresyjnie na OUN, działanie „anksjolityczne”, tłumienie reakcji somatycznych (kołatanie serca, drżenie mięśniowe), wywołanych przez A uwalnianą przez emocjonalne bodźce stresowe (→ lęk, trema)

• nie upośledzają zdecydowanie czuwania - niekiedy stosowane przez sportowców (strzelectwo) - uznane środki dopingujące oraz przez aktorów (trema sceniczna)

• blokada β₂ → niepożądany skurcz oskrzeli, naczyń mięśniowych i trzewnych; w miarę ich stosowania opór obwodowy spada

• agoantagoniści - zapobiegają DN wynikającym z blokowania β₂ i up-regulacji receptorów, wpływają korzystnie na profil lipidowy; p/wskazane gdy istnieje nadmierne napięcie układu współczulnego (nadczynność tarczycy, leczenie NS, po zawale)

• stabilizacja błon komórkowych (niektóre)

• hamowanie czynności kanału Na, podobnie do leków miejscowo znieczulających

• mają dodatkowe działanie na układ przewodzący i mięsień serca→ inotropowe i dromotropowe (-)

• silniej zwalniają czynność serca niż wynikałoby to z blokowania receptorów β

• przedawkowanie tych β-adrenolityków → szczególnie niebezpieczne objawy ze strony układu bodźcoprzewodzącego serca z blokiem III° włącznie

Wskazania

• NS → klasa II-IV NYHA, LVEF < 40%, zawał w wywiadzie, brak p/wskazań; dążyć do max tolerowanej dawki

• ChNS (oprócz anginy Prinzmetala - nie wygaszają działania A/NA na naczynia obwodowe i wieńcowe)

• długotrwała profilaktyka po zawale serca

• II grupa → zaburzenia rytmu, zwłaszcza tachykardia zatokowa powysiłkowa, częstoskurcz przedsionkowy napadowy

• nadczynność tarczycy (propranolol)

• NT (zwłaszcza labetalol)

• leczenie pierwszego rzutu

• chorzy z NT i ChNS oraz po ostrych objawach ze strony serca (zawał serca, niestabilna dławica piersiowa)

• chorzy z NT i zwiększonym niepokojem

• Atenolol stosowano w ciąży bez żadnych wyraźnych niekorzystnych działań na płód

• nadciśnienie wrotne, żylaki przełyku (niewybiórcze → ↓ przepływu w krążeniu trzewnym)

• jaskra z otwartym kątem (timolol, betaksolol, kartelol, lewobutolol)

• niektóre postacie choroby lękowej (np. lęk sceniczny) - zwłaszcza przenikające do OUN

• migrena (profilaktyka), naczyniopochodne bóle głowy (propranolol, metoprolol, timolol, nadolol, atenolol) → zwężenie naczyń, wychwyt 5-HT przez trombocyty, wpływ na układ prostaglandyn

• drżenie mięśniowe (np. po solach litu)

• leczenie odwykowe”

P/wskazania

• blok AV II° i III°

• zespół chorego węzła zatokowego u chorych bez stymulatora

• bradykardia < 50 skurczów na minutę

• wstrząs kardiogenny

• ciężka zdekompensowana niewydolność LV

• blok AV I°

• choroby naczyń obwodowych

• angina Prinzmetala

• astma (łagodna postać - p/wskazanie względne; POChP - nie) → mniejsze ryzyko: leki kardiowybiórcze i z ISA

• cukrzyca

• jednoczesne leczenie amiodaronem

• bardzo niskie ciśnienie tętnicze

• ciężka depresja

• łuszczyca

Działania niepożądane (zwłaszcza leki niewybiórcze)

• bradykardia, zahamowanie zatokowe, ↓ przewodnictwa, blok AV, ↓ kurczliwości LV, hipotonia

• ↑ oporu obwodowego, choroba Raynauda, nasilenie chromania przestankowego

• skurcz oskrzeli i innych mięśni gładkich

• ↓ tolerancji wysiłku

• maskowanie hipoglikemii u osób leczonych insuliną, ↑ działania insuliny poprzez blokowanie receptorów β₂ w trzustce (↑ uwalniania insuliny i ↓ uwalniania A → ↓ glikogenolizy → hipoglikemia) - niewybiórcze

• zaburzenia z pp

• ↓ przepływu nerkowego

• długotrwałe stosowanie leków niewybiórczych i nieposiadających ISA → ↑ TGA i LDL, ↓ HDL

• depresja OUN → uspokojenie, senność, psychoza depresyjna, zmęczenie, koszmary senne

• zmniejszenie libido i impotencja, zwłaszcza po długotrwałym leczeniu

• nasilenie NS (leki mające dodatkowe działanie błonowe)

• reakcje skórne

• nagłe odstawienie → tachykardia, zaburzenia rytmy, niepokój, drżenia, zagrożenie życia! (mniejsze po lekach z ISA)

Podział

• I generacja - blokują niewybiórczo receptory β₁ i β₂ - lepiej blokują nadmierne działanie katecholamin → skuteczniejsze w pierwotnej i wtórnej prezencji oraz leczeniu powikłań zawału, skuteczniejsze w znoszeniu drżenia mięśniowego wywołanego sympatykomimetykami

• ISA(-): nadolol, propranolol, sotalol, timolol, tertalol

• ISA(+): (bio)pindolol > alprenolol > oksprenolol, penbutolol, karteolol

• II generacja - kardiowybiórcze (β₁)

• ISA(-): atenolol, metoprolol, esmolol (krótko), bisoprolol, betaksolol, bewantolol (długo)

• ISA(+): praktolol, acebutolol (krótko)

• III generacja - dodatkowe korzystne właściwości:

Lek	Wybiórcze blokowanie rec. β	Działanie agonistyczne	Blokowanie rec. α1	Inne mechanizmy / uwagi
Bucindolol	-	-	+	bezpośredni wpływ na mięśnie gładkie
Celiprolol	β1	β2 (silne)	+	bezpośredni wpływ na mięśnie gładkie
Dilewalol	-	β2	+
Epanolol	β2	β1 (silne)	-	bardzo krótkotrwałe działanie
Karwedilol	β2 (słabe)	-	+	blokada receptorów 5-HT (?)
Ksamoterol	-	β1 (silne)	-
Labetalol	-	β2 (słabe)	+
Medroksalol	-	-	+
Nebiwolol	β1 (silne)	-	-	uwalnianie NO z L-Arg długotrwałe działanie (T1/2 = 22 h) dobrze wchłania się z pp
Tertatolol	-	-	-	bezpośredni wpływ na mięśnie gładkie

Labetalol

• DB(+), ISA(-)

• jednoczesny antagonista β₁, β₂ i α₁

• dobrze wchłania się z pp, max stężenie po 2 h, T1/2 = 5 h; po podaniu p.o. blokuje receptory β 3x silniej niż α₁

• działanie hipotensyjne → ↓ oporu obwodowego, ↓ CO, ↓ wydzielania reniny

• chroni przed odruchową tachykardią

• wskazany przy współistnieniu NT i ChNS oraz przy ↑ aktywności reninowej osocza

• DN: hipotonia ortostatyczna (stopniowo ustępuje), skurcz oskrzeli, żółtaczka

Dilewalol - działa silniej niż labetalol, słabiej blokuje receptor α₁.

Celiprolol

• ISA(+)

• wywołuje down-regulation receptorów β₂

• rozszerza oskrzela i naczynia krwionośne, korzystnie wpływa na lipidogram

• bezpieczniejszy

• w obturacyjnej chorobie płuc (w trakcie stosowania obserwowano wzrost FEV1 o 12 %)

• w stanach skurczowych naczyń obwodowych

• w stanach upośledzonej tolerancji glukozy

• w leczeniu NT działa podobnie do enalaprilu, ale zmniejsza powysiłkową tachykardię i ↑ ciśnienia krwi

• wchłanianie z pp osłabiane przez teofilinę i digoksynę; słabo przenika do OUN i przez łożysko, T1/2 = ok. 5 h

Nebiwolol

• DB i ISA (-)

• dobrze wchłania się z pp, działa długotrwale (T1/2 = 22 h)

• działa też bezpośrednio na naczynia, nie upośledza i może nawet poprawiać tolerancję wysiłku

Karwedilol

• DB(+), ISA(-)

• ma właściwości przeciwutleniające, zapobiega powstawaniu wolnych rodników → działanie kardioprotekcyjne

• zarejestrowany w: NT samoistnym, ChNS i zastoinowej niewydolności serca

I GENERACJA

Propranolol

• DB(++) (→ silnie inotropowe (-)), ISA(-)

• podawany p.o. lub i.v.

• dobrze wchłania się z pp (90%), znaczny efekt 1. przejścia (2/3), wiąże się z białkami krwi w 90%, T1/2 = 4 h

• ↓ szybkości powstawania impulsów w SAN, bradykardia, ↓ kurczliwości, ↓ CO, ↑ czasu skurczu

• ↓ zapotrzebowania serca na tlen, działanie hipotensyjne i p/arytmiczne (arytmie komorowe i nadkomorowe)

• hamuje obwodową konwersję T4 do T3

• p/wskazania: ChNS u osób z graniczną wydolnością lub NS → możliwe nasilenie objawów (zapobieganie → glikozydy)

• nie powinien być nagle odstawiany

Nadolol - DB i ISA (-); T1/2 = 10-20 h.

Sotalol

• DB i ISA (-)

• izomer D - nie blokuje receptorów β₂, ma silne działanie p/arytmiczne (klasa III)

• blokuje szybką fazę opóźnionego prądu K⁺, nie wpływając na przepływ Na⁺ i Ca²⁺ → wydłuża potencjał czynnościowy we wszystkich komórkach mięśnia sercowego (komórki Purkinjego > kardiomiocyty komór)

• znosi tachykardie/arytmie komorowe, słabiej działa w przerywaniu migotania/trzepotania przedsionków, ale zapobiega ich występowaniu

Timolol

• nieselektywny, ISA i DB (+/-)

• krople w jaskrze → wchłonięty lek może być niebezpieczny u astmatyków

Oksprenolol - jak propranolol, ale ISA(+), DB (+/-) → bezpieczniejszy we współistniejącej NS i ChNS; podawany p.o., prawie całkowicie metabolizowany przez wątrobę

Pindolol

• 5-30 razy silniejszy od propranololu

• ISA (+++), DB (+/-)

• podawany p.o.; wydalany przez nerki w postaci niezmienionej (do 40%)

• wskazany u chorych ze zmniejszoną rezerwą sercową i rzadkoskurczem

II GENERACJA

Atenolol

• DB i ISA (-)

• może być podawany raz dziennie, 90-100% wydalane przez nerki w postaci niezmienionej

Bisoprolol

• DB i ISA (-)

• 95% wybiórczości w stosunku do receptora β₁

• bardzo skuteczny w leczeniu niewydolności serca, tzw. lek III generacji

• nie wpływa negatywnie na metabolizm lipidów i glukozy

Metoprolol - DB(+), ISA(-); korzystnie działa w niewydolności krążenia.

Esmolol

• DB(-), ISA(-)

• bardzo krótki T1/2 = 8 min

• podawany i.v. w stanach nagłych, np. napadowe AF, nadkomorowe zaburzenia rytmu, pooperacyjne zwyżki ciśnienia

Praktolol

• DB(-), ISA(+);

• stosowany długotrwale może spowodować uszkodzenie siatkówki i ślepotę

Acebutolol

• DB i ISA (+)

• ma aktywny metabolit o długim czasie działania

• może wywołać zapalenie stawów, bóle mięśni i pojawienie się przeciwciał przeciwjądrowych

Kardiowybiórczość: nebiwolol > bisoprolol > atenolol > metoprolol > acebutolol

16

---