1. CETP - funkcja, aktywatory i inhibitory.

2. PPAR - mechanizm działania, pełna nazwa, występowanie, działanie PPAR γ, PPAR α.

3. Lp (a) - skład, mechanizm działania.

4. β-oksydacja - bilans przemian kwasu lignocerynowego (C24), β-oksydacja kwasu stearynowego i kwasów nienasyconych.

5. Modyfikacje LDL - przyczyny, przykłady, skutki.

6. COX - podział, funkcje, działanie inhibitorów.

7. Sfingomielina - synteza.

8. Cholesterol - synteza od skwalenu.

9. Dyslipidemia cukrzycowa - patogeneza i diagnostyka laboratoryjna.

10. Megalina - występowanie i swoiste ligandy.

11. Kwasy żółciowe - podział, synteza, cykl wątrobowo-jelitowy, regulacja syntezy i wydzielania.

12. Ciała ketonowe - utylizacja i lokalizacja narządowa i subkomórkowa, związki, synteza, działanie biochemiczne.

13. Jan Kowalski po zawale przebytym 3 lata wcześniej zgłasza się do nas z wynikami: TG w normie, podwyższony cholesterol całkowity - obliczyć stężenie cholesterolu LDL, mając podany cholesterol całkowity, HDL i TG; określić typ hiperlipidemii wg EAS i podziału Fredericksona; wygląd surowicy w teście lodówkowym; wygląd elektroforegramu; docelowe stężenie LDL (prewencja wtórna).

14. Podstawy biochemiczne diety Atkinsa.

15. Cykl Randle'a - regulacja, przebieg, znaczenie.

16. Apo C - charakterystyka, działanie.

17. Hiperlipoproteinemia III - objawy, diagnostyka, defekt.

18. Sulfatydy - budowa, synteza, defekt.

19. PUFA, omega-3 - występowanie, przedstawiciele, działanie.

20. Apo A - charakterystyka, działanie.

21. Karnityna - budowa, synteza, znaczenie.

22. Lipoksyny - synteza, działanie.

23. Gangliozydy - synteza, działanie.

24. Receptor Apo B/E.

25. Test zimnej flotacji.

26. Cykl HDL.

27. Cykl VLDL.

28. Fenotypowość Apo E.

29. Leukotrieny.

30. Chylomikrony.

31. Hiperlipoproteinemia typ II - objawy, diagnostyka, skutki.

32. HTGL.

33. FABP.

34. Hiperproteinemia I - objawy, diagnostyka, skutki.

35. Pozaenergetyczne działanie kwasów tłuszczowych.

36. Wpływ hormonów na gospodarkę lipidową.

37. Prostanoidy niedienowe - powstawanie, przedstawiciele, działanie.

38. Leki obniżające poziom cholesterolu.

39. Kwas mirystynowy i lignocerynowy.

40. Orlistat.

1. CETP - funkcja, aktywatory, inhibitory.

1. Funkcja: Pełna nazwa: białko przenoszące estry cholesterolu. Bierze udział w cyklu HDL - metabolizmie lipoprotein o wysokiej gęstości. Powoduje przenoszenie cholesterolu z HDL2a na VLDL lub LDL, czyli przekazywanie cholesterolu pobranego z tkanek obwodowych w wyniku połączenia ligandu apo AI znajdującego się na cząstce HDL z białkiem receptorowych ABCG1 -> przekazanie cholesterolu z komórki do cząstki lipoproteiny, do VLDL (tworzą się dojrzałe VLDLe) lub LDL, które przetransportują cholesterol do wątroby, lub w przypadku LDL, w większości do wątroby, a także w pewnym stopniu do innych tkanek, gdzie zostanie on wykorzystany, np. do syntezy hormonów sterydowych. Jednocześnie z usunięciem estrów cholesterolu z HDL, przyjmuje ta cząstka triglicerydy (od VLDL - cząstka bogata w TG) i staje się wówczas HDL 2b.

U ludzi transport przez CETP jest dominującą drogą transportu zwrotnego cholesterolu do wątroby. Jest to tzw. droga pośrednia.

2. Aktywatory:

• apo E,

• kwas 13-cis-retinowy,

• kwas palmitynowy,

• insulina.

3. Inhibitory: ich działanie polegające na wywołaniu spadku aktywności CETP prowadzi do spadku stężenia LDL i wzrostu stężenia HDL. Niekoniecznie jest ten wzrost HDL korzystny, ponieważ mimo, że jest go dużo, nie wykazuje on swojej funkcji - ze względu na zablokowanie CETP nie może przenosić cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby.

• CETi1 - szczepionka anty-CETP, która jest pozyskiwana poprzez połączenie epitopu dla CETP z limfocytów B z epitopem toksyny tężca z limfocytów T.

• Jtt-705 i torcetrapib - działają jak inhibitory CETP poprzez bezpośrednie wiązanie się z CETP, co znosi aktywność przenoszącą estry cholesterolu.

• Alkohol etylowy w umiarkowanych ilościach.

• Fibraty i kwas nikotynowy powodują inhibicję CETP jak skutek uboczny.

2. PPAR - mechanizm działania, pełna nazwa, występowanie, działanie PPAR α i PPAR γ:

PPAR - peroxysome proliferator-activated receptor = receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów.

1. Mechanizm działania:

1. Receptor PPAR po połączeniu z ligandem tworzy dimer z innym receptorem jądrowym, zazwyczaj receptorem dla kwasu retinowego, szczególnie 9-cis (RXR). Następnie powstały kompleks wiąże się z fragmentem - PPAR RE (PPAR response element - element odpowiedzi PPAR), to uruchamia acetylację histonów, które odsłaniają DNA i dochodzi do odblokowania transkrypcji => działanie genowe - transaktywacja

2. PPAR połączony z ligandem nie dimeryzuje, nie łączy się z DNA, hamuje czynniki transkrypcyjne takie jak NFκB, STAT => mechanizm pozagenowy - transrepresja

3. PPAR dimeryzuje z RXR, następnie kompleks wiąże się z PPAR RE, do dimeru przyłącza się deacetylaza histonów. Deacetylaza histonów powoduje zwiększenie upakowania DNA, a to prowadzi do zahamowania ekspresji => działanie PPAR bez ligandu (jeśli do tego kompleksu przyłączy się ligand, dojdzie do aktywacji acetylazy histonowej i aktywacji transkrypcji)

2. Występowanie:

• PPAR α - hepatocyty (najważniejsza lokalizacja), enterocyty, kanaliki proksymalne nerki, inne komórki.

• PPAR δ - szeroko rozpowszechniony, niewielkie znaczenie: indukcja HDL, dojrzewanie oligodendrocytów, wytwarzanie błon komórkowych, możliwe znaczenie w nowotworze okrężnicy u osób z rodzinną polipowatością jelita grubego.

• PPAR γ - 1 szeroko rozpowszechniony, 2 tkanka tłuszczowa żółta, 3 makrofagi. Należy kojarzyć ze zjawiskiem insulinooporności.

1. PPAR α:

• zwiększają utylizację lipidów - pobudzają spalanie kwasów tłuszczowych, ektogenezę, syntezę kwasów tłuszczowych,

• działanie przeciwzapalne - hamowanie COX2 - małe znaczenie,

• wpływ na apoptozę - w niektórych komórkach pobudzają apoptozę, a w niektórych działałają antyapopototycznie,

• pobudzają syntezę białek apo A I i apo A II w hepatocytach - wpływ na wytwarzanie HDLi.

• Funkcja naczynioochronna.

• Ligandy: leukotrien B4, kwas 8-hydroksyeikozatetraenowy (pochodna arachidonowego), herbicydy, fibraty oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, np. ibuprofen.

1. PPAR γ: wpływają na transdukcję sygnału po pobudzeniu receptora insulinowego, ich defekt jest jedną z przyczyn insulinooporności. Pobudzenie jest korzystne dla metabolizmu i przeciwdziałania miażdżycy.

• hamowanie: proliferacja SMC, synteza PDGF, angiotensyny II, PAI-1, endoteliny-1, ekspresja białek adhezyjnych.

• aktywacja szlaku, w którym uczestniczy 3-kinaza fosfatydyloinozytolu, co prowadzi do: zwiekszenia ekspresji genu dla GLUT 4, wzrostu syntezy NO, spadku aktywności MMP, wzrostu syntezy TIMP - tkankowych inhibitorów MMP, hamowania apoptozy.

• Ligandy: prostaglandyny, nienasycone kwasy tłuszczowe, tiazolidenodiony troglitazon, pioglitazon, parglitazon, ciglitazon, rosiglitazon - przełamanie insulinooporności.

*Wykład 18.03.09: Poprzez transdukcję i modulację sygnału z receptora insulinowego, wpływa na dwa szlaki:

- PI3K - aktywacja: wzrost syntezy e-NOS, TIMP, spadek syntezy MMP 2 i 9, hamowanie apoptozy.

- Hamuje MAPK (mitogen-activated protein kinase), a przez to hamuje: wzrost syntezy prostaglandyn, angiotensyny II, PDGF, PAI-1, molekół adhezyjnych VCAM i selektyny E.

Funkcje ogólnie: poprawia metabolizm glukozy, zapewnia insulinowrażliwość, hamuje syntezę cytokin prozapalnych, wpływa na różnicowanie komórek, hamuje syntezę SMC - antyaterogenność.

Agoniści: naturalni - prostaglandyny, nienasycone kwasy tłuszczowe; syntetyczni - NSLP - niesteroidowe leki przeciwzapalne, tiazolidenodiony - glitazony: rosiglitazon, ciglitazon, derglitazon; glitazary - działają jednocześnie na PPAR α i γ: muruglitazar, tesaglitazar.

3. Lipoproteina a - skład, mechanizm działania: wzrost występuje u kobiet po menopauzie i mężczyzn z hipogonadyzmem (obniżenie poziomu estrogenów/testosteronu), terapia hormonalna skutecznie obniża poziom Lp(a). Jest niezależnym czynnikiem ryzyka procesu miażdżycowego.

1. Skład:

• Bogata w cholesterol,

• Zawiera białko apo B100 podobny skład jak lipoproteina LDL

• Zawiera apolipoproteinę a - posiada unikalną strukturę przestrzenną, przypominającą precle duńskie, których ilość jest uwarunkowana genetycznie; ponieważ apo a ma bardzo dużą masę w stosunku do całej cząstki, liczba precli determinuje stężenie lipoproteiny a w osoczu. Podobne struktury obwarzankowe występują w innych białkach, np. w plazminogenie i TPA, co uzasadnia wpływ lipo a na proces fibrynolizy - inhibicja kompetycyjna. Występuje ścisła korelacja między stężeniem lipoproteiny a, a ryzykiem CHD.

1. Mechanizm działania:

• Wolny klirens cholesterolu zawartego w Lp(a) - apo a przysłania apo B100, dlatego utrudnione jest łączenie z receptorem wysokiego powinowactwa, co sprawia, że okres półtrwania w osoczu jest dłuższy

• Podatność na oksydację i inne modyfikacje.

• Preferencyjne gromadzenie w blaszkach miażdżycowych.

• Wiązanie się z białkami tkanki łącznej w ścianie naczyniowej.

• Konkurencja z plazminogenem o miejsce wiązania na monocytach, makrofagach i komórkach śródbłonka, ze względu na podobieństwo strukturalne - precle duńskie.

• Hamowanie aktywacji plazminogenu przez t-PA i u-PA.

• Powinowactwo do fibryny - utrudnienie jej degradacji.

• Wzrost sekrecji PAI-1 przez komórki śródbłonka.

• Hamuje uwalnianie TGFβ z jego połączeń, przez co pozostaje on w formie nieaktywnej i nie może hamować proliferacji SMC.

• Ogólnie: ma działanie proaterogenne i przesuwa równowagę procesów krzepnięcia i fibrynolizy w stronę krzepnięcia.

1. Diagnostyka: Wskazane jest:

• Oznaczenie Lp(a) u kobiet po menopauzie, także u mężczyzn z hipogonadyzmem - podejrzenie spadku testosteronu.

• Również u osób po AMI, szczególnie przebytym w młodym wieku - 36% wykazuje podniesiony poziom lipoproteiny (norma wynosi 20mg%), w porównaniu z 15% u ludzi bez zawału.

• U osób o LDL powyżej 130 mg%, jest ona wtedy dodatkowym czynnikiem ryzyka zawału, jeżeli cholesterol LDL wynosi mniej niż 130 mg%, poziom lipoproteiny nie ma wpływu na ryzyko.

• U osób, które przeszły zakrzepicę o niewyjaśnionych przyczynach w młodym wieku.

4. β-oksydacja - przemiana kwasu stearynowego i lignocerynowego - bilans energetyczny, β-oksydacja kwasów nienasyconych:

1. Przebieg β-oksydacji: Zachodzi w mitochondriach. Wchodzą w nią tylko aktywne kwasy tłuszczowe, czyli acylo-CoA. Powstają one w cytozolu wyniku działania syntetazy acylo-CoA na kwas tłuszczowy i CoA z wykorzystaniem ATP. Związkiem pośrednim w tej reakcji jest acyloadenylan, z którego dopiero acyl jest przekazywany na CoA. Dochodzi do hydrolizy dwóch wiązań wysokoenergetycznych, co wiąże się z działaniem pirofosfatazy nieorganicznej. Bilans energetyczny tego etapu = -2 ATP.

Następnie długołańcuchowe acylo-CoA są transportowane do wnętrza mitochondriów w połączeniu z karnityną (β-hydroksy-γ-trimetyloaminomaślan (CH₃)₃N⁺-CH₂-CH(OH)-CH₂-COO^-) wytwarzanym przez CPT-I - palmitoilotransferazę karnitynową. Transportowane są poprzez translokazę karnitynoacylokarnitynową, która wprowadza acylokarnitynę do wnętrza mitochondrium, jednocześnie wydzielając karnitynę na zewnątrz. We wnętrzu CPT-II katalizuje rozpad acylokarnityny na acylo-CoA i karnitynę, która znowu może być wykorzystana do transportu kwasów tłuszczowych. Krótkie acylo-CoA nie wymagają karnityny by dostać się do wnętrza mitochondrium. Bilans energetyczny tego etapu = 0 ATP.

β-oksydacja składa się z 4 cyklicznie się powtarzających rekacji, prowadzących do odczepiania dwuwęglowych jednostek zaczynając od końca karbonylowego i przekształcenia kwasu węglowego do acetylo-CoA w przypadku kwasów parzystych, a nieparzystych - do acetylo-CoA i jednej cząsteczki propionylo-CoA, który jest później przekształcany w bursztynylo-CoA i włączany do cyklu Krebsa. Pierwszą reakcją jest utlenienie pod wpływem dehydrogenazy acylo-CoA w obecności FAD z utworzeniem Δ2-trans-enoilo-CoA i FADH. Następnie powstałe podwójne wiązanie ulega uwodnieniu przez hydratazę Δ2-trans-enoilo-CoA do 3-hydroksyacylo-CoA i dalej ponownej oksydacji przez dehydrogenazę L(+)-3-hydroksyacylo-CoA do 3-ketoacylo-CoA, co ma miejsce tylko w obecności NAD⁺. Na ten związek działa tiolaza, prowadząc do wykształcenia acetylo-CoA i acylo-CoA krótszego o dwa atomy węgla od związku początkowego. Dalej cykl się powtarza. Bilans energetyczny tego etapu = zysk 1,5 ATP za każdą cząsteczkę FADH i 2,5 ATP za każdą cząsteczkę NADH+H⁺ wytworzone w czasie rozrywania wiązań w związku z transportem elektronów w łańcuchu oddechowym + zysk 10 ATP w wyniku włączenia jednej cząsteczki acetylo-CoA do cyklu Krebsa.

2. β-oksydacja kwasów nienasyconych: Proces zachodzi normalnym torem aż do momentu wytworzenia Δ3-cis-acylo-CoA. Wówczas działa izomeraza Δ3-cisΔ2-trans-enoilo-CoA z utworzeniem Δ2-trans-enoilo-CoA, który może podlegać hydratacji. Alternatywnie, może zostać wytworzony Δ4-cis-acylo-CoA. Jest on wtedy utleniany do Δ4-cis-Δ2-trans-dienoilo-CoA, dalej redukowany przy udziale NADPH+H⁺ przez reduktazę Δ4-cis-Δ2-trans-dienoilo-CoA do Δ3-trans-enoilo-CoA, który podlega izomeryzacji do Δ2-trans-enoilo-CoA i również jest uwadniany, wracając na typowy szlak β-oksydacji.

3. β-oksydacja kwasów o bardzo długich łańcuchach (behenowy, lignocerynowy): Początkowo β-oksydacja zachodzi w peroksysomach z utworzeniem nadtlenku wodoru, rozkładanego przez katalazę i z pominięciem wytwarzania FADH, aż do uzyskania oktanoilo-CoA. Dalsze utlenianie zachodzi w mitochondriach. Bilans energetyczny: rozkład wiązań w peroksysomach daje tylko 2,5 ATP (z NADH+H⁺).

4. Bilans β-oksydacji kwasu palmitynowego - 16C:

-2 ATP na aktywację

+(1,5 + 2,5 ATP)x7 za 7 cząsteczek FADH i NADH powstałych w wyniku działania dehydrogenaz

+10 ATPx8 za każdy acetylo-CoA utleniony w cyklu Krebsa

= +106

5. Modyfikacje LDL - przyczyny, przykłady, skutki:

1. Przyczyny: przedłużające się przebywanie cząstek LDL w układzie krążenia, np. w przypadku małych gęstych LDL, których duża liczba doprowadza do „zakorkowania” receptora i zwolnienia wchłaniania ich przez komórki, co wydłuża okres półtrwania LDL w osoczu.

2. Przykłady:

• Modyfikacje części białkowej (skoro to LDL to modyfikacje apo B100): oksydacja, glikacja (nieenzymatyczne przyłączenie Glc do cząsteczki białka, szczególnie często występujące u cukrzyków), glikooksydacja, angiotensynizacja (przyłączenie angiotensyny II) i tiolacja (przyłącza się homo-Cys => proaterogenny wpływ hiperhomocysteinemii).

• Modyfikacje kwasów tłuszczowych, którymi zestryfikowany jest cholesterol - wytworzenie nadtlenków kwasów tłuszczowych.

• Modyfikacje cholesterolu - ulega utlenieniu z utworzeniem oksysteroli.

1. Skutki: W wyniku modyfikacji apo B100 nie jest ono rozpoznawane przez receptor wysokiego powinowactwa, więc duża ilość jest metabolizowana w inny sposób, np. dochodzi do wejścia cząstek pod śródbłonek naczyniowy. Tam znajdują się makrofagi ściągnięte w wyniku działania MCP-1, które posiadają receptor typu scavenger i pochłaniają zmodyfikowany cholesterol wytworzenie komórek piankowatych, nasilenie procesu miażdżycowego.

Modyfikacje kwasów tłuszczowych i cholesterolu mają toksyczny wpływ na śródbłonek - hamują syntazę prostacykliny i syntazę NO, zwiększają produkcję tromboksanu 2 i endoteliny oraz ekspresję molekuł adhezyjnych. Inne działania oksysterolu: hamowanie biosyntezy DNA i cholesterolu, inhibicja kalmoduliny, wpływ na strukturę i funkcje błony komórkowej, immunosupresja poprzez hamowanie proliferacji i transformacji limfocytów, działanie mutagenne.

Ogólne działanie zmodyfikowanych LDL: proaterogenne, wazokonstrykcyjne, mutagenne.

6. COX - podział, funkcje, działanie inhibitorów: COX=cyklooksygenaza, ma za zadanie przekształcenie kwasu arachidonowego do PGH₂, która jest prekursorem innych związków.

1. Podział i funkcje: Wyróżniamy 3 izoenzymy.

• COX1: ulega konstytutywnej ekspresji w tkankach, przede wszystkim w układzie pokarmowym, nerkach, ścianie naczyniowej i płytkach krwi - tam, gdzie powstające eikozanoidy (prostacyklina, tromboksan) mają działanie ochronne i regulacyjne. Nie jest hamowany przez glikokortykosteroidy.

• COX2: ulega w wielu tkankach ekspresji konstytutywnej, a również indukowanej pod wpływem czynników zapaleniotwórczych, np. interleukin, czego skutkiem jest produkcja prostaglandyn biorących udział w procesach zapalnych. Indukcja może być hamowana przez glikokortykoidy.

• COX3: powstaje w wyniku alternatywnego splicingu transkryptu genu dla COX1 (zostaje zachowany jeden intron). Syntetyzowana w mózgu, bierze udział w percepcji bólu.

1. Inhibitory: Zarówno COX1 jak i COX 2 są hamowane przez tzw. niesteroidowe leki przeciwzapalne, do których zaliczamy m. in. ibuprofen, aspirynę, indometacynę. COX2 może być hamowana wybiórczo poprzez rofekoksyb i celekoksyb (nie działają na COX1, już nie stosowane!). Inhibitorem COX3 jest acetaminofen - paracetamol.

NSLP mają różne mechanizmy działania: aspiryna jest inhibitorem allosterycznym nieodwracalnym COX, działa poprzez acetylację reszty seryny, znajdującej się poza centrum aktywnym enzymu. Na hamowanie przez aspirynę bardziej podatna jest COX płytek krwi, niż COX w ścianie naczynia kwas acetylosalicylowy w odpowiedniej niewielkiej dawce jest wykorzystywany jako leki przeciwzakrzepowe - Accard, Polocard. Takie leki jak indometacyna, ibuprofen, fenylobutazon hamują COX na drodze odwracalnej inhibicji kompetycyjnej, współzawodnicząc z substratem - kwasem arachidonowym - o miejsce aktywne enzymu.

* Inne inhibitory kaskady kwasu arachidonowego: Glikokortykoidy blokują kaskadę na poziomie działania fosfolipazy A2, która wówczas nie uwalnia w ogóle kwasu arachidonowego z błon. Pochodne imidazolu hamują syntazę tromboksanową.

7. Sfingomielina - synteza: Sfingomielina jest to fosfolipid powstający głównie w aparacie Golgiego, a w mniejszym stopniu w błonach plazmatycznych. Jest produktem reakcji:

Ceramid + Fosfatydylocholina Sfingomielina + Diacyloglicerol

W organellach biorących udział w procesach egzo- i endocytozy znajduje się tylko po luminalnej stronie błony. Jest degradowana przez sfingomielinazę z powrotem do ceramidu i fosfatydylocholiny.

8. Biosynteza cholesterolu: Zachodzi w pięciu etapach. Etapem regulatorowym jest przekształcanie HMG-CoA w mewalonian. Można zahamować to przekształcenie podając inhibitory reduktazy HMG-CoA - statyny. Należą do nich np. mewastatyna, simwastatyna, lowastatyna, prowastatyna. Statyny pozwalają na zahamowanie endogennej syntezy cholesterolu w komórkach, co z kolei prowadzi do ekspresjii genu i zwiększonej syntezy receptora (up regulation) i większego wychwytu LDL z osocza spadek stężenia LDL.

1. Wytworzenie mewalonianu:

acetylo-CoA + acetylo-CoA -tiolaza acetoacetylo-CoA + CoA

acetoacetylo-CoA + acetylo-CoA -syntaza HMG-CoA β-hydroksy-β-metyloglutarylo-CoA + CoA

HMG-CoA + 2NADPH+H⁺ -reduktaza HMG-CoA kwas mewalonowy + CoA + 2 NAD⁺

2. Pozyskanie jednostek izoprenoidowych:

mewalonian -kinazy i dekarboksylaza difosfomewalonianowapirofosforan izopentenylu + CO₂

=> do działania kinaz konieczny jest ATP; biorą udział kinazy: mewalonianowa, fosfomewalonianowa i difosfomewalonianowa.

3. Wytworzenie skwalenu:

pirofosforan izopentenylu -izomeraza pirofosforan dimetyloallilu

pirofosforan izopentenylu + pirofosforan dimetyloallilu -prenylotransferazapirofosforan geranylu + PPi

pirofosforan farnezylu + pirofosforan izopentenylu -prenylotransferazapirofosforan farnezylu + PPi

2x pirofosforan farnezylu + NADPH+H⁺ -syntetaza skwalenu skwalen + NADP⁺ + PPi

4. Wytworzenie lanosterolu:

skwalen + O₂ -epoksydaza skwalenowa tlenek skwalenu (pochodna 2,3-epoksydowa)

tlenek skwalenu -lanosterolocyklaza 2,3-oksydoskwalenowa lanosterol

5. Wytworzenie cholesterolu:

lanosterol -NADPH+H⁺, O₂14-demetylolanosterol + HCOOH

14-demetylolanosterol - NADPH+H⁺, O₂ i NAD⁺ zymosterol + 2CO₂

zymosterol -izomeraza Δ7,24 - cholestadienol

Δ7,24 -cholestadienol -NADPH+H⁺, O₂desmosterol

desmosterol -reduktaza Δ24, NADPH+H⁺ CHOLESTEROL

9. Dyslipidemia cukrzycowa - patogeneza i diagnostyka laboratoryjna: Dyslipidemia cukrzycowa występuje u chorych z cukrzycą typu 2. Charakteryzuje się występowanie tzw. triady lipidowej - zwiększonym stężeniem lipoprotein bogatych w triglicerydy (TGRLP), obecnością małych gęstych LDL i niskim stężeniem HDL. Jest to często składowa zespołu metabolicznego.

1. Patogeneza: U pacjentów z insulinoopornością, szczególnie z otyłością typu brzusznego, nie dochodzi do zahamowania lipolizy po posiłku przez insulinę. Powoduje to występowanie wysokiego stężenia triglicerydów w dorzeczu żyły wrotnej. U pacjentów z innym rozmieszczeniem tkanki tłuszczowej, triglicerydy uwalniane z adipocytów trafiają do krążenia obwodowego, ulegają rozcieńczeniu i wpływają do wątroby przez tętnicę wątrobową, co nie daje takiego samego efektu. Napływ krwi bogatej w TG do wątroby powoduje z kolei pobudzenie hepatocytów do produkcji lipoprotein - VLDL. Mimo że insulina u tych pacjentów jest pozbawiona swojego najważniejszego działania - regulacji gospodarki węglowodanowo- organizmu, wciąż działa na narządy insulinoniezależne, np. na komórki wątroby. Insulina jest silnym anabolikiem, co w hepatocycie prowadzi do zsyntezowania dużej ilości białka apo-B100, a co za tym idzie, biorąc pod uwagę również wysokie stężenie TG w wątrobie, wytworzenia dużej ilości lipoprotein zawierających to białko - VLDLi (zwiększenie stężenia TGRLP), a z nich małych gęstych LDLi.

Powstawanie małych gęstych LDLi u pacjentów z dyslipidemią cukrzycową wynika z faktu, że jedna cząstka lipoproteiny zawierać może tylko jedno apo B100, więc żeby zutylizować nadmiar białka wytworzony pod wpływem hiperinsulinemii konieczne jest wytworzenie dużej ilości cząstek o stosunkowo małej zawartości cholesterolu. Takie cząstki, ze względu na dużą zawartość białka, są cięższe i bardziej upakowane w stosunku do standardowych LDLi małe i gęste LDLe => mimo podobnego stężenia cholesterolu, pacjent z małymi, gęstymi LDLami będzie miał więcej cząstek lipoprotein we krwi niż pacjent z małymi, lekkimi LDLami. Większa ilość LDL spowoduje z kolei obniżenie stężenia frakcji HDL, ze względu na większe zużycie HDL w procesie katalizowanym przez CETP. Dodatkowo małe gęste LDLe doprowadzają do swoistego zapchania repceptora wysokiego powinowactwa, czego rezultatem jest zmniejszenie utylizacji i wydłużenie czasu półtrwania tych cząstek w osoczu większa możliwość ulegnięcia modyfikacji nasilony proces miażdżycowy.

*Wykład 18.03.2009: Mechanizm powstawania triady lipidowej u pacjentów z insulinoopornością:

1. Ze względu na defekt receptorów IR, nie ma hamowania HSL. Jeżeli występuje otyłość typu jabłko, dochodzi do lipolizy tkanki tłuszczowej w dorzeczu żyły wrotnej i bolus FFA z adipocytów przez krążenie wrotne dociera do wątroby.

2. FFA i insulina działają na wątrobę (nie wymaga to IR, stąd droga aktywna nawet przy insulinooporności), powodując produkcję nadmiaru TG i apoB100 dochodzi do złożenia dużej ilości VLDL => pierwszy element triady.

3. Występuje duża aktywność CETP („pocałunek śmierci”), więc dochodzi do przenoszenia dużej ilości CE na VLDL, powodując wzrost ich aterogenności. Jednocześnie HDL otrzymuje dużo TG, HTGL przeprowadza intensywną hydrolizę, dochodzi do wytworzenia małych gęstych HDLi. Powoduje to, że dużo HDLi (apo A-I) jest wydalana z moczem, a ta pozostała niewielka ilość to małe gęste HDL (aterogenne) => drugi element triady.

4. CETP działa na LDL, który oddaje swój cholesterol VLDL i otrzymuje w zamian nadmiar TG. Dochodzi do intensywnej hydrolizy, głównie przez HTGL, w mniejszym stopniu LPL dochodzi do wytworzenia małych gęstych LDL (mają stosunkowo mało cholesterolu, bo utraciły go na rzecz VLDL, dużo białka, ich gęstość wzrasta - TG zostały zhydrolizowane, stąd głównym składnikiem jest właśnie silnie upakowane białko). => trzeci element triady.

2. Diagnostyka laboratoryjna: Chociaż stężenie HDL i TG możemy oznaczyć klasycznymi metodami, bardziej skomplikowane jest wykrycie obecności małych, gęstych LDLi. Można to zrobić w następujące sposoby:

• Poprzez oznaczenie stężenia apolipoproteiny B100, której wysoki poziom może sugerować występowanie małych gęstych LDL. Stężenie to oznacza się najczęściej metodą immunoturbidymetryczną, co jest stosunkowo tanie, dokładne i powtarzalne.

• Ultrawirowanie analityczne.

• Gradientowa elektroforeza żelowa.

• Immunopowinowactwo.

• Spektroskopia jądrowego rezonansu magnetycznego.

10. Megalina i kubilina - występowanie i swoiste ligandy: Megalina i kubilina są to białka odpowiedzialne za endocytozę. To koreceptory, ulegające ekspresji blisko siebie. Megalina może działać indywidualnie, kubilina tylko w połączeniu z megaliną może doprowadzić do internalizacji jej ligandów. Związki połączone z tymi receptorami gromadzą się w opłaczczonych klatryną dołkach u podstawy mikrokosmków, które następnie zamykają się z utworzeniem pęcherzyków. Niskie pH w pęcherzykach, wytworzone przez pompę protonową, doprowadza do rozpadu kompleksu ligand-receptor i receptor wraca do błony komórkowej, gdzie może brać udział w endocytozie dalszych cząsteczek.

1. Megalina: występuje w kompleksie z kubiliną w kanalikach proksymalnych nerki, w jelicie cienkim i cytotrofoblaście łożyska. Samodzielnie - np. w płucach i tarczycy. Jest transbłonową glikoproteiną zawierającą domeny podobne do EGF, kotwiczące i odpowiedzialne za dysocjację liganda w zależności od pH. Megalina prawdopodobnie działa w przytarczycach jako sensor stężenia jonów wapnia w osoczu.

Ligandy:

• apo B100 zaliczana do receptorów LDL,

• apo H,

• hormony peptydowe, np. PTH,

• transkobalamina.

1. Kubilina: występuje tylko w kompleksie z megaliną. Jest glikoproteiną zewnątrzbłonową, w błonie jest zakotwiczona dzięki N-końcowi, który w wyniku modyfikacji posttranslacyjnej uległ palmitylacji. Zawiera domeny podobne do EGF i CUB, zawierające fragmenty podobne do C1r i C1s dopełniacza i fragmenty podobne do BMP-1.

Ligandy:

• apo AI działa na przesączające się HDL, uniemożliwia bezpowrotną utratę apo AI z moczem,

• transferryna,

• kompleks kobalamina-IF w jelicie cienkim.

1. Wspólne ligandy megaliny i kubiliny:

• DBP - białko wiążące witaminę D,

• łańcuchy lekkie immunoglobulin,

• hemoglobina,

• albumina.

11. Kwasy żółciowe - podział, synteza, cykl wątrobowo-jelitowy, regulacja syntezy i wydzielania:

1. Podział:

• Kwasy żołciowe pierwotne - kwas cholowy (w największej ilości w żółci) oraz kwas chenodeoksycholowy. Powstają ze wspólnego prekursora - 7^α-hydroksycholesterolu, będącego bezpośrednią pochodną cholesterolu. Mają charakterystyczna cechy: grupy OH przy C7 i C3, całkowicie wysycony pierścień steroidowy i skrócony łańcuch boczny.

• Kwasy żółciowe wtórne - powstają w wyniku dalszych przemian niektórych pierwotnych kwasów, dzięki aktywności bakterii jelitowych dekoniugacja i 7^α-dehydroksylacja. Są to: kwas deoksycholowy z kwasu cholowego i kwas litocholowy z kwasu chenodeoksycholowego.

1. Synteza:
   

2. Regulacja syntezy i wydzielania: Regulacja ma miejsce poprzez kontrolę aktywności 7^α-reduktazy. Istnieją różne mechanizmy regulacji:

• Dostępność NADPH i witaminy C,

• Regulacja kowalencyjna, poprzez fosforylację-defosforylację. Reduktaza jest aktywna w formie ufosforylowanej.

• Regulacja ekspresji genu enzymu, poprzez składniki diety (cholesterol pobudza ekspresję) i zawartość kwasów żółciowych w jelicie (represja genu).

1. Cykl wątrobowo-jelitowy: jest to zjawisko polegające na zwrotnym wchłanianiu 98-99% kwasów żółciowych wydzielanych do światła jelita, które wraz z krążeniem wrotnym trafiają ponownie do wątroby. Najtrudniej wchłania się kwas litocholowy, który jest nierozpuszczalny. W ciągu doby mała ilość kwasów żółciowych może przejść przez jelito nawet do 6 razy, a to utracowne 1-2% to jedyna droga usuwania cholesterolu z organizmu. Synteza kwasów żółciowych w wątrobie pozwala wyrównać tą stratę, co prowadzi do utrzymania stałej ilości kwasów żółciowych. Można zatem wywnioskować, że utrata większej ilości kwasów z kałem spowoduje zmniejszenie stężenia cholosterolu w osoczu, poprzez zwiększony wychwyt cholesterolu przez wątrobę jako substratu do syntezy kwasów żółciowych. Zwiększyć to wydalanie można poprzez odpowiednią dietę produkty bogate w błonnik lub farmakologicznie (np. żywice jonowymienne - znaczenie historyczne).

12. Ciała ketonowe - utylizacja i lokalizacja narządowa i subkomórkowa, związki, synteza, działanie biochemiczne:

1. Związki: Do ciał ketonowych zaliczamy aceton, acetooctan i β-hydroksymaślan. Acetooctan może ulec samoistnej dekarboksylacji do acetonu, podlega również przekształceniu w β-hydroksymaślan. Jest to reakcja odwracalna katalizowana przez dehydrogenazę β-hydroksymaślanową (β-HBDH) w obecności NAD⁺.

2. Synteza: Ketogeneza zachodzi w mitochondriach hepatocytów, w przypadku cukrzycy lub głodzenia, czyli przy braku lub niemożliwości wykorzystania glukozy. Może być również obecna w gestozie. W wyniku połączenia dwóch cząsteczek acetylo-CoA przy udziale tiolazy powstaje acetoacetylo-CoA. Może on również powstać jako bezpośredni produkt β-oksydacji. Z nim łączy się kolejny acetylo-CoA z wytworzeniem HMG-CoA. Jest to katalizowane przez syntazę HMG-CoA. Następnie liaza HMG-CoA prowadzi do rozpadu HMG-CoA do acetylo-CoA i acetooctanu. Do wytworzenia ciał ketonowych niezbędna jest obecność zarówno syntazy jak i liazy w mitochondriach.

3. Utylizacja: Ze względu na brak odpowiednich enzymów, ciała ketonowe nie mogą być utylizowane w wątrobie (mogą jedynie służyć do syntezy cholesterolu, ale jest to szlak o małej aktywności). Dostają się one do krwi, a wraz z nią do innych tkanek, gdzie reagują z sukcynylo-CoA przy udziale transferazy CoA sukcynylo-CoA:acetooctan z wytworzeniem acetoacetylo-CoA i bursztynianu. Acetoacetylo-CoA jest rozkładany przez tiolazę do acetylo-CoA, który może być włączony do cyklu kwasu cytrynowego. Proces ten jest regulowany przez stężenie ciał ketonowych w osoczu - im wyższe, tym większe nasilenie procesów oskydacyjnych, aż do wysycenia układu przy stężeniu 12 mmol/l. Niektóre tkanki, np. mięsień sercowy preferują pozyskiwanie energii z utleniania ciał ketonowych. Aceton jest usuwany z organizmu przez płuca, wraz z wydychanym powietrzem (oddech kwasiczy u cukrzyków).

4. Działanie biochemiczne: Ciała ketonowe mogą być wykorzystywane jako materiał do pozyskania energii. Przedłużająca się nasilona produkcja może prowadzić do pewnej utraty buforującego kationu, a to do wyczerpywania rezerwy alkalicznej organizmu, co prowadzi do kwasicy ketonowej.

13. Jan Kowalski po zawale przebytym 3 lata wcześniej zgłasza się do nas z wynikami: TG w normie, podwyższony cholesterol całkowity - obliczyć stężenie cholesterolu LDL, mając podany cholesterol całkowity, HDL i TG; określić typ hiperlipidemii wg EAS i podziału Fredericksona; wygląd surowicy w teście lodówkowym; wygląd elektroforegramu; docelowe stężenie LDL (prewencja wtórna):

1. Stężenie LDL: Stężenie LDL można policzyć ze wzoru Friedewalda, pod warunkiem, że stężenie triglicerydów nie przekracza 450 mg/dl. Wzór ma postać: LDL-C(mg/dl)=TCh(mg/dl)-HDL(mg/dl)-TG(mg/dl)/5 lub LDL-C(mmol/l)=TCh(mmol/l)-HDL-C(mmol/l)-TG(mmol/l)/2,2.

2. Docelowe stężenie LDL: Ponieważ pacjent przeszedł zawał serca obniżamy LDL przynajmniej poniżej 70mg/dl - pacjent ma stwierdzoną CHD i ostry incydent wieńcowy, jako czynnik bardzo dużego ryzyka.

3. Reszta: zależna od stężeń VLDL i LDL.

14. Podstawy biochemiczne diety Atkinsa: Dieta Atkinsa należy do diet niskowęglowodanowych, które zakładają spożycie nie więcej niż 100g węglowodanów dziennie. Spożywa się głównie produkty wysokobiałkowe (do 2,5 g białka na kg masy ciała) i wysokotłuszczowe - jaja, czerwone mięso, sery, produkty mleczne. Dieta zakłada, że spożycie małej ilości cukrów pozwala na prawidłowe funkcjonowanie organizmu z pominięciem regulacji ze strony insuliny dzięki ograniczeniu podaży węglowodanów, glikemia po posiłku właściwie nie wzrasta, insulina nie jest wydzielana, nie dochodzi do hipoglikemii i szybkiego, ponownego nawrotu głodu. Energia jest pozyskiwana z utleniania kwasów tłuszczowych i ciał ketonowych. Dieta ta jest wykorzystywana również przez cukrzyków.

15. Cykl Randle'a - regulacja, przebieg, znaczenie: Zachodzi w mięśniach pacjentów z cukrzycą, Ze względu na brak lub nieprawidłowe działanie insuliny, HSL (lipaza wrażliwa na hormony) działa bez przeszkód, gwarantując stały napływ wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) do krwi. Te dostają się do mięsni, ulegają β-oksydacji, co prowadzi do wytworzenia znacznej ilości acetylo-CoA i równoważników redukcyjnych. Acetylo-CoA może wchodzić w cykl kwasu cytrynowego, co zwiększa ilość produktów pośrednich tego cyklu w komórce => wysokie stężenie NADPH, acetylo-CoA, cytrynianu. Dochodzi do inhibicji niektórych enzymów glikolizy:

1. Dehydrogenaza pirogronianowa: Hamowana przez duże stężenie NADPH i acetylo-CoA.

2. Fosfofruktokinaza 1: Hamowana przez wysokie stężenie cytrynianu, powoduje nagromadzenie się glukozo-6-fosforanu.

3. Heksokinaza: Hamowana przez gromadzący się glukozo-6-fosforan.

4. Glukokinaza: U pacjentów z cukrzycą typu 2 jest hamowana przez hiperinsulinemię.

USTAJE GLIKOLIZA + tworzą się ciała ketonowe (w niewielkim stopniu w porównaniu z wątrobą) i zmniejsza się zdolność komórki do gromadzenia glukozy (nieufosforylowana glukoza wydostaje się z komórki na drodze dyfuzji).

Dodatkowo, aktywne kwasy tłuszczowe - acylo-CoA, powstające w wyniku działania syntetazy acylo-CoA na FFA dostające się do komórki, aktywują kinazę białkową C, która fosforyluje IRS1 i IRS2 (IRS - insulin response element, element odpowiedzi na cukrzycę), co prowadzi do aktywacji kinazy serynowo-treoninowej i zmniejszenia ekspresji GLUT4. Ten mechanizm może tłumaczyć, dlaczego w cukrzycy typu 1 z czasem dochodzi do defektu GLUT4.

16. Apo C - charakterystyka, działanie: Rodzina apo C jest związana z lipoproteinami bogatymi w trójglicerydy - VLDL i chylomikronami, które otrzymują te białka od HDLi. Wyróżniamy:

1. apo C-I: aktywator LCAT.

2. apo C-II: aktywator LPL.

3. apo C-III: inhibitor LPL.

17. Hiperlipoproteinemia III - objawy, diagnostyka, defekt: choroba szerokiego prążka, choroba flotujących lipoprotein.

1. Defekt: Choroba jest spowodowana defektem w zakresie kodowania apoproteiny E. Większość populacji wykazuje genotyp E3/E3, u chorych z hiperlipoproteinemią III występuje genotyp E2/E2. Prowadzi to do wytworzenia apo E, która jest słabo wychwytywana przez receptor wysokiego powinowactwa. W związku z tym wyłapywane są preferencyjnie LDLe, które na swojej powierzchni posiadają tylko apo B100 i dochodzi do nagromadzenia remnantów VLDL w osoczu. Są one wysoce aterogenne, ponieważ podlegają modyfikacjom, tak jak LDL (modyfikacje są uniwersalne) i mogą wchodzić pod ścianę naczyniową.

2. Objawy: nasilenie procesu miażdżycowego w wyniku gromadzenia się remnantów pod śródbłonkiem i drobne, rozsiane żółtaki guzowate spowodowane osiadaniem lipoprotein w innych tkankach, szczególnie pod skórą dłoni.

3. Diagnostyka:

• Test zimnej flotacji - lekkie zmętnienie i kożuszek.

• Profil lipidowy - niewielka hipercholesterolemia (TCh 250-280 mg/dl) i niewielka hipertriglicerydemia (w VLDLach znajdują się i TG, i cholesterol), niski poziom LDL (są one wyłapywane prze HAR i utylizowane).

• Elektoforeza - wysoce charakterystyczny obraz, pojawia się szeroki prążek, tzn. β-VLDL - lokalizują się między pre-β- a β-lipoproteinami: mają ruchliwość elektroforetyczną jak β-Lp, w czasie wirowania zachowują się jak VLDL.

• Elektroogniskowanie - daje pewną diagnozę, pozwala na odróżnienie poszczególnych form apolipoproteiny E modyfikacji ulega jeden aminokwas, więc nie ma wystarczającej różnicy w masie cząsteczek, by móc je rozdzielić w zwykłej elektroforezie, jednak zmiana aminokwasu wpływa na właściwości fizykochemiczne - zmiana pI, co może być wychwycone w czasie elektroogniskowania.

18. Sulfatydy - budowa, synteza, defekt:

1. Budowa: Są obecne w mielinie, posiadają jedną resztę siarczanową na jednej grupie cukrowej.

2. Synteza: Są syntetyzowane z galaktozyloceramidów przy udziale aktywnego siarczanu - PAPS, głównie w oligodendrocytach OUN.

3. Defekt: Leukodystrofia monochromatyczna - polega na niedoborze arylosulfatazy A, co prowadzi do nieprawidłowości mieliny. Arylosulfataza A jest to enzym, który rozkłada sulfatydy, bez niego dochodzi do ich nagromadzenia i ostatecznie uszkodzenia osłonki mielinowej. Występuje w kilku formach, z których najczęstsza jest późnoniemowlęca. Objawy obejmują u dzieci niedorozwój, zanik i słabość mięśni, drgawki, paraliż, u dorosłych zwykle zaburzenia psychiatryczne i postępującą demencję.

19. PUFA - występowanie, przedstawiciele, działanie (ze szczególnym uwględnieniem omega-3):

1. Przedstawiciele: kwas α-linolenowy, eikozapentaenowy (timinodonowy), dokozapentaenowy, dokozaheksaenowy.

2. Występowanie: w dużych ilościach w olejach rybich, w rybach morskich.

3. Działanie:

• Bezpośrednie na ścianę naczyniową, poprzez redukcję hiperplazji błony wewnętrznej przez hamowanie wydzielania PDGF i hamowanie restenozy po angioplastyce.

• Wpływ na hemostazę i reologię - wydłużenie czasu krwawienia, wzrost aktywności t-PA, wzrost aktywności antytrombiny III, spadek stężenia fibrynogenu i PAI, zmniejszenie lepkości krwi.

• Wpływ na gospodarkę lipidową - spadek stężenia TG i produkcji VLDL, kwasów tłuszczowych i apo B, spadek stężenia LDL w normolipidemii i wzrost HDL przy hiperlipidemii, nasilenie β-oksydacji.

• Obniżają ciśnienie krwi, działają antyarytmicznie.

• Zwiększają stężenie PGI2 i PGI3.

20. Apo A - charakterystyka, działanie: Rodzina apo A jest związana z lipoproteinami o wysokiej gęstośći - HDL. Wyróżniamy:

1. Apo A-I: aktywuje LCAT, jest ligandem białek z rodziny ABC, co pozwala na odbieranie cholesterolu z tkanek przez HDL warunkuje transport zwrotny cholesterolu, jest ligandem kubiliny, jej ilość zmniejsza się w chorobie tangierskiej.

2. Apo A-II: aktywator HTGL, nie występuje na wszystkich cząstkach HDL.

3. Apo A-IV: aktywator LCAT.

21. Karnityna - budowa, synteza, znaczenie:

1. Budowa: Karnityna to inaczej β-hydroksy-γ-trimetyloaminomaślan, występuje przede wszystkim w mięśniach.

2. Synteza: Syntetyzowana w wątrobie i nerkach z aminokwasów metioniny i lizyny.

3. Znaczenie: Karnityna warunkuje β-oksydację długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, poprzez umożliwienie przeniesienia ich form aktywnych do wnętrza mitochondrium. Pod wpływem CPT-I łączy się z acylo-CoA tworząc acylokarnitynę i w takiej formie jest przenoszona przez wewnętrzną błonę mitochondrialną poprzez translokazę karnitynoacylokarnitynową. Po wewnętrznej stronie wewnętrznej błony znajduje się enzym CPT-II, który katalizuje rozpad acylokarnityny do acylo-CoA i karnityny. Ta wraca do przestrzeni międzybłonowej i może być wykorzystana do przeniesienia kolejnej cząsteczki aktywnego acylu.

22. Lipoksyny - synteza, działanie:

1. Synteza: Lipoksyny są pochodnymi kwasu arachidonowego, powstającymi w wyniku działania więcej niż jednej lipoksygenazy -LO5, LO12 i LO15. Istnieją dwa głównie szlaki powstawania leukotrienów:

• Z kwasu arachidonowego (eikozatetraenowego - ETE) powstaje 15-hydroperoksypochodna 15-HPETE, dalej 5,15-diHPETE i kwas 5(6)-epoksytetraenowy, który może dawać LXB4 i LXA4.

• Związkiem wyjściowym jest leukotrien LTA4, następnie powstaje jego niestała pochodna 15-OH-LTA4, a z niej, lub przez kwas 5(6)-epoksytetraenowy, powstają lipoksyny.

Synteza zachodzi w megakariocytach, płytkach krwi, granulocytach, gdzie wzrost wytwarzania lipoksyn towarzyszy spadkowi LTB4, w komórkach mezangium wewnętrznego i szpiku kostnego oraz w nabłonku oddechowym.

2. Działanie:

• Wpływają na metabolizm lipidów błonowch. Powodują wzrost stężenia IP3 i PA (kwas fosfatydowy) w komórce przez pobudzenie fosfolipazy C, co prowadzi do uwolnienia jonów wapnia ze zbiorników retikulum endoplazmartycznego - IP3 oraz aktywacji kanałów wapniowych - PA, co powoduje dodatkowy napływ Ca do komórki. Jednocześnie mogą hamować uwalnianie zapasów wewnątrzkomórkowych wapnia przez niektóre leukotrieny => mają zdolność do zmieniania i regulowania poziomu wapnia w komórce.

• Mają znaczenie patologiczne w przewlekłej białaczce szpikowej (zmniejszona synteza lipoksyn), hamują cytotoksyczność komórek NK, rola w patologii układu oddechowego.

• LXA4 i LXB4 hamują odpowiedź chemotaktyczną neutrofili, działają immunosupresyjnie poprzez hamowanie wydzielania LTB4 przez neutrofile, powodują słaby wzrost migracji granulocytów => regulacja procesów zapalnych.

• Mogą mieć modulacyjny wpływ na mielopoezę, np. stymulowanie proliferacji i różnicowania CFU-M/G.

23. Gangliozydy - synteza, działanie:

1. Synteza: Są syntezowane z ceramidu, do którego po kolei dołączane są zaktywowane cukry - UDP-Glc i UDP-Gal oraz kwas sjalowy, zwykle kwas N-acetyloneuraminowy. Większość enzymów przenoszących cukry z nukleotydocukrów na gangliozydy - glikozylotransferazy - znajduje się w aparacie Golgiego.




2. Działanie: Gangliozydy występują w dużej ilości w istocie szarej mózgowia, mogą służyć jako receptory. Choroby spowodowane błędami w genach kodujących enzymy ważne w metabolizmie gangliozydów zwane są gangliozydozami. Wyróżniamy:

• Uogólniona gangliozydoza - spowodowana niedoborem Gm1-β-galaktozydazy, prowadzi do niedorozowoju umysłowego, powiększenia wątroby i zniekształcenia kośćca.

• Choroba Taya-Sachsa - niedobór heksoaminidazy A, powoduje niedorozwój umysłowy, ślepotę i osłabienie mięśni.

• Choroba Sandhoffa - odmiana choroby Taya-Sachsa, niedobór heksoaminidazy A i B, objawy jak wyżej, jednak postępujące dużo szybciej.

24. Receptor apo B/E: Inaczej receptor wysokiego powinowactwa. Znajduje się w zagłębieniach błony komórkowej wątroby i tkanek obwodowych pokrytych od strony cytozolu klatryną. Jest to glikoproteina transbłonowa, zawierająca liczne domeny: wiążącą ligand, przy N-końcu, zbliżoną do prekursora EGF - EGFP, bogato glikozylowaną, transbłonową i przy C-końcu - cytozolową z sekwencją sygnałową.

Po przyłączeniu lipoproteiny do receptora, cząstka jest całkowicie internalizowana dochodzi do wytworzenia pęcherzyków endocytarnych otoczonych klatryną. W lizosomach dochodzi do rozkładu - apoproteiny są trawione do aminokwasów, uwalniany jest wolny cholesterol, a receptory powracają na powierzchnię błony komórkowej.

Napływ wolnego cholesterolu powoduje następujące skutki: jest inhibitorem syntazy i reduktazy HMG-CoA, przez co hamuje syntezę endogennego cholesterolu, hamuje ekspresję genu kodującego receptor i aktywuje ACAT - acylotransferazę acylo-CoA:cholesterol, która prowadzi do estryfikacji cholesterolu. Jest to przykład „down regulation”.

Receptor ma łączy się tylko z apo E i apo B100, przy czym wykazuje większe powinowactwo do apo E. W związku z powyższym łączą się z nim tylko VLDLe i LDLe. Jego defekt występuje w rodzinnej hiperlipoproteinemii.

25. Test zimnej flotacji: Polega na umieszczeniu próbki z surowicą krwi w temperaturze 4 stopni Celsjusza na okres 12-24 godzin i następnie na ocenie jej wyglądu. Duże stężenie VLDLi powoduje zmętnienie próbki, chylomikrony - pojawienie się kożucha. W związku z tym pozwala nam na określenie typu hiperlipoproteinemii u pacjenta wg podziału Fredericksona.

• HPLP I - osocze przejrzyste z kożuchem.

• HPLP IIa - osocze przejrzyste.

• HPLP IIb - osocze wykazuje opalescencję.

• HPLP III - lekkie zmętnienie z delikatnym kożuszkiem.

• HPLP IV - osocze mętne.

• HPLP V - osocze mętne z kożuchem.

Osocze przejrzyste u pacjenta ze stwierdzonym podwyższonym poziomem cholesterolu we krwi świadczy o zwiększeniu stężenia frakcji LDL.

26. Cykl HDL (i transport zwrotny cholesterolu): HDL - lipoproteiny o dużej gęstości to wysoce heterogenne cząstki, powstają w wątrobie, jelicie cienkim i w węzłach chłonnych, wykorzystując pozostałości fosfolipidów z rozpadających się komórek. Białka HDL produkowane są w wątrobie, należą do nich najważniejsze apo A-I i apo A-II występujące u 2/3 cząstek. Pierwotnie powstaje tzw. natywny HDL, wędrujący z pre-β-Lp, składa się on właściwie tylko z fosfolipidów i apo A-I. Ma bardzo niewiele cholesterolu. Posiada konformację bardzo niekorzystną dla transportu cząsteczki, ponieważ przybiera ona kształt dyskoidalny, o dużej powierzchni. Łączy się on poprzez apo A-I z białkiem ABC-A1, należącym do rodziny ATP Binding Cassette, które przekazuje cholesterol z komórek tkanek obwodowych do HDLi Powstają cząstki HDL3.

HDL3 posiadają więcej cholesterolu w stosunku do cząstek natywnych, wędruja we frakcji α i są bardziej kuliste. Jest to wynikiem działania LCAT - acylotransferazy lecytyna:cholesterol, aktywowanej przez apo A-I, która estryfikuje cholesterol jedną resztą kwasu tłuszczowego pochodzącą z fosfolipidu - lecytyny (powstaje lizolecytyna). Zestryfikowany cholesterol jest bardziej hydrofobowy niż forma wolna, dlatego przemieszcza się do środka cząstki, pod warstwę fosfolipidów, co prowadzi do zmiany kształtu HDL. HDL3 dalej krąży we krwi i dalej odbiera cholesterol od tkanek obwodowych, tym razem poprzez kontakt apo A-I z białkiem ABC-G1. Czątka jest ponownie wzbogacona w cholesterol (ponownie działa też LCAT), dochodzi do dojrzewania HDL Powstają HDL2a, które otrzymują dodatkowo białka apo C-II i apo-E od VLDL.

HDL2a łączy metabolizm HDL z VLDL i LDL. Przy udziale białka CETP - białko przenoszące estry cholesterolu, dochodzi do przeniesienia zestryfikowanego cholesterolu z HDL do cząstek o mniejszej gęstości (przekazywane są również białka apo C-II i apo E) . VLDL transportują cholesterol do wątroby, gdzie może być zużyty np. do syntezy kwasów żółciowych, LDL - do wątroby i innych tkanek. Jednocześnie HDL otrzymuje od VLDL triglicerydy (dojrzewanie VLDL). Powstają cząstki HDL2b.

HDL2b zawierają stosunkowo dużo TG i mało cholesterolu. Dostaje się do wątroby, gdzie triglicerydy i fosfolipidy ulegają rozkładowi pod wpływem HTGL - lipazy wątrobowej. Powstają ponownie HDL3 Zamknięcie cyklu.

HDLe mogą być metabolizowane na dwa sposoby. U człowieka częstsza jest droga pośrednia, poprzez działanie CETP i HTGL, w wyniku czego cząstka HDL zostaje zredukowana do apo A-I, ulega filtracji kłębuszkowej i cewkach proksymalnych jest wyłapywana przez megalinę-cubilinę. Droga rzadsza - bezpośrednia, polega na wyłapaniu HDL przez receptor SR-B1, należący do rodziny receptorów Scavenger. Dochodzi do selektywnego wychwytu cholesterolu - tylko cholesterol ulega internalizacji, czyli, inaczej niż w przypadku LDL, nie jest wyłapywana cała lipoproteina.

Transport zwrotny cholesterolu: Cząstki HDL3 odbierają cholesterol niesestryfikowany z tkanek, estryfikują go przy udziale LCAT i powstają HDL2a. One przekazują estry cholesterolu przez CETP na VLDL, które w postaci remnantów VLDL transporują je do wątroby.

27. Cykl VLDL: Synteza VLDL zachodzi w hepatocycie - odzielnie jest syntezowana część białkowa, czyli apo B100, oddzielnie, w ER, część lipidowa. Asocjacja cząstki zachodzi w AG i następuje wydzielenie natywnego VLDL do krążenia. W krążeniu VLDL spotyka się z HDL, od którego otrzymuje białko apo C-II i estry cholesterolu, przy udziale CETP, a któremu oddaje nieco TG. Powstaje dojrzały VLDL, który wędruje do tkanki tłuszczowej, mięsni i innych, gdzie podlega działaniu LPL - lipazy lipoproteinowej, która hydrolizuje triglicerydy. Dalej taki VLDL oddaje apo C-II HDL, powstaje remnant VLDL, który wędruje do wątroby. 2/3 cząstek jest wyłapywana do hepatocytów dzięki apo E przez receptory wysokiego powinowactwa. Pozostała 1/3 w naczyniach zatokowych wątroby podlega działaniu HTGL, hydrolizowana jest reszta triglicerydów i jednocześnie odłącza się białko apo E. Pozostała cząsta zawiera apo B100, estry cholesterolu i mało TG powstała LDL.

28. Fenotypowość apo E: Występuje polimorfizm genu kodującego apoproteinę E. Może on mieć formę E2, E3 lub E4. Większość populacji jest homozygotami E3/E3. Ponieważ izoformy apo E różnią się tylko jednym aminokwasem, nie można ich odróżnić w czasie standardowej elektroforezy. Stosuje się do tego metodę elektroogniskowania w gradiencie pH lub badania genetyczne. Różne formy apo E wpływają na powinowactwo receptora B100/E do poszczególnych lipoprotein. I tak: E2 wykazuje znacznie mniejsze powinowactwo do receptora, co prowadzi do preferencyjnego wychwytu cząstek obdarzonych apo B100 z krwi obniżenie poziomu LDL, wysokie stężenie VLDL (HPLP III). E4 ma z kolei znacznie wyższe powinowactwo do receptora, co powoduje, że wyłąpywane są właściwie jedynie VLDL wzrost LDL we krwi.

29. Leukotrieny:

1. Synteza: Leukotrieny powstają z kwasu arachidonowego w ramach tzw. szlaku nr 5. Pod wpływem fosfolipazy A2 z błony komórkowej uwalnia się AA, który jest przekształcany do 5-hydroperoksypochodnej 5-HPETE (pod wpływem peroksydazy może przechodzić w HETE) i dalej do nietrwałego leukotrienu A4 przez współdziałanie lipooksygenazy 5, jonów wapnia i FLAP (five lipooxygenase-activating protein - białko aktywujące lipooksygenazę piątą) - wprowadzenie wiązania epoksydowego do C6 i C5. Jeżeli na LTA4 zadziała hydrolaza epoksydu LTA4, powstaje LTB4, jeżeli S-transferaza glutationowa, przyłączająca glutation wiązaniem tioeterowym - LTC4, na który może następnie działać γ-glutamylotranspeptydaza przez odłączenie Glu z utworzeniem LTD4, z którego pod wpływem dipeptydazy cysteinyloglicynowej (odłaczenie Gly) powstaje LTE4, będący produktem trwałym.

2. Miejsce syntezy: LTB4 - granulocyty obojętnochłonne, LTC4 - mastocyty, bazo- i eozynofile, LTD4 i LTE4 - poza komórką. Ogólnie mówiąc, leukotrieny biorą się z komórek o pochodzeniu szpikowym - pierwotne źródło leukotrienów, muszą być wyposażone w gen LOX5 i FLAP i dalsze enzymy konieczne do syntezy pożądanego LT. Prócz tego, dużo komórek może syntezować LT z prekursora - LTA4 (nie muszą wówczas posiadać genów dla LOX5 i FLAP!).

3. Działanie: Działanie leukotrienów kojarzymy z mechanizmem powstawania astmy oskrzelowej. LTB4 działa przez receptor BLT, LT cysteinowe, czyli C4, D4 i E4 (SRSA - slow-reacting sunstances of anaphylaxis), działają przez receptory CysLT1 i CysLT2.

Receptor BLT jest zlokalizowany głównie w śródbłonku i leukocytach, przy jego pobudzeniu dochodzi do silnej chemotaksji, wzrostu syntezy IgE - działanie proalergiczne, uwalniania enzymów lizosomalnych, głównie proteaz kwaśnych - działanie prozapalne, oraz wzrostu syntezy RFT i aktywacji PPAR-α.

Receptory CysLT1 i 2 znajdują się w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyniach płucnych. Ich pobudzenie powoduje napad astmy - skurcz oskrzeli, zwiększenie wydzielania śluzu, obturacja dróg oddechowych i powstanie silnej duszności oddechowej - skutek skurczu centralnych i obwodowych dróg oddechowych. Dodatkowo mogą wystąpić: chemotaksja - odczyn zapalny, zwiększenie przepuszczalności naczyń w oskrzelach - gromadzenie się wydzieliny, skurcz naczyń wieńcowych, zmniejszenie GFR w wyniku skurczu naczyń kłębuszka i bladość - skurcz naczyń skóry, promowanie wzrostu komórek szpiku, fibroblastów, komórek nabłonka, stymulacja leukocytów do wydzielania IFNγ przez LTD4.

4. Inhibitory: Wyróżniamy dwa typy inhibitorów:

• Inhibitory receptorów CysLT, zakończone na -lukast: cinalukast, montelukast, pranlukast, zafirlukast, verlukast.

• Inhibitory 5-LOX i FLAP, zakończone na -euton: zileuton, genleuton.

30. Chylomikrony: Chylomikrony zawierają lipidy egzogenne - z pokarmu. Lipidy w diecie ulegają strawieniu w świetle jelita cieńkiego. Najpierw są emulgowane przez żółć, następnie triglicerydy są rozkładane do FFA i glicerolu przez lipazę trzustkową, estry cholesterolu przez esterazę cholesterolową. W wyniku trawienia powstają: TG, FFA, glicerol, cholesterol i fosfolipidy, które wchłaniają się do enterocytów. Krótko- i średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe wchłaniają się bezpośrednio do żyły wrotnej, pozostałe składniki tworzą cząstkę lipoproteiny - chylomikron. Przechodzi on do chłonki (sprawia, że jest mętna => mlecz) a stamtąd do krążenia żylnego i wątroby.

Chylomikrony nalezą do TGRLP, zawierają również nieco fosfolipidów i cholesterolu w płaszczu oraz apoproteinę B48. W krążeniu żylnym spotykają się z HDL, od których otrzymują apo C-II i apo E. Następnie dostaje się do mięśni, serca lub tkanki tłuszczowej, gdzie apo C-II aktywuje LPL i dochodzi do hydrolizy TG zawartych w chylomikronach, cząstka oddaje również apo C-II do HDL powstaje remnant chylomikronu, o stosunkowo dużej ilości cholesterolu.

Remnanty wędrują do wątroby, gdzie są wyłapywane do hepatocytów przez receptory wysokiego powinowactwa dzięki apoproteinie E.

31. Hiperlipoproteinemia typ II - objawy, skutki, diagnostyka:

1. Patogeneza: Hiperlipoproteinemia rodzinna. HPLP II jest spowodowana nieprawidłowym działaniem receptora wysokiego powinowactwa. Jest to zwykle wywołane defektem jego genu. Może przyjmować formę heterozygotyczną - w polskiej populacji 1:500, dochodzi do zmniejszenia liczby receptorów o połowę, lub homozygotyczną - 1:1 mln, częstsza w zamkniętych populacjach, występuje brak receptora. Można również podzielić tą chorobę na postać receptorodefektywną, czyli receptor występuje, ale nie działa prawidłowo, np. nie łączy ligandu, nie transmituje sygnału, nie dochodzi do wpuklania pęcherzyków pokrytych klatryną, lub postać receptoronegatywną - receptor w ogóle nie jest produkowany.

2. Objawy: Występują charakterystyczne objawy, widoczne gołym okiem: kępki żółte (blado-żółte płaskie guzki w okolicach powiek), rąbek starczy w oczach, żółtaki na częściach wyprostnych kończyn, czyli w okolicy rzepki, łokcia, ścięgna Achillesa i prostowników dłoni, zmiany stawowe i bardzo charakterystyczne żółtaki w dole podkolanowym

3. Skutki: W wyniku nieprawidłowego funkcjonowania receptora dochodzi do gromadzenia się LDL w osoczu - nie jest on wychwytywany przez tkankę. Dodatkowo nie dochodzi do hamowania reduktazy HMG-CoA (normalnie - element down regulation po pobraniu cholesterolu przez receptor i zwiększeniu stężenia wolnego cholesterolu w cytozolu), więc wciąż produkowany jest endogenny cholesterol. Znacznie zwiększa się okres półtrwania LDLi w osoczu, więc łatwiej ulegają one modyfikacjom, szczególnie oksydacji. Właściwie jedyną drogą usuwania LDL z krwi jest poprzez Scavenger Receptor, co prowadzi do zwiększonego pochłaniania cholesterolu przez makrofagi ścian naczyń i powstawania większej ilości komórek piankowatych nasilenie procesu miażdżycowego.

4. Diagnostyka: Jedynym pewnym rozpoznaniem jest badanie genetyczne lub hodowla komórkowa (tworzy się hodowlę fibroblastów, podaje się znakowany cholesterol i na podstawie tempa wychwytu przez komórki można stwierdzić, czy mamy do czynienia z receptorami prawidłowymi czy z HPLP II w formie homo- czy heterozygotycznej). HPLP II dzielimy na dwa podtypy:

• Typ IIa: Dochodzi do wzrostu TCh i LDL, przy prawidłowym stężeniu TG. Stosunek TCh/TG (mg/dl) jest większy niż 1,5. W teście lodówkowym otrzymujemy przejrzyste osocze, bez kożucha. W elektroforezie wzrost β-lipoprotein.

• Typ IIb: Dochodzi do wzrostu TCh, LDL i TG, przy czym mają one poziom ok. 280-300 mg/dl. Stosunek TCh/Th wynosi 1-1,5. W teście lodówkowym surowica jest opalizująca do mętnej, bez kożucha. W elektroforezie wzrost frakcji β- i pre-β-lipoprotein (VLDL).

32. HTGL: Hepatic Triglyceride Lipase - wątrobowa lipaza triglicerydowa. Znajduje się w naczyniach zatokowych wątroby. Jest to ektoenzym połączony z komórkami śródbłonka poprzez kurzą stopkę z siarczanu heparanu. Oznaczenie jej aktywności w osoczu jest możliwe dopiero po podaniu heparyny (tzn. aktywność poheparynowa), która ma większe powinowactwo do HTGL niż siarczan, dlatego uwalnia enzym z jego połączenia ze śródbłonkiem. HTGL powoduje hydrolizę triglicerydów i fosfolipidów zawartych w remnantach VLDL z utworzeniem LDLi i w HDLach 2b z odtworzeniem HDL3. Jest aktywowana przez insulinę i hormony tarczycy.

33. FABP: Fatty Acids-Binding Proteins, grupa białek wiążących kwasy tłuszczowe w środowisku wodnym komórki. Występują w każdej komórce, która pobiera lub produkuje lub uwalnia kwasy tłuszczowe. Wolne kwasy tłuszczowe mogą być przechowywane w komórce tylko w połączeniu z FABP. Ich powinowactwo do FA zwiększa się wraz ze wzrostem charakteru hydrofobowego kwasu tłuszczowego. Oprócz FABP jelitowego, preferują kwasy nienasycone.

1. Funkcje:

• Transport FA do i z komórki.

• Każda cząsteczka wiąże dwie cząsteczki kwasu.

• Decydują o szybkości pobierania FFA z osocza.

• Transportują proliferaty peroksysomów z cytozolu do jądra, gdzie wchodzą w interakcję z PPAR.

1. Typy FABP - różnią się miejscem występowania i funkcją:

• Wątrobowy.

• Jelitowy.

• Sercowy - doprowadza do pobrania FFA z osocza i wprowadzenia ich na szlak β-oksydacji.

• Tkanki tłuszczowej - zajmuje się przenoszeniem FA w kierunku FATB (białko transportujące kwasy tłuszczowe), czyli bierze udział w ich wydzielaniu do osocza.

• Mielinowy - wprowadza kwasy tłuszczowe konieczne do syntezy ceramidu, a z niego sfingomieliny.

• Naskórkowy.

34. Hiperlipoproteinemia I - objawy, diagnostyka, skutki:

1. Patogeneza: Choroba jest wywołana obniżoną, zwykle poniżej 10% prawidłowej, aktywnością lipazy lipoproteinową, co może być wywołane na trzy sposoby:

• defektem genu LPL,

• defektem apo C-II, będącej aktywatorem LPL,

• defektem heparyny (również aktywator LPL) - pojawienie się przeciwciał przeciwheparynowych.

1. Skutki: W wyniku braku aktywności LPL, zaczynają się gromadzić chylomikrony, dochodząc do stężenia TG nawet 10 000 mg/dl. Nie gromadzą się VLDL, gdyż przy podwyższonym stężeniu chylomikronów dochodzi do automatycznego zahamowania syntezy VLDL w wątrobie. Chylomikrony naciekają narządy miąższowe - wątrobę, trzustkę, śledzionę. W trzustce dochodzi do aktywacji nagromadzonych tam proenzymów enzymów proteolitycznych, co prowadzi do ostrego zapalenia i samostrawienia trzustki. Jest to główna przyczyna zgonu. Pacjenci z nierozpoznaną chorobą umierają w dzieciństwie.

2. Objawy: Zapalenie trzustki, naciek lipidowy w obrębie dna oka.

3. Diagnostyka: Charakterystyczny obraz surowicy w teście zimnej flotacji - osocze klarowne z bardzo obfitym kożuchem. W elektroforezie uwidaczniają się chylomikrony (koniecznie spytać pacjenta czy sobie czegoś przed badaniem nie przekąsił!).

4. Leczenie: Brak leczenia farmakologicznego, testowana terapia genowa, w przypadku niedoboru apo C-II stan poprawiają transfuzje. Stosuje się dietę ubogą w kwasy tłuszczowe długołańcuchowe - krótko- i średniołańcuchowe nie są wbudowywane w chylomikrony, lecz wchłaniane bezpośrednio do krążenia wrotnego, a z nim do wątroby.

35. Pozaenergetyczne działanie kwasów tłuszczowych:

1. Modulują aktywność receptorów (T3, AT2, glikokortykoidów, Epo).

2. Regulują funkcje kanałów jonowych K, Ca, Cl.

3. Modulują ekspresję genów FABP, syntetazy acylo-CoA, desaturazy steroilo-CoA.

4. Hamują translokazy nukleotydów adeninowych.

5. Hamują pompy sodowo-potasowe, co odbija się głównie na komórkach pobudliwych.

6. Jako nadtlenki zaburzają funkcje i strukturę błon.

7. Kwas arachidonowy bierze udział w syntezie mediatorów zapalenia itp.

36. Wpływ hormonów na gospodarkę lipidową: Gospodarka lipidowa podlega dokładnej regulacji przez liczne hormony i inne związki. Dotyczy to głównie lipolizy.

1. Lipolizę hamują:

• Insulina - poprzez aktywację fosfodiesterazy cAMP i hamowanie cyklazy adenylanowej, a następnie hamowanie HSL (hormon-sensitive lipase) przez spadek cAMP i aktywację fosfatazy HSL (HSL jest aktywna w formie ufosforylowanej). Ma wpływ również na syntezę u uzewnętrznianie GLUT4, aktywuje dehydrogenazę pirogronianową i karboksylazę acetylo-CoA, prowadząc do wytworzenia większej ilości acetylo-CoA na drodze glikolizy, aktywuje reduktazę HMG-CoA, acylotransferazę glicerolo-3-fosforanową (lipogeneza!) oraz LPL.

• Kwas nikotynowy.

• PGE1.

• Glikokortykoidy - działają hiperglikemizująco, stąd powodują wydzielanie insuliny; ma znaczenie na twarzy, karku, w górnej połowie ciała.

1. Lipolizę aktywują:

• Glukagon - przez aktywację cyklazy adenylanowej doprowadza do wzrostu stężenia cAMP w komórce i tym samym aktywacji HSL.

• Adrenalina i noradrenalina przez receptor β1 - utrudniają wiązanie się insuliny z receptorem na adipocytach.

• ACTH - aktywuje cyklazę guanylanową, stymuluje syntezę i transport receptora apo B100/E, ułatwiając pobieranie LDL z osocza przez korę nadnerczy, aktywuje esterazę cholesterolową, pobudza syntezę kortyzolu, który ma działanie lipolityczne (w dolnej połowie ciała przynajmniej).

• MSH, GH, TSH, β-LPH.

• Wazopresyna.

• Hormony tarczycy.

• Metyloksantyny - są inhibitorami fosfodiesteraz, przez co hamują rozkład cAMP.

• Glikokortykoidy - w dolnej połowie ciała poprzez wzrost HSL niezależny od cAMP.

• Mineralokortykoidy - podobnie, jednak słabiej, niż glikokortykoidy.

• CRH - podobnie.

1. Inne działania:

• Testosteron powoduje wzrost LDL i spadek HDL.

• Estrogeny powodują wzrost HDL i spadek LDL.

• Gestageny powodują wzrost VLDL.

37. Prostanoidy niedienowe: Powstają w szlaku przemian kwasu eikozapentaenowego, bardzo podobnym do szlaku przemian AA - również działają cyklooksygenazy i lipooksygenazy. W jego wyniku powstają prostanoidy zarówno dienowe jak i trienowe. Wykazano, że pochodne EPA mają niższą aktywność biologiczną niż pochodne AA, a również, że EPA ma większe powinowactwo do 5-LOX niż AA podawanie EPA mogłoby mieć korzystne skutki, np. blokowanie syntezy czynników wazokostrykcyjncyh typu TXA2 na drodze inhibicji kompetycyjnej.

Znane prostanoidy niedienowe:

1. Tromboksan A3: Nie wpływa na agregację płytek krwi, nie ma znaczenia w powstawaniu miażdżycy tętnic.

2. PGI3: Ma podobne właściwości antyagregacyjne i wazodilatacyjne co PGI2.

3. LTB5, LTC5, LTD5, LTE5: wykazują częściowo antagonistyczne działanie w stosunku do podobnych pochodnych AA, a ze względu na ogólnie niższą aktywność biologiczną pochodnych EPA, LTB5 ma 2 rzędy niższą aktywność wazokonstrykcyjną niż LTB4.

38. Leki obniżające poziom cholesterolu:

1. Statyny: Są to inhibitory reduktazy MHG-CoA, prowadzą do zatrzymania szlaku mewalonianowego. Pierwsza statyna - mewastatyna została odkryta w 1971 roku. Badania pokazują, że statyny obniżają o 30% ryzyko zawału serca i zgonu sercowego, a o 25% śmiertelność ogólną. Nie zwiększają światła tętnic, ale stabilizują blaszkę, zwiększając grubość czepca włóknistego w okolicach zawiasów - zmniejszenie złogów cholesterolu, MMP trudniej strawić ścianę i doprowadzić do wykrzepienia.

Statyny obniżają poziom cholesterolu wg następującego mechanizmu: Poprzez zablokowanie reduktazy HMG-CoA zmniejsza się synteza endogennego cholesterolu, a tym samym jego ilość w cytozolu. Jest to sygnał dla komórki do produkcji i eksponowania na błonie receptorów wysokiego powinowactwa, przez co zwiększa się wychwyt cholesterolu do tkanek i zmniejsza jego ilość w osoczu. Dodatkowo jest aktywowana esteraza cholesterolowa w komórce i rozkładane są komórkowe magazyny cholesterolu.

Poprzez blokowanie jednego z pierwszych etapów szlaku mewalonianowego, hamuje powstawanie nie tylko cholesterolu, ale również innych produktów tego szlaku, co ma różne konsekwencje hamowanie syntezy izoprenoidów hamuje prenylację białek, co może zmniejszać zdolności proliferacyjne; dolichol - zaburzenie transmisji sygnału, nie ma sygnału do podziału; ubichinon - zaburzenia energetyki komórki, która wówczas również nie może się dzielić => znaczenie ogólnie antyaterogenne.

Statyny są lekami o działaniu plejotropowym - oddziaływają na różne komórki na różne sposoby. Nie dotyczy to jednak wszystkich komórek ciała, ale tych wrażliwych na statyny, które potrafią je same aktywnie transportować do wnętrza. Są to: hepatocyty, SMC, monocyty, makrofagi, komórki śródbłonka, osteoklasty, nowotworowe (glioma), embrionalne (dlatego kobiety stosujące statyny muszą stosować skuteczną antykoncepcję, inaczej może dojść do poważnych defektów lub obumarcia płodu).

Funkcje statyn:

• Hamowanie proliferacji SMC.

• Hamowanie nacieku makrofagów.

• Stabilizacja blaszki miażdżycowej.

• Wpływ ochronny na układ naczyniowy.

• Modulują reaktywność SMC na wazokonstryktory.

• Hamują powstawanie wolnych rodników - RFT.

• Hamują adhezję i agregację komórek.

• Zmniejszają uwalnianie TF.

• Obniżają poziom lipoproteiny a.

Przedstawiciele: atorvastatyna, rosuwastatyna, prowastatyna - pozbawiona działania pozalipidowego, daje dobre wyniki terapii u dzieci.

1. Ezetimibe: Okres półtrwania 22h - lek długo działający. Hamuje białko NPC1L1 znajdujące się w nabłonku jelita, które bierze udział w wchłanianiu cholesteroli i fitosteroli z przewodu pokarmowego. Wchłania się przez nie 30% cholesterolu, reszta przez SRB1; wzrost ekspresji NPC1L1 obserwuje się szczególnie u cukrzyków => ezetimibe hamuje wchłanianie steroli z przewodu pokarmowego, więc przerywa krążenie wątrobowo-jelitowe nie tylko zmniejsza wchłanianie cholesterolu z diety, ale zmniejsza też resorpcję zwrotną kwasów tłuszczowych, przez co więcej cholesterolu ulega wydaleniu i więcej musi być pobrane przez hepatocyt z osocza => obniżenie poziomu cholesterolu we krwi.

Ezetimibe'u raczej nie stosuje się samodzielnie, daje świetne wyniki u osób z bardzo poważnymi zaburzeniami lipidowymi przy leczeniu skojarzonym statynami i ezetimibe'em.

2. Żywice jonowymienne: Znaczenie historyczne, stosowane obecnie tylko u dzieci. Hamują zwrotne wchłanianie kwasów żółciowych => zmniejszenie LDL w osoczu, wzrost stężenia TG. Przykłady: cholestyramina, kolestypol.

3. Inhibitory ACAT.

*Inne leki hipolipemizujące (obniżanie trójglicerydów): Fibraty - obniżają poziom TG, stosowane tylko przy triglicerydemii powyżej 400 mg%. Aktywują PPARα, zmniejszają syntezę VLDL i aktywność LPL -> mają dwojaki wpływ. Hamują CETP. Kwas nikotynowy - OTCD w USA, dawki to kilka gramów na dobę, ma liczne skutki uboczne, np. objawy menopauzy, hepatotoksyczność, wrzody. Hamuje syntezę VLDL, podnoszą HDL przez hamowanie CETP (nie ma znaczenia klinicznego!).

39. Kwas mirystynowy i lignocerynowy:

1. Kwas mirystynowy, 14:0: Należy do nasyconych długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Znajduje się w gałce muszkatołowej, ziarnach palmy, oleju kokosowym, mircie i maśle. Ulega β-oksydacji wg klasycznego szlaku, całkowicie w mitochondriach.

2. Kwas lignocerynowy, 24:0: Należy do nasyconych kwasów tłuszczowych o bardzo długim łańcuchu => ulega początkowej β-oksydacji w peroksysomach z wytworzeniem nadtlenku wodoru, rozkładanego przez katalazę. Znajduje się w cerbrozydach i oleju arachidowym.

40. Orlistat: Lek stosowany w leczeniu otyłości, skojarzony z dietą, zmniejsza wchłanianie tłuszczu z przewodu pokarmowego, poprzez inhibicję lipaz - triglicerydy nie ulegają hydrolizie i nie mogą być wchłanianie do enterocytów. Ma sporo przeciwwskazań: nadwrażliwość na lek, zespół złego wchłaniania, cholestaza, ciąża i laktacja, choroby nerek i wątroby, przyjmowanie innych leków - warfaryny, akarbozy. Nie powinien być stosowany u dzieci. Zaburza wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, może mieć takie działania uboczne jak bóle brzucha, wzdęcia, biegunka, nietrzymanie stolca. Nie wolno długo stosować.

10

---