Metylowanie i arylowanie wiązań C - H sp2 i sp3 prostych kwasów karboksylowych z zastosowaniem katalizatora palladowego
Reakcje sprzęgania krzyżowego zachodzące w obecności katalizatora palladowego są jednymi z najpowszechniej używanych reakcji tworzących wiązania węgiel - węgiel w syntezie organicznej [1]. Szybki rozwój szerokiego zakresu podstawników umożliwia stosowanie ArCl [2a-c], halogenków alkilowych [2d], oraz zawad przestrzennych 2,6 - podstawionych ArX [2e] jako partnerów wiążących. Dekarboksylujące sprzęganie Heck'a lub Suzuki z wykorzystaniem ArCOOH jest innym praktycznym sposobem, ponieważ kwasy karboksylowe są łatwo dostępne [3]. Potencjał reakcji aktywacji C - H w obecności katalizatora palladowego prowadzących do stworzenia syntetycznie użytecznych reakcji tworzących wiązania węgiel - węgiel przyspieszyło wstępne wysiłki do sprzężenia wiązań C - H sp2 i sp3 w substratach oksazolinie i pirydynie z reagentami organotyną i związkami boro organicznymi [4,5]. Aczkolwiek te typy substratów poważnie ograniczają zakres substratów, ponieważ oksazoliny wymagają instalacji i usuwania a pirydyny charakteryzują się brakiem szerokich zastosowań w dalszych syntezach.
Mając na uwadze szerokie zastosowanie końcowych grup karboksylowych i hydroksylowych, jako bezpośrednich grup w asymetrycznej katalizie [6], stosowanie prostych grup końcowych w bezpośredniej aktywacji procesów sprzęgania C - H / C - C może okazać się pomocne w reakcjach tworzących wiązania C - C [7]. Ukierunkowana karboksylowa laktonizacja wiązań sp3 C - H katalizowana przez K2PtCl4 była już zaobserwowana przez Sen'a, Sames'a i innych [8]. Orto alkenylacja kwasu benzoesowego katalizowana przy pomocy Pd-(OAc)2 została opisana przez Miurę [9].
Pomimo tych znacznych postępów, reakcji aktywacji C - H / sprzęgania C - C w obecności katalizatora palladowego z wykorzystaniem grup karboksylowych (równania 1, 2) nie udało się uzyskać. W szczególności sprzęganie w obecności katalizatora palladowego wiązań sp3 β-C - H w kwasach alifatycznych z reagentami organometalicznymi jest niezaprzeczalnym wyzwaniem i wciąż nieosiągniętym celem z punktu widzenia zastosowań syntetycznych. Powszechność tych nowo odkrytych wstawek palladowych w wiązaniach β-C - H została następnie zademonstrowana poprzez β arylację kwasów alifatycznych z zastosowaniem ArI, za którą prawdopodobnie odpowiedzialna jest kataliza PdII/PdIV.
Tworzenie fenolanu w obecności Cs2CO3 przyspiesza zarówno wewnątrz- [12a] jak i międzycząsteczkową [12b] orto arylację fenoli z wykorzystaniem kombinacji Pd0 oraz ArI. Efekt ten jest przypisywany albo zwiększaniu gęstości elektronów pierścienia fenylowego albo wzmożonemu wiązaniu rodzajów ArPdI z fenolanem. Obserwacje te doprowadziły do skupienia się na badaniu procesów dodania grup funkcyjnych C - H katalizowanych przez Pd(OAc)2 kierowanych przez grupy karboksylowe.
Gdyby odniesiono sukces, wymienione typy procesów mogłyby znaleźć zastosowanie w szerokim zakresie prostych substratów posiadających protony kwasotwórcze. Na podstawie ostatnich wyników uzyskanych w laboratorium [4b] badań sprzęgania katalizowanego palladem zaczęto poszukiwać warunków sprzęgania z zastosowaniem prostych kwasów karboksylowych, jako substratów.
Szeroki zakres badań przesiewowych doprowadził do odkrycia, że zastosowanie karboksylanów sodu, jako substratów było skuteczne dla pożądanych przekształceń. Tak więc mieszanie estru sodowego kwasu metylobenzenokarboksylowego 1a z 0,5 równoważnika benzochinonu, z 1 równoważnikiem Ag2CO3, z 3 równoważnikami MeB(OH)2 oraz 10 mol % Pd(OAc)2 w alkoholu tert-amylowym lub tert-BuOH w 100 st. C przez 3 godziny dało produkt orto metylowany 1b przy 50% izolowanej wydajności (równanie 3). Arylacja 1a z zastosowaniem boronatu fenylu 2 w charakterze partnera sprzęgającego następuje w podobnych warunkach przy 120 st. C i daje orto-arylowany produkt 1c z wydajnością izolowaną 45% (równanie 3).
Na podstawie wcześniejszych opracowań [4b] ta reakcja katalityczna najprawdopodobniej zachodzi poprzez katalizę PdII/Pd0. Zaobserwowanie, że wstępnie utworzony ester palladowy kwasu metylobenzenokarboksylowego przy nieobecności przeciwjonów sodu nie jest reaktywny doprowadziło do hipotezy, że karbonyl wzbogacony elektronami wiąże, zamiast anionu O karboksylanu sodu, PdII na etapie rozszczepienia C - H.
Postępując zgodnie z mechanizmem reakcji sprzęgania Suzuki stwierdzono, że wydajność mogłaby zostać dalej zwiększona poprzez zastosowanie odpowiedniej bazy do wzmocnienia etapu transmetalacji w reakcji sprzęgania. Przetestowano szeroką gamę baz i odkryto, że K2HPO4 zwiększa wydajność 1b i 1c odpowiednio do 75% i 63% (tabela 1, wpisy 1, 3). Ponieważ obecność K2HPO4 prowadzi do powstania karboksylanów in situ, stosuje się kwasy benzoesowe zamiast karboksylanów sodu, jako substratów w tych nowych warunkach.
Chociaż arylacja kwasu benzoesowego daje mieszaninę mono- i dwu-arylowanych związków w wydajnością 50% (stosunek 3:2) odkryto, że meta podstawione kwasy benzoesowe prowadzą do regioselektywnej arylacji, aczkolwiek przy mniejszych wydajnościach (Tabela 1, wpisy 4 - 6). Tolerancja grup OMe oraz CO2Me pozwala na przygotowanie szerokiego zakresu węglowodorów aromatycznych (arenów) podstawionych 1, 2, 4.
Następnie spróbowano dokonać sprzężenia wiązań β-C - H w kwasach alifatycznych z 2. Karboksylan sodu z 6 został poddany warunkom arylacji w równaniu 3 w celu wytworzenia przede wszystkim jednowarstwowego produktu 6a przy izolowanej 30% wydajności. Zastosowanie Ag2O lub AgOAc w miejsce Ag2CO3 jako utleniacza dało mniej niż 5% 6a. Obecność Na2CO3 dała skutek w postaci całkowitego zaniku reaktywności z kwasami alifatycznymi. Niemniej jednak karboksylan potasu z 6 wytworzony in situ z zastosowaniem K2HPO4 dał 6a przy wydajności izolowanej 38% (Tabela 2, wpis 1).
Tabela 1
Orto metylowanie i arylacja kwasów benzoesowych a
Substrat wejściowy Produkt Wydajność (%) Substrat wejściowy Produkt Wydajność (%)
a Warunki: 10 moli % Pd(OAc)2, 0,5 równoważnika benzochinonu, 1 równoważnik Ag2CO3, 1,5 równoważnika K2HPO4, 2 równoważniki MeB(OH)2 lub 1 równoważnik 2, tert-BuOH, 120 st. C, 3 godziny.
b Wydajność w 100 st. C
Tabela 2
β-arylacja kwasów alifatycznych z zastosowaniem Ph - B(OR)2a
Wpis Produkt Wydajność (%)b Wpis Produkt Wydajność (%)b
a Warunki: 10 moli % Pd(OAc)2, 1 równoważnik 2, 0,5 równoważnika benzochinonu, 1 równoważnik Ag2CO3 oraz 1,5 równoważnika K2HPO4.
b Wydajność ich estrów metylowych. Zaobserwowano mniej niż 2% dwu-arylowanych produktów w 6 - 10.
Tabela 3
Β-arylacja kwasów alifatycznych z zastosowaniem ArIa
Wpis Produkt Wydajność (%)b Wpis Produkt Wydajność (%)b
a Warunki: 10 moli % Pd(OAc)2, 2 równoważniki jodku arylu, 2 równoważniki Ag2CO3, 1 równoważnik K2HPO4 oraz 2 równoważniki NaOAc.
b Wydajność ich estrów metylowych. Zaobserwowano mniej niż 2% dwu-arylowanych produktów w 6 - 10.
c 10b nie był izolowany. Wydajność na podstawie 10a.
Podczas gdy katalityczne przekształcanie musi jeszcze zostać usprawnione, obserwowana mono-selektywność jest wysoko pożądaną zaletą. Etery oraz estry benzylowe były także tolerowane (Tabela 2, wpisy 4 - 5). Uprzywilejowana arylacja wiązania C - H cyklopropylu jest warta zauważenia, ponieważ przykłady wstawiania Pd do wiązań C - H są wciąż rzadkie [15].
Co ważne, ta reakcja sprzęgania dostarcza pierwszy przykład wstawienia Pd ukierunkowanego karboksylowo do wiązań sp3 β-C - H w prostych kwasach alifatycznych. Aby zademonstrować powszechność reaktywności rozszczepiania w reakcjach formujących wiązania C - C przeprowadzono reakcję arylacji z zastosowaniem ArI jako reagentów arylacji [15-17]. Odkryto, że zmiana protokołu sprzęgania poprzez pominięcie benzochinonu i zastosowanie PhI jako partnera sprzęgania prowadziło do mono- oraz dwu-arylacji kwasów alifatycznych 6 z 40% kombinowaną wydajnością (6a/6b = 5:2). Odkryto ponadto, że zastosowanie 2 równoważników NaOAc jako dodatku znacząco zwiększa wydajność kombinowaną 6a i 6b do 70% (Tabela 3) [18].
Ta reakcja arylacji najprawdopodobniej wprowadza wstawki Pd kierowane COOH do wiązań C - H i następnie utlenia kompleks RPdII do (R)(Ar)PdIVI pośrednio poprzez ArI. Tworzenie dwu-arylowanych produktów (Tabela 3) jest zgodne z podejściem PdII/PdIV w którym PdII inaczej niż Pd0 w protokole sprzęgania krzyżowego, pozostaje związany z karboksylanem i powoduje dalsze arylację. Ag2CO3 jest przede wszystkim odpowiedzialny za przekształcenie katalityczne poprzez przekształcenie PdI2 na typy reaktywne [16a] PdII. Nadmiar AcO- mógłby także przemieścić pośrednio jodek z (R)(Ar)PdIVI i zwiększyć ilość przekształceń zgodnie z obserwacjami.
Podsumowując zaobserwowano pierwszy przykład wstawiania Pd do sp3 β-C - H w prostych kwasach alifatycznych. Ustanowiono obiecujący protokół sprzęgania wiązań C - H sp2 i sp3 w prostych kwasach karboksylowych z reagentami boroorganicznymi. Zademonstrowano także potencjalną aktywację C - H kierowaną karboksylowo zmierzającą do powstania reakcji tworzących wiązania C - C poprzez arylację wiązań β-C - H w prostych kwasach alifatycznych z zastosowaniem ArI. Aktualnie optymalizowane są warunki mające na celu polepszenie wydajności tych reakcji.
Wyszukiwarka