63

LEKI STOSOWANE W CHOROBACH PRZEWODU POKARMOWEGO

Wiele grup leków omawianych w innych częściach książki ma istotne znaczenie w leczeniu chorób układu pokarmowego. W tym rozdziale opisane będą te grupy leków, których zastosowanie ogranicza się do chorób układu pokarmowego.

1. Leki stosowane w chorobach zależnych od działania kwasu solnego (acid-peptic diseases)

Choroby zależne od działania kwasu solnego obejmują refluks żołądkowo-przełykowy, chorobę wrzodową (żołądka i dwunastnicy) oraz wrzód stresowy. W tych schorzeniach uszkodzenie błony śluzowej lub owrzodzenie powstaje, gdy działanie czynników uszkadzających błonę śluzową (kwas solny, pepsyna, żółć) przeważa nad wpływem czynników ochronnych (śluz, wodorowęglany, prostaglandyny, śluzówkowy przepływ krwi, zdolności regeneracyjne). Ponad 99% przypadków choroby wrzodowej jest wywołane przez infekcję Helicobacter pylori lub przez stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Leki podawane w tych chorobach można podzielić na środki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego oraz nasilające działanie czynników ochronnych.

Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego

Fizjologia wydzielania żołądkowego

Komórki okładzinowe żołądka posiadają receptory dla gastryny, histaminy (receptory H₂) i acetylocholiny (M₃) (Rys. 63-1). Przyłączenie gastryny lub acetylocholiny do receptorów w komórkach okładzinowych, prowadzi do wzrostu stężenia jonów wapnia w cytozolu, co z kolei aktywuje kinazę białkową stymulującą H⁺/K⁺ ATPazę - pompę protonową. Ten ostatni enzym jest odpowiedzialny za transport jonów H⁺ do światła żołądka. W pobliżu komórek okładzinowych znajdują się komórki enterochromafinowe (ECL), posiadające receptory dla gastryny i acetylocholiny oraz będące głównym źródłem histaminy w żołądku. Histamina łączy się z receptorami H₂ komórek okładzinowych, co prowadzi do aktywacji cyklazy adenylowej, katalizującej syntezę cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). cAMP stymuluje kinazę białkową pobudzającą pracę pompy protonowej. Uważa się, że u ludzi wpływ gastryny na wydzielanie HCl zachodzi w większym stopniu poprzez pobudzenie wydzielania histaminy przez ECL niż przez bezpośrednią stymulację komórek okładzinowych.

Rys. 63-1. Schemat regulacji wydzielania jonów H⁺ przez komórki okładzinowe. ECL - komórki enterochromafinowe; G (CCK-B) - receptor dla gastryny i cholecystokininy B; H - histamina; H₂ - receptor histaminowy H₂; M₁, M₃ - receptory muskarynowe; ST₂ - receptor dla somatostatyny typu 2; H⁺/K⁺ ATPaza - pompa protonowa. Niektórzy badacze lokalizują receptory histaminowe w komórkach żołądka leżących w sąsiedztwie komórek okładzinowych. (rys. zmodyfikowany, wg Sachs G, Prinz C: Gastric enterochromaffin-like cells and the regulation of acid sectretion. News Physiol Sci 1996;11:57, i inne źródła)

Leki neutralizujące (Antacids)

Leki neutralizujące są od wieków stosowane w leczeniu niestrawności i innych schorzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego. Stanowiły podstawę terapii przed odkryciem antagonistów receptorów H₂ i inhibitorów pompy protonowej. Leki te są dostępne bez recepty i mogą mieć zastosowanie w leczeniu zgagi i niestrawności. Leki neutralizujące są słabymi zasadami, które reagują z kwasem solnym tworząc sól i wodę. W ten sposób zmniejszają kwaśność soku żołądkowego. Oprócz podstawowego mechanizmu działania mogą również stymulować produkcję prostaglandyn, wzmacniając w ten sposób ochronę błony śluzowej. Po posiłku wydzielane jest około 45mmol kwasu solnego na godzinę. Pojedyncza dawka 156mmol leku neutralizującego podana godzinę po posiłku jest w stanie związać kwas solny na czas do 2 godzin. Skuteczność poszczególnych preparatów znacznie różni się, w zależności od szybkości rozpuszczania (tabletka, płyn), rozpuszczalności w wodzie, szybkości reakcji z kwasem solnym oraz szybkości opróżniania żołądka. Wodorowęglan sodu (sodium bicarbonate, soda oczyszczona) reaguje gwałtownie z kwasem solnym wytwarzając dwutlenek węgla i chlorek sodu. Powstały dwutlenek węgla powoduje odbijanie i wzdęcie. Nadmiar wodorowęglanu jest szybko wchłaniany, co może prowadzić do alkalozy w przypadku podania dużej dawki lub niewydolności nerek. Absorpcja chlorku sodu może zwiększać retencję płynów u osób z niewydolnością serca, nadciśnieniem i niewydolnością nerek. Węglan wapnia (calcium carbonate) jest słabo rozpuszczalny i reaguje z kwasem solnym wolniej niż wodorowęglan sodu z wytworzeniem dwutlenku węgla i chlorku wapnia. Węglan wapnia, podobnie jak wodorowęglan sodu, może powodować odbijanie lub zasadowicę metaboliczną. Oprócz zastosowania jako środek neutralizujący posiada on wiele innych wskazań (rozdział 42). Nadmierne podawanie preparatów wapnia wraz z dietą opartą na produktach mlecznych zawierających dużą ilość tego pierwiastka może prowadzić do hiperkalcemii, niewydolności nerek i zasadowicy metabolicznej (milk-alkali syndrome). Preparaty zawierające wodorotlenek magnezu (magnesium hydroxide) lub wodorotlenek glinu (aluminium hydroxide) reagują wolniej z kwasem solnym tworząc odpowiednio chlorek magnezu lub glinu oraz wodę. W reakcji tej nie powstaje gaz, dlatego preparaty te nie powodują odbijania. Również ryzyko zasadowicy jest niewielkie, ponieważ reakcja z kwasem solnym zachodzi z dużą wydajnością. Sole magnezu, które nie uległy absorpcji mogą powodować w wyniku osmozy biegunkę. Sole glinu działają natomiast zapierająco. Skojarzone podawanie tych związków w gotowych preparatach farmaceutycznych umożliwia zminimalizowanie wpływu na pracę jelit. Jony magnezu i glinu, które uległy wchłonięciu są wydalane przez nerki, dlatego preparaty te nie powinny być podawane długotrwale osobom z niewydolnością nerek. Wszystkie leki neutralizujące mogą wpływać na wchłanianie innych leków, poprzez wiązanie leku (zmniejszenie absorpcji) lub alkalizację soku żołądkowego (zmiana rozpuszczalności lub solubilizacji leku). Zmiana pH soku żołądkowego wpływa szczególnie na absorpcję słabych zasad i substancji o charakterze kwasowym. Pomiędzy podaniem leków neutralizujących i tetracyklin, fluorochinolonów, itrakonazolu oraz żelaza powinien być zachowany przynajmniej dwugodzinny odstęp czasu.

Antagonisty receptorów H₂-histaminowych

Antagonisty receptorów H₂-histaminowych (H₂ blokery) od wprowadzenia do lecznictwa w latach 70-tych do wczesnych lat 90-tych były najczęściej przepisywanymi lekami na świecie. Wraz z poznaniem udziału Helicobacter pylori w powstawaniu choroby wrzodowej (która może być leczona odpowiednią kuracją antybiotykową) i pojawieniem się inhibitorów pompy protonowej, stosowanie H₂ blokerów znacznie zmalało.

Chemia i Farmakokinetyka

Obecnie wykorzystuje się w lecznictwie cztery leki z tej grupy: cymetydynę, ranitydynę, famotydynę i nizatydynę (Rys. 63-2). Wszystkie wymienione substancje są szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego. Cymetydyna, ranitydyna i famotydyna podlegają efektowi I przejścia. W efekcie ich biodostępność wynosi ok. 50%. Nizatydyna w niewielkim stopniu podlega temu efektowi i jej biodostępności jest bliska 100%. Okres półtrwania wszystkich czterech leków mieści się w przedziale 1,1 - 4 godzin, jednak czas działania zależy od podanej dawki (Tab. 63-1).

Rys. 63-2. Antagonisty receptorów H₂-histaminowych

W procesie wydalania tych leków bierze udział: metabolizm wątrobowy, filtracja nerkowa i sekrecja kanalikowa. Dawkowanie powinno być zmniejszone w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek (oraz prawdopodobnie w ciężkiej niewydolności wątroby). U ludzi w wieku podeszłym klirens tych leków zmniejsza się o 50%. Dochodzi również do znaczącego zmniejszenia się objętości dystrybucji.

Farmakodynamika

Antagonisty receptorów H₂-histaminowych w sposób kompetytywny blokują receptory H₂ komórek okładzinowych. Prowadzi to do liniowego i zależnego od dawki obniżenia podstawowego i poposiłkowego wydzielanie kwasu (Rys. 63-3). Zmniejszają również objętość wydzielanego soku żołądkowego i stężenie pepsyny. Leki te są wysoce selektywne i nie wpływają na pozostałe receptory histaminowe (H₁, H₃). Antagonisty receptorów H₂-histaminowych hamują wydzielanie kwasu stymulowane przez histaminę, gastrynę i cholinomimetyki poprzez dwa mechanizmy. Pierwszy polega na blokowaniu połączenia histaminy (wydzielonej z komórek ECL pod wpływem gastryny lub stymulacji wagalnej) z receptorami H₂ komórek okładzinowych. Drugi mechanizm polega na zmniejszeniu wydzielaniu kwasu pod wpływem bezpośredniego działania gastryny i acetylocholiny na komórki okładzinowe w obecności blokady

Lek	Względna siła działania	Dawka potrzebna do zahamowania wydzielania kwasu >50% na czas 10 godzin	Zazwyczaj stosowana dawka w ostrej chorobie wrzodowej	Zazwyczaj stosowana dawka w refluksie żołądkowo-przełykowym	Zazwyczaj stosowana dawka w prewencji krwawienia wywołanego stresem
Cymetydyna	1	400-800 mg	800 mg HS^1) lub 400 mg bid^2)	800 mg bid	50 mg/h (we wlewie)
Ranitydyna	4-10×	150 mg	300 mg HS lub 150 mg bid	150 mg bid	6,25 mg/h (we wlewie) lub 50 mg dożylnie
Nizatydyna	4-10×	150 mg	300 mg HS lub 150 mg bid	150 mg bid	_
Famotydyna	20-50×	20 mg	40 mg HS lub 20 mg bid	20 mg bid	20 mg dożylnie co 12 godzin

1) HS - preparat o przedłużonym uwalnianiu 2) bid - dawkowanie dwa razy na dobę

Tab. 63-1 Porównanie antagonistów receptorów H₂

Rys. 63-3. Dobowe zmiany stężenia kwasu solnego: przed leczeniem (czarny); po 1 miesiącu kuracji: ranitydyną (150 mg 2 razy dziennie) i omeprazolem (20 mg raz dziennie). Należy zauważyć, że antagonisty receptorów H₂-histaminowych silnie hamują nocne wydzielanie kwasu, a w małym stopniu wpływają na sekrecję poposiłkową. Inhibitory pompy protonowej znacząco obniżają wydzielanie nocne i poposiłkowe kwasu. (wg Lanzon-Miller S et al.: Twenty-four-hour intragastric acidity and plasma gastrin concentration before and Turing treatment with either ranitidine or omeprazolem. Aliment Pharmacol Ther 1987;1:239.)

receptorów H₂. Siła działania poszczególnych leków różni się dość znacznie (Tab. 63-1). Podawane w zwykle stosowanych dawkach, zmniejszają całkowitą dobową ilość wydzielanego kwasu o 60-70%. Leki te są szczególnie skutecznie w hamowaniu nocnej sekrecji kwasu, zależnej głównie od histaminy. Posiadają również umiarkowany wpływ na poposiłkowe wydzielanie kwasu (stymulowane przez gastrynę, acetylocholinę i histaminę). Nocna sekrecja kwasu jest hamowana powyżej 90%, dzienna tylko w 60-70%. W rezultacie pH nocą i na czczo podnosi się do wartości 4-5, natomiast za dnia jest niższe. Zwykle stosowane dawki zmniejszają o 50% ilość wydzielonego kwasu przez 10 godzin, zatem leki te muszą być stosowane zwykle 2 razy dziennie.

Zastosowanie kliniczne

Antagonisty receptorów H₂-histaminowych znajdują wciąż zastosowanie, jednak są stopniowo zastępowane w większości wskazań klinicznych przez skuteczniejsze i bezpieczniejsze inhibitory pompy protonowej.

A. Refluks żołądkowo-przełykowy (Gastroesophageal Refluks Disease, GERD)

Pacjenci cierpiący na sporadyczne ataki zgagi lub niestrawności (rzadziej niż 3 razy w tygodniu) mogą stosować zarówno leki neutralizujące jak i doraźnie blokery H₂. Te pierwsze ze względu na szybkie zobojętnienie kwasu szybciej przynoszą ulgę. Jednak działanie leków neutralizujących utrzymuje się krótko (1-2 godziny), podczas gdy blokery H₂ działają 6-10 godzin. Często występujące napady zgagi powinny być leczone dwa razy dziennie podawanymi blokerami H₂. Ten sposób postępowania zapewnia skuteczną kontrolę objawów u 50-75% pacjentów. W zapaleniu przełyku z nadżerkami (erosive esophagitis), występującemu u blisko połowy pacjentów z GERD, leki te dają pozytywny efekt u mniej niż 50% leczonych. Pomimo, lepszych rezultatów po zastosowaniu wyższych dawek blokerów H₂, preferuje się podawanie inhibitorów pompy protonowej.

B. Choroba wrzodowa

Inhibitory pompy protonowej w znacznym stopniu zastąpiły antagonisty receptorów H₂ w leczeniu choroby wrzodowej. Zahamowanie nocnej sekrecji kwasu solnego przez obie grupy leków pozwala na skuteczną terapię u większości pacjentów z niepowikłaną postacią choroby. W tych przypadkach leki te mogą być podawane w jednorazowej dawce przed snem, co w wyniku 6-8 tygodniowej kuracji zapewnia wyleczenie ponad 80-90% chorych. W ostrej postaci choroby wrzodowej wywołanej Helicobacter pylori blokery H₂ nie są obecnie stosowane. U niewielkiej grupy pacjentów, u których nie udało dokonać się eradykacji H. pylori, leki to mogą być podawane na noc w zmniejszonej o połowę dawce (np. ranitydyna 150 mg, famotydyna 20 mg) w celu zapobiegania nawrotom. W przypadkach choroby wrzodowej wywołanej aspiryną lub innym NLPZ, blokery H₂ umożliwiają szybkie wyleczenie owrzodzenia, pod warunkiem przerwania terapii NLPZ. Jeśli niemożliwe jest przerwanie leczenia NLPZ, wygojenie owrzodzenia uzyskać można przez jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej.

C. Dyspepsja bez wrzodu (Nonulcer Dyspepsia)

Blokery H₂ są powszechnie stosowane, zarówno jako preparaty OTC jak i z przepisu lekarza, w leczeniu niestrawności nie wywołanej chorobą wrzodową. Dotychczas nie udowodniono przewagi tych leków nad placebo.

D. Zapobieganie krwawieniom z powodu zapalenia żołądka wywołanego stresem (stress related gastritis)

Antagonisty receptorów H₂ znacznie zmniejszają występowanie krwawień towarzyszących stresowemu zapaleniu żołądka u ciężko chorych pacjentów poddawanych leczeniu na oddziałach intensywnej terapii. Leki te są podawane dożylnie w postaci wstrzyknięć lub wlewów. W celu uzyskania maksymalnej skuteczności zaleca się pomiar pH soku żołądkowego i dostosowanie dawki blokera H₂, tak aby uzyskać wartość pH powyżej 4.

Działania niepożądane

Omawianą grupę leków cechuje duże bezpieczeństwo. Objawy niepożądane występują u mniej niż 3% leczonych. Wśród nich wymienia się: biegunkę, bóle głowy, męczliwość, bóle mięśni i zaparcia.

A. Ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

Zaburzenia ze strony OUN (dezorientacja, omamy, pobudzenie) mogą wystąpić po dożylnym podaniu tych leków, szczególnie leczonym na oddziałach intensywnej terapii pacjentom w wieku podeszłym oraz pacjentom z niewydolnością nerek lub wątroby. Objawy te mogą być częstsze przy stosowaniu cymetydyny. Zaburzenia tego typu rzadko pojawiają się w leczeniu ambulatoryjnym.

B. Zaburzenia hormonalne

Cymetydyna hamuje wiązanie dihydrotestosteronu do receptorów androgennych, blokuje przemiany estradiolu i zwiększa poziom prolaktyny w surowicy. Stosowana w dużych dawkach przez dłuższy okres czasu może powodować ginekomastię i impotencję u mężczyzn oraz mlekotok u kobiet. Opisywane działania są specyficzne dla cymetydyny i nie występują po innych lekach z tej grupy.

C. Stosowanie u kobiet w ciąży i karmiących piersią

Dotychczas nie wykazano szkodliwego wpływu tych leków na płód, ale wiadomo, że przenikają przez barierę łożyskową. Z tego względu mogą być podawane w ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. Blokery H₂ przechodzą do mleka matki, zatem mogą oddziaływać na dziecko.

D. Inne działania

Antagonisty receptorów H₂ mogą rzadko powodować zmiany w obrazie krwi. Blokada receptorów H₂ w sercu może być przyczyną bradykardii, jednak ma to małe znaczenie kliniczne. To działanie, jak i towarzyszące obniżenie ciśnienia krwi, obserwowano po szybkim dożylnym podaniu blokerów H₂ . Stąd wstrzyknięcia dożylne tych leków powinny trwać ponad 30 minut. Blokery H₂ sporadycznie wywołują odwracalne zaburzenia funkcji wątroby.

Interakcje

Cymetydyna wchodzi w interakcje z lekami metabolizowanymi przy udziale następujących izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4. Oddziaływanie cymetydyny na wymienione izoenzymy może powodować wydłużenie okresów półtrwania. Ranitydyna wiąże się 4-10 razy słabiej z cytochromem P450, natomiast famotydyna i nizatydyna praktycznie nie mają wpływu na aktywność enzymów mikrosomalnych. Antagonisty receptorów H₂ konkurują z niektórymi lekami (np. prokainamidem) o wydzielanie kanalikowe. Wszystkie omawiane leki z wyjątkiem famotydyny hamują, szczególnie u kobiet, metabolizm (efekt pierwszego przejścia) etanolu w żołądku. Chociaż znaczenie tego zjawiska jest dyskusyjne, zwiększona biodostępność etanolu mogłaby prowadzić do wzrostu poziomu alkoholu we krwi.

Inhibitory pompy protonowej (PPI)

Od ich wprowadzenia do lecznictwa w późnych latach 80-tych, leki te szybko zyskały ważną rolę w terapii schorzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego. Obecnie, ze względu na ich wybitną skuteczność i bezpieczeństwo, należą do najczęściej stosowanych leków na świecie.

Chemia i Farmakokinetyka

W lecznictwie stosuje się pięć inhibitorów pompy protonowej: omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol i esomeprazol. Wszystkie są pochodnymi benzimidazolu przypominającymi w budowie antagonisty receptorów H₂, posiadają jednak całkowicie odmienny mechanizm działania (Rys. 63-4). Omeprazol stanowi mieszaninę racemiczną R- i S-izomerów. Esomeprazol jest S-izomerem omeprazolu.

Rys. 63-4. Wzory chemiczne inhibitorów pompy protonowej: omeprazolu, lansoprazolu, pantoprazolu i soli sodowej rabeprazolu. Omeprazol i esomeprazol posiadają taką samą strukturę chemiczną (zobacz tekst).

Wszystkie dostępne są w postaci preparatów doustnych. Esomeprazol, lansoprazol i pantoprazol występują również w iniekcjach (Tab. 63-2). PPI są podawane jako pro-leki. W celu ochrony wrażliwego na działanie kwasu pro-leku przed szybkim zniszczeniem w świetle żołądka stosuje się postacie dojelitowe (tabletki lub kapsułki) o opóźnionym uwalnianiu. Odporność leku na działanie soku żołądkowego zapewnia kwasoodporna otoczka. W zasadowym środowisku jelita otoczka ta ulega rozpuszczeniu i pro-lek może zostać wchłonięty. W przypadku dzieci oraz pacjentów z dysfagią lub karmionych sondą, dozwolone jest otwarcie kapsułek i podanie mikrokapsułek po wymieszaniu z sokiem (jabłkowym lub pomarańczowym) albo z pokarmem (w postaci papki). Lansoprazol jest również dostępny w postaci tabletek, które rozpadają się w jamie ustnej lub mogą być zażyte (np. przez sondę) po wymieszaniu z wodą. Omeprazol występuje także w formie proszku (postać bez otoczki) zawierającego wodorowęglan sodu (1680 mg NaHCO₃, zawierające 460 mg sodu), dodany w celu ochrony leku przed degradacją w kwaśnym środowisku. Preparat ten wymieszany z wodą lub podany na czczo zapewnia szybką absorpcję (T_max < 30 minut) i początek działania leku. PPI są związkami lipofilnymi o charakterze słabych zasad (pK_a 4 - 5). Po wchłonięciu szybko dyfundują przez błony lipidowe do kompartmentów o kwaśnym pH, w tym do kanalików komórek okładzinowych. Tutaj pro-lek osiąga, zgodnie z równaniem Hendersona - Hasselbacha stężenie 1000 - krotnie wyższe niż we krwi. W kanalikach komórek okładzinowych pro-lek ulega protonowaniu i przekształceniu do postaci aktywnej. Powstała pochodna (sulfenamid) reaguje z H⁺/K⁺ ATPazą tworząc kowalencyjne wiązanie (mostek disulfidowy) i w rezultacie nieodwracalnie blokuje enzym. Szybkość tworzenia formy aktywnej leku jest odwrotnie proporcjonalna do jego pK_a. Farmakokinetyka dostępnych PPI została przedstawiona w tabeli 63-2. Rabeprazol (z powodu jego wyższego pK_a) oraz omeprazol w postaciach zapewniających natychmiastowe uwolnienie leku (ze względu na jego szybką absorpcję) mogą wykazywać nieznacznie szybszy początek działania niż pozostałe doustne preparaty PPI. Różnice w farmakokinetyce mogą wpływać na szybkość i czas działania poszczególnych pochodnych, jednak przy dłuższej terapii nie ma to znaczenia klinicznego. Biodostępność wszystkich PPI zmniejsza się o ok. 50% w obecności pokarmu, zatem leki te powinny być zażywane na czczo. Jednak przy braku pokarmu jedynie 10% ogólnej ilości H⁺/K⁺ ATPazy wydziela jony H⁺ i jest podatna na inhibicję. Stąd PPI należy podawać ok. 1 godzinę przed posiłkiem (zwykle przed śniadaniem lub obiadem), tak aby szczyt stężenia leku we krwi nakładał się na czas maksymalnej aktywności pompy protonowej. Pomimo, że opisywane związki charakteryzują się krótkim okresem półtrwania (ok. 1,5 godziny), nieodwracalna inaktywacja H⁺/K⁺ ATPazy zapewnia 24 godzinne zahamowanie sekrecji kwasu. Synteza nowych cząsteczek pompy protonowej wymaga przynajmniej 18 godzin. Pierwsze dawki leku nie inaktywują całej puli enzymu, dlatego do uzyskania pełnego zahamowania wydzielania kwasu konieczne jest przyjmowanie PPI przez 3-4 kolejne dni. Podobnie taki sam okres czasu potrzebny jest do pełnego przywrócenia aktywności pomp protonowych po zaprzestaniu leczenia. PPI podlegają zarówno efektowi pierwszego przejścia jaki i późniejszej biotransformacji w wątrobie. W niewielkim stopniu ulegają klirensowi nerkowemu. Nie jest konieczna redukcja dawki w niewydolności nerek i łagodnym oraz umiarkowanym zaburzeniu funkcji wątroby. Zmniejszenie dawkowania należy rozważyć w ciężkiej niewydolności wątroby. Oprócz H⁺/K⁺ ATPazy w organizmie ludzkim występują także inne rodzaje pomp protonowych. Omawiany enzym jest obecny jedynie w komórkach okładzinowych żołądka i różni się pod względem strukturalnym i czynnościowym od innych systemów transportujących jony H⁺. Preparaty PPI do podawania pozajelitowego (esomeprazol, lansoprazol i pantoprazol) posiadają podobne cechy do postaci doustnych. Podane na czczo, blokują tylko te cząsteczki H⁺/K⁺ ATPazy, które są aktywne. Z powodu krótkiego okresu półtrwania pojedynczej dożylnej dawki PPI, sekrecja kwasu zostaje wznowiona po kilku godzinach przez nowo pojawiające się cząsteczki enzymu transportującego. Dlatego w celu uzyskania pełnego zahamowania wydzielania kwasu podczas pierwszych 24-48 godzin leczenia, należy zastosować wlew lub powtarzać wstrzyknięcia. Optymalna dawka dożylnie podawanych PPI zapewniająca maksymalne blokadę sekrecji kwasu nie została do tej pory ustalona. Z farmakokinetycznego punktu widzenia PPI stanowią idealną grupę leków. Posiadają krótki okres półtrwania, występują w dużym stężeniu w miejscu działania i tylko tam są aktywowane. Dodatkowo odznaczają się długim czasem działania.

Lek	pKa	Biodostępność (%)	t1/2 (h)	Tmax (h)	Zazwyczaj stosowana dawka (choroba wrzodowa i GERD)
Omeprazol	4	40-65	0,5 - 1,5	1 - 3,5	20 - 40 mg ^1)
Esomeprazol	4	> 80	1,2 - 1,5	1,6	20 - 40 mg
Lansoprazol	4	> 80	1,5	1,7	30 mg
Pantoprazol	3,9	77	1,0 - 1,9	2,5 - 4,0	40 mg
Rabeprazol	5	52	1,0 - 2,0	2,0 - 5,0	20 mg

1) PPI dawkowane są raz na dobę

Tab. 63-2. Farmakokinetyka inhibitorów pompy protonowej

Farmakodynamika

W przeciwieństwie do antagonistów receptorów H₂, PPI hamują zarówno wydzielanie kwasu na czczo jak i po stymulacji pokarmem. Wynika to z ich działania na ostatni etap sekrecji kwasu, tzn. na pompę protonową. W standardowych dawkach leki te zmniejszają dobowe wydzielanie kwasu o 90-98% (Rys. 63-3). Wśród dostępnych preparatów esomeprazol (40 mg) wykazuje nieco silniejsze działanie w porównaniu z zwykle stosowanymi dawkami innych postaci PPI o opóźnionym uwalnianiu (lansoprazol 30 mg, rabeprazol 20 mg, omeprazol 20 - 40 mg, pantoprazol 40 mg). Wymienione leki podawane w dawkach ekwiwalentnych odznaczają się podobną skutecznością kliniczną. W badaniu, w którym pacjenci podczas długotrwałej terapii otrzymywali wszystkie pięć pochodnych, średnie 24-godzinne pH soku żołądkowego wahało się od 3,3 (pantoprazol 40 mg) do 4,0 (esomeprazol 40 mg). Średnia liczba godzin, przy którym pH wynosiło ponad 4,0 zawierała się w granicach od 10,1 (pantoprazol 40 mg) do 14,0 (esomeprazol 40 mg).

Zastosowanie kliniczne

A. Refluks żołądkowo-jelitowy

PPI są najskuteczniejszymi lekami w terapii różnych postaci refluksu, także jego komplikacji (zwężenie przełyku, przełyk Barreta) oraz pozaprzełykowych objawów choroby refleksowej. Podawanie tych leków w jednorazowej dawce dziennej przynosi ulgę i zapewnia wygojenie zmian u 85-90% pacjentów. Nie więcej niż 15% leczonych wymaga dawkowania 2 razy dziennie. Objawy choroby powracają u ponad 80% chorych w ciągu 6 miesięcy po przerwaniu podawania PPI. W przypadku zapalenia przełyku i innych powikłań przeważnie konieczne jest długotrwałe stosowanie dawek podtrzymujących PPI (pełna dawka lub połowa). Wiele pacjentów z niepowikłaną postacią choroby (bez nadżerek) może być skutecznie leczonych doraźnie zażywanymi PPI lub blokerami H₂. W obecnej praktyce klinicznej duża część pacjentów z objawami GERD poddawana jest terapii empirycznej bez wcześniejszej endoskopii. Terapia empiryczna z użyciem PPI umożliwia trwałe ustąpienie dolegliwości u 70-80% chorych, w porównaniu do 50-60% przy stosowaniu blokerów H₂. Dzięki obniżeniu kosztów, PPI są coraz częściej podawane jako leki pierwszego rzutu w objawowym GERD. Leczenie powikłań pozaprzełykowych GERD (astma, przewlekły kaszel, zapalenie krtani, niesercowy ból w klatce piersiowej) polega na trwałym zahamowaniu sekrecji kwasu przez co najmniej 3-miesięczną kurację PPI podawanymi dwukrotnie w ciągu dnia.

B. Choroba wrzodowa

W porównaniu do blokerów H₂, PPI w krótszym czasie zmniejszają dolegliwości i szybciej powodują wygojenie owrzodzeń w dwunastnicy (w mniejszym stopniu w żołądku). Wszystkie stosowane PPI umożliwiają wyleczenie w ciągu 4 tygodni ponad 90% przypadków choroby wrzodowej dwunastnicy, oraz podobnego odsetka pacjentów z chorobą wrzodową żołądka w czasie 6-8 tygodni.

1. W owrzodzeniu wywołanym przez H. pylori, stawia się 2 cele terapeutyczne: wyleczenie wrzodu i eradykację drobnoustroju. Najbardziej skuteczny model eradykacji H. pylori składa się z kombinacji dwóch antybiotyków i PPI. Dodatek leku z grupy PPI poprawia efekty terapii na drodze następujących mechanizmów: bezpośredniego działania przeciwbakteryjnego (minimalne znaczenie) oraz poprzez podniesienie pH soku żołądkowego, zmniejszenie minimalnego stężenia hamującego antybiotyków wobec H. pylori. Leczenie trwa 10-14 dni a każdy ze składników (PPI, klarytromycyna 500 mg i amoksycylina 1 g) podawany jest dwa razy dziennie. W przypadku uczulenia na penicyliny, zamiast amoksycyliny stosowany jest metronidazol (500mg 2 razy dziennie). Po zakończeniu terapii potrójnej, dla uzyskania pełnego wygojenia owrzodzenia, kontynuuje się podawanie PPI (raz dziennie, przez okres 4-6 tygodni).

2. W owrzodzeniach wywołanych przez NLPZ skuteczne są zarówno antagonisty receptorów H₂ jak i PPI, pod warunkiem przerwania podawania leku przeciwzapalnego. Kontynuacja stosowania NLPZ niekorzystnie wpływa na efekty leczenia. Jednoczesne podawanie PPI (raz dziennie) sprzyja gojeniu się owrzodzenia pomimo dalszej kuracji NLPZ. PPI są także stosowane by zapobiec powstawaniu uszkodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego podczas terapii NLPZ. Bezobjawowe owrzodzenie rozwija się u 10 - 20% pacjentów leczonych przewlekle NLPZ, a u 1-2% rocznie powstają na tym tle powikłania (krwawienie lub perforacja owrzodzenia). PPI podawane raz dziennie zmniejszają częstość powstawania owrzodzeń i związanych z nimi komplikacji.

3. Zapobieganie nawrotom krwawienia z wrzodów trawiennych. U pacjentów z ostrym krwawieniem z wrzodu w historii, występuje zwiększone ryzyko powtórnego krwawienia z owrzodzeń z widocznym naczyniem żylnym lub przylegającym skrzepem. PPI podawane przez 3-5 dni w dużej dawce doustnej (np. omeprazol 40 mg, dwa razy dziennie) lub we wlewie, znacząco redukują ryzyko nawrotu krwawienia. Uważa się, że zwiększenie pH soku żołądkowego powyżej 6 może sprzyjać koagulacji i agregacji płytek krwi. Optymalna dawka pozajelitowo stosowanych PPI konieczna do uzyskania i utrzymania tego poziomu pH nie jest znana. Zaleca się podanie początkowej dawki 60-80 mg w bolusie a następnie stały wlew (8 mg/h).

C. Dyspepsja bez wrzodu

PPI wykazują umiarkowaną skuteczność w leczeniu dyspepsji bez wrzodu, przynosząc korzyść dla 10-20% więcej pacjentów niż placebo. Pomimo ich wzrastającego użycia w tym wskazaniu, nie wykazano dostatecznie ich przewagi nad blokerami H₂ (czy nawet placebo).

D. Zapobieganie krwawieniom z błony śluzowej przewodu pokarmowego wywołanych przez stres (stress-related mucosal bleeding)

Klinicznie istotne krwawienia z nadżerek i wrzodów górnego odcinka przewodu pokarmowego występują na skutek niedokrwienia błony śluzowej u 1-5% chorych w stanie krytycznym. U większości tych pacjentów stwierdza się normalną lub zmniejszoną sekrecję kwasu. Jednak liczne badania pokazały, że utrzymywanie pH soku żołądkowego powyżej 4 zmniejsza częstość kliniczne znaczących krwawień z przewodu pokarmowego. Jedynym zarejestrowanym do tego wskazania (przez FDA - Food and Drug Administration) lekiem z grupy PPI jest omeprazol, w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Preparat ten jest podawany dwukrotnie pierwszego dnia, a następnie raz dziennie przez sondę żołądkową. W dużym kontrolowanym doświadczeniu opisywana postać omeprazolu wykazała podobną skuteczność w zapobieganiu krwawieniom do wlewu cymetydyny. Preparat PPI w większym stopniu hamował wydzielaniu kwasu (średnie pH wynosiło powyżej 6). Do tej pory nie zostało potwierdzone, który środek jest najskuteczniejszy w zapobieganiu krwawieniom wywołanym przez stres. W przypadku pacjentów z doprowadzoną sondą żoładkową omawiany preparat omeprazolu ma przewagę nad blokerami H₂, z powodu porównywalnej skuteczności, niższych kosztów i łatwości podania. U pacjentów bez sondy zaleca się stosowanie dożylnej formy antagonisty H₂, ze względu na udowodnioną skuteczność takiego postępowania. PPI są coraz częściej stosowane w tym wskazaniu, brak jest jednak kontrolowanych badań pokazujących ich skuteczność i optymalne dawkowanie.

E. Gastrinoma i inne stany przebiegające z hipersekrecją soku żołądkowego

Resekcja stanowi najlepszą metodę leczenia gastrinoma w przypadku występowania pojedynczych guzków. U pacjentów z przerzutami lub nieoperacyjną postacią choroby dochodzi do powstania owrzodzeń, zapalenia przełyku z nadżerkami i upośledzenia wchłaniania. Przed wynalezieniem PPI u tych chorych stosowano wagotomię oraz bardzo wysokie dawki blokerów H₂. Pomimo takiego postępowania, stopień zahamowania sekrecji kwasu nie był zadowalający. Zastosowanie PPI umożliwia skuteczne zmniejszenie wydzielania kwasu u wszystkich pacjentów. Dawki leku są tak dostosowane, aby uzyskać podstawowe wydzielanie kwasu (BAO -basic acid output) poniżej 5-10 mEq/h. Typowe dawki omeprazolu wynoszą 60-120 mg na dobę.

Działania niepożądane

A. Ogólnie

PPI są lekami bezpiecznymi. Biegunka, bóle głowy i brzucha zgłaszane są przez 1-5% pacjentów. Częstość tych efektów ubocznych jest tylko nieznacznie wyższa w porównaniu do działań placebo. W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogennych właściwości PPI, jednak bezpieczeństwo ich stosowania w ciąży nie zostało ustalone.

B. Wpływ na wchłanianie składników odżywczych

Witamina B₁₂ uwalniana jest z pokarmu w środowisku o niskim pH. Zahamowanie czynności pompy protonowej powoduje niewielkie zmniejszenie wchłaniania cyjanokobalaminy, prowadząc potencjalnie do niedoboru witaminy B_12­ podczas długotrwałej terapii. Kwaśne środowisko sprzyja również absorpcji składników mineralnych z pokarmu (żelazo, wapń, cynk). Jakkolwiek dotychczas nie zaobserwowano niedoboru tych pierwiastków podczas leczenia PPI.

C. Infekcje układu oddechowego i pokarmowego

Sok żołądkowy stanowi ważną barierę w kolonizacji oraz zakażeniu żołądka i jelit przez spożywane bakterie. U pacjentów przyjmujących PPI odnotowano wzrost stężenia bakterii w przewodzie pokarmowym. Dotychczas nie ustalono, czy ma to znaczenie kliniczne. W kilku badaniach, wśród pacjentów przyjmujących PPI, zaobserwowano wzrost ryzyka zarówno pozaszpitalnych infekcji dróg oddechowych, jak i szpitalnego zapalenia płuc. W niewielkim stopniu zwiększają także prawdopodobieństwo infekcji przewodu pokarmowego, szczególnie dotyczy to osób podróżujących do krajów rozwijających się. U pacjentów hospitalizowanych występuje zwiększone ryzyko infekcji Clostridium difficile.

D. Potencjalne zagrożenia związane ze wzrostem poziomu gastryny we krwi

Poziom gastryny regulowany jest przez pH soku żołądkowego. W normalnych warunkach zakwaszenie hamuje na zasadzie sprzężenia zwrotnego wydzielanie gastryny. U pacjentów przyjmujących PPI, dochodzi do 1,5-2 krotnego wzrostu poziomu gastryny. W przypadku większości leczonych stężenie gastryny pozostaje w zakresie normy (<100 pg/mL), natomiast u 3% przekracza wartość 500 pg/mL. Po przerwaniu podawania PPI poziom gastryny wraca do normy w ciągu 4 tygodni. Wzrost ilości wydzielanej gastryny podczas długotrwałej terapii PPI wzbudza dwie teoretyczne obawy. Po pierwsze gastryna jest hormonem troficznym, który powoduje rozrost komórek ECL. PPI podawane przez dłuższy czas samicom szczura, powodowały rozwój tkanki nowotworowej (karcynoidu) w obszarze powiększonych komórek ECL. U ludzi przyjmujących PPI może występować rozrost komórek ECL w odpowiedzi na hipergastrynemię. Dotychczas nie zaobserwowano powstawania karcynoidu. Po drugie gastryna pobudza podziały komórkowe w błonie śluzowej, potencjalnie sprzyjając w ten sposób karcynogenezie. Jednak hipergastrynemia wywołana przez wagotonię, zanikowe zapalenie żołądka lub zespół Zollingera-Ellisona nie wiąże się ze wzrostem występowania raka okrężnicy. Obecnie nie zaleca się rutynowego monitorowania stężenia gastryny u osób leczonych PPI.

E. Inne potencjalne zaburzenia wywołane wzrostem pH soku żołądkowego

Wśród pacjentów zakażonych H. pylori długotrwałe zmniejszenie sekrecji kwasu prowadzi do powstania przewlekłego zapalenia w trzonie żołądka. Istnieją obawy, że stan zapalny może powodować zanik gruczołów błony śluzowej żołądka i metaplazję jelitową - znany czynnik ryzyka raka żołądka (adenocarcinoma). Utworzona specjalna komisja doradcza FDA stwierdziła brak dowodów na wywoływanie przez PPI wyżej opisanych zmian w przewodzie pokarmowym. Nie zaleca się również sprawdzania obecności H. pylori u osób wymagających długotrwałej terapii tymi lekami. W przypadku małej grupy pacjentów otrzymujących przez dłuższy czas PPI powstają w dnie żołądka drobne polipy, zanikające po przerwaniu leczenia i bez istotnego znaczenia klinicznego.

Interakcje

Zmniejszenie kwaśności soku żołądkowego może upośledzać wchłanianie niektórych leków np. ketokonazolu, digoksyny. Wszystkie dostępne PPI są metabolizowane przy udziale cytochromu P450 (CYP2C19 i CYP3A4). Z powodu ich krótkiego okresu półtrwania, znaczenie kliniczne interakcji jest niewielkie. Omeprazol może hamować metabolizm warfaryny, diazepamu i fenytoiny. Esomeprazol także upośledza biotransformację diazepamu. Lansoprazol może zwiększać wydalanie teofiliny. Rabeprazol i pantoprazol nie dają znaczących interakcji.

Leki osłaniające (Mucosal Protective Agents)

Błona śluzowa żołądka i dwunastnicy wytworzyła liczne mechanizmy chroniące ją przed uszkadzającym działaniem kwasu solnego i pepsyny. Śluz oraz ścisła budowa komórek nabłonka zapobiegają wstecznej dyfuzji kwasu i pepsyny. Wydzielane przez nabłonek jony wodorowęglanowe zapewniają obojetne pH przy powierzchni błony śluzowej (w porównaniu do pH 1-2 w świetle żołądka). Przepływ krwi dostarcza składników odżywczych i jony wodorowęglanowe komórkom nabłonka. Obszary uszkodzenia błony śluzowej są szybko reperowane przez migrujące z głębszych warstw komórki, które wypełniają miejsce przerwania ciągłości nabłonka. Wytwarzane w błonie śluzowej prostaglandyny pobudzają wydzielanie śluzu, jonów wodorowęglanowych oraz stymulują przepływ krwi. Dostępnych jest kilka środków leczniczych wzmacniających działanie mechanizmów obronnych

Sukralfat

Chemia i Farmakokinetyka

Sukralfat jest solą glinową siarczanu sacharozy. W wodzie i roztworach kwaśnych tworzy lepką pastę, która selektywnie łączy się z powierzchnią owrzodzeń na czas do 6 godzin. Sukralfat ma ograniczoną rozpuszczalność, ulega rozpadowi na siarczan sacharozy (o silnym ładunku ujemnym) i sól glinu. Mniej niż 3% leku i glinu ulega absorpcji, a pozostała część jest wydalana z kałem.

Farmakodynamika

Wiele korzystnych właściwości jest przypisywanych temu lekowi, jednak dokładny mechanizm działanie pozostaje niejasny. Uważa się, że ujemnie naładowana cząsteczka siarczanu sacharozy wiąże się z dodatnio naładowanymi białkami na powierzchni nadżerek i owrzodzeń, tworząc fizyczną barierę, która zapobiega dalszemu uszkodzeniu tkanki. Dodatkowo sukralfat pobudza błonę śluzową do wydzielanie prostaglandyn i jonów wodorowęglanowych.

Zastosowanie

Sukralfat jest podawany na czczo (przynajmniej 1 godzinę przed posiłkiem) w dawce 1 g cztery razy dziennie. Obecnie jest lekiem rzadko stosowanym. Podawany w postaci zawiesiny przez sondę żołądkową, zmniejsza częstość poważnych krwawień z górnej części przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych na oddziałach intensywnej terapii. Jego skuteczność w tym wskazaniu jest nieco mniejsza od dożylnie stosowanych blokerów H₂. Sukralfat jest nadal podawany przez wielu klinicystów w zapobieganiu krwawieniu związanemu ze stresem, z powodu obawy, że terapia z udziałem leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (leki neutralizujące, blokery H₂, PPI) może zwiększać ryzyko szpitalnego zapalenia płuc.

Działania niepożądane

Sukralfat jest wchłaniany w bardzo małej ilości, dlatego jest właściwie pozbawiony działań ogólnych. U 2% leczonych, na skutek obecności soli glinu, występują zaparcia. Ze względu na niewielkie wchłanianie jonów glinu, nie powinien być długotrwale podawany pacjentom z niewydolnością nerek.

Interakcje

Sukralfat poprzez wiązanie innych leków może zmniejszać ich wchłanianie.

Analogi prostaglandyn

Chemia i Farmakodynamika

Błona śluzowa przewodu pokarmowego produkuje liczne prostaglandyny (Rozdział 18), wśród nich główne to prostaglandyny E i F. Misoprostol, metylowa pochodna PGE₁, został zarejestrowany do leczenie chorób przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym ulega szybko wchłonięciu i metabolizmowi do aktywnego wolnego kwasu. Z powodu krótkiego okresu półtrwania (mniej niż 30 minut) musi być stosowany 3-4 razy dziennie. Wydalany jest z moczem, jednak nie ma potrzeby zmniejszenia dawki w niewydolności nerek.

Farmakodynamika

Misoprostol zmniejsza wydzielanie kwasu żołądkowego i działa ochronnie na błonę śluzową. Związek ten nasila wydzielanie śluzu, wodorowęglanów i pobudza przepływ krwi. Dodatkowo wiąże się z receptorami dla prostaglandyn w komórkach okładzinowych, zmniejszając stymulowaną przez histaminę syntezę cAMP i hamując nieznacznie sekrecję kwasu. Prostaglandyny posiadają wiele innych właściwości, m.in. pobudzają wydzielanie płynu i elektrolitów w jelitach, nasilają motorykę jelit i kurczliwość macicy.

Zastosowanie

Wrzody trawienne postają u ok. 10-20% pacjentów podczas długotrwałej terapii NLPZ. Misoprostol zmniejsza częstość wrzodów wywołanych przez NLPZ do wartości poniżej 3% i redukuje o 50% częstość komplikacji z powodu choroby wrzodowej. Lek ten jest zarejestrowany do zapobiegania chorobie wrzodowej związanej ze stosowaniem NLPZ. Nie znalazł szerokiego uznania, z powodu częstych działań niepożądanych i konieczności wielokrotnego podawania. Jak wcześniej wspomniano, PPI są równie skuteczne i lepiej tolerowane w tym wskazaniu. NLPZ selektywnie hamujące COX-2 prawdopodobnie w mniejszym stopniu uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmowego (rozdział 36) i mogą stanowić alternatywę dla osób z dużym ryzykiem wystąpienia komplikacji podczas leczenia NLPZ.

Działania niepożądane i interakcje

Biegunka i kurczowe bóle brzucha występują u 10-20% leczonych. Misoprostol pobudza skurcze macicy, dlatego jest przeciwwskazany w ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym lek ten może być podany po uzyskaniu negatywnego wyniku testu ciążowego i przy stosowaniu skutecznej antykoncepcji. Nie zanotowano znaczących interakcji z innymi lekami.

Koloidalne związki bizmutu

Chemia i Farmakokinetyka

Jedynym związkiem bizmutu dostępnym w USA jest subsalicylan bizmutu. W niektórych krajach stosuje się także subcytrynian i diazotan bizmutu. W wyniku dysocjacji subsalicylanu bizmutu w żołądku powstaje salicylan, który ulega wchłonięciu. Ponad 99% bizmutu zostaje wydalone z kałem. Pomimo niewielkiej ilości wchłoniętego bizmutu (<1%), pierwiastek ten gromadzi się w różnych tkankach, a jego wydalanie przez nerki zachodzi wolno. Salicylan wchłania się szybko i jest wydalany przez nerki.

Farmakodynamika

Bizmut, podobnie jak sukralfat pokrywa powierzchnię owrzodzeń i nadżerek, tworząc warstwę chroniącą przed kwasem solnym i pepsyną. Prawdopodobnie pobudza również wydzielanie prostaglandyn, śluzu i jonów wodorowęglanowych. Subsalicylan bizmutu, zastosowany w ostrej biegunce infekcyjnej, zmniejsza częstość wypróżnień i zawartość wody w kale, na skutek hamowania przez salicylan syntezy prostaglandyn w jelicie i sekrecji jonów chlorkowych. Bizmut posiada bezpośrednie działanie przeciwbakteryjne i wiąże enterotoksyny, dzięki czemu może być z powodzeniem stosowany w zapobieganiu biegunce podróżnych. Związki bizmutu wykazują także aktywność przeciwbakteryjną wobec H. pylori.

Zastosowanie

Pomimo braku badań porównawczych, związki bizmutu dostępne bez recepty są często stosowane w niestrawności i ostrej biegunce. Subsalicylan bizmutu podawany jest w prewencji biegunki podróżnych (30 ml lub 2 tabletki 4 razy dziennie). Związki bizmutu stanowią również składnik wielolekowej terapii stosowanej w eradykacji H. pylori. W USA podaje się zestaw leków składający się z: subalicylanu bizmutu (2 tabletki, 262 mg każda), tetracykliny (500 mg) i metronidazolu (250 mg). Każdy z tych leków podawany jest 4 razy dziennie przez 14 dni. Ze względu na częste dawkowanie i profil działań niepożądanych zestaw ten nie jest obecnie polecany jako terapia „pierwszego rzutu” w eradykacji H. pylori (patrz rozdz. Inhibitory pompy protonowej powyżej). W przypadku pacjentów z infekcją oporną na leczenie stosuje się „terapię poczwórną”. Do opisanego powyżej zestawu dołącza się 2 razy dziennie podawany PPI. „Terapia poczwórna” trwa 14 dni i odznacza się wysoką skutecznością. W Europie zamiast salicylanu podaje się cytrynian bizmutawy i leczenie trwa 7-10 dni.

Działania niepożądane

Wszystkie preparaty bizmutu są bardzo bezpieczne. Bizmut zabarwia kał na czarno, co może zostać mylnie uznane za obecność krwawienia z przewodu pokarmowego. Postacie płynne mogą powodować nieszkodliwe zaciemnienie języka. Związki bizmutu powinny być stosowane krótko i należy unikać ich podawania w niewydolności nerek. Długotrwałe leczenie niektórymi preparatami bizmutu może rzadko prowadzić do zatrucia bizmutem, objawiającego się encefalopatią (ataksja, ból głowy, splątanie, drgawki). Do tej pory nie zanotowano przypadków zatrucia podczas stosowania subsalicylanu i cytrynianu bizmutu. Duże dawki subsalicylanu bizmutu mogą powodować zatrucie salicylanem.

2. LEKI POBUDZAJĄCE MOTORYKĘ PRZEWODU POKARMOWEGO

Leki, które mogą selektywnie pobudzać motorykę przewodu pokarmowego (leki prokinetyczne) mają duże znaczenie kliniczne. Środki zwiększające napięcie dolnego zwieracza przełyku są stosowane w GERD. Leki przyśpieszające opróżnianie żołądka mogą być użyteczne w gastroparezie i pooperacyjnych zaburzeniach motoryki żołądka. Środki stymulujące pracę jelita cienkiego wykorzystywane są w atonii pooperacyjnej i przewlekłej pseudoniedrożności jelit. Leki pobudzające motorykę okrężnicy podaje się w leczeniu zaparć. Niestety obecnie dysponujemy niewielką liczbą środków mogących mieć zastosowanie kliniczne w tych wskazaniach.

Fizjologia jelitowego układu nerwowego

Jelitowy układ nerwowy (the enteric nervous system - ENS) składa się z sieci powiązanych ze sobą zwojów i włókien nerwowych zlokalizowanych głównie w warstwie mięśniowej błony śluzowej (splot podśluzówkowy) i pomiędzy okrężną a podłużną warstwą mięśniową (splot warstwy mięśniowej). Sieci te posiadają również połączenia nerwowe z błoną śluzową i z głębszymi warstwami mięśni. Chociaż autonomiczny układ nerwowy posiada zakończenia w splotach podśluzówkowym i mięśniowym, jelitowy układ nerwowy może w sposób niezależny kontrolować motorykę i sekrecję przewodu pokarmowego. Impulsy z zewnętrznych pierwszorzędowych neuronów aferentnych biegną przez korzenie grzbietowe lub nerw błędny do OUN (Rys. 63-5). Serotonina (5-HT) uwalniana z komórek enterochromafinowych (EC) błony śluzowej pobudza receptory 5-HT₃ zlokalizowane na zewnętrznych neuronach aferentnych, powodując mdłości, wymioty i bóle brzucha. Serotonina stymuluje także podśluzówkowy receptory 5-HT_1P wewnętrznych pierwszorzędowych neuronów aferentnych (IPANs - intrinsic primary afferent nerves), zawierające peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP - calcitonin gene-related peptide) i acetylocholinę. IPANs łączą się z interneuronami splotów warstwy mięśniowej.

Rys. 63-5. Serotonina (5-HT), uwalniana z komórek enterochromafinowych (EC) pod wpływem rozciągnięcia ściany jelita, pobudza wewnętrzne pierwszorzędowe neurony aferentne (IPANs) poprzez receptory 5-HT_1P oraz zewnętrzne pierwszorzędowe neurony aferentne poprzez receptory 5-HT₃. IPANs aktywują neurony odpowiedzialne za perystaltykę i wydzielanie jelitowe. Pobudzenie receptorów 5-HT₄ na zakończeniach presynaptycznych IPANs zwiększa uwalnianie acetylocholiny i peptydu zależnego od genu kalcytoniny (CGRP), stymulując w ten sposób motorykę jelit. ENS - jelitowy układ nerwowy. (na podstawie: Gershon MD: Serotonin and its implication for the management of irritable bowel syndrome. Rev Gastroenterol Dis 2003; 3 (Suppl 2):S25.)

Receptory 5-HT₄ znajdujące się na zakończeniach presynaptycznych IPANs zwiększają uwalnianie CGRP i acetylocholiny. Interneurony splotów warstwy mięśniowej pełnią ważną rolę w regulacji perystaltyki jelit, zwiększają wydzielanie mediatorów pobudzających w części proksymalnej a mediatorów hamujących w części dystalnej. Motylina stymuluje neurony pobudzające i bezpośrednio komórki mięśniowe. Dopamina działa jako neurotransmiter hamujący w przewodzie pokarmowym, zmniejszając siłę skurczów mięśni przełyku i żołądka. Chociaż znanych jest przynajmniej 14 podtypów receptorów serotoninowych, rozwój leków stosowanych w chorobach przewodu pokarmowego, wpływających na te receptory skupia się na antagonistach 5-HT₃ i agonistach 5-HT₄. Leki te omówione zostały poniżej. Inne środki wpływające na receptory serotoninowe są dyskutowane w rozdziałach 16, 29 i 30.

Leki cholinomimetyczne

Cholinomimetyki takie jak betanechol pobudzają receptory M₃ w komórkach mięśniowych i synapsach splotu mięśniowego (rozdz. 7). Betanechol był stosowany w przeszłości w leczeniu GERD i gastroparezy. Obecnie z powodu wielu działań cholinomimetycznych i wynalezienia mniej toksycznych środków jest rzadko stosowany. Neostygmina, będąca inhibitorem acetylocholinesterazy, przyśpiesza opróżnianie żołądka, jelita cienkiego i okrężnicy. Neostygmina dożylnie jest stosowana dożylnie u pacjentów z ostrym rozdęciem jelita grubego (znanym jako ostra psudoniedrożność okrężnicy lub zespół Ogilviego). Podanie 2 mg leku likwiduje wzdęcie i umożliwia defekację u większości pacjentów. Pobudzenie receptorów cholinergicznych wywołuje nadmierne ślinienie, nudności, wymioty, biegunkę i bradykardię.

Metoklopramid i Domperidon

Leki te są antagonistami receptorów dopaminowych D₂. Stymulacja tych receptorów w przewodzie pokarmowym, zmniejsza odpowiedź mięśni gładkich na pobudzenie ze strony neuronów cholinergicznych. Zablokowanie tego efektu jest uważane za główny mechanizm prokinetycznego działania omawianych leków. Metoklopramid i domperidon zwiększają amplitudę skurczów przełyku i napięcie dolnego zwieracza przełyku. Przyspieszają także opróżnianie żołądka. Nie mają wpływu na motorykę jelita cienkiego i okrężnicy. Dzięki zablokowaniu receptorów D­₂ w strefie chemoreceptorowej rdzenia przedłużonego (area postrema) leki te silnie hamują nudności i wymioty.

Zastosowanie

A. Refluks żołądkowo-przełykowy (GERD)

Leki te są niekiedy stosowane w objawowym GERD ale nie są skuteczne u pacjentów z nadżerkowym zapaleniu przełyku. Z powodu przewagi leków hamujących wydzielanie kwasu pod względem skuteczności i bezpieczeństwa, leki prokinetyczne są stosowane w połączeniu z tymi pierwszymi u pacjentów z zarzucaniem treści żołądkowej do przełyku i w postaciach choroby opornej na leczenie.

B. Zaburzenia opróżniania żołądka

Leki te są często podawane w przypadku pooperacyjnych (wagotonii, antrektomii) zaburzeń opróżniania żołądka i występującej u diabetyków gastroparezie. Metoklopramid jest niekiedy stosowany w celu przyśpieszenia przechodzeniu pokarmu u pacjentów karmionych przez sondę żołądkową.

C. Dyspepsja bez wrzodu

Leki te przynoszą poprawę u niewielkiej grupy pacjentów.

D. Zapobieganie wymiotom

Metoklopramid i domperidon są stosowane w zapobieganiu i leczeniu wymiotów.

E. Pobudzenie laktacji po porodzie (domperidon)

Działania niepożądane

Najczęstsze objawy niepożądane metoklopramidu dotyczą OUN. Niepokój, senność, bezsenność, lęk i pobudzenie występują u 10-20% pacjentów, głównie u osób starszych. Działania pozapiramidowe (dystonie, akatyzja, parkinsonizm) na skutek blokady ośrodkowych receptorów dopaminowych objawiają się w sposób ostry u 25% pacjentów otrzymujących duże dawki oraz u 5% leczonych długotrwale. Późna dyskineza, czasem nieodwracalna, rozwija się po długim stosowaniu metoklopramidu. Z tego powodu powinno unikać się długotrwałego podawania tego leku. Podniesiony poziom prolaktyny (wywołany przez metoklopramid lub domperidon) może powodować mlekotok, ginekomastię, impotencję i zaburzenia menstruacyjne. Domperidon jest bardzo dobrze tolerowany. Lek ten nie przenika bariery krew-mózg w znaczącym stopniu dlatego objawy neuropsychiatryczne i pozapiramidowe są rzadkie.

Makrolidy

Antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna działają bezpośrednio na receptory dla motyliny komórek mięśniowych przewodu pokarmowego, przyspieszając w ten sposób powstawanie wędrującego kompleksu motorycznego (MMC). Erytromycyna podana dożylnie (3 mg/kg) przynosi korzyści w gastroparezie, jednak szybko rozwija się tolerancja na jej działanie. Może być stosowana w krwawieniach z górnego odcinka przewodu pokarmowego w celu przyśpieszenia opróżnienia żołądka z krwi przed endoskopią.

Aktywator kanału chlorkowego

Lubiproston jest pochodną kwasu prostanowego zarejestrowaną do leczenia przewlekłych zaparć. Uważa się, że lek ten działa poprzez otwarcie kanałów chlorkowych w jelitach. Prowadzi to do sekrecji płynów do światła jelita i skrócenia pasażu jelitowego. Lubiproston spowalnia także opróżnianie żołądka, przez co może powodować mdłości. Brak jest na razie badań porównawczych z innymi lekami.

3. Leki przeczyszczające

U większości osób z zaparciami nie ma potrzeby podawania leków przeczyszczających, mimo to są one często stosowane przez dużą część populacji. Najlepszymi sposobami na zapobieganie zaparciom są: dieta bogata w błonnik, odpowiednia podaż płynów, ćwiczenia fizyczne oraz regularne wypróżnianie. Pacjenci nie odpowiadający na zmiany dietetyczne i suplementację błonnika przed zastosowaniem leków przeczyszczających powinni zostać poddani dokładnej ocenie. Leki przeczyszczające można podzielić pod względem głównego mechanizmu działania, jednak wiele z nich wykazuje więcej niż jeden mechanizm.

Środki pęczniejące (Bulk-Forming laxatives)

Leki pęczniejące są nie ulegającymi trawieniu hydrofilnymi koloidami, które absorbując wodę tworzą spęczniały żel rozciągający okrężnicę i przyśpieszający perystaltykę. Do tych preparatów zalicza się składniki pochodzenia roślinnego (nasiona babki jajowatej - psyllium, metyloceluloza) oraz włókna syntetyczne (polycarbophil). Trawienie włókien roślinnych przez bakterie jelitowe może prowadzić do powstania wzdęć.

Środki zmiękczające

Leki te ułatwiając przenikanie wody i tłuszczu, powodują rozmiękczenie mas kałowych. Mogą być podawane doustnie lub doodbytniczo. Do często stosowanych środków zmiękczających należą dokusat (doustnie i w postaci wlewki) oraz czopki glicerynowe. Dokusat jest często podawany pacjentom hospitalizowanym by zapobiec zaparciu i ułatwić defekację. Olej parafinowy (mineral oil, parafina ciekła) jest lepką substancją, która powleka masy kałowe opóźniając absorpcję wody z jelita. Lek ten stosuje się w zapobieganiu i leczeniu zaparć u małych dzieci i osób w podeszłym wieku. Nieprzyjemny smak można zamaskować podając parafinę z sokiem owocowym. W przypadku dostania się oleju parafinowego do dróg oddechowych istnieje ryzyko ciężkiego tłuszczowego zapalenia płuc. Podawany przez dłuższy czas może upośledzać wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K).

Osmotyczne leki przeczyszczające

Okrężnica nie posiada zdolności do aktywnego zagęszczania i rozcieńczania mas kałowych. Płyn obecny w jelicie grubym jest izotoniczny z osoczem. Osmotyczne leki przeczyszczające jako substancje rozpuszczalne ale nie ulegające absorpcji, zwiększają ilość wody w świetle jelita, a tym samym płynność stolca.

a) Nie ulegające absorpcji cukry i sole

Leki te mogą mieć zastosowanie w ostrych zaparciach i zapobieganiu przewlekłym zaparciom. Do często podawanych osmotycznych leków przeczyszczających należy tlenek magnezu. Ze względu na ryzyko hipermagnezemii nie powinien być długotrwale stosowany w niewydolności nerek. Sorbitol i laktuloza są nie ulegającymi wchłanianiu cukrami, używanymi w prewencji i leczeniu przewlekłych zaparć. Cukry te są metabolizowane przez bakterie jelitowe, co prowadzi do wzdęć i bólu brzucha. Duże dawki osmotycznych środków przeczyszczających wywołują przeczyszczenie jelit w ciągu 1-3 godzin. Szybkie przemieszczenie wody do dystalnej części jelita cienkiego i okrężnicy prowadzi do znacznego wzrostu objętości płynnego stolca, prowadząc w krótkim czasie do wypróżnienia. W celu dokładnego oczyszczenia okrężnicy najczęściej podaje się cytrynian magnezu lub fosforan sodu. Ze stosowaniem tych leków wiąże się ryzyko hipowolemii i zaburzeń elektrolitowych. Dlatego nie powinny być podawane osobom osłabionym, starszym, z niewydolnością nerek lub ciężką niewydolnością serca.

b) zbilansowane roztwory polietylenoglikoli (PEG)

W celu oczyszczenia jelit przed zabiegami endoskopowymi stosuje się izotoniczne roztwory zawierające nie ulegającą absorpcji osmotycznie aktywną substancję cukrową - polietylenoglikol (PEG). Dodatek soli (chlorek sodu, wodorowęglan sodu, chlorek potasu) zapobiega zaburzeniom wolemii (roztwór izotoniczny) oraz utracie elektrolitów. Dzięki takiemu składowi leku, jest on bezpieczny dla wszystkich pacjentów. Roztwór ten powinien być zażyty w krótki czasie (4 L w ciągu 2-4 godzin). W celu zapobiegania i leczenia przewlekłych zaparć stosuje się mniejsze dawki PEG, w postaci proszku rozpuszczonego w wodzie lub soku. W przeciwieństwie do sorbitolu i laktulozy, PEG nie powoduje bólów kolkowych oraz wzdęć.

Leki przeczyszczające o działaniu stymulującym

Leki te pobudzają pracę jelit na drodze słabo poznanych mechanizmów. Wymienia się tu bezpośrednią stymulację jelitowego układu nerwowego oraz zwiększenie sekrecji wody i elektrolitów do światła okrężnicy. Istnieje obawa, że przewlekłe stosowanie tych leków może prowadzić do zależności i uszkodzenia splotu mięśniowego, prowadząc do atonii i rozdęcia jelit. Niedawne badania sugerują jednak że, środki te mogą być bezpiecznie podawane przez dłuższy czas u większości pacjentów. Stałe podawanie leków pobudzających pracę jelit może być konieczne u osób z zaburzeniami neurologicznymi oraz u pacjentów obłożnie chorych. a) Antrachinony

Antrachinony występują w surowcach pochodzenia roślinnego (sok z liści aloesu, liść senesu, cascara - kora szakłaka amerykańskiego). Związki te w małym stopniu ulegają absorpcji. Po hydrolizie w okrężnicy pobudzają skurcze jelita (6-12 godzin po podaniu doustnym, 2 godziny po podaniu doodbytniczym). Przewlekłe stosowanie prowadzi do charakterystycznej brązowej pigmentacji okrężnicy (melanosis coli). Dotychczas nie zostało wyjaśnione potencjalne działanie rakotwórcze tych substancji. Badania epidemiologiczne wykazały brak wpływu antrachinonów na powstawanie raka jelita grubego.

b) Pochodne difenylometanu

Leki te (np. fenoloftaleina) zostały wycofane z lecznictwa z powodu możliwego działania kardiotoksycznego.

c) Olej rycynowy (Castor oil)

Olej rycynowy jest silnym lekiem przeczyszczającym. W jelicie cienkim jest hydrolizowany do kwasu rycynolowego, który działając miejscowo drażniąco pobudza perystaltykę jelit. Dawniej był podawany w celu oczyszczenia jelit przed zabiegami diagnostycznymi, obecnie rzadko stosowany.

Agonisty receptorów 5-HT₄ serotoninowych

Farmakokinetyka i farmakodynamika

Tegaserod jest częściowym agonistą receptorów 5-HT₄, o strukturze zbliżonej do serotoniny. Posiada duże powinowactwo do tych receptorów. W niewielkim stopniu wiąże się z receptorami 5-HT­₃ i dopaminowymi. Jak omówiono wcześniej, pobudzenie presynaptycznych receptorów 5-HT₄ na zakończeniach podśluzówkowych pierwszorzędowych wewnętrznych neuronów aferentnych zwiększa uwalnianie neurotransmiterów (w tym CGRP). CGRP stymuluje proksymalnie skurcze mięśni (poprzez acetylocholinę i substancję P) a w części dystalnej powoduje rozkurcz (poprzez tlenek azotu i wazoaktywny peptyd jelitowy). Tegaserod przyspiesza opróżnianie żołądka i działa prokinetycznie na jelita. Nie wpływa na motorykę przełyku. Stymulacja receptorów 5-HT₄ aktywuje zależną od cAMP sekrecję jonów chlorkowych w okrężnicy, co zwiększa płynność mas kałowych. Biodostępność tegaserodu wynosi 10% i zmniejsza się o połowę w obecności pożywienia, dlatego powinien być stosowany przed posiłkiem. Lek ten jest hydrolizowany w żołądku i ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym w wątrobie. Około 66% związku jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem, 33% leku w postaci metabolitu jest usuwane przez nerki. Tegaserod nie powinien być podawany pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby lub nerek.

Zastosowanie

A. Przewlekłe zaparcia

W kontrolowanych badaniach, u 40% pacjentów leczonych tegaserodem (2-6 mg dwa razy dziennie) zaobserwowano znaczące zwiększenie motoryki jelit w porównaniu do 25% otrzymujących placebo. Osoby, które pozytywnie zareagowały na leczenie zgłaszały także złagodzenie wzdęć, ułatwienie wypróżniania oraz zmiękczenie stolca. Działanie tegaserodu widoczne jest zazwyczaj po 48 godzinach stosowania. Z powodu wysokiego kosztu, powinien być stosowany u pacjentów nietolerujących innych środków lub w przypadku oporności na inne leki.

B. Inne zastosowania

Rola tegaserodu w leczeniu innych chorób przewodu pokarmowego takich jak: dyspepsja bez wrzodu, gastropareza, jest nadal przedmiotem badań. Zastosowanie tegaserodu w terapii zespołu jelita drażliwego będzie omówione w dalszej części.

Działania niepożądane

Tegaserod wydaje się być bardzo bezpiecznym lekiem. Biegunka występuje w ciągu pierwszych dni leczenia u 9% pacjentów. Objaw ten ustępuje u większości z nich przy dłuższym stosowaniu. Biegunka jest powodem przerwania leczenia u mniej niż 9% otrzymujących lek. Pomimo, że tegaserod nie przenika bariery krew - mózg (i nie wpływa na ośrodkowe receptory serotoninowe) może powodować bóle głowy.

Interakcje

Tegaserod nie ma wpływu na cytochrom P450 i do tej pory nie zaobserwowano interakcji z innymi lekami.

4. Leki zapierające

Leki zapierające mogą być bezpiecznie stosowane u pacjentów z łagodną i umiarkowanie ostrą biegunką. Nie powinny być podawane w przypadku biegunki z krwią, przy wysokiej gorączce oraz objawach ogólnych zakażenia, ponieważ istnieje ryzyko pogorszenia stanu pacjenta. Leczenie środkami zapierającymi powinno być przerwane gdy biegunka nasila się pomimo stosowania leku. Preparaty przeciwbiegunkowe wykorzystuje się również w terapii biegunki przewlekłej wywołanej przez zespół jelita drażliwego (IBS - irritable bowel syndrom) lub zapalenie jelita grubego (IBD - inflammatory bowel disease).

Agonisty receptorów opioidowych

Opioidy posiadają silne działanie zapierające. Zwiększają napięcie mięśni okrężnych jelit poprzez blokowanie neuronów cholinergicznych w splotach podśluzowym i mięśniowym. Wydłużają czas przejścia pokarmu przez okrężnicę i zwiększają absorpcję wody. Działają także hamująco na skurcze masowe okrężnicy i odruch żołądkowo-jelitowy. Wszystkie opioidy wywołują zaparcie ale stosowanie większości z nich jest ograniczone, ze względu na działania ośrodkowe i ryzyko uzależnienia. Loperamid jest dostępnym bez recepty opioidem, który nie przenika bariery krew-mózg, nie posiada działania przeciwbólowego i nie wywołuje zależności. Nie zaobserwowano również rozwoju tolerancji po długotrwałym stosowaniu. Loperamid zazwyczaj podaje się w dawce 2 mg 1-4 razy dziennie. Difenoksylat jest kolejnym opioidem, który w standardowych dawkach nie działa przeciwbólowo. W dużych dawkach wywołuje działania ośrodkowe, a przedłużone stosowanie może prowadzić do zależności. W preparatach handlowych difenoksylat łączy się z niewielką dawką atropiny, w celu zniechęcenia do nadużywania (2,5 mg difenoksylat z 0,025 mg atropiny). Działanie cholinergiczne atropiny może potęgować efekt zapierający preparatu.

Koloidalne związki bizmutu (patrz podrozdział Leki osłaniające)

Kaolin i pektyna

Kaolin jest naturalnie występującym uwodnionym krzemianem magnezowo-glinowym. Pektyna to nie ulegający trawieniu węglowodan, otrzymywany m.in. z jabłek. Obydwa środki mają zdolności adsorpcyjne. Wiążąc bakterie, toksyny i płyny, zmniejszają płynność stolca i częstość wypróżnień. Są użyteczne w leczeniu ostrej biegunki, natomiast rzadko stosuje się przewlekle. Dostępny jest preparat zawierający oba składniki (Kapectate). Zazwyczaj podaje się go w dawce 1,2-1,5 g po każdym luźnym wypróżnieniu (maksymalnie 9 g na dobę). Preparaty z kaolinem i pektyną nie są wchłaniane i nie powodują działań ubocznych z wyjątkiem zaparć. Mogą wiązać inne leki, dlatego należy zachować przynajmniej 2-godzinną przerwę.

Żywice wiążące sole żółciowe (Bile Salt-Binding Resins)

Skoniugowane sole żółciowe są w normalnych warunkach wchłaniane w końcowej części jelita krętego. Choroby (np. choroba Crohna) oraz resekcja tej części jelita zaburzają absorpcję soli żółciowych, co w rezultacie powoduje biegunkę. Żywice wiążące sole żółciowe takie jak cholestyramina i kolestipol łagodzą biegunkę wywołaną nadmiarem kwasów żółciowych (rozdział 35). Zwykle stosowana dawka wynosi 4-5 g 1-3 razy dziennie przed posiłkiem. Do głównych działań niepożądanych zalicza się wzdęcie, zaparcie i bolesne parcie na stolec. U pacjentów ze zmniejszoną pulą krążących kwasów żółciowych, zwiększenie ich wydalania może zaburzać wchłanianie tłuszczu. Żywice te wiążą wiele innych substancji, hamując w ten sposób ich absorpcję, zatem należy zachować przynajmniej dwu godzinną przerwę przed podaniem innych leków.

Oktreotyd

Somatostatyna jest peptydem zbudowanym z 14 aminokwasów, wydzielanym przez przewód pokarmowy, trzustkę (komórki D), jelitowy układ nerwowy oraz podwzgórze (rozdział 37). Jest ważnym peptydem regulatorowym wykazującym wiele różnych działań fizjologicznych:

1. Hamuje wydzielanie licznych hormonów i neurotransmiterów: gastryny, cholecystokininy, glukagonu, hormonu wzrostu, insuliny, sekretyny, polipeptydu trzustkowego, wazoaktywnego peptydu jelitowego i serotoniny.

2. Zmniejsza wydzielanie płynów w jelitach i soku trzustkowego.

3. Hamuje motorykę przewodu pokarmowego i skurcze pęcherzyka żółciowego.

4. Posiada bezpośrednie działanie kurczące na mięśnie gładkie naczyń, zmniejszając trzewny i wrotny przepływ krwi.

5. Hamuje wydzielanie niektórych hormonów przedniej części przysadki.

Zastosowanie kliniczne somatostatyny jest ograniczone przez krótki okres półtrwania (3 minuty) po podaniu dożylnym. Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem o działaniu podobnym do somatostatyny. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 1,5 godz. Przy zastosowaniu podskórnym czas działania wydłuża się do 6-12 godzin. Istnieje również preparat depot podawany domięśniowo raz na miesiąc.

Zastosowanie

A. Objawowe leczenie hormonalnie czynnych guzów przewodu pokarmowego

Hormonalnie czynne guzy przewodu pokarmowego (karcinoid, VIPoma) wywołują biegunkę wydzielniczą oraz objawy ogólne takie jak, zaczerwienienie skóry i duszność. U pacjentów z zaawansowanym guzem, który nie może być całkowicie usunięty operacyjnie, oktreotyd zmniejsza biegunkę, objawy ogólne (poprzez hamowanie uwalniania hormonów guza) oraz spowalnia postęp choroby.

B. Biegunki

Oktreotyd hamuje wydzielanie soku jelitowego i ma zależny od dawki wpływ na motorykę jelit. W małych dawkach (50 μg podskórnie) pobudza, a w dużych (100-250 μg podskórnie) hamuje motorykę jelit. Oktreotyd stosowany w dużych dawkach jest skuteczny w leczeniu biegunek występujących po wagotomii, w zespole poposiłkowym (dumping syndrome), w zespole krótkiego jelita oraz AIDS. W małych dawkach (50 μg) oktreotyd stosowano w celu pobudzenia pracy jelita cienkiego u pacjentów z rozwojem flory bakteryjnej w jelicie cienkim oraz w pseudoniedrożności na skutek sklerodermy.

C. Inne zastosowania

Oktreotyd dzięki hamowaniu wydzielania soku trzustkowego może mieć znaczenie w leczeniu przetoki trzustkowej. Znaczenie oktreotydu w terapii guzów przysadki (np. akromegalii) omówiono w rozdz. 37. Oktreotyd niekiedy stosuje się w leczeniu krwawienia z przewodu pokarmowego.

Działania niepożądane

Upośledzenie czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki może powodować wystąpienie biegunek tłuszczowych, co prowadzi do niedoborów witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Zaburzenie motoryki przewodu pokarmowego jest przyczyną nudności, bólów brzucha, wzdęć i biegunki. Z powodu zahamowania kurczliwości pęcherzyka żółciowego i upośledzenia wchłaniania tłuszczów, długotrwałe stosowanie oktreotydu może prowadzić do tworzenia się u ponad połowy pacjentów złogów lub kamieni żółciowych, prowadzących rzadko do ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego. Oktreotyd zaburza równowagę pomiędzy insuliną, glukagonem i hormonem wzrostu, w wyniku czego obserwuje się hiperglikemię lub rzadziej hipoglikemię (zwykle łagodną). Długotrwała terapia może być przyczyną niewydolności trzustki. Oktreotyd powoduje również bradykardię.

5. Leki stosowane w leczenie zespołu jelita drażliwego

Zespół jelita drażliwego (Irritable bowel syndrome - IBS) jest przewlekłym, nawracającym schorzeniem o nieznanej etiologii, charakteryzującym się poczuciem dyskomfortu w jamie brzusznej (ból, wzdęcie, bolesne skurcze) w powiązaniu ze zmianami w częstości wydalania stolca lub jego konsystencji (biegunka, zaparcie lub oba objawy). Leczenie farmakologiczne IBS ma na celu złagodzenie bólu brzucha i dyskomfortu oraz poprawę funkcji jelit. U chorych z dominującą biegunką pomocne są środki zapierające (a szczególnie loperamid), które zmniejszają częstość wypróżniania i łagodzą naglące parcie na stolec. W przypadku, gdy głównym objawem jest zaparcie, stosuje się preparaty błonnika, które powodują zmiękczenia stolca i ułatwiają wypróżnienie. Jednak zwiększone powstawanie gazów, może nasilać wzdęcia i dyskomfort. W zaparciach mają również zastosowanie osmotyczne środki przeczyszczające (np. mleczko magnezowe), które podobnie jak błonnik zmiękczają stolec i zwiększają częstość wypróżnień. W leczeniu przewlekłego bólu brzucha korzystne wydaje się podawanie małych dawek trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych (np. amitryptyliny lub dezypraminy, 10-50 mg/dobę, rozdział 30). W niskich dawkach środki te nie mają wpływu na nastrój, natomiast mogą zmieniać ośrodkowe procesy przetwarzania informacji z aferentnych neuronów trzewnych. Dzięki działaniu cholinolitycznemu tych preparatów, dochodzi do zmniejszenia płynności stolca i częstości wypróżniania. Dodatkowo trójcykliczne leki antydepresyjne poprzez wpływ na receptory np. serotoninowe mogą zmieniać funkcje neuronów aferentnych. W terapii IBS stosuje się również inne grupy leków:

a) Środki przeciwskurczowe o działaniu cholinolitycznym

Niektóre leki o działaniu rozkurczającym są polecane w celu zmniejszenia bólów brzucha i dyskomfortu. Jednak do tej pory nie wykazano, aby skurcz mięśni jelit był istotną przyczyną dolegliwości pacjentów z IBS. Do często stosowanych środków z tej grupy należą dicyklomina i hioscyjamina. Leki te blokują receptory muskarynowe w splotach jelitowego układu nerwowego oraz w komórkach mięśni jelit. Skuteczność tych preparatów w zmniejszaniu objawów IBS nie została dostatecznie udokumentowana. W małych dawkach wykazują niewielkie działanie na układ autonomiczny. Większe dawki wywołują liczne efekty cholinolityczne takie jak: suchość w jamie ustnej, zaburzenia widzenia, zatrzymanie moczu i zaparcia. Ze względu na te działania omawiane leki są rzadko stosowane.

b) Antagonisty receptorów 5-HT₃ serotoninowych

Jak wspomniano wcześniej pobudzenie receptorów 5-HT₃ w przewodzie pokarmowym powoduje aktywację dośrodkowych włókien czuciowych. Zablokowanie tych receptorów hamuje powstawanie wymiotów, wzdęć i bólu. Udział w łagodzeniu tych objawów ma również blokada ośrodkowych receptorów 5-HT₃. Dodatkowo zablokowanie receptorów 5-HT₃ na zakończeniach neuronów cholinergicznych hamuje motorykę jelit (szczególnie w dalszej części jelita grubego), wydłużając pasaż jelitowy. Z antagonistów receptorów 5-HT_{3 ­}jedynie alosetron został dopuszczony do leczenia ciężkiej postaci biegunkowej IBS (Rys. 63-6). Pozostałe cztery (ondansetron, granisetron, dolasetron i palonosetron) są stosowane w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów (zob. leki przeciwwymiotne), a ich skuteczność w IBS nie została potwierdzona. Nie określono dotychczas jakie różnice w budowie tych leków mają wpływ na ich działanie farmakologiczne.

Farmakologia i farmakodynamika

Alosetron jest silnym i wysoce selektywnym antagonistą receptorów 5-HT₃. Wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a jego biodostępność wynosi 50-60%. Pomimo krótkiego okresu półtrwania (1,5 godziny) charakteryzuje się długim czasem działania. Ulega biotransformacji przy udziale cytochromu P450. Większość metabolitów jest wydalana z moczem. Alosetron wiąże się silniej z receptorami 5-HT₃ i wolniej odłącza się, w porównaniu do pozostałych środków z tej grupy. Może to mieć znaczenie dla jego długiego okresu działania.

Zastosowanie

Alosetron stosuje się obecnie w leczeniu kobiet z ciężką postacią IBS, u których dominującym objawem jest biegunka. Skuteczność tego leku u mężczyzn nie została potwierdzona. W dawce 1 mg podawanej raz lub dwa razy dziennie, łagodzi objawy związane z IBS: ból brzucha, skurcze, parcie i biegunkę. U ok. 50-60% pacjentów odnotowano zmniejszenie dolegliwości bólowych i poczucia dyskomfortu, w porównaniu do 30-40% którym podawano placebo. Alosetron zmniejsza liczbę skurczów jelit oraz poprawia konsystencję stolca. Skuteczność leku w biegunce o innej etiologii nie została dotychczas zbadana.

Działania niepożądane

W przeciwieństwie do pozostałych antagonistów receptorów 5-HT₃, charakteryzujących się znacznym bezpieczeństwem, alosetron może rzadko powodować poważne zaburzenia funkcjonowania przewodu pokarmowego. Zaparcia występują nawet u 30% leczonych i są powodem przerwania podawania leku u 10%. W 1 przypadku na 1000, obserwowano poważne komplikacje zaparć wymagające hospitalizacji lub leczenia chirurgicznego. U 3 pacjentów na 1000 występowało, niekiedy śmiertelne w skutkach, niedokrwienne zapalenie jelita grubego. Z powodu opisanych działań niepożądanych stosowanie tego leku ogranicza się do kobiet, z biegunkową postacią IBS, u których zawiodła konwencjonalna terapia. Konieczne jest poinformowanie pacjenta o korzyściach i możliwych działaniach ubocznych.

Interakcje

Alosetron jest metabolizowany przy udziale cytochromu P450, ale dotychczas nie obserwowano istotnych interakcji z innymi lekami.

Rys. 63-6. Budowa chemiczna antagonistów receptorów 5-HT₃: ondansetronu, granisetronu, dolasetron i alosetronu oraz częściowego agonisty receptorów 5-HT₄ - tegaserodu.

c) Agonisty receptora 5-HT₄

Farmakologia tegaserodu została omówiona w części poświęconej lekom przeczyszczającym. Lek ten został zarejestrowany do krótkotrwałego leczenia IBS u kobiet z dominującymi zaparciami. W kontrolowanych badaniach tegaserod (6 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do placebo o 15% poprawiał jakość życia, łagodził ból i wzdęcie. Ze względu na znaczny koszt, lek ten powinien być zarezerwowany dla pacjentów u których standardowe leczenie okazało się nieskuteczne. Zazwyczaj stosuje się go przez okres nie przekraczający 12 tygodni. U pacjentów pozytywnie reagujących na leczenie, możliwe jest wydłużenie tego czasu.

6. Leki przeciwwymiotne

Do najczęstszych przyczyn nudności i wymiotów należą: działanie uboczne leków, choroby układowe, ciąża, podrażnienie ucha środkowego, zakażenia OUN, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, choroby wątroby i pęcherzyka żółciowego, radio- i chemioterapia, schorzenia układu pokarmowego.

Patofizjologia

Ośrodek wymiotny znajdujący się w tworze siatkowatym rdzenia przedłużonego, koordynuje odruch wymiotny poprzez interakcje z nerwami czaszkowymi (VIII i X) oraz siecią neuronów jadra pasma samotnego, które odpowiada za oddychanie, wydzielanie śliny i regulację napięcia naczyń. W ośrodku wymiotnym występuje duże stężenie receptorów muskarynowych M₁, histaminowych H₁ i serotoninowych 5-HT­₃.

Pobudzenie ośrodka wymiotnego może mieć 5 źródeł:

1. Strefa chemoreceptorowa zlokalizowana jest w dnie komory czwartej. Obszar ten (area postrema) znajduje się na zewnątrz bariery krew-mózg, dlatego jest wrażliwy na działanie substancji emetogennych obecnych we krwi lub płynie mózgowo-rdzeniowym. Strefa chemoreceptorowa obfituje w receptory: dopaminowe D₂, serotoninowe 5-HT₃, neurokininowe NK₁ i opioidowe.

2. Układ przedsionkowy uczestniczy (poprzez nerw czaszkowy VIII) w powstawaniu kinetoz. W układzie przedsionkowym występują receptory: muskarynowe i histaminowe H₁.

3. Podrażnienie gardła unerwionego przez nerw błędny pobudza odruch wymiotny.

4. Dośrodkowe włókna nerwu błędnego i nerwów rdzeniowych w przewodzie pokarmowym zawierają liczne receptory serotoninowe 5-HT₃. Podrażnienie błony śluzowej przewodu pokarmowego przez chemio-, radioterapię, rozdęcie lub ostre zakażenie przewodu pokarmowego prowadzi do uwalniania serotoniny przez śluzówkę. Serotonina aktywując receptory 5-HT₃ pobudza ośrodek wymiotny i strefę chemoreceptorową.

5. Ośrodkowy układ nerwowy odgrywa rolę w powstawaniu wymiotów na tle zaburzeń psychicznych, stresu i w przypadku wymiotów antycypacyjnych, związanych z leczeniem przeciwnowotworowym.

Ustalenie jakie neurotransmitery uczestniczą w pobudzeniu odruchu wymiotnego pozwoliło na opracowanie różnych grup leków przeciwwymiotnych działających na poszczególne receptory.

Antagonisty receptorów 5-HT₃ serotoninowych

Farmakokinetyka i farmakodynamika

Selektywne antagonisty receptorów 5-HT­₃ posiadają silne właściwości przeciwwymiotne. Hamują wymioty głównie poprzez zablokowanie receptorów 5-HT₃, zarówno tych znajdujących się w ośrodku wymiotnym oraz strefie chemoreceptorowej jak i obwodowych, obecnych w dośrodkowych neuronach nerwu błędnego i nerwów rdzeniowych. Działanie przeciwwymiotne tych środków ograniczone jest do wymiotów wywołanych przez pobudzenie nerwu błędnego (np. w wyniku zabiegu chirurgicznego lub chemioterapii). Nie hamują wymiotów innego pochodzenia (np. w chorobie lokomocyjnej). W lecznictwie dostępne są cztery pochodne: ondansetron, granisetron, dolasetron i palonosetron (Rys. 63-6). Pierwsze trzy leki posiadają okres półtrwania w zakresie 4-9 godzin i mogą być podawane raz dziennie doustnie lub dożylnie. Ondansetron, granisetron i dolasetron zastosowane w równoważnych dawkach charakteryzują się podobną skutecznością i profilem bezpieczeństwa. Niedawno wprowadzony do lecznictwa palonosetron podawany jest dożylnie. Posiada wyższe powinowactwo do receptora 5-HT₃ i okres półtrwania wynoszący 40 godzin. Wszystkie cztery leki są intensywnie metabolizowane w wątrobie. Wydalanie zachodzi przez nerki i wątrobę, ale nie ma potrzeby zmiany dawkowania u ludzi starszych i w niewydolności nerek. Należy rozważyć zmniejszenie dawki ondansetronu w niewydolności wątroby.

Zastosowanie

A. Nudności i wymioty wywołane chemoterapią

Antagonisty receptorów 5-HT₃ są podstawowymi lekami w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym przez leki cytostatyczne. Stosowane w monoterapii w niewielkim stopniu lub wcale zapobiegają nudnościom i wymiotom opóźnionym (tj. występującym po 24 godzinach od podania cytostatyku). Leki te wykazują największą skuteczność gdy zastosowane są w pojedynczej dawce dożylnej (ondansetron 24-32 mg, granisetron 1 mg, dolasetron 100 mg, palonosetron 0,25 mg) 30 minut przed podaniem chemioterapii. Taką samą skuteczność można uzyskać poprzez zastosowanie tych leków (granisetron 2 mg, dolasetron 100 mg) drogą doustną godzinę przed chemioterapią. Ondansetron podaje się w pojedynczej dawce doustnej (16-24 mg) lub w dawce 8 mg co 8-12 godzin przez 1-2 dni. Omawiane leki są skuteczne w monoterapii, jednak ich działanie można wzmocnić poprzez łączne stosowanie z glikokortykosteroidami (deksametazonem) lub antagonistą receptorów NK₁ (patrz niżej).

B. Nudności i wymioty pooperacyjne oraz wywołane radioterapią.

Antagonisty receptorów 5-HT₁ są stosowane w zapobieganiu oraz leczeniu nudności i wymiotów pooperacyjnych. W tym wskazaniu zyskują coraz większą popularność ze względu na działania uboczne i ograniczenia w stosowaniu innych leków przeciwwymiotnych. Również skutecznie zapobiegają i leczą nudności oraz wymioty spowodowane radioterapią całego ciała i brzucha.

C. Inne wskazania

Skuteczność tych leków w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów występujących z innych przyczyn (np. w ostrych i przewlekłych chorobach ogólnych, gastroenteritis) nie została potwierdzona.

Działania niepożądane

Leki te są dobrze tolerowane. Do najczęstszych działań niepożądanych należą bóle i zawroty głowy oraz zaparcia. Środki te w niewielkim ale istotnym statystycznie stopniu wydłużają odcinek QT. Efekt ten jest najbardziej widoczny przy stosowaniu dolasetronu. Pomimo, że dotychczas nie obserwowano arytmii wywołanych przez ten lek, nie należy go stosować u pacjentów z wydłużonym odcinkiem QT oraz łączyć z innymi środkami, które podobnie wpływają na czynność elektryczną serca.

Interakcje

Nie zaobserwowano dotychczas znaczących interakcji z innymi lekami. Wszystkie cztery wymienione leki z tej grupy są częściowo metabolizowane przy udziale wątrobowego cytochromu P450, ale prawdopodobnie nie wpływają na biotransformację innych leków. Niektóre leki mogą hamować wydalanie antagonistów receptorów 5-HT₃ przez wątrobę wydłużając w ten sposób ich okres półtrwania.

Glikokortykosteroidy

Glikokortykosteroidy (deksametazon, metyloprednizolon) posiadają działanie przeciwwymiotne, mechanizm nie został wyjaśniony. Farmakologia tej grupy leków została opisana w rozdziale 39. Środki te wydają się zwiększać skuteczność antagonistów receptorów 5-HT₃ w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapeutyki o wysokim i umiarkowanym potencjale emetogennym. Najczęściej stosowanym lekiem z tej grupy jest deksametazon, podawany dożylnie (8-20 mg) przed chemioterapią, a następnie doustnie (8 mg na dobę) przez 2-4 dni.

Antagonisty receptora dla neurokininy

Antagonisty receptora neurokininowego NK₁ działają przeciwwymiotnie przez hamowanie ośrodkowych receptorów w area postrema. Aprepitant będący wysoce selektywnym antagonistą receptorów NK₁ przekracza barierę krew-mózg i łączy się z tymi receptorami. Nie posiada powinowactwa do receptorów dla serotoniny, dopaminy i glikokortykosteroidów.

Farmakologia i farmakodynamika

Biodostępność aprepitantu wynosi 65%, okres półtrwania 12 godzin. Metabolizowany jest w wątrobie, głównie przy udziale CYP3A4.

Zastosowanie

Aprepitant jest stosowany w połączeniu z antagonistami receptora 5-HT₃ i glikokortykosteroidami w prewencji ostrych oraz opóźnionych nudności i wymiotów przy stosowaniu silnie emetogennych chemioterapeutyków. Kombinacja aprepitantu, antagonisty receptora 5-HT₃ i deksametazonu zapobiega ostrym wymiotom u 80-90% pacjentów w porównaniu z mniej niż 70% leczonych bez aprepitantu. Aprepitant jest podawany doustnie przez kolejne trzy dni; najpierw 125 mg godzinę przed chemioterapią, a następnie 80 mg na dobę przez dwa dni.

Działania niepożądane i interakcje

Aprepitant może wywoływać uczucie zmęczenie, zawroty głowy oraz biegunkę. Lek ten jest metabolizowany przez CYP3A4 i może hamować biotransformację innych substancji ulegających przemianom przez ten enzym. Niektóre chemioterapeutyki są metabolizowane przy udziale CYP3A4 np. docetaksel, paklitaksel, etopozyd, irinotekan, imatynib, winblastyna i winkrystyna. Środki hamujące ten enzym (np. ketokonazolu, ciprofloksacyna, nefazodon, ritonavir, nelfinavir, werapamil i chinidyna) mogą powodować wzrost stężenia aprepitantu we krwi. Aprepitant obniża wartość współczynnika INR u pacjentów przyjmujących warfarynę.

Pochodne fenotiazyny i butyrofenonu

Fenotiazyny są lekami przeciwpsychotycznymi, które posiadają silne działanie przeciwwymiotne i uspokajające (rozdział 29). Hamowanie wymiotów przez fenotiazyny wynika z blokowania receptorów dopaminowych i muskarynowych. Właściwości sedatywne są związane z ich aktywnością przeciwhistaminową. Jako leki przeciwwymiotne najczęściej stosuje się: prochloroperazynę, prometazynę i tietylperazynę.

Leki przeciwpsychotyczne będące pochodnymi butyrofenonu również działają przeciwwymiotnie poprzez blokowanie receptorów dopaminowych (rozdział 29). Przedstawicielem tej grupy jest podawany dożylnie i domięśniowo droperidol. W dawkach działających przeciwwymiotnie wykazuje silny efekt uspokajający. Do niedawna był szeroko stosowany w nudnościach i wymiotach pooperacyjnych, w połączeniu z opioidami i benzodiazepinami w premedykacji chirurgicznej, w neuroleptoanalgezji, oraz w indukcji i w celu podtrzymania znieczulenia ogólnego. Droperidol może wywoływać objawy pozapiramidowe oraz hipotensję. Wydłuża odstęp QT, niekiedy prowadząc do zagrażającego życiu częstoskurczu komorowego, w tym torsade de pointes. Dlatego droperidol nie powinien być podawany osobom z wydłużonym odstępem QT. Lek ten powinien być stosowany jedynie u chorych, nie reagujących na inne leki przeciwwymiotne.

Pochodne benzamidu

Do pochodnych benzamidu należą metoklopramid i trimetobenzamid. Główny mechanizm ich działania przeciwwymiotnego polega na blokadzie receptorów dopaminowych. Trimetobenzamid dodatkowo posiada słabe właściwości przeciwhistaminowe. W celu zapobiegania i leczenia nudności i wymiotów metoklopramid podaje się w dawce 10-20 mg doustnie lub dożylnie co 6 godzin. Zazwyczaj stosowana dawka trimetobenzamidu wynosi 250 mg doustnie, 200 mg doodbytniczo i 200 mg w iniekcjach domięśniowych. Głównym działaniem ubocznym antagonistów receptorów dopaminowych są objawy pozapiramidowe (np. niepokój ruchowy, dystonie i parkinsonizm).

Antagonisty receptorów H₁ histaminowych i cholinolityki

Farmakologia cholinolityków została przedstawiona w rozdziale 8, a antagonistów receptorów H₁ w rozdziale 16. Lek te podawane pojedynczo posiadają słabe właściwości przeciwwymiotne. Szczególnie przydatne okazały się w zapobieganiu i leczeniu choroby lokomocyjnej. Ich stosowanie jest ograniczone przez objawy uboczne: zawroty głowy, senność, splątanie, suchość w jamie ustnej, porażenie akomodacji oraz zaburzenia w oddawaniu moczu. Difenhydramina i jej sól dimenhydrinat należą do antagonistów receptorów H_{1­ ­}I generacji, posiadających silne właściwości cholinolityczne. Z powodu znacznego działania sedatywnego difenhydramina jest często stosowana w połączeniu z innymi lekami w wymiotach wywołanych przez chemioterapię. Meklizyna należy do antagonistów receptorów H₁ charakteryzujących się słabym działaniem przeciwhistaminowym i w mniejszym stopniu powodującym sedację. Wykorzystywana jest w leczeniu choroby lokomocyjnej oraz zawrotów głowy związanych z zaburzeniami błędnika. Hioscyna (skopolamina), prototypowy antagonista receptorów muskarynowych, jest jednym z najlepszych środków w zapobieganiu chorobie lokomocyjnej. Hioscyna podana doustnie lub parenteralnie często wywołuje objawy cholinolityczne. Lepiej tolerowana jest w postaci plastrów transdermalnych. Przewaga hioscyny nad dimenhydrinatem nie została udowodniona.

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny takie jak lorazepam lub diazepam są podawane przed chemioterapią w celu zmniejszenia wymiotów antycypacyjnych oraz wywołanych lękiem. Farmakologia tych środków została przedstawiona w rozdziale 22.

Kanabinoidy

Dronabinol jest syntetycznie otrzymanym Δ_­⁹-tetrahydrokanabinolem (THC), który stanowi główny składnik psychoaktywny marihuany (rozdział 32). Po podaniu doustnym, lek wchłania się prawie całkowicie, ale ulega w dużym stopniu efektowi pierwszego przejścia. Jego metabolity wydalane są powoli z kałem i moczem w ciągu kilku dni a nawet tygodni. Podobnie jak marihuana, dronabinol jest środkiem psychoaktywnym, który stosuje się w celu pobudzenia apetytu oraz jako lek przeciwwymiotny. Mechanizm powstawania tych efektów nie został odkryty. Z powodu dostępności skuteczniejszych preparatów, lek ten jest rzadko stosowany w zapobieganiu wymiotom i nudnościom wywołanym przez cytostatyki. Terapia dronabinolem w połączeniu z fenotiazynami zapewnia efekt synergistyczny i umożliwia złagodzenie objawów ubocznych obu leków. Dronabinol jest zazwyczaj stosowany w dawce 5 mg/m² przed chemioterapią i następnie w razie potrzeby co 2-4 godziny. Do działań niepożądanych należą: euforia, dysforia, senność, halucynacje, suchość w jamie ustnej i zwiększony apetyt. Wykazuje też pewien wpływ na układ autonomiczny objawiający się tachykardią, przekrwieniem spojówek i podciśnieniem ortostatycznym. Dronabinol nie wywołuje znaczących interakcji z innymi lekami ale może nasilać działanie innych środków psychoaktywnych. Nabilon jest zarejestrowanym w kilku krajach (w tym w USA) lekiem o strukturze chemicznej zbliżonej do THC.

7. Leki stosowane w nieswoistych zapalnych chorobach jelit

Do nieswoistych zapalnych chorób jelit (inflammatory bowel disease - IBD) zalicza się wrzodziejące zapalenie jelit oraz chorobę Crohna. Etiologia i patogeneza tych schorzeń pozostaje nieznana. Z tego powodu leczenie farmakologiczne obejmuje podawanie środków należących do różnych grup terapeutycznych, charakteryzujących się niespecyficznymi mechanizmami działania przeciwzapalnego.

Aminosalicylany

Chemia

Leki zawierające kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) są od wielu lat z powodzeniem stosowane w nieswoistym zapaleniu jelit. 5-ASA różni się od kwasu salicylowego dodatkiem grupy aminowej w pozycji 5 (meta). Uważa się, że aminosalicylany działają miejscowo w obrębie zmienionej zapalnie błony śluzowej jelita. W przypadku doustnego podania 5-ASA w czystej postaci, wchłonięciu w jelicie cienkim ulega nawet 80% leku. Z tego powodu w dystalnej części jelita cienkiego i okrężnicy nie zostaje osiągnięte stężenie terapeutyczne leku. W celu zahamowania szybkiej absorpcji 5-ASA w proksymalnej części jelita cienkiego tworzy się preparaty uwalniające lek w określonej części przewodu pokarmowego. Do tej grupy należą: sulfasalazyna, olsalazyna, balsalazyd, oraz mesalazyna (mesalamina).

A. Pochodne azowe

Sulfasalazyna, balsalazyd i olsalazyna zawierają 5-ASA połączony poprzez wiązanie azowe (N=N) ze składnikiem obojętnym lub z drugą cząsteczką 5-ASA. W sulfasalazynie, 5-ASA jest związany z sulfapirydyną, w balsalazydzie z 4-aminobenzoilo-β-alaniną, a w olsalazynie dwie cząsteczki 5-ASA są połączone ze sobą. Pochodne te z trudem ulegają wchłonięciu w jelicie cienkim. W końcowej części jelita krętego i w okrężnicy wiązanie azowe ulega rozerwaniu za pomocą bakteryjnej azoreduktazy, uwalniając 5-ASA. W ten sposób możliwe jest uzyskanie dużego stężenia aktywnego leku w krętnicy i okrężnicy.

B. Mesalazyna

Mesalazyna zawiera tylko 5-ASA. Podawana w odpowiedniej postaci farmaceutycznej umożliwia dotarcie leku do określonej części jelit. Pentasa jest preparatem mesalazyny, zawierającą mikrogranulki uwalniające 5-ASA na całej długości jelita cienkiego. Kolejny preparat - Asacol - posiada otoczkę rozpuszczającą się w pH równym 7 (pH dystalnej części jelita krętego i proksymalnej części okrężnicy). Za pomocą wlewek (Rowasa) lub czopków (Canasa) 5-ASA może być dostarczony do odbytnicy i esicy.

Farmakokinetyka i farmakodynamika

Czysty 5-ASA, pozbawiony specjalnej formulacji jest szybko wchłaniany z jelita cienkiego, natomiast absorpcja w okrężnicy zachodzi w niewielkim stopniu. W przypadku doustnych postaci mesalazyny w jelicie cienkim wchłania się 20-30% 5-ASA. Po wchłonięciu ulega N-acetylacji w nabłonku jelit i wątrobie do metabolitów, nie posiadających znaczącego działania przeciwzapalnego. Produkty acetylacji są wydalane przez nerki.

Sulfasalazyna wchłania się w 10%, balsalazyd w 1%. Po enzymatycznym rozpadzie sulfasalazyny w okrężnicy, absorpcji ulega 85% powstałej sulfapirydyny. Po wchłonięciu metabolizowana jest w wątrobie (acetylacja), a produkty są wydalane z moczem. W wyniku rozpadu balsalazyd powstaje peptyd, który w 70% zostaje wydalony z kałem, a niewielka ilość ulega wchłonięciu.

Mechanizm działania 5-ASA nie został dostatecznie wyjaśniony. Efekt przeciwzapalny salicylanów i innych NLPZ wynika z zablokowania syntezy prostaglandyn poprzez inhibicję cyklooksygenazy. Jednak aminosalicylany różnią się wpływem na produkcję prostaglandyn. Uważa się, że działanie 5-ASA wynika z hamowania syntezy mediatorów zapalnych powstałych przy udziale cyklooksygenazy i lipooksygenazy. Zablokowanie produkcji prozapalnych cytokin również może mieć udział w działaniu aminosalicylanów. 5-ASA blokuje aktywność jądrowego czynnika kappa-B (NF-κB), ważnego czynnika transkrypcyjnego dla prozapalnych cytokin. 5-ASA może także hamować działania limfocytów, makrofagów, oraz neutralizować reaktywne metabolity tlenu.

Zastosowanie kliniczne

Preparaty zawierające 5-ASA stosowane są jako leki pierwszego rzutu w celu indukcji i podtrzymaniu remisji w łagodnej i umiarkowanej postaci wrzodziejącego zapalenia jelit. Pomimo, że ich skuteczność w chorobie Crohna nie została udowodniona, wielu klinicystów podaje aminosalicylany jako leki pierwszego rzutu w przypadku zajęcia okrężnicy lub dystalnego odcinka jelita krętego. Skuteczność tych preparatów zależy w części od uzyskania wysokiego stężenia leku w miejscu aktywnego procesu zapalnego. Wlewki oraz czopki mogą być przydatne w przypadku choroby ograniczonej do odbytnicy lub esicy. W przypadku, gdy zmiany zapalne dotyczą proksymalnego odcinka okrężnicy, użyteczne są zarówno pochodne azowe jak i mesalazyna. W leczeniu choroby Crohna umiejscowionej w jelicie cienkim, preparaty mesalazyny uwalniające 5-ASA w tym odcinku przewodu pokarmowego mają teoretycznie przewagę nad pochodnymi azowymi.

Działania niepożądane

Sulfasalazyna często wywołuje objawy uboczne, z których większość związana jest z obwodowym działaniem sulfapirydyny. Wolni acetylatorzy w porównaniu do szybkich acetylatorów częściej doświadczają poważnych działań niepożądanych. Dawki terapeutyczne sulfasalazyny nie są tolerowane przez nawet 40% pacjentów. Najczęstsze objawy uboczne są zależne od dawki i zalicza się do nich: nudności, niestrawność, bóle głowy, bóle mięśni, stawów, depresję szpiku kostnego i ogólne osłabienie. Nadwrażliwość na sulfapirydynę (lub rzadziej na 5-ASA) może objawiać się gorączką, złuszczającym zapaleniem skóry, zapaleniem trzustki, zapaleniem płuc, anemią hemolityczną, zapaleniem osierdzia lub zapaleniem wątroby. Sulfasalazyna może powodować oligospermię, która ustępuje po przerwaniu leczenia. Upośledza również wchłanianie i przemiany kwasu foliowego, dlatego zaleca się suplementację tej witaminy (1mg/dobę). W przeciwieństwie do sulfasalazyny, pozostałe aminosalicylany są dobrze tolerowane. W większości badań klinicznych częstość działań niepożądanych po tych lekach jest zbliżona do objawów ubocznych po zastosowaniu placebo.

Rys. 63-7. Budowa chemiczna aminosalicylanów. Pochodne azowe (balsalazyd, olsalazyna, sulfasalazyna) są przekształcane przy udziale azoreduktazy do aktywnego leku - kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA, mesalazyny).

Z nieznanych przyczyn olsalazyna powoduje u 10% pacjentów biegunkę sekrecyjną, która może zostać omyłkowo zdiagnozowana za objaw aktywnego procesu zapalnego. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić po wszystkich aminosalicylanach ale znacznie rzadziej niż po sulfasalazynie. Dokładne badania wykazały obecność niewielkich zmian wskazujących na uszkodzenie kanalików nerkowych u pacjentów otrzymujących duże dawki aminosalicylanów. Odnotowano rzadkie przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek, związane ze stosowaniem dużych dawek mesalazyny. Powodem może być znaczne stężenie 5-ASA w surowicy uzyskiwane przy podawaniu tych preparatów. Sulfasalazyna i inne aminosalicylany niekiedy powodują zaostrzenie zapalenia okrężnicy, co może być mylnie wzięte za postać choroby oporną na leczenie.

Glikokortykosteroidy

Farmakokinetyka i farmakodynamika

Do najczęściej stosowanych doustnych glikokortykosteroidów należą prednizon i prednizolon. Czas działania pozwala na podawanie tych leków w jednorazowej dawce dziennej. Wlewki, pianki lub czopki z hydrokortyzonem umożliwiają leczenie miejscowe choroby zapalnej jelit obejmujące esicę i odbytnicę. Wchłanianie hydrokortyzonu z tych preparatów jest mniejsze niż po podaniu doustnym, ale nadal sięga 15-30%.

Budezonid jest syntetycznym analogiem prednizolonu o dużym powinowactwie do receptorów. Po podaniu w znacznym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia (m. in. przy udziale CYP3A4), dlatego jego biodostępność jest niewielka. Doustna postać budezonidu o kontrolowanym uwalnianiu (Entocort) dostarcza lek do dystalnego odcinka jelita krętego i okrężnicy, gdzie ulega absorpcji. Biodostępność tego preparatu wynosi 10%.

Tak jak w innych tkankach, glikokortykosteroidy hamują syntezę prozapalnych cytokin (TNF-α, IL-1), chemokin (IL-8), zmniejszają ekspresję komórkowych molekuł adhezyjnych oraz transkrypcję genów kodujących syntazę tlenku azotu, fosfolipazę A₂, cyklooksygenazę-2 i NF-κB.

Zastosowanie

Glikokortykosteroidy są często stosowane w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego aktywnego zapalenia jelit. Prednizon lub prednizolon początkowo podaje się doustnie w dawce 40-60 mg na dobę. Większe dawki nie zwiększają skuteczności natomiast powodują więcej działań niepożądanych. Po uzyskaniu odpowiedzi pacjenta na leczenie (przeważnie w ciągu 1-2 tygodni), aby zapobiec powstawaniu objawów ubocznych dawka jest stopniowo zmniejszana. W ciężkich postaciach choroby leki te są podawane dożylnie. W terapii zapalenia jelit obejmującego jelito esowate i odbytnicę stosuje się doodbytnicze preparaty glikokortykosteroidów, ze względu na ich zmniejszoną absorpcję.

Doustny preparat budezonidu o kontrolowanym uwalnianiu (9mg/dobę) jest często podawany w umiarkowanych i ciężkich postaciach choroby Crohna obejmującej jelito kręte i proksymalny odcinek okrężnicy. Lek ten odznacza się mniejszą niż prednizolon skutecznością w uzyskaniu remisji, ale wywołuje znacząco mniej działań niepożądanych. Kortykosteroidy nie podtrzymują remisji, natomiast taką właściwość posiadają aminosalicylany i leki immunosupresyjne.

Działania niepożądane

Działania niepożądane glikokortykosteroidów zostały opisane w rozdziale 39.

Analogi puryn: Azatiopiryna i 6-Merkaptopuryna

Azatiopiryna i 6-merkaptopuryna (6-MP) są antymetabolitami puryn o właściwościach immunosupresyjnych (rozdział 55 i 56). Biodostępność azatiopiryny wynosi 80%, 6-MP 50%. Po wchłonięciu azatiopiryna jest szybko przekształcana w nieenzymatycznym procesie w 6-MP. 6-Merkaptopuryna ulega następnie złożonej biotransformacji przy udziale konkurujących ze sobą przemian katabolicznych (oksydaza ksantynowa i metylotransferaza tiopurynowa) prowadzących do powstania nieczynnych metabolitów oraz przemian anabolicznych, w wyniku których syntezowane są aktywne nukleotydy tioguaninowe. Okres półtrwania azatiopiryny i 6-MP wynosi mniej niż 2 godziny, jednak aktywne nukleotydy 6-tioguaniny ulegają nagromadzeniu w komórkach, w rezultacie wydłużając czas działania tych leków. Ze względu na opisaną kinetykę nukleotydów 6-tioguaniny efekt terapeutyczny u pacjentów z zapaleniem jelit pojawia się z opóźnieniem po ok. 17 tygodniach doustnego podawania azatiopiryny lub 6-MP. Mechanizm działania tych środków na poziomie molekularnym nie został wyjaśniony. 6-Tioguanina hamuje metabolizm nukleotydów purynowych oraz procesy syntezy i naprawy DNA, co prowadzi do zablokowania podziałów komórek i może przyspieszać apoptozę limfocytów T.

Zastosowanie

Azatiopiryna i 6-MP są ważnymi lekami stosowanymi do indukcji i utrzymaniu remisji u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita i chorobą Crohna. Optymalne dawkowanie nie zostało ustalone. Większość pacjentów z normalną aktywnością metylotransferazy tiopurynowej (TPMT, patrz niżej) otrzymuje 1-1,5mg/kg/d 6-MP lub 2-2,5mg/kg/d azatiopiryny. Po 3-6 miesiącach leczenia, remisję uzyskuje się u 50-60% pacjentów z aktywną chorobą. Środki te pomagają utrzymać remisję u nawet 80% leczonych. Analogi puryn pozwalają również na zmniejszenie dawkowania lub zaprzestanie stosowania glikokortykosteroidów u pacjentów długotrwale leczonych sterydami.

Działania niepożądane

Wśród objawów ubocznych azatiopiryny i 6-MP wymienia się: nudności, wymioty, depresję szpiku kostnego (prowadzącą do leukopenii, makrocytozy, anemii lub trombocytopenii) i hepatotoksyczność. U wszystkich leczonych zaleca się monitorowanie obrazu krwi obwodowej i funkcji wątroby. Leukopenia i wzrost aktywności enzymów wątrobowych zazwyczaj ustępuje po zmniejszeniu dawkowania. Ciężka leukopenia może zwiększać ryzyko oportunistycznych infekcji. Leukopenia może wymagać podawania czynnika stymulującego kolonie granulocytów. U 11% populacji katabolizm 6-MP przez TPMT jest niski, a u 0,3% całkowicie zahamowany, co prowadzi do zwiększonej syntezy aktywnych metabolitów 6-tioguaniny i w rezultacie do nasilonej depresji szpiku. Aktywność TPMT może zostać określona przed rozpoczęciem terapii. Leki te nie powinny być stosowane u osób z brakiem aktywności TPMT lub konieczna jest redukcja dawki u pacjentów ze zmniejszoną (pośrednią) aktywnością tego enzymu. Objawy nadwrażliwości na azatiopirynę i 6-MP występują u 5% pacjentów. Należą do nich gorączka, wysypka, zapalenie trzustki, biegunka oraz zapalenie wątroby.Długotrwała kuracja azatiopiryną i 6-MP może zwiększać ryzyko chłoniaków u pacjentów po przeszczepach. Nie jest wyjaśnione czy dotyczy to także osób z chorobami zapalnymi jelit. Leki te przenikają przez łożysko, jednak odnotowano wiele porodów zakończonych sukcesem, a ryzyko teratogenności wydaje się niewielkie.

Interakcje

Allopurinol hamując oksydazę ksantynową, znacząco zmniejsza katabolizm analogów puryn, prowadząc do zwiększonej produkcji aktywnych nukleotydów 6-tioguaniny, co może prowadzić do ciężkiej leukopenii. Dawka 6-MP i azatiopiryny powinna być obniżona przynajmniej o połowę u pacjentów przyjmujących allopurinol.

Metotreksat

Metotreksat jest antymetabolitem o korzystnym działaniu w wielu przewlekłych chorobach zapalnych w tym chorobie Crohna i reumatoidalnym zapaleniu stawów (rozdział 36), raku (rozdział 55). Metotreksat może być podawany doustnie, podskórnie i domięśniowo. Stosowany drogą doustną w stanach zapalnych jelit osiąga biodostępność 50-

90%. Po podaniu podskórnym i domięśniowym biodostępność jest prawie całkowita. Główny mechanizm działania polega na hamowaniu reduktazy dihydrofolianowej, istotnego enzymu w syntezie tymidyny i puryn. W dużych dawkach stosowanych w chemioterapii hamuje podziały komórek. W małych dawkach podawanych w chorobach zapalnych jelit (15-25mg/tydzień) efekt ten może nie być widoczny. Metotreksat hamuje działanie prozapalne IL-1. Stymuluje uwalnianie adenozyny, endogennego autokoidu działającego przeciwzapalnie. Pobudza także apoptozę zaktywowanych limfocytów T.

Zastosowanie

Metotreksat stosowany jest do indukcji i utrzymania remisji u pacjentów z chorobą Crohna. Jego skuteczność we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego nie została udowodniona. W celu indukcji remisji metotreksat podaje się podskórnie w dawce 15-25mg raz na tydzień. W razie korzystnej odpowiedzi w ciągu 8-12 tygodni dawka jest zmniejszana do 15mg/tydzień.

Działania niepożądane

Przy wyższych dawkach metotreksat może powodować depresję szpiku kostnego, anemię megaloblastyczną, łysienie i zapalenie błon śluzowych. Dawki stosowane w terapii chorób zapalnych jelit rzadko wywołują takie objawy. W razie ich wystąpienia należy zmniejszyć dawkowanie. Suplementacja kwasu foliowego zmniejsza ryzyko wystąpienia opisanych objawów ubocznych, bez wpływu na efekt przeciwzapalny metotreksatu. U pacjentów z łuszczycą leczonych metotreksatem często dochodzi do uszkodzenia wątroby. Jednak przy terapii choroby zapalnej jelit i w chorobach reumatycznych ryzyko tego powikłania jest znacząco niższe.

Leczenie Anty - TNF-α

Farmakokinetyka i farmakodynamika

W chorobach zapalnych jelit, a szczególnie w chorobie Crohna obserwuje się deregulację odpowiedzi limfocytów T_H1. Czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) jest jedną z kluczowych cytokin odpowiedzi limfocytów T_H1. Infliksimab jest chimerycznym (mysz/człowiek) monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciwko TNF-α (rozdział 56). Infliksimab podaje się dożylnie, a jego stężenie w surowicy wzrasta liniowo do zastosowanej dawki. eliminacja zachodzi według kinetyki 1-rzędu. W dawkach terapeutycznych (5-10mg/kg) okres półtrwania infliksimabu wynosi ok. 8-10 dni. Po 8-12 tygodniach nie stwierdza się obecności przeciwciał w surowicy. TNF-α, w postaci wolnej i związanej z błonami, wywiera działanie biologiczne poprzez połączenie z receptorami obecnymi na powierzchni komórek. Infliksimab wiążąc wolny TNF­-α uniemożliwia połączenie tej cytokiny z receptorem. Całkowite stężenie TNF-α w surowicy wzrasta podczas leczenia, ponieważ kompleksy z przeciwciałem są wolniej wydalane. Infliksimab łączy się także i hamuje aktywność TNF-α związanego z błonami. Ponadto fragment Fc ludzkiego IgG₁ infliksimabu pobudza zależne od aktywacji komplementu i przeciwciał zniszczenie (apoptoza i cytotoksyczność komórkowa) aktywowanych limfocytów T i makrofagów.

Zastosowanie

Infliksimab jest stosowany w doraźnym i przewlekłym leczeniu łagodnych oraz umiarkowanych rzutów choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelit. Łagodzi objawy u 2/3 i prowadzi do remisji u 1/3 pacjentów z umiarkowanie ciężką i przetokową postacią choroby Crohna, włączając chorych uzależnionych od glikokortykosteroidów oraz nie odpowiadających na leczenie 6-MP i metotreksatem. Mediana odpowiedzi klinicznej wynosi 2 tygodnie. Początkowo infliksimab podaje się w dawce 5mg/kg w czasie 0 (pierwsza dawka), po 2 i po 6 tygodniach. Pacjenci korzystnie odpowiadający na leczenie mogą otrzymywać iniekcje (co 8 tygodni), w celu podtrzymania remisji (monoterapia lub leczenie skojarzone). Remisja utrzymuje się u ponad 60% pacjentów przyjmujących lek regularnie. U 1/3 leczonych odpowiedź znika pomimo stosowania wyższych dawek (10mg/kg), czy częstszych infuzji. Utrata korzystnego efektu u wielu pacjentów może być związana z postawaniem przeciwciał skierowanych przeciw infliksymabowi.

Infliksimab został ostatnio zarejestrowany do leczenia umiarkowanych i ciężkich postaci wrzodziejącego zapalenia jelit opornych na mesalaminę i kortykosteroidy. Infliksimab podawany w dawce 5-10mg/kg w 0, 2 i 6 tygodniu, u 70% wywoływał odpowiedź kliniczną, a u 1/3 kliniczną remisję. Utrzymanie remisji obserwowano u około połowy pacjentów otrzymujących regularne infuzje infliksimabu.

Pomimo tego, że infliksimab jest obecnie jedynym lekiem anty-TNF dopuszczonym do stosowania w chorobach zapalnych jelit, również inne środki z tej grupy okazały się skuteczne w dużych kontrolowanych badaniach. Można tu wymienić adalimumab (całkowicie ludzkie przeciwciało IgG₁) i certolizumab (humanizowany fragment Fab przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko TNF-α, połączony z glikolem polietylenowym). Obydwa podawane są w postaci iniekcji podskórnych. Nie wiadomo czy leki te mają podobną skuteczność do infliksimabu i czy w mniejszym stopniu indukują powstawanie przeciwciał.

Działania niepożądane

Poważne działania niepożądane mogą wystąpić u 6% przyjmujących infliksimab. Najważniejszym objawem ubocznym terapii tym lekiem są infekcje wywołane zahamowaniem odpowiedzi immunologicznej typu T_H1. Możliwa jest reaktywacja utajonej postaci gruźlicy. Przed zastosowaniem infliksimabu u wszystkich pacjentów powinno przeprowadzić się próbę tuberkulinową. W przypadku dodatniego wyniku należy przeprowadzić kurację lekami przeciwgruźliczymi. Istnieje również ryzyko innych infekcji: zapalenia płuc, sepsy, pneumocystozy, histoplazmozy, listeriozy oraz reaktywacji zapalenia wątroby typu B.

Przeciwciała skierowane przeciwko mysiemu epitopowi infliksimabu powstają u około 1/3 leczonych. Przeciwciała te mogą osłabiać lub całkowicie hamować odpowiedź kliniczną, a także zwiększają prawdopodobieństwo ostrych i opóźnionych reakcji poinfuzyjnych. Pacjenci leczeni infliksimabem jednocześnie przyjmujący immunomodulatory (tj. 6-MP, metotreksat), glikokortykosteroidy (np. hydrokortyzon 200mg) oraz otrzymujący regularnie dawki infliksimabu rzadziej wytwarzają przeciwciała przeciwko temu lekowi. U 10% leczonych infliksimab powoduje wystąpienie ostrych reakcji poinfuzyjnych, u 2% objawy te zmuszają do przerwania podawania leku. Reakcje poinfuzyjne częściej zdarzają się przy drugim i kolejnych infuzjach infliksimabu. Do wczesnych łagodnych reakcji poinfuzyjnych zalicza się: gorączkę, ból i zawroty głowy, pokrzywkę, ból w klatce piersiowej, duszność oraz niestabilność hemodynamiczną. Objawy te mogą być złagodzone przez podanie paracetamolu i difenhydraminy. Ciężkie reakcje poinfuzyjne, obejmujące znaczne niedociśnienie, duszność, skurcze mięśni oraz poczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, mogą wymagać leczenie tlenem, adrenaliną i glikokortykosteroidami. Opóźniona reakcja poinfuzyjna, przypominająca objawami chorobę posurowiczą, występuje po 1-2 tygodniach od infuzji u 1-2% pacjentów powtórnie leczonych infliksimabem, szczególnie po dłuższym okresie czasu. Wśród objawów wymienia się: bóle mięśni, stawów, szczękościsk, gorączkę, wysypkę, pokrzywkę oraz obrzęki. W przypadku pacjentów z ostrą lub opóźnioną reakcją poinfuzyjną należy rozważyć korzyści i ryzyko dalszego stosowania leku. U tych chorych przed kolejnymi dawkami zaleca się podanie paracetamolu, difenhydraminy i glikokortykosteroidów. U niewielkiej grupy leczonych powstają przeciwciała przeciwjądrowe oraz skierowane przeciw dwuniciowemu DNA. Odnotowano również przypadki zespołu toczniopodobnego, którego objawy ustępowały po przerwaniu leczenia. Infliksimab może powodować poważne uszkodzenie wątroby prowadzące do ostrej niewydolności wątroby. Dlatego zaleca się monitorowanie poziomu enzymów wątrobowych. Pacjenci leczeni infliksimabem są narażeni na rozwój chłoniaka. Częstość zachorowań jest jednak podobna do obserwowanej w nieswoistych zapalnych chorobach jelit. Odnotowano także rzadkie przypadki stwardnienia rozsianego. U pacjentów z chorobami serca obserwowano pogorszenie niewydolności serca.

8. Preparaty enzymów trzustkowych

Zaburzenia czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki mogą być wywołane przez mukowiscydozę, przewlekłe zapalenie trzustki lub resekcję trzustki. Spadek wydzielania enzymów trzustkowych poniżej 10% normalnego poziomu powoduje zaburzenie trawienia tłuszczów i białek, prowadzące do biegunek tłuszczowych, nadmiernego wydalania substancji białkowych, upośledzenia wchłaniania witamin i utraty masy ciała. Podstawę leczenia niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki stanowią preparaty zawierające mieszaninę enzymów trzustkowych (amylazy, lipazy i proteaz). Stosuje się dwa główne rodzaje tych środków: pankreatyna i pankrelipaza. Pankreatyna jest alkoholowym wyciągiem z trzustek wieprzowych o względnie niskiej zawartości lipazy i proteaz. Pankrelipaza charakteryzuje się bogatszym składem. W ilościach równowagowych pankrelipaza posiada około 12-krotnie większą aktywność lipolityczną i ponad 4-krotnie większą aktywność proteolityczną w porównaniu do pankreatyny. Z tego powodu pankreatyna nie jest obecnie szeroko stosowana. W dalszej części omówiona zostanie jedynie pankrelipaza. Pankrelipaza dostępna jest zarówno w postaci preparatów niepowlekanych jaki i powlekanych (dojelitowych). Enzymy trzustkowe są szybko dezaktywowane pod wpływem kwasu solnego. Dlatego preparaty bez otoczki powinny być przyjmowane jednocześnie z lekami hamującymi wydzielanie żołądkowe (PPI lub inhibitory receptorów H₂). Preparaty powlekane zawierają oporne na działanie kwasu mikrosfery lub mikrotabletki. Leki posiadające otoczkę są częściej stosowane, gdyż nie wymagają przyjmowania środków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego.

Preparaty pankrelipazy podaje się do każdego posiłku. Środki te występują w postaciach różniących się zawartością lipazy, amylazy i proteaz. Skład wymieniony przez producenta może jednak nie odzwierciedlać rzeczywistej aktywności zawartych enzymów. Aktywność enzymatyczna wyrażona jest w postaci jednostek międzynarodowych (IU) lub jednostek USP. 1IU równa jest 2-3 jednostkom USP. Dawkowanie powinno być dostosowane do wieku, wagi pacjenta, stopnia niewydolności trzustki oraz ilości spożywanego tłuszczu. Leczenie rozpoczyna się od dawki zapewniającej 30000IU (60000-90000USP) aktywności lipazy podczas i po posiłku. Ilość ta pozwala złagodzić biegunkę tłuszczową u większości pacjentów. Zmniejszona skuteczność preparatów dojelitowych może wynikać z nieefektywnego wymieszania granulek z pokarmem lub z powolnego rozpuszczania i uwalniania enzymów. Odpowiedź na lek można poprawić poprzez stopniowe zwiększenie dawki, zmianę preparatu lub dodatek środka hamującego wydzielanie soku żołądkowego. Preparaty enzymów trzustkowych są dobrze tolerowane. Kapsułki powinny być połykane w całości, gdyż zawarte enzymy mogą powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Nieodpowiednio wysokie dawki mogą wywołać biegunkę i bóle brzucha. Duża zawartość puryn w ekstraktach trzustkowych wiąże się z ryzykiem hiperurykozurii i kamicy nerkowej. Odnotowano kilka przypadków zwężenia okrężnicy u pacjentów chorych na mukowiscydozę otrzymujących wysokie dawki pankrelipazy o dużej aktywności lipazy. Z tego względu preparaty o dużej aktywności tego enzymu zostały wycofane z lecznictwa.

9. Kwasy żółciowe stosowane w leczeniu kamicy żółciowej

Ursodiol (kwas ursodeoksycholowy) jest naturalnie występującym kwasem żółciowym stanowiącym mniej niż 5% puli krążących kwasów żółciowym. Znacznie wyższe stężenie tego kwasu występuje w żółci niedźwiedzi. Po podaniu doustnym kwas ursodeoksycholowy ulega wchłonięciu i następnie sprzęganiu z glicyną lub tauryną. Produkty koniugacji są potem wydalane z żółcią. Okres półtrwania wynosi około 100 godzin. Po długotrwałej terapii ilość kwasu dezoksycholowego wzrasta do 30-50% puli kwasów żółciowych. Niewielka ilość niewchłoniętego ursodiolu przechodzi do okrężnicy gdzie jest wydalany lub podlega dehydroksylacji przez bakterie jelitowe do kwasu litocholowego, substancji o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym.

Farmakodynamika

Rozpuszczalność cholesterolu w żółci jest zależna od wzajemnych proporcji kwasów żółciowych, lecytyny i cholesterolu. Pomimo tego że leczenie powoduje wzrost stężenia kwasów żółciowych, nie wydaje się aby był to główny mechanizm rozpuszczania kamieni żółciowych. Ursodiol zmniejsza zawartość cholesterolu w żółci poprzez ograniczenie wydzielania cholesterolu przez wątrobę. Stabilizuje także błonę kanalików żółciowych wątroby, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie stężenia pozostałych kwasów żółciowych lub ochronę przed uszkodzeniami ze strony układu immunologicznego.

Zastosowanie

Ursodiol stosuje się do rozpuszczania drobnych kamieni cholesterolowych u pacjentów z objawami ze strony pęcherzyka żółciowego, którzy nie kwalifikują się lub odmawiają poddania się zabiegowi cholecystektomii. Podawany w dawce 10 mg/kg/dzień przez 12-24 miesięcy powoduje rozpuszczenie drobnych (<5-10 mm) niezwapniałych kamieni u połowy leczonych. Jest to także skuteczny środek w profilaktyce powstawania kamieni żółciowych u otyłych pacjentów przechodzących intensywną terapię zmniejszenia masy ciała. Kilka badań pokazało, że ursodiol w dawce 13-15 mg/kg/dzień może być pomocny w leczeniu wczesnej pierwotnej żółciowej marskości wątroby, gdzie poprawia funkcjonowanie i obraz histologiczny wątroby.

Działania niepożądane

Ursodiol nie powoduje poważnych działań ubocznych. Rzadko może wystąpić biegunkę wywołaną obecnością soli kwasów żółciowych. W przeciwieństwie do wcześniej stosowanego kwasu chenodeoksycholowego ursodiol nie ma działania hepatotoksycznego.

10. Środki stosowane w leczenie krwotoków z żylaków przełyku.

Nadciśnienie wrotne stanowi częste powikłanie przewlekłej choroby wątroby. Wywołane jest przez zwiększony przepływ krwi przez krążenie wrotne oraz wzrost oporu naczyniowego wewnątrz wątroby. U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się zwiększony przepływ przez naczynia trzewne związany z obniżeniem oporu naczyniowego na skutek krążących czynników wazodylatacyjnych i zmniejszonej wrażliwości naczyń na substancje kurczące. Wewnątrzwątrobowy wzrost oporu przepływu dla krwi wrotnej wynika z włóknienia w obrębie przestrzeni Dissego i żył wątrobowych oraz odwracalnego skurczu naczyń wątrobowych. Do powikłań nadciśnienia wrotnego należą wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa oraz rozwój krążenia obocznego (głównie żylaki przełyku i żołądka). Żylaki mogą pękać prowadząc do masywnego krwotoku. Dostępnych jest kilka leków obniżających ciśnienie wrotne. Stosowane one są w krótkotrwałym leczeniu krwotoków z żylaków lub długotrwałej terapii zapobiegającej krwawieniom.

Somatostatyna i Oktreotyd

Farmakologia oktreotydu została omówiona w rozdziale opisującym leki przeciwbiegunkowe. Dożylnie podana somatostatyna (250 μ/h) i oktreotyd (50 μ/h) obniżają przepływ krwi i ciśnienie w krążeniu wrotnym u pacjentów z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym. Mechanizm tego działania nie został wyjaśniony. Efekt ten prawdopodobnie nie jest związany z bezpośrednim kurczeniem mięśni gładkich naczyń, natomiast może być wywołany hamowaniem wydzielania glukagonu i innych peptydów jelitowych wpływających na krążenie wrotne. Pomimo sprzecznych danych klinicznych leki te są prawdopodobnie skuteczne w zatrzymywaniu krwawienia z żylaków przełyku. Stosowane są zazwyczaj przez 3-5 dni.

Wazopresyna i Terlipresyna

Wazopresyna (hormon antydiuretyczny) jest polipeptydem wydzielanym przez podwzgórze a magazynowanym w tylnej części przysadki. Farmakologia tego hormonu została opisana w rozdziale 17 i 32. Oprócz głównego znaczenia jakim jest utrzymanie osmolalności osocza, wazopresyna jest silnym środkiem kurczącym tętniczki. Po podaniu we wlewie dożylnym powoduje skurcz tętnic trzewnych co prowadzi do zmniejszenia perfuzji narządów i ciśnienia w żyle wrotnej. Przed wynalezieniem oktreotydu wazopresyna była często stosowana w leczeniu krwotoków z żylaków przełyku. Obecnie ze względu na działania niepożądane nie jest podawana w tym wskazaniu. Wazopresyna może być natomiast stosowana w krwawieniach z jelita cienkiego i grubego, w celu wywołania skurczu naczyń. Lek ten podaje się wówczas do jednego z odgałęzień górnej lub dolnej tętnicy krezkowej poprzez angiograficznie umieszczony cewnik. Przy podaniu wazopresyny często występują działania niepożądane. Skurcz naczyń może powodować nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał, oraz zawał krezki. Częstość tych powikłań może być zmniejszona poprzez jednoczesne podanie nitrogliceryny, która również obniża ciśnienie wrotne (poprzez zmniejszenie oporu naczyniowego) oraz hamuje skurcz tętnic wieńcowych i obwodowych wywołany przez wazopresynę. Do innych działań niepożądanych zalicza się nudności, bolesne skurcze brzucha i biegunka (spowodowana pobudzeniem motoryki jelit). Dodatkowo, ze względu na antydiuretyczne działanie wazopresyny dochodzi do zatrzymania „wolnej” wody, co może prowadzić do hiponatremii, retencji płynów i obrzęku płuc.

Terlipresyna jest analogiem wazopresyny, o podobnej skuteczności i rzadziej występujących działaniach ubocznych. Lek ten pomimo dostępności w wielu krajach, w USA nadal przechodzi badania kliniczne.

Leki blokujące receptory β-adrenergiczne

Farmakologia tej grupy leków została opisana w rozdziale 10. β-blokery zmniejszają ciśnienie wrotne poprzez obniżenie dopływu do żyły wrotnej. Jest to spowodowane zmniejszeniem pojemności minutowej serca (blokada β₁) i skurczem naczyń (blokada β₂) wywołanym działaniem endogennych katecholamin na receptory α. Stąd nieselektywne antagonisty receptorów β, takie jak propranolol i nadolol wykazują wiekszą skuteczność w zmniejszaniu ciśnienia wrotnego niż selektywne blokery β₁. Wśród pacjentów leczonych nieselektywnymi β-blokerami z marskością wątroby i żylakami przełyku u których nie obserwowano wcześniej krwotoków z żylaków częstość krwawień wynosiła 15% w porównaniu do 25% w grupie kontrolnej. Prawdopodobieństwo kolejnych krwawień z żylaków przełyku wynosi 80% w ciągu 2 lat. Nieselektywne β-blokery znacząco obniżają częstość powtórnych krwawień, jednak nie udowodniono zmniejszenia śmiertelności.

---