Patofizjologia układu krążenia

Niewydolność krążenia

Mechanizm skurczu włókien mięśnia serca

Depolaryzacja otwiera powolne kanały wapniowe (typu L) inicjując napływ jonów wapnia do komórki wywołując wtórnie uwolnienie znacznie większych ilości tych jonów z magazynów wewnątrzkomórkowych (głównie cysterny siatki sarkoplazmatycznej i mitochondria). Wzrost ilości jonów wapnia> 6-10 mmol/l wystarcza do uczynnienia białek kurczliwych. Wiązanie Ca⁺⁺ przez troponinę C (wypierając jony Mg) umożliwia odsłonięcie przez tropomiozynę miejsc na aktynie służących do wiązania z wypustkami miozynowymi.

Im większy poziom wapnia tym więcej aktywowanych cząstek troponiny C a tym więcej odsłoniętych mostków miozynowych i większa siła skurczu. Uwapniona kalmodulina aktywuje również fosfokinazę kreatyny (CPK) która odtwarza ATP przez refosforylację ADP anionem fosforu odłączonym z fosfokreatyny (CP).

CP - łatwo dyfundujący i ekonomiczny przenośnik energii jest związkiem kreatyny i kwasu fosforowego który pod wpływem CPK dostarcza energii do odtwarzania ATP. Energia do resyntezy ATP czerpana jest z tlenowych przemian cukrów, kwasów tłuszczowych, aminokwasów i kwasu mlekowego. Po posiłkach do 50% energii czerpane jest ze spalania glukozy, przy głodzeniu ponad 75% energii z przemian kwasów tłuszczowych a do 15% glukozy, przy wysiłku ponad 50% z kwasu mlekowego.

Repolaryzacja - brak dokomórkowego prądu wapniowego, czynne wyrzucanie i wymiana z Na przez ATP-azę wapniową oraz czynne wychwytywanie Ca⁺⁺ przez siatkę sarkoplazmatyczną. Spadek Ca⁺⁺ < 10-6 mol/l powoduje odłączenie jonów Ca⁺⁺ od troponiny C, inaktywację tropomiozyny i zablokowanie miejsc łączących aktynę z miozyną ( mostków miozynowych). Efekt -rozkurcz mięśnia. Proces ten jest również energochłonny, wymagający ATP dla ATPazy wapniowej.

Funkcja serca.

Zapewnienie krążenia krwi w celu dowozu:

• tlenu,

• wody,

• soli mineralnych,

• białek, materiałów energetycznych, hormonów,

• odbierania CO₂ i produktów przemiany materii,

• regulacja cieplna,

• wydzielanie ANF.

Podstawowy parametr pracy serca - ilość krwi wyrzucanej w jednostce czasu. (średnio 4-6l/min.). Standaryzacja tego parametru:

indeks sercowy = rzut minutowy/powierzchnię ciała norma 2-5l/min./m²

Regulacja rzutu minutowego w warunkach zwiększonego zapotrzebowania.

1. Poprzez zwiększenie obciążenia wstępnego czyli napływu (preload). Dochodzi do zwiększonego rozciągnięcia włókien mięśnia serca i zwiększenia siły skurczu - prawo Franka Starlinga,

• zwiększenie powrotu żylnego poprzez wzrost napięcia układu współczulnego, napięcia naczyń żylnych i ciśnienia w żyłach,

• zwiększenie wolemii przez działanie hormonów RAA, ADH.

2. Przez obniżenie oporu obwodowego (afterload).

• zwiększone zapotrzebowanie na tlen w tkankach,

• przemiana beztlenowa, kwasica, adenozyna, poszerzają łoże naczyniowe i zwiększają rzut poprzez lokalne i/lub układowe zmniejszenie oporu dla wyrzucanej krwi.

3. Regulacja hormonalna i nerwowa

- zwiększenie rzutu przez wzrost siły, częstości skurczów serca drogą stymulacji współczulnej, lub pobudzenia beta 1 lub alfa 1 receptorów adrenergicznych.

Niewydolność serca (NS)

jest to stan w którym serce nie jest zdolne do wypełniania swej funkcji zapewniania przepływu krwi odpowiednio do zapotrzebowania.

Przyczyny NS

1. Zwiększony opór obwodowy

A. niewydolność lewokomorowa:

• nadciśnienie,

• stenozy aortalne,

• koarktacja aorty,

• zwężenie podzastawkowe,

B. niewydolność prawokomorowa:

• zatorowość płucna,

• pierwotne nadciśnienie płucne.

2. Utrata elementów kurczliwych

• choroba wieńcowa,

• zapalenie serca,

• kardiopatie,

• skrobiawice,

• uszkodzenia toksyczne,

• radioterapia.

3. Zmniejszony napływ

• wady zastawkowe -stenoza mitralna i trójdzielna,

• wysiękowe lub zaciskające zapalenie osierdzia,

• brak synchronizacji przedsionków i komór (migotanie przedsionków),

• tachy- i bradykardie.

4. Inne

• krążenie hyperkinetyczne w nadczynności tarczycy, anemii, przetokach tętniczo-żylnych, wadach serca z przeciekiem (przeciążenie objętościowe→wyczerpanie mięśnia→niedomoga)

• choroba Beri Beri,

• niedoczynność tarczycy.

Podziały NS

1.Lewokomorowa, objawy spowodowane małym rzutem serca i przekrwieniem biernym płuc

2.Prawokomorowa, objawy spowodowane zastojem krwi na obwodzie

3. Lewo- i prawokomorowa, suma objawów obu poprzednich.

1. Wydolność względna, (inaczej niewydolność wyrównana).

Mechanizmy adaptacyjne zapewniają prawidłowe rzut minutowy a objawy niewydolności pojawiają się w momentach zwiększonej pracy serca - stres, wysiłek.

2. Niewydolność jawna, stałe uruchomienie mechanizmów wyrównawczych nie zapewnia prawidłowego rzutu serca w spoczynku - narastanie objawów niedokrwienia i zastoju.

Podział NS według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego NYHA:

I - bez ograniczenia wydolności,

II - wysiłkowe ograniczenie wydolności,

III - duszność wysiłkowa,

IV - duszność spoczynkowa.

Kompensacja w NK

1. Przerost koncentryczny mięśnia serca bez powiększenia jamy serca, powodujący wzrost kurczliwości, (w dalszym przebiegu zaburzenia rozkurczu, arytmie, niedokrwienie, zwyrodnienie mięśnia). Spowodowany głównie wzrostem oporu wyrzutowego - wzrost naprężenia skurczowego - stymulacja przerostu włókien mięśniowych (nadciśnienie,stenozy).

2. Przerost odśrodkowy, poszerzenie jam serca bez zwiększenia grubości ścian, zwiększa rzut serca na zasadzie prawa Franka-Starlinga. Spowodowane głównie obciążeniem objętościowym na skutek zwiększonego napływu lub cofania krwi (krążenie hiperkinetyczne, niedomykalność mitralna). Objawy przeciążenia i zwyrodnienia mięśnia pojawiają się względnie późno.

3. Zwiększenie aktywności współczulnej, zwiększone napięcie dużych naczyń żylnych daje wzrost powrotu żylnego co w połączeniu ze wzrostem siły i częstości skurczów serca daje zwiększenie rzutu minutowego. Zwiększona stymulacja adrenergiczna oraz wzrost ciśnienia napełniania powoduje wzrost pracy serca i zapotrzebowania na tlen, długotrwała katecholaminemia doprowadza do spadku wrażliwości receptorów na katecholaminy.

4. Zwiększenie wolemii, zwiększenie powrotu żylnego (preload) poprzez stymulację RAA i ADH, Zwiększone ciśnienie napełniania w niewydolnym sercu nie daje jednak równie znacznej poprawy pojemności wyrzutowej jak w sercu wydolnym a konsekwencją są nieadekwatny wzrost pracy serca i zapotrzebowania na tlen oraz ujemne skutki przekrwienia biernego naczyń płucnych.

5. Zmiany w dystrybucji tlenu

a. zwiększony lokalny wychwyt tlenu z krwi - sinica obwodowa.

b. poliglobulia, wzrost ilości elementów przenoszących tlen z powodu wytwarzania erytropoetyny przez niedotlenowaną nerkę. Po przekroczeniu pewnej wartości hematokrytu niekorzystny wzrost krzepliwości, lepkości krwi i zaburzenia reologiczne przeważają nad efektami korzystnymi.

Podstawowe kryteria diagnostyczne niewydolności serca

wysoce swoiste mniej swoiste

- orthopnoe - obrzęki miejscowe

- napadowa duszność nocna - kaszel nocny

- przepełnienie żył szyjnych - duszność wysiłkowa

- rzężenia płucne - powiększenie wątroby

- powiększenie sylwetki serca - przesięk do opłucnej

- ostry obrzęk płuc - częstość serca > 120/min

- ciśnienie żylne >15 cm H₂O

- refluks wątrobowo-szyjny

Czynniki uszkadzające serce i zmniejszające jego wydolność powodują stopniowe upośledzenie rezerwy wysiłkowej czyli zdolności do zwiększania pojemności minutowej w czasie wysiłku.

Do wykrycia i oceny stopnia niewydolności służą więc próby czynnościowe oceniające pojemność minutową i/lub zużycia tlenu przez tkanki w trakcie wysiłku lub spoczynku.

Przyczyny i/lub następstwa niewydolności serca

1. Zmniejszenie gęstości receptorów β-adrenergicznych i aktywności cyklazy adenylowej miocytów serca.

2. Zmniejszanie się wrażliwości baroreceptorów prowadzące do wzrostu stężenia:

• katecholamin,

• stężenie noradrenaliny (NA) w osoczu koreluje z ciężkością niedomogi i rokowaniem.

3. Zaburzenia metabolizmu NA w mięśniu sercowym, upośledzenie aktywności hydroksylazy tyrozyny i syntezy NA, spadek zapasów NA w tkance przy wzroście stężenia dopaminy.

4. Zmniejszenie aktywności ATP-azy miozyny→powstanie izozymów o wolnej aktywności, oraz spadek liczby miofibrylli w miocytach serca powodują zmniejszenie szybkości i siły skracania włókien mięśniowych.

5. Zaburzenia wewnątrzkomórkowej dystrybucji Ca⁺⁺ - spadek wychwytu i stężenia Ca w siatce sarkoplazmatycznej (upośledzenie ATP-azy) -zwiększony wychwyt w mitochondriach (wolniej reagujących na bodźce) - zaburzenia oksydatywnej fosforylacji i resyntezy ATP w mitochondriach przeładowanych wapniem - lokalne ograniczenia ilości ATP i fosfokreatyny niezbędnej do prawidłowego pobudzenia i skurczu.

6. Postępujące usztywnienie naczyń spowodowane wzrostem ilości Na⁺ i H₂O w ich ścianach.

WPŁYW NIEDOMOGI SERCA NA UKŁAD RAA

SPADEK POJEMNOŚCI MINUTOWEJ SERCA

spadek przepływu nerkowego wzrost aktywności

adrenergicznej

spadek RR w tętnicach spadek przesączania pobudzenie współczulnych

nerkowych kłębuszkowego nerwów nerkowych i wzrost

katecholamin we krwi

spadek RR w małe przesączanie stymulacja receptorów

tętniczkach doprowa- ładunku jonów sodu β-adrenergicznych aparatu

dzających kłębków przykłębkowego

↓

ZWIĘKSZENIE SYNTEZY I WYDZIELANIA RENINY W KOMÓRKACH PRZYKŁĘBKOWYCH

NADCIŚNIENIE A CHOROBA NADCIŚNIENIOWA

Ciśnienie tętnicze = rzut minutowy serca x oporność naczyń obwodowych

Autoregulacja ciśnienia - sprzężenie między rzutem minutowym serca a opornością naczyń

Wzrost metabolizmu - wzrost przepływu krwi (zmiany lokalne)

Szybka autoregulacja - skurcz tętniczek pośrednich (zwieracze przedkapilarne) - sekundy, minuty

Kategorie	Skurczowe	Rozkurczowe
Optymalne	< 120	< 80
Prawidłowe	< 130	< 85
Wysokie prawidłowe	< 140	85 - 89
Graniczne	140 - 149	90 - 94
Nadciśnienie I° (łagodne)	140 - 159	90 - 99
Nadciśnienie II° (umiarkowane)	150 - 179	100 - 109
Nadciśnienie III° (ciężkie)	> 180	> 110
Izolowane nadciśnienie skurczowe	> 140	< 90
Izolowane nadciśnienie graniczne	140 - 149	< 90

• u zdrowego człowieka: ciśnienie najniższe ok.4- 5 rano,

• w ciągu dnia zmienne.

Standardowe warunki pomiaru: 5 minut spokojnego siedzenia bez uprzedniej kawy, herbaty czy papierosa (minimum 15 minut)

CHOROBA NADCIŚNIENIOWA

• nadciśnienie 140/90 mm Hg

• niekoniecznie (?) skutki w układzie krążenia i w innych narządach (głównie nerki, mózg - bez żadnych uchwytnych przyczyn)

Okresy:

I - wstępny - przednadciśnieniowy - przygodny wzrost ciśnienia (niepokój, kołatanie serca, potliwość, bezsenność).

II - wzrost ciśnienia, ale może spadać po odpoczynku - też zawroty głowy, bóle za mostkiem, zadyszka po wysiłku.

III - 170/100 - 250/120: wyraźne zmiany narządowe, niewydolność lewokomorowa, zawał serca.

IV - zejściowy: zmiany w sercu, mózgu (rozmiękanie), nerkach, siatkówce, upośledzenie wzroku.

Choroba nadciśnieniowa:

10 - 20 lat,

70% - niewydolność krążenia (zawał),

20% - zaburzenia mózgowe.

Nadciśnienie samoistne (90%)

• wzrost ciśnienia skurczowego i rozkurczowego,

• nie da się stwierdzić żadnej konkretnej przyczyny,

• zmiany w układzie krwionośnym i różnych narządach.

Nadciśnienie złośliwe:

• burzliwy, niekontrolowany przebieg,

• wysokie ciśnienie rozkurczowe (> 130),

• zmiany w nerkach, szybko dochodzi do niewydolności,

• napady obrzęku mózgu z bardzo silnymi bólami głowy,

• zaburzenia widzenia,

• utrata przytomności,

• przejściowe porażenie.

Nadciśnienie nerkopochodne:

• 15%,

• przewlekłe stany zapalne miąższu nerek,

• nieprawidłowości naczyń, głównie zwężenie tętnicy nerkowej.

Nadciśnienie wtórne:

• hormonalne:

• guz nadnerczy,

• gruczolak nadnerczy (aldosteroma),

• zespół Cushinga,

• przekwitanie,

• miażdżycowe,

• inne.

Nadciśnienie utajone:

• wzrost wyłącznie przygodnie, ustępujące po wypoczynku (I okres choroby nadciśnieniowej).

Nadciśnienie chwiejne:

• przygodnie wzrost do 150/ 95 - 180/99,

• może wracać do normy (II okres choroby nadciśnieniowej).

Nadciśnienie utrwalone:

• stałe (170/ 100 i więcej),

• przerost komory lewej, lewego przedsionka - przerost całego serca (III okres choroby nadciśnieniowej).

Czynniki ryzyka:

• sercowo-naczyniowe,

• narządowe.

GRUPY	CZYNNIKI RYZYKA	RYZYKO OGÓLNE
I	brak	małe
II	czynniki sercowo - naczyniowe	średnie - bardzo duże
III	sercowo - naczyniowe, narządowe, cukrzyca	bardzo duże
IV	choroby współistniejące	bardzo duże

Choroba niedokrwienna serca.

(Morbus cordis ischaemicus)

-stan uszkodzenia serca wskutek przewlekłej i/lub ostrej niewydolności wieńcowej serca.

-niewydolność wieńcowa (insufficientia coronaraia) jest to zespół objawów chorobowych powstających w następstwie dysproporcji między zapotrzebowaniem energetycznym mięśnia sercowego a niedostatecznym dowozem do niego tlenu i substratów energetycznych

Zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen uzależnione jest od następujących czynników:

• częstości pracy serca,

• wysokości skurczowego ciśnienia tętniczego krwi,

• kurczliwości serca (siły skurczu),

• jego napięcia pod koniec rozkurczu (równanie Laplace`a).

Prawo Laplace`a - obciążenie włókien mięśniowych (średnie okrężne naprężenie ściany) zostaje określone iloczynem ciśnienia i wewnętrznego promienia komory, podzielonym przez grubość ściany (z założeniem, że komora ma kształt regularnej kuli o równej grubości ściany).

Pojęcie to wyjaśnia znaczenie przerostu jako czynnika wyrównującego w niewydolności m. sercowego:

• wzrost ciśnienia i rozszerzenie komory (wydłużenie promienia) zwiększają naprężenie mięśnia, a zwiększenie grubości ściany zmniejsza je,

• zwiększone naprężenie, stanowiące odpowiedź na wzrost obciążenia włókien mięśniowych, powoduje wzmożone zużycie energii, a jednocześnie ogranicza mechanicznie przepływ krwi przez m. sercowy,

• komora serca poddana przewlekłemu przeciążeniu przerasta wskutek zwiększonej syntezy białek i zawartości RNA.

Niewydolność wieńcowa

Przyczyny:

• miażdżyca tętnic wieńcowych,

• zapalenie tt. wieńcowych /ch. reumatyczna, rzs, kiła, posocznica/,

• wady zastawkowe aortalne - mechanizm hemodynamiczny - upośledzenie wypełniania tt wieńcowych w fazie rozkurczu serca,

• zgrubienie błony mięśniowej tętnic serca z włóknieniem /radioterapia, skrobiawica, doustne środki antykoncepcyjne/

• choroba małych naczyń /guzkowe zapalenie tętnic, cukrzyca, rzs/,

• kurcz tętnic wieńcowych - kurcz dotyczy prawidłowych lub, częściej zmienionych miażdżycowo tętnic wieńcowych lub naczyń krążenia obocznego.

Przyczyną niewydolności wieńcowej może być także wiele stanów chorobowych nie mieszczących się w zakresie pojęcia CNS:

• wady zastawkowe,

• niedokrwistość,

• kardiomiopatie,

• wstrząs,

• zaburzenia rytmu serca,

• zmniejszone wysycenie krwi tlenem.

W CNS przyczyną niewydolności wieńcowej jest zwężenie tętnic wieńcowych, najczęściej na tle miażdżycowym oraz ich skurcz. Dlatego też często stosowany jest do jej określenia termin choroba wieńcowa (morbus coronarius - coronary atherosclerotic heart disease).

Choroba niedokrwienna serca

• pierwotne zatrzymanie krążenia,

• dusznica bolesna wysiłkowa (świeża, stabilna lub zaostrzona),

• dusznica bolesna spontaniczna (Printzmetala),

• dusznica bolesna niestabilna,

• zawał serca (ostry lub przebyty),

• ch.n.s. pod postacią niewydolności krążenia,

• ch.n.s. pod postacią niemiarowości.

Dusznica bolesna = Dławica piersiowa (angina pectoris )- najczęstsza postać ch.n.s.

Jest to przewlekła niewydolność wieńcowa, charakteryzująca się przejściowym napadem bólowym spowodowanym niedokrwieniem m. sercowego, w czasie którego zapotrzebowanie metaboliczne przewyższa możliwości krążenia wieńcowego.

Angina pectoris

1. dławica piersiowa stabilna (wysiłkowa) - występująca od co najmniej 2-3 miesięcy z bólami o podobnej częstości, ciężkości i czasie trwania,

2. dławica piersiowa niestabilna:

a. świeża (de novo) - trwająca mniej niż 2-3 m-ce,

b. zaostrzona - z nagłym zwiększeniem częstości ,ciężkości i czasu trwania bólów po tych samych lub mniejszych wysiłkach (do spoczynkowych włącznie),

c. samoistna (odmienna, naczynioruchowa).

Ból wieńcowy (cechy charakterystyczne)

1. umiejscowienie i promieniowanie,

2. jakość,

3. czas trwania,

4. czynniki prowokujące oraz powodujące jego ustąpienie.

1. u 50-60% chorych ból umiejscowiony jest zamostkowo, lub nieznacznie na lewo, rzadziej na prawo od mostka. Nie jest wskazywany palcem lub dłonią. Ból promieniuje najczęściej do jednego barku (zwłaszcza lewego) lub obu przyśrodkowych części ramion i przedramion, łokci, nadgarstków, V i IV palca ręki, a także do szyi oraz okolic międzyłopatkowej lub nadobojczykowej.

2. chory określa ból za mostkiem jako głęboki i (tępy). Częściej mówi nie o bólu lecz o dławieniu, ucisku, ściskaniu, zaciskaniu, gnieceniu, rozpieraniu, pieczeniu, paleniu czy zatykaniu.

3. 2-10 min, z odchyleniami od 1/2 do 30 min. Zanika stopniowo, na ogół w ciągu 2-5 min po zaprzestaniu wysiłku fizycznego lub podaniu nitratów.

CZYNNIKI RYZYKA CHORÓB UKŁADU KRĄŻENIA

Modyfikowalne

do czynników ryzyka chorób układu krążenia uważanych za najłatwiejsze do zwalczania należą:

wpływ na ryzyko (%) częstość (%) w populacji amerykańskiej

nadciśnienie tętnicze 28,9 18,0

otyłość 32,1 23,0

hypercholesterolemia 42,7 37,0

palenie papierosów 25,0 25,5

brak aktywności fizycznej 34,6 58,0

doustne środki antykoncepcyjne

upośledzona tolerancja glukozy

Czynniki, których nie można zmienić:

• osobowość,

• płeć,

• wiek,

• predyspozycja dziedziczna,

• typ budowy ciała.

,,Nowe'' czynniki ryzyka

• wysoki poziom ferrytyny,

• przekątne bruzdy płatków usznych,

• spożycie kofeiny,

• niedobór witaminy E,

• łysienie typu męskiego,

• niedostateczne spożycie etanolu (badacze nie sugerują aby ktokolwiek zaczął z tego powodu pić).

Zawał serca (Infarctus myocardii)

• stan chorobowy, w którym dochodzi do zupełnego odcięcia pewnego obszaru

• m. sercowego od ukrwienia wieńcowego na czas wystarczająco długi, aby wytworzyła się martwica,

• etiologia taka sama jak w chorobie wieńcowej i dusznicy bolesnej,

• w 90% przypadków przyczyną pierwotną jest miażdżyca tętnic wieńcowych,

• przyczyną bezpośrednią jest zamknięcie światła naczynia wieńcowego wywołane najczęściej: zakrzepem śródnaczyniowym lub krwotokiem śródściennym (pod błoną wewnętrzną),

• znacznie rzadziej inne przyczyny: zator, obrzęk zapalny lub alergiczny,

• uraz lub wstrząs mogą również spowodować ostre niedokrwienie i martwicę mięśnia sercowego.

Miażdżyca tętnic wieńcowych

Zmiany miażdżycowe obejmują nasierdziowe tt. wieńcowe, tzn. gałęzie główne i początkowe odcinki ich odgałęzień odchodzących pod kątem prostym. Śródmięśniowe tętniczki wieńcowe są zazwyczaj wolne od tych zmian.

Etapy morfologiczne rozwoju miażdżycy

plamki żółte →płytki włókniste →powikłane blaszki miażdżycowe

• plamki żółte pojawiają się w wieku 6-10 lat-zmiana odwracalna,

• płytki →włókna kolagenowe i sprężyste oraz lipidy→prowadzą one do stopniowego zwężenia światła naczynia,

• stałe gromadzenie się materiału włóknisto-lipidowego w połączeniu z organizacją skrzeplin przyściennych, wytrącanie się krystalicznego cholesterolu oraz soli wapnia w części środkowej blaszki sprawia iż zwężenie światła tętnicy osiąga rozmiar krytyczny (powyżej 75%), mówimy wówczas o blaszce powikłanej ponieważ może dojść do: krwotoku do blaszki, powierzchownego jej owrzodzenia i pęknięcia, powstania zakrzepu zamykającego światło naczynia.

Powikłania zawału serca

• zaburzenia rytmu serca (60-70% przypadków świeżego zawału serca),

• wstrząs sercopochodny (10-15% przypadków),

• ostra niewydolność lewokomorowa i obrzęk płuc (10-15%przypadków),

• ostra niedomykalność zastawki dwudzielnej wskutek pęknięcia lub niedomogi objętego martwicą m. brodawkowatego,

• pęknięcie przegrody m.komorowej,

• pęknięcie serca,

• zespół pozawałowy (jałowe zapalenie osierdzia, opłucnej a czasem również śródmiąższowe zapalenie płuc),

• tętniak pozawałowy serca (5-10%),

• powikłania zatorowe (5-15%)

• nagła śmierć (ok 25% przypadków),

• powtórny zawał serca.

Poniedokrwienne uszkodzenie mięśnia sercowego

Ostre niedokrwienie mięśnia sercowego doprowadza do szybkiego rozwoju zaburzeń biochemicznych i czynnościowych w obrębie niedokrwionego obszaru. Zmiany te są stanem dynamicznym i potencjalnie odwracalnym. Przedłużanie czasu niedokrwienia lub wzrost zapotrzebowania na tlen mogą doprowadzić do martwicy tkanki, a zmniejszenie zapotrzebowania lub przywrócenie krążenia (reperfuzja) może usunąć funkcjonalne i metaboliczne skutki niedokrwienia.

Wrażliwość różnych obszarów serca na niedokrwienie nie jest jednakowa. W podwsierdziowej, intensywnie kurczącej się części mięśnia sercowego martwica pojawia się już po około 20 min. całkowitego niedokrwienia. Natomiast nawet po 3-4 godzinach niedokrwienia w obszarze podnasierdziowym obserwuje się żywe komórki mięśnia wśród martwych i uszkodzonych. Każdy rejon martwicy zawałowej nie jest więc obszarem martwicy wszystkich komórek, ponadto jest on otoczony strefą potencjalnie odwracalnego uszkodzenia. Reperfuzja może przywrócić im prawidłową funkcję. W przypadku chorego, który utracił znaczą masę mięśnia w zawale, uratowanie przed martwicą strefy uszkodzenia może stanowić o przeżyciu pacjenta.

Istnieją fizjologiczne mechanizmy miejscowej i układowej regulacji perfuzji niedokrwionej tkanki. Bezpośrednio po ustaniu przepływu krwi w mięśniu sercowym dochodzi do lokalnych zmian metabolicznych.

Powstające w wyniku tych zmian substancje:

• adenozyna,

• mleczany,

• histamina,

• CO₂,

• jony K⁺, H⁺

doprowadzają do silnego rozluźnienia mięśniówki naczyń i częściowej poprawy perfuzji drogą naczyń okalających strefę niedokrwienia.

Na stan napięcia naczyń mają również wpływ mediatory powstające w wyniku interakcji śródbłonka z mięśniówką naczyń. W komórkach śródbłonka pobudzonego niedotlenowaniem wydzielane są:

• prostacyklina,

• tlenek azotu,

• endoteliny,

• PAF,

• LTC₄,

• IL-8,

wywierające kurczący lub rozkurczający wpływ na naczynia. Napięcie naczyń zależy od wypadkowej działań wydzielanych czynników. Na stan lokalnej perfuzji w mniejszym stopniu oddziaływuje napięcie współczulnego układu autonomicznego oraz wpływ czynników hormonalnych jak katecholaminy, angiotensyna, czynnik natiuretyczny, oksytocyna. Bezpośrednim skutkiem niedrożności tętnicy wieńcowej jest brak perfuzji obszaru mięśnia serca unaczynianego przez tą tętnicę, niedotlenowanie tkanek i zahamowanie procesu oksydatywnej fosforylacji w komórkach.

Doprowadza to do:

• zużycia wysokoenergetycznych nukleotydów,

• zaburzeń funkcji pompy sodowo-potasowej z przesunięciami wody i jonów

• zniesienie kurczliwości niedokrwionego obszaru.

Dalszą konsekwencją jest spadek pH płynów ustrojowych ze wzrostem hematokrytu w kapilarach i lokalnym obrzękiem tkanek i śródbłonków naczyń.

W przypadku udrożnienia tętnicy wieńcowej w części niedokrwionego obszaru nie dochodzi do reperfuzji mikrokrążenia tworząc obraz “no reflow phenomenon”. Doprowadza to do dalszego narastania kwasicy metabolicznej i hemetokrytu w kapilarach, wzrostu oporu naczyniowego i niedrożności kapilar w wyniku obrzęków śródbłonków i otaczających tkanek. Reperfuzja mikrokrążenia przywracając dopływ tlenu zapoczątkowuje proces zwany paradoksem reoksygenacji.

Dochodzi do uwalniania mediatorów zapalnych, rodników ponadtlenkowych i aktywacji neutrofilów ze wszystkimi szkodliwymi konsekwencjami tych zjawisk!!!

W badaniach eksperymentalnych z kontrolowanym niedokrwieniem serca zaobserwowano po reperfuzji paradoksalne zmiany polegające na wystąpieniu martwicy dotychczas żywych miocytów. Definicję istoty poniedokrwiennego uszkodzenia stworzył Rosenkranz i Buckberg w 1983 roku “poniedokrwienne uszkodzenia są to te metaboliczne, czynnościowe i morfologiczne skutki przywrócenia przepływu krwi których można uniknąć przez modyfikację warunków reperfuzji”. Efektem niedokrwiennych uszkodzeń są:

• zaburzenia kurczliwości serca czyli tzw. “ogłuszone miokardium” (stunned myocardium) trwające, w zależności od czasu trwania i regionu niedokrwienia, od kilka godzin do kilku dni,

• zaburzenia rytmu serca,

• zaburzenia przepływu w mikrokrążeniu zwane “no-reflow phenomenon”

• śmierć komórek mięśnia sercowego które były żywe w chwili rozpoczęcia reperfuzji,

• osłabienie mechanicznej odporności ściany serca objętej martwicą i jakości tworzonej później blizny zawałowej.

Intensywne badania nad mechanizmem tego zjawiska wykazały, że głównym czynnikiem poniedokrwiennego uszkodzenia tkanek są aktywne postaci tlenu. Schemat zmian metabolicznych doprowadzających do wytworzenia anionorodnika ponadtlenkowego i jego dalszych pochodnych zaproponował McCord w 1983 r. Niedokrwienie doprowadza do stopniowego zużycia ATP degradowanego do ADP oraz zaburza funkcję ATPaz błonowych zwiększając napływ jonów wapnia do komórki. Uwapniona kalmodulina aktywuje miokinazę, która fosforyluje mostki lekkich łańcuchów miozyny inicjując połączenie z aktyną i kurcz włókien mięśnia sercowego. Proces ten nasila przekształcanie ADP w AMP, który pod wpływem dezaminazy AMP przekształca się w IMP lub pod wpływem 5'nukleotydazy w adenozynę. Reoksygenacja tkanki przywracając oksydatywną fosforylację może z tych substratów odtworzyć ATP, jednak dalsze niedokrwienie doprowadza do redukcji IMP i adenozyny do inozyny, ksantyny i hypoksantyny. Jest to proces nieodwracalny. Wzrost stężenia jonów wapnia aktywuje proteazę (kalpaina), która trwale przekształca dehydrogenazę ksantynową w oksydazę ksantynową. Oba enzymy metabolizują ksantynę i hypoksantynę do kwasu moczowego. W przypadku oksydazy ksantynowej akceptorem elektronów jest tlen. Po przyłączeniu elektronu przez cząsteczkę tlenu powstaje jej bardzo aktywna postać - anionorodnik ponadtlenkowy (O^-2). Jon te przechodzi w postać nadtlenku wodoru (H₂O₂) pod wpływem dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) lub spontanicznej dysmutacji. Reakcja anionorodnika z nadtlenkiem wodoru w reakcji Habera-Weissa jest źródłem bardzo toksycznego rodnika hydroksylowego i tlenu singletowego. Obecność jonów żelaza gwałtownie katalizuje tę reakcję (reakcja Fentona). W ostatnich doniesieniach kwestionuje się jednak obecność oksydazy ksantynowej w komórkach mięśnia serca. Ogromne ilości rodników ponadtlenkowych stwierdzane w reperfundowanym sercu nie pochodzą więc z niedokrwionych miocytów. Niewielkie ilości rodników mogą być uwalniane z komórek śródbłonka czy zrębu łącznotkankowego jednak w świetle ostatnich badań główną rolę w wytwarzaniu toksycznych rodników przypisuje się neutrofilom naciekającym niedokrwiony obszar mięśnia sercowego. Neutrofile wyposażone są w potężny arsenał toksycznych substancji które służą do wewnątrkomórkowego i zewnątrzkomórkowego zabijania bakterii, pierwotniaków, grzybów, komórek nowotworowych. Wytwarzają liczne mediatory zapalne i immunomodulujące cytokiny. Podstawowym źródłem aktywnych postaci tlenu w pobudzonym neutrofilu jest oksydaza NADPH która przenosi elektrony na atomy tlenu wytwarzając anionorodnik ponadtlenkowy. Nadtlenek wodoru powstający spontanicznie lub przy pomocy SOD tworzy toksyczne chalogenki w reakcji z jonami chlorkowymi i przy udziale specyficznego dla neutrofila systemu enzymów - mieloperoksydazy. Powstający kwas podchlorawy i chloramina są bardzo toksycznymi substancjami używanymi do wewnątrzkomórkowego zabijania patogenów. Neutrofile w niedokrwionym mięśniu sercowym aktywowane są przez składową C5a i C3a dopełniacza oraz przez PAF, PDGF, LTB₄, TNFα i IL-8 wydzielane przez śródbłonki naczyń, płytki krwi lub same neutrofile. Ważnym czynnikiem “uzbrajającym” neutrofil jest czynnik natiuretyczny uwalniany z miocytów przedsionków w trakcie kilkuminutowego niedokrwienia serca. “Uzbrojony” neutrofil staje się bardziej wrażliwy na wymienione wcześniej czynniki aktywujące jego adhezję, degranulację i wybuch oddechowy. Niedotlenowanie i uszkodzenie śródbłonków naczyń poprzez wzrost stężenia ADP i tromboksanu A₂ sprzyja aktywacji płytek krwi. PAF, PDGF, trombina i histamina silnie aktywują ekspresję P-selektyn i E-selektyn na komórkach śródbłonka. Molekuły te zwiększają adhezję neutrofilów w niedokrwionym obszarze. Wymienione wcześniej mediatory zapalne wytwarzane przez neutrofile, płytki krwi i śródbłonki naczyń nasilają lokalną akumulację neutrofilów i ekspresję ich molekuł adhezyjnych z grupy L-selektyn, β1 i β2-integryn które ułatwiają przechodzenie leukocytów do tkanek. Badania z użyciem neutrofilów znakowanych izotopami potwierdziły szybkie i masywne gromadzenie się tych komórek w niedokrwionym sercu. Konsekwencją aktywacji neutrofilów w niedokrwionej tkance jest degranulacja ziarnistości zawierających liczne proteinazy oraz omawiane wcześniej postaci aktywnego tlenu i halogenków. Proteinazy serynowe: elastaza, proteinaza 3 i katepsyna G oraz w mniejszym stopniu metaloproteinazy: kolagenaza i żelatynaza uszkadzają struktury łącznotkankowe poprzez trawienie białek macierzy łącznotkankowej: kolagenu, elastyny, lamininy. Neutrofile posiadają ogromną liczbę receptorów błonowych. Umożliwiają one szybką reakcję na wzrost stężenia czynników stymulujących lub hamujących. Wśród ogromnej liczby receptorów błonowych neutrofilów szczególne znaczenie w aktywacji wybuchu tlenowego i degranulacji mają receptory dla C3a, C5a, IL-8, LTB4, p55 i p75 dla TNFα. Aktywacja neutrofilów w mięśniu sercowym powoduje skutki biochemiczne i mechaniczne czopowanie kapilar agregatami neutrofilów. LTB4 wydzielany przez neutrofil jest substancją naczyniokurczącą i silnym czynnikiem chemotaktycznym dla innych neutrofilów. Aktywne postaci tlenu oraz chalogenki powodują peroksydację lipidów błon komórkowych i lizosomalnych zaburzając błonowy transport jonów, uszkodzając śródbłonki naczyń i wywołując groźne zaburzenia rytmu serca. Peroksydacja adrenaliny do adrenalochromu również działa silnie arytmogennie. Rodniki ponadtlenkowe inaktywują osoczowy inhibitor proteaz - α₁antytrypsynę, nasilając destrukcyjne działanie elastazy neutrofilów. Elastaza uszkadza komórki śródbłonków naczyń oraz miocytów, trawi białka błony podstawnej naczyń ułatwiając diapedezę neutrofilów do tkanek. Ponadto, obecność aktywnych postaci tlenu unieczynnia syntazę PGE₂ w śródbłonkach naczyń doprowadzając do funkcjonalnej przewagi naczyniokurczących i prozakrzepowych tromboksanów. W badaniach doświadczalnych udowodniono, że limfotoksyna powstająca w wyniku peroksydacji kwasu linolenowego, wydzielana przez aktywowane neutrofile, wywiera silnie toksyczny wpływ na komórki mięśnia serca. Wszystkie wymienione czynniki ograniczają perfuzję mikrokrążenia pomimo przywrócenia drożności w tętnicy wieńcowej poprzez aktywację napływu i agregacji neutrofilów i płytek krwi. Zaburzenie reperfuzji nasilane jest przez obrzęk śródbłonków kapilar i okolicznych tkanek oraz wpływ naczyniokurczących leukotrienów i tromboksanu. Wymienione mechanizmy tworzą obraz zwany “no reflow phenomenon” i odpowiedzialne są za przedłużenie niedokrwienia w mikrokrążeniu i późniejsze pogłębienie poniedokrwiennych uszkodzeń w okresie reoksygenacji tkanki.

Dzięki rozwojowi elektroterapii i farmakoterapii zaburzeń rytmu i przewodzenia, podstawowym czynnikiem decydującym obecnie o rokowaniu u pacjentów we wczesnym okresie zawału serca nie są już “katastrofy elektryczne”. Głównym problemem z którym lekarze borykają się w przypadku rozległych zawałów serca jest niewydolność krążenia spowodowana wypadnięciem funkcji martwiczej tkanki. Walka o utrzymanie przy życiu jak największej liczby miocytów uszkodzonych niedokrwieniem stanowi obecnie podstawowe postępowanie w pierwszych godzinach zawału serca.

Mediatory zapalne w chorobach naczyń, miażdżycy i chorobie niedokrwiennej serca

Dawniej naczynia krwionośne postrzegano jako układ transportujący krew. Obecnie wiadomo, że obok funkcji transportowej biorą udział w:

• regulacji cieplej ustroju,

• miejscowej hemostazie,

• komórki śródbłonka stanowią układ wydzielania wewnętrznego.

Poprzez wydzielane mediatory wpływają na:

• wolemię,

• ciśnienie krwi,

• angiogenezę,

• funkcję płytek i leukocytów,

• wydzielają cytokiny zapalne,

• czynniki chemotaktyczne,

• wazoaktywne mediatory działające na mięśniówkę i śródbłonka.

Czynniki wazoaktywne wydzielane przez śródbłonek:

1. czynniki relaksacyjne

• śródbłonkowy czynnik relaksujący naczynia(EDRF) czyli NO,

• prostaglandyna E₂,

• prostacykliny,

• adenozyna,

czynniki naczyniokurczące

• tromboksan A₂,

• leukotrieny,

• czynnik aktywujący płytki,

• endoteliny,

• śródbłonkowy czynnik naczyniokurczący,

• konwertaza angiotensyny,

• aniorodnik ponadtlenkowy.

Mechanizmy interakcji komórek śródbłonka z leukocytami i płytkami krwi:

Czynniki wydzielane przez śródbłonek:

1. czynniki działające na leukocyty

• interleukiny(-1, -6, -8), EDRF,PAF,

• czynnik wzrostu komórek śródbłonka(EGF),

• czynnik chemotaktyczny dla monocytów (MCP-1),

• transformujący czynnik wzrostu (TGFβ),

• płytkowopochodny czynnik wzrostu (PDGF),

• czynnik wzrostu fibroblastów (FGF),

• składowa C3 dopełniacza.

2. Czynniki działające na płytki krwi

• prostacykliny (PGI₂),

• czynnik von Willebranda (vWF),

• czynnik tkankowy (TF),

• tromboksan A₂.

3. Czynniki działające na mięśniówkę, komórki śródbłonka i tkanki łącznej naczyń

• EDRF, PGI₂,

• leukotrieny,

• endoteliny,

• adenozyna,

• angiotensyna II.

4. Czynniki działające na neutrofile

• czynnik martwicy guza (TNF-α),

• interleukiny (-1, -6),

• prostaglandyny,

• leukotrien B₄,

• RTF.

5. Czynniki działające na płytki krwi

• PAF,

• PDGF,

• czynnik płytkowy 4,

• serotonina,

• histamina.

Receptorowa regulacja kontaktu krwinki-śródbłonek:

• adhezyny komórek śródbłonka: ICAM-1, ICAM-2, selektyna E, selektyna P,

• neutrofile: integryny β₂, selektyny L,

• monocyty: selektyny L, ICAM-1, ICAM-2,

• płytki: ICAM-2, receptor dla fibrynogenu, receptor dla czynnika von Willebranda, trombospondyny.

Zapalenie a miażdżyca

W naturalnym rozwoju miażdżycy pierwotną zmianą jest zaburzenie czynności EC sprzyjające podśródbłonkowej akumulacji lipidów i tworzeniu tzw. smug tłuszczowych.

• Lipidy frakcji LDL oraz ich nadtlenki odkładają się w obszarze podśródbłonkowym. Złogi lipidów stanowią bodziec chemotaktyczny dla monocytów, które po sfagocytowaniu lipidów przekształcają się w komórki piankowate.

• W trakcie rozwoju zmiany miażdżycowej komórki piankowate rozpadają się, uwalniając związki cholesterolu.

• Upośledzenie przeciwzakrzepowej funkcji EC i wzrost ekspresji adhezyn na powierzchni pierwotnej zmiany miażdżycowej sprzyja adhezji płytek i leukocytów wydzielających czynniki wzrostowe.

• W obszar złogów cholesterolu naciekają monocyty i komórki mięśni gładkich z błony środkowej tętnicy.

• Działanie czynników wzrostowych nasila przerost komórek mięśniowych, fibroblastów i wytwarzanie białek macierzy łącznotkankowej.

Dalsza progresja procesu miażdżycowego obejmuje:

• włóknienie,

• zwapnienie z wytworzeniem stabilnej blaszki miażdżycowej.

Cienka blaszka nacieczona jest licznymi monocytami, limfocytami i komórkami piankowatymi oraz złogami cholesterolu w części rdzennej - jest to tzw. niestabilna blaszka miażdżycowa. Niestabilnych jest ok. 20% blaszek, odpowiadają one jednak za większość ostrych incydentów wieńcowych.

Blaszka niestabilna powstaje w wyniku zmian zwyrodnieniowych spowodowanych działaniem leukocytów-głównie limfocytów T i monocytów oraz ich produktów: cytokin, proteaz, aktywnych form tlenu.

Pierwotną przyczyną uszkodzenia śródbłonka może być proces zapalny w świetle naczyń lub okolicznych tkankach.

Czynnik zapalny jest uznany za główny czynnik etiologiczny aterogenezy.

Zmiany miażdżycowe najczęściej lokalizują się w obrębie:

• łuku aorty,

• rozgałęzieniach tętnic,

• tętnicach wieńcowych.

Są to miejsca intensywnego działania sił hemodynamicznych krwi oraz czynników takich jak: cholesterol, wirusy, homocysteina, nikotyna. Dało to podstawę do stworzenia uszkodzeniowej teorii powstania miażdżycy - uszkodzenie czynności lub morfologii ściany naczyniowej.

Różne czynniki uszkadzając śródbłonek powodują odpowiedź ustroju noszącą cechy zapalenia. Proces ten przebiega z aktywacją leukocytów, płytek krwi i EC oraz z uwolnieniem czynników chemotaktycznych, prozakrzepowych promujących miażdżycę.

Czynniki uszkadzające mogą oddziaływać na naczynia z różną siłą:

1. zaburzać czynność EC bez zmian morfologicznych,

2. powodować uszkodzenia morfologiczne EC z ich złuszczaniem,

3. uszkadzać EC ze zniszczeniem błony wewnętrznej i środkowej.

Ten trójstopniowy podział zaburzeń tłumaczy dynamikę zmian miażdżycowych. Długotrwałe oddziaływanie słabego czynnika uszkadzającego może być równie skutecznym promotorem aterogenezy, jak jednorazowe ciężkie uszkodzenie naczynia.

W nadciśnieniu tętniczym wzmożone siły hemodynamiczne stymulują EC do wydzielania EDRF, który powoduje:

• rozkurczenie naczyń krwionośnych,

• obniża opór naczyniowy,

• obniża RR,

• zmniejsza ekspresję adhezyn śródbłonkowych,

• ogranicza adhezję leukocytów i płytek krwi.

Korzystny efekt EDRF dotyczy jedynie krótkotrwałych zaburzeń hemodynamicznych.

Przewlekłe skutki działania EDRF prowadzą do:

• zahamowania wytwarzania kolagenu w ścianie naczynia,

• zmniejszenia proliferacji a nawet apoptozy komórek mięśni gładkich błony środkowej tętnic i komórek śródbłonka.

Występujące w nadciśnieniu upośledzenie angiogenezy i wywołane tym zmniejszenie łoża naczyniowego może być skutkiem przewlekłej stymulacji wydzielania EDRF. Doprowadza to do wzmożonego obwodowego oporu naczyniowego i podtrzymuje patomechanizm tzw. nadciśnienia samoistnego.

Rola neutrofilów i ich produktów w zapalnym uszkodzeniu naczyń

Obecnie uważa się, że zwiększona leukocytoza i cechy aktywacji neutrofilów stanowi ważny czynnik ryzyka miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca. Istnieje wyraźny związek pomiędzy leukocytozą i paleniem tytoniu a rozwojem zmian w naczyniach kończyn dolnych. Wiadomo, że za rozwój miażdżycy odpowiedzialne są aktywne postaci tlenu, proteazy i mediatory zapalne wydzielane przez neutrofile. Dochodzi do zaburzenia wzajemnego oddziaływania leukocytów i płytek krwi z komórkami śródbłonka.

Cytokiny zapalne (TNF-α, IL-1), histamina i trombina zwiększają ekspresję adhezyn na komórkach śródbłonka, płytkach i leukocytach. W efekcie ich działania dochodzi do zwolnienia przepływu leukocytów w kapilarach, do silnej adhezji i przechodzenia do tkanek. Proces przechodzenia (ekstrawazacji) wymaga współdziałania molekuł adhezyjnych, leukocytów i EC oraz wiąże się z działaniem leukocytarnych proteaz, aktywnych form tlenu, uszkadzających błonę podstawną naczyń. Dochodzi do martwicy komórek śródbłonka i kurczu naczyń krwionośnych. Szczelność warstwy śródbłonkowej jest uszkodzona. Przenikanie lipidów z osocza jest ułatwione. Zaburzenie wydzielniczej funkcji śródbłonka powoduje spadek poziomu:

• EDRF,

• prostacykliny.

Efektem tego jest:

• Wzrost agregacji i adhezji płytek krwi i neutrofilów oraz czynnościowa przewaga substancji naczyniokurczących.

• Nasila się toksyczne działanie aktywnych form tlenu, które nie są wiązane przez EDRF.

• Mediatory zapalne nasilają przechodzenie leukocytów do tkanek.

Przechodzenie monocytów do warstwy podśródbłonkowej, fagocytoza deponowanych tam lipidów, przekształcania w komórki piankowate to kluczowe procesy w rozwoju miażdżycy promowane przez czynniki zapalne.

Rola czynników zakaźnych w promocji miażdżycy

Bakterie Chlamydia pneumoniae i wirusy (cytomegoalowirusy, wirusy opryszczki) odgrywają rolę w etologii aterogenezy. Infekcja wirusowa powoduje rozwój procesu zapalnego, który może być niezależnym czynnikiem aterogenezy oraz indukować wydzielanie interferonów z monocytów, limfocytów T i komórek śródbłonka. Ekspresja adhezyn nasila lokalną akumulację leukocytów na powierzchni śródbłonka i promuje rozwój reakcji autoagresywnej na antygeny prezentowane przez EC.

Rola infekcji w powikłaniach miażdżycy

Istnieje skojarzenie występowania procesów zapalnych, zwłaszcza wirusowych infekcji dróg oddechowych z zawałem mięśnia sercowego. Część tych przypadków jest ostrym zapaleniem mięśnia sercowego przebiegającym pod maską zawału. Proces uszkodzenia i zapalnej martwicy komórek może być wywołany działaniem wirusów kardiotropowych lub autoimmunizacją antygenami własnych tkanek serca uszkodzonych przez infekcję wirusową (reakcje autoagresywne). U części pacjentów nie obciążonych typowymi czynnikami ryzyka miażdżycy infekcje bakteryjne i wirusowe mogą powodować typowy zawał serca. Zazwyczaj 3-4 tygodnie wcześniej dochodzi do infekcji Chlamydia pneumoniae, Coxackie B lub wirusem cytomegalii. Rolę odgrywają również beztlenowce typowe dla zakażeń jamy ustnej.

W zawałach wywołanych przez infekcję rolę odgrywają naczyniokurczące mediatory zapalne wydzielane przez pobudzone leukocyty i śródbłonki naczyń. Komórki śródbłonka są uszkadzane przez wirusy, toksyny bakteryjne i kompleksy immunologiczne. U osób z zawałem serca poprzedzonych infekcją obserwuje się zmiany zapalne tętnic wieńcowych. Dochodzi do upośledzenia drożności drobnych naczyń z powodu zwiększonej adhezji i agregacji leukocytów.

Kurcz naczyń i aktywacja procesów krzepnięcia przez cytokiny zapalne uwolnione z uszkodzonych śródbłonków są nasilane przez:

• tromboksan A₂,

• czynnik płytkowy 4,

• tromboglobulina β.

Są to czynniki uwalniane z pobudzonych płytek.

Większe ryzyko zawału po przebyciu ostrej infekcji jest u osób z istniejącymi zmianami miażdżycowymi w naczyniach wieńcowych. Istniejące blaszki miażdżycowe zaburzają przepływ krwi, aktywują płytki krwi, neutrofile i same komórki śródbłonka. Dochodzi do adhezji płytek krwi do powierzchni śródbłonka drogą aktywacji płytkowego receptora dla czynnika von Willebranda. Agregacja i adhezja płytek prowadzi do tworzenia skrzepliny na uszkodzonym śródbłonku blaszki miażdżycowej co jest przyczyną ostrych incydentów wieńcowych.

Dochodzi również do aktywacji granulocytów, wzrostu ekspresji integryn β₂ oraz odwracalnej agregacji neutrofilów. Potęguje to zaburzenia mikrokrążenia w tkankach mięśnia sercowego i nasila ryzyko niedokrwiennej martwicy.

Hiperlipidemia a neutrofile i monocyty

Pobudzone leukocyty są źródłem reaktywnych form tlenu:

• nasilających uszkodzenie śródbłonka,

• inaktywujących syntezę prostacykliny,

• powodujących peroksydację lipidów z wytworzeniem ich nadtlenków.

Rolę w rozwoju miażdżycy przypisuje się nadtlenkom lipidów frakcji LDL, fagocytowanych przez aktywne makrofagi. Proces fagocytozy lipidów może zachodzić w świetle naczynia, w trakcie lub po przeniknięciu LDL do warstwy podśródbłonkowej.

W składzie podśródbłonkowych nacieków dominują monocyty oraz limfocyty T. Nie obserwowano obecności granulocytów. Pobudzone makrofagi i limfocyty nacieku są źródłem czynników wzrostowych nasilających przerost mięśni gładkich warstwy środkowej tętnic i proliferację monocytów. Czynniki wzrostowe i chemotaktyczne sprzyjają proliferacji miocytów ściany tętnic.

Proces tworzenia blaszki miażdżycowej jest inicjowany przez naciekanie do błony wewnętrznej komórek mięśni gładkich z błony środkowej tętnic oraz akumulację komórek tkanki łącznej.

Działanie TNF-α i czynników wzrostowych

Jedną z najważniejszych cytokin zapalnych jest TNF-α wydzielany przez:

• aktywowane monocyty,

• makrofagi,

• limfocyty T,

• granulocyty.

Zdolność TNF do wywoływania apoptozy EC jest odpowiedzialna za powstanie pierwotnego ogniska uszkodzenia śródbłonka oraz za proces zwyrodnienia powstającej blaszki miażdżycowej.

TNF jest silnym induktorem wytwarzania czynników wzrostowych w EC, miocytach i fibroblastach ściany tętnicy i stymuluje przebudowę naczyń krwionośnych. Przebudowa ta wiąże się ze wzrostem grubości ścian wywołanym przerostem warstwy mięśniowej naczynia kosztem jego światła.

Oprócz TNF i AII w przebudowie naczyń biorą udział również inne czynniki wzrostowe np. PDGF wydzielane przez płytki krwi i komórki śródbłonka.

Rola kooperacji płytek z leukocytami w uszkodzeniu śródbłonka

Obserwuje się zdolność aktywowanych płytek do wiązania się z powierzchnią leukocytów, głównie neutrofilów. Płytki krwi posiadają glikoproteidy powierzchniowe o funkcji receptorowej zdolne do wiązania się z ligandami na powierzchni leukocytów.

Stwierdzona ostatnio obecność cząstek ICAM-2 na płytkach może mieć znaczenie w łączeniu się z leukocytarnymi integrynami β₂ i tworzenia agregatów.

Przypuszcza się, że tworzenie agregatów sprzyja stymulacji wydzielania mediatorów zapalnych, proteaz i aktywnych form tlenu, co prowadzi do uszkodzenia EC.

Immunologiczna teoria miażdżycy

Badania immunologiczne dowodzą roli procesów autoagresyjnych w inicjacji lub we współdziałaniu w aterogenezie. Świadczy o tym obecność złogów immunoglobulin, składowych dopełniacza, makrofagów oraz licznych limfocytów T w obszarach objętych zmianami miażdżycowymi.

Naciekanie śródbłonka naczyń przez limfocyty T sugeruje, że za rozwój odpowiedzi immunologicznej i powstanie przewlekłego procesu zapalnego uszkadzającego EC jest prezentacja własnych antygenów przez EC.

Antygenami tymi mogą być:

• wewnątrzkomórkowe antygeny uwalniane z uszkodzonych EC,

• antygeny powierzchniowe modyfikowane przez czynniki fizyczne lub chemiczne,

• antygeny powierzchniowe EC homologiczne do antygenów patogennych wirusów i bakterii.

Proces uczulania limfocytów T własnymi antygenami zachodzi w układzie chłonnym lub krwi krążącej, a kontakt limfocytów T z EC i wzmożona ekspresja antygenów stanowi wtórny efekt działania cytokin, wydzielanych przez pobudzone limfocyty T.

Reakcje autoprzeciwciał lub swoiście uczulonych limfocytów z komórkami śródbłonka są podłożem przewlekłego procesu zapalnego, który może być promotorem miażdżycy.

Rola reaktywnych form tlenu

Główne źródła reaktywnych form tlenu to:

• aktywowane granulocyty,

• monocyty,

• komórki śródbłonka.

Aktywne postaci tlenu w pobudzonym neutrofilu są produktem m.in. oksydazy NADPH, która przenosi elektrony na atomy tlenu, wytwarzając anionorodnik ponadtlenkowy. Ten spontanicznie lub przy udziale dysmutazy ponadtlenkowej przekształca się w nadtlenek wodoru. W obecności jonów żelazowych dochodzi do wytworzenia dalszych toksycznych pochodnych anionorodnika - rodnika hydroksylowego i tlenu singletowego.

Nadtlenek wodoru tworzy toksyczne halogenki w reakcji z jonami chlorkowymi w obecności mieloperoksydazy.

Powstające: kwas podchlorawy, chloramina, rodnik hydroksylowy i tlen singletowy są substancjami zdolnymi do wewnątrzkomórkowego zabijania patogenów.

Nadmierne wytwarzanie aktywnych form tlenu może wywołać:

• uszkodzenie funkcji błony komórkowej śródbłonka,

• peroksydację lipidów błon komórkowych,

• zaburzenie błonowego transportu jonów,

• inaktywację czynników naczyniorelaksacyjnych (PGE₂, EDRF),

Ocena roli mediatorów zapalnych skłania do wniosku, że zapalenie jest podstawowym procesem nasilającym bądź wiodącym do aterogenezy. Mimo, że jest procesem fizjologicznym prowadzi do uszkodzenia funkcji komórek śródbłonka i rozległego uszkodzenia naczyń.

---