TOKSYKOLOGIA-WYKŁADY

Wykład 1

Trochę historii…..:)

Toksikon-trucizna Logos-nauka

Toksykologia-jest to nauka o truciznach.Stosowane pierwotnie jako leki i używki.

Trucizny pozwalały przeżyć,pozwalały na utrzymanie dominacji plemiennej

Trucizny mogą być pochodzenia roślinnego,zwierzęcego lub mogą być syntezowane przez ludzi.

Najstarsze zapisy o truciznach

Papirus Ebersa 1550r p.n.e.

Hinduskie księgi Rigweda 900r p.n.e.

Zawierały informacje o stosowaniu opium,alkaloidów tropinowych,cykuty(?),akonityny,niektórych metali np.arsen,Pb,antymon,Cu,jak również toksyn węży i insektycydów

Postęp medycyny:

Hipokrates 400r p.n.e

Arystoteles 348r p.n.e

Theophrastus 307r p.n.e

Dioskorides 50r p.n.e. lekarz cesarza Nerona podaje pierwszą klasyfikacje trucizn dzieląc je według pochodzenia:1)roślinne 2)zwierzęce 3)mineralne

Wydana w 82r p.n.e. „LEX CORNELIA” zawiera przepisy przewidujące karę śmierci,konfiskate mienia lub banicje za samo podejrzenie o otrucie

W wiekach średnich rozpoczął się okres racjonalnego postępowania w przypadku zatruć różnego pochodzenia.

Znany nam wszystkim Paracelus podaje szczegółwy opis chorób górników narażonych na działanie związków arsenu i ołowiu

 „Wszystko jest trucizną i nic nią nie jest.Dawka decyduje tylko czy coś nie jest trucizną”

Fundamentem oddziaływania jest dawka jako pierwszy czynnik świadczący o toksyczności

Ksenobiotyk substancja obca dla danego środowiska, związek który przedostaje się w różny sposób i daje różne reakcje u ludzi. Siła reakcji organizmu jest uzależniona od dawki. Po jej przekroczeniu organizm dąży do homeostazy, równowagi 3 systemów: ukł. nerwowego, ukł. immunologicznego, ukł. hormonalnego

 

Jeżeli te 3 układy działają w homeostazie to organizm jest w stanie pokonać dużą dawkę trucizny.

Wytrenowanie-zmuszenie organizmu do szybkiej reakcji na żądaną sytuację

W I wojnie światowej użyto iperytu tzw. Gazu musztardowego,natomiast w II wojnie światowej zastosowano cyklon-ester etylowy i metylowy cyjanowodoru;do masowego uśmiercania ludzi

Postęp technologiczny umożliwia syntezę nowych trucizn.Problemem współczesnej toksykologii są zatrucia przewlekłe,podstępne,długotrwałe,niezmienione oddziaływanie małych dawek na duże populacje ludzi.Żłożony charakter narażenia na jednoczesne oddziaływanie równocześnie kilku związków chemicznych,a niejednokrotnie także innych czynników szkodliwych(hałas,wibracje)

Współczesna toksykologia wyznacza potrzeby i konieczności rozwijania się w zakresie:

Teoretyczno-poznawczym

Szczegółowym

Praktyczno-użytkowym

Organizacyjno-prawnym

Zakres współdziałania z innymi dyscyplinami biologicznymi i medycznymi stwarzają naukowe i użytkowe podstawy przewidywania i zapobiegania zatruciom.

Toksykometria - to dyscyplina toksykologii zajmująca się określeniem stopnia toksyczności ksenobiotyków. Badania toksykometryczne przechodzą:

Środki chemiczne używane przez człowieka

Pestycydy w rolnictwie

Substancje stanowiące dodatki do produktów spożywczych lub pasz

Leki(medyczne i weterynaryjne)

Badania te zmierzają do scharakteryzowania działania toksycznego badanego związku pod względem ilościowym jak i jakościowym oraz wpływu ksenobiotyków na środowisko

Plan badania toksykometrycznego

Badanie toksyczności ostrej

1. Celem badań jest ustalenie wartości medialnej dawki śmiertelnej LD50 oraz do określenia objawów zatrucia ostrego

2. Wielkość dawek w poszczególnych grupach zwiększa się w postępie geometrycznym

3. Upadki odnotowuje się przez 48h

4. Padłe zwierzęta badane są sekcyjnie

5. Obserwację pozostałych prowadzi się przez 7 i 14 dni

Podstawniki determinuja toksyczność.

Ostra toksyczność

Efekt szkodliwy występujący w krótkim czasie po podaniu jednorazowej dawki substancji(do zoładka lub na skórę) lub po jednorazowym kilkugodzinnym nieprzerywanym narażeniu inhalacyjnym.

Myszy,szczury

Psy,małpy

Cele:określenie

1)ogólnej toksyczności

2)zależności dawka-efekt i dawka-odpowiedz

Zwierzęta które padły->sekcja; obserwujemy po 7-14 dniach i po 14 dniach przeprowadzamy badanie histologiczne i makroskopowe(badamy 20 narządów)

3) swoistej toksyczności narządu docelowego działania

4)możliwych różnic międzypłciowych i międzygatunkowych

5)medialnej dawki śmiertelnej

Badanie toksyczności podostrej

1. Dany środek podaje się w kilku dawkach przez 28-30 dni(gryzonie,psy)

2. Najniższa dawka nie powinna wykazywać działania toksycznego

3. Po 14,28 dniach Bad sekcyjne,po 90 dniach pozostałe zwierzęta

4. Sekcyjnie bada się 20 narządów i tkanek określając masę,wygląd zewnętrzny oraz obraz histologiczny

Badanie toksyczności przewlekłej

1. Badania trwają 2lata, głównie na szczurach

2. Celem jest poznanie objawów wywoływanych przez stosunkowo niskie dawki środka,lecz podawane przewlekle

3. Szczególnie zwraca się uwage na procesy nowotworzeni

4. Badanie wykonuje się po 6-12-18-24 miesiącach(podobnie jak przy określeniu toksyczności podostrej)

 

 

Wykład 2

2 lata szczura, mysz 1,5 roku = wiek dojrzały człowieka

Badanie wielopokoleniowe:

- celem jest poznanie wpływu ksenobiotyku na płodność, przebieg ciąży oraz przeżywalność i wychowywanie potomstwa

- cykl badań obejmuje 3 pokolenia F0 F1 F2

- badane są samice, a ksenobiotyki otrzymują przez 2 miesiące w dawkach podobnych jak przy badaniu toksyczności przewlekłej

- potomstwo każdego pokolenia bada się w 1, 4, 12, 21 dniu życia

- zwraca się uwagę na wady rozwojowe, ale również na toksyczność ogólną

 

Badanie działanie teratogennego:

 

- celem jest określenie wpływu ksenobiotyku na zarodek w okresie organogenezy oraz znalezienie dawki nie wywołującej efektu teratogennego

- zwierzęta - szczury, chomiki, króliki

- ksenobiotyk stosuje się u ciężarnych samic w okresie organogenezy ( u szczurów 6-15 dzień )

- dzień przed porodem 80 % samic usypia się i szczegółowo ocenia stan płodów oraz wady narządów wewnętrznych i szkieletu

 

Badanie działania genotoksycznego:

- cel: sprawdzenie zdolności ksenobiotyku do wywołania mutacji

- wykonuje się głównie testy In vitro na komórkach bakterii, grzybów i liniach komórkowych ssaków np. test Amesa na komórkach bakteryjnych, test mikrojąderkowy na komórkach ssaków, test wymiany siostrzanych chromatyd - są to badania obowiązkowe

 

Inne badania:

- skórne testy na właściwości uczuleniowe

- testy na działanie immunotoksyczne

- testy na działanie neurotoksyczne

- w przypadku leków i leków wet. wykonuje się badanie farmakinetyczne i farmakodynamiczne

 

Toksykometria - dyscyplina toksykologii zajmująca się określaniem stopnia toksyczności ksenobiotyków, doprowadza do:

- rodzaju toksyczności

- dawki w której toksyczności się nie obserwuje ( NOEL ) w przypadku ksenobiotyków które mogą być przyjęte drogą pokarmową ryzyko to wyznacza się współczynnik ADI ( akceptowalne dzienne pobranie ) stanowiący dawkę ksenobiotyku , której dzienne przyjęcie nie zagraża zdrowiu człowieka

 

ADI = ( NOEL : współczynnik bezpieczeństwa ) x mg x kg x m.c. - 1 x doba -1

 

NOEL - najwyższa dawka ksenobiotyku, która w doświadczeniu przewlekłym na zwierzętach nie wywołuje efektu toksycznego

Dla antybiotyków przeciwbakteryjnych za NOEL przyjmuje się najwyższą dawkę leku, która nie wywołuje zmian we wzroście flory bakteryjnej, jelitowej człowieka.

 

Współczynnik bezpieczeństwa ma charakter uznaniowy jest najczęściej liczbą 10( gdy niższe efekty negatywne ) , 100, 500, 1000 ( gdy duże efekty negatywne )

 

Dla leków weterynaryjnych stosowanych u zwierząt produkcyjnych wyznacza się wartość MRL ( najwyższe dopuszczalne stężenie ) w poszczególnych tkankach jadalnych. Współczynnik ten stanowi wartość dopuszczalnego stężenia leku w poszczególnych tkankach, współczynnik ten wyznacza okres karencji ( okres od momentu zastosowania leku do momentu kiedy wartość wyliczalna nie spadnie do wartości MRL )

 

Dobra praktyka laboratoryjna ( GLP )

Certyfikat gdy:

- przedstawienie planu właściwej organizacji badań

- dobranie odpowiedniego zespołu, który poddaje się procesowi zorganizowanego dokształcenia

- przyjęcie systemu inspekcji

- wprowadzenie zobiektywizowanego systemu rejestracji wyników i sprawozdawczości

- ustanowienie standardowych procedur badawczych

- dobranie właściwych do założonych celów metod badawczych

- zorganizowanie kontroli jakości

- wprowadzenie odpowiedniej archiwizacji wyników i badanych prób

 

Metoda ustalonej dawki FDP, wytyczne OECD 420

- określenie ostrej toksyczności oparta nie na śmiertelności, a na wielkości dawki różnicującej ( 5, 50, 500 mg/kg )

Metoda klas toksyczności ATC wytyczne OECD 423

-określenie ostrej toksyczności w zależności od śmiertelności po podaniu 3 zwierzętom dawki 25, 200, 2000 mg/kg, w wyjątkowych przypadkach dawki mogą być jak w FDP

Metoda skokowa ( up-down-UD) OECD 425

- oparta na śmiertelności zwierząt, którym pojedynczo podaje się badaną substancję w dawkach wzrastających lub malejących w zależności od reakcji po podaniu poprzedniej dawki

Według tych trzech metod bada się upadki do 48 h.

 

Klasyfikacja działania toksycznego substancji zgodnie z dyrektywą Rady 92/32/EWG 30 kwietnia 1992: !!! - miałem podkreślone więc te bzdety chyba są ważne

 

Klasa toksyczności                                                                                                  zakres LD50 mg/kg mc

Bardzo toksyczne                                                                                                  <25

Toksyczne                                                                                                          25-200

Szkodliwe                                                                                                       200-2000

Niesklasyfikowane                                                                                               >2000

                             

Klasyfikacja właściwości kumulacyjnych wg Medwiedia

 

Klasyfikacja                            Współ. Kumulacji                             Stopień kumulacji %

Nadkumulacja                            <1                                                        >100

Silna kumulacja              1-3                                                        100-35

Średnia kumul.                             3-5                                                        35-20

Słaba kumulacja              >5                                                        <20

 

Przegląd zmian w metodach toksykologicznych zalecanych przez OECD i UE: metody alternatywne

 

Metody alternatywne:

Metody spełniające wszystkie lub którąkolwiek z zasad 3R:

Replacement - zastąpienie zwierząt w eksperymencie przez modele badawcze nie odczuwające cierpień, np. hodowle komórkowe

Reduction- zmniejszenie liczby zwierząt na których trzeba przeprowadzić badania

Refinement - doskonalenie metod w kierunku zmniejszenia cierpień zwierząt w eksperymencie

 

Określenie cytotoksyczności podstawowej - modele In vitro

1. komórki :

- niewyspecjalizowane mysie fibroblasty płodowe 3T3-L'

- łatwe w hodowli fibroblasty płuc chomika chińskiego V79- intensywnie proliferujące ludzkie komórki nowotworowe wątroby MepG2

- o wolnym metabolizmie ( działanie toksyczne metabolitu )

2. Ocena integralności błony komórkowej

- wychwyt czerwieni obojętnej

- uwolnienie czerwieni obojętnej

- uwolnienie dehydrogenazy mleczanowej

- uwolnienie fluoresceiny

3. Ocena zdolności proliferacyjnych

- pomiar całkowitego białka komórkowego

- test zdolności tworzenia kolonii

4. Ocena zdolności metabolicznej

- test redukcji MTT - ocena funkcji mitochondriów

 

WHO - Światowa Organizacja Zdrowia

FAO - Organizacja ds. Wyżywienia i Rolnictwa

ODCE - Organizacja Współpracy Ekonomicznej i Rozwoju

IARC - Międzynarodowa Organizacja badań nad Rakiem

AT SDR - Amerykańska Agencja ds. Substancji Toksycznych i Rejestracji Chorób

US EPA - Amerykańska Agencja Ochrony Środowiska

FDA - Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków

 

Wykład 3

 

IARC - Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem i Agenda WHO, której celem jest koordynowanie oraz prowadzenie i ocena badań nad rakotwórczością czynników fizycznych i chemicznych. Zajmuje się klasyfikacją czynników i substancji rakotwórczych.

Ocenia się:

1. Związki

2. Grupę

3. Procesy technologiczne w badaniach epidemiologicznych, doświadczalnych i uzupełniających.

 

4 kategorie działania rakotwórczego u ludzi oraz zwierząt doświadczalnych:

1. Wystarczający

2. Ograniczony

3. Niewystarczający

4. Sugerujący brak działania rakotwórczego

 

Na podstawie stopnia rakotwórczego zalicza IARC poszczególne substancje do jednej z 4 grup czynników rakotwórczych

1. Czynniki rakotwórcze dla ludzi

2. Czynniki prawdopodobnie rakotwórcze dla ludzi

2a - ograniczony dowód kancerogenności u ludzi wystarczający u zwierząt doświadczalnych

2b - czynniki przypuszczalnie rakotwórcze dla ludzi ale brak wystarczających dowodów u zwierząt doświadczalnych

3. Czynniki niesklasyfikowane pod względem rakotwórczości dla ludzi

4. Czynniki prawdopodobnie nierakotwórcze dla ludzi

 

ADI - akceptowalne dzienne pobranie - NOAEL/SF

 

SF - współczynnik bezpieczeństwa SF=UF x MF

UF - współczynnik niepewności

MF - współczynnik modyfikujący

NDP - najwyższe dopuszczalne poziomu pozostałości

DTDI - tymczasowo dopuszczalne dzienne pobranie

TDI - tolerowane dzienne pobranie

RfD - dawka referencyjna - NOAEL/UF

NOEL -najwyższy poziom przy którym nie obserwuje się żadnych zmian w badanych parametrach

NOAEL - najwyższy poziom przy którym nie obserwuje się żadnych zmian szkodliwych

LOEL - najniższy poziom narażenia przy którym obserwuje się zmiany w badanych parametrach

LOAEL - najniższy poziom przy którym obserwuje się efekty szkodliwe

 

Badanie ekotoksykologiczne

Mają na celu oszacowanie ryzyka wprowadzenia ksenobiotyku do środowiska, jego wpływu na organizmy żywe oraz poznanie badanego związku w poszczególnych ekosystemach:

1. Test na jednym gatunku

Na rybach, rozwielitce dużej ( Daphnia magna )

2. Test na wielu gatunkach, tworzy się modele ekosystemu w mikroskali w celu poznania wpływu różnych czynników na wzajemne reakcje między roślinami i zwierzętami

3. Test na naturalnych ekosystemach, poznaje się wpływy śr. chemicznych na środowisko naturalne

4. Badanie rozmieszczenia ksenobiotyków środowiska, bada się dystrybucję ksenobiotyków między glebą, powietrzem i roślinami, miejsca gromadzenia

 

Testy ekotoksykometryczne dopuszczalne w UE:

1. Ostra toksyczność dla ryb

2. Ostra toksyczność dla Daphnia magna

3. Hamowanie wzrostu bakterii

4. Test hamowania wzrostu alg

5. Toksyczność dla nicieni

6. Testy biodegradacji

7. Przewlekła toksyczność dla Daphnia magna

8. Test na wzrost roślin

9. Przewlekła toksyczność dla ryb

10. Testy bioakumulujące u poszczególnych gatunków - głównie ryb

11. Testy absorpcji i desorpcji ksenobiotyków

12. Dodatkowe testy na innych organizmach

 

Przykład iwermektyny - babcia mówiła że nie trzeba znać, więc pozwolę sobie pominąć :P

 

Biodegradacja - rozkład substancji pod wpływem saprofitów. Zależy od pory roku. W zimie spada o połowę w okresie 100 - 200 dni, w okresie 1-2 tygodni w lecie

Z gleby może być pobierana jednak przez rośliny i działać toksycznie na niektóre pasożyty roślin.

W wodzie może być jednak groźna dla zooplanktonu i dla ryb. Odchody odrobaczanych zwierząt groźne dla organizmów bytujących w wodzie.

 

Czynniki warunkujące toksyczność:

1. Właściwości fizyko-chemiczne

a) Rozpuszczalność związku

b) Zdolność dysocjacji

c) Zdolność jonizacji

d) Budowa chemiczna

2. Czynniki biologiczne

Struktura komórek, tkanek, narządów, aktywność biologiczna, płeć, wiek, konstrukcja

 

Rozpuszczalność - substancje nie reagują jeżeli nie są rozpuszczalne stąd też tylko związki toksyczne rozpuszczalne wodzie i lipidach stanowią zagrożenie dla ludzi i zwierząt np. siarczki i niektóre siarczyny praktycznie nie rozpuszczalne nie stanowią zagrożenia

 

Znaczenie ma też współczynnik podziału, czyli iloraz stężeń substancji w temperaturze 37 st. C w dwóch nie mieszających się ze sobą fazach w chwili ustalenia się stanu równowagi np. olej-woda wartości ułamka do kilku tysięcy wskazuje na lipofilny charakter substancji i jej łatwe przechodzenie przez bariery lipidowo-białkowe oraz zdolność gromadzenia w tkance tłuszczowej np. barbiturany - kumulacja w mózgu ( przechodzenie przez barierę krew-mózg )

 

Im współczynnik większy tym większa kumulacja

 

Współczynnik podziału olej-powietrze wskazuje na łatwe wchłanianie substancji z powietrza przez skórę.

Współczynnik woda-powietrze określa wchłanianie trucizny przez płuca

 

Dysocjacja - niska temperatura wrzenia a za tym duża prężność par jest istotnym czynnikiem przyspieszającym zatrucie

 

Wielkość cząsteczki - stan rozdrobnienia - im bardziej rozdrobnione tym bardziej toksyczne, średnica 1 mm( albo mikrometr? ) łatwo się wchłania do krwi w oskrzelikach

 

Budowa chemiczna a wiązanie z receptorem - substancje o budowie zbliżonej do substratu mogą hamować aktywność enzymów wykazując zależność budowy analogów substratów od ich aktywności biologicznej np. przeciwbakteryjne działanie sulfanilamidu i znoszenie jego działania przez kwas para-aminobenzoesowy

 

Wiązania, izomeria i grupy funkcyjne - obecność w cząsteczce związku alifatycznego wiązanie nienasyconego -> wzrost reaktywności chemicznej, hydrofilność -> wzrost toksyczności

 

Nienasycone związki cykliczne bardziej toksyczne niż nasycone.

 

Wiązanie nienasycone ułatwia wchłanianie przez płuca.

 

Wzrost liczby węgli prowadzi do wzrostu toksyczności

 

Izomeria strukturalna: para najbardziej toksyczne, potem meta, najniższa orto.

Formy para wykazują dużą aktywność biologiczną i farmakologiczną np. kwas para-aminosalicylowy

 

Izomeria optyczna:

Lewoskrętne izomery bardziej toksyczne wskutek dużej aktywności biologicznej związanej z rozpuszczalnością, duża prężnością par.

 

Podstawniki:

1. Grupa hydroksylowa zmniejsza toksyczność związków alifatycznych a nawet może powodować zniesienie toksyczności

2. Grupa karboksylowa powoduje spadek toksyczności związków alifatycznych i aromatycznych, powoduje zwiększenie rozpuszczalności w wodzie co warunkuje dobre wydalanie z moczem

3. Reszta kwasu siarkowego zmniejsza toksyczność, też acetylowi metoksylowa, etoksylowa, di azowa

Zwiększenie toksyczności:

1. Hydroksylowa w związkach aromatycznych

2. Grupa metylowa, rozgałęzienie łańcucha węglowego

3. Grupa aminowa, właściwości methemoglobino twórcze, NH3 - zagrożenie dla OUN, tego zjawiska nie obserwuje się przy aminach aromatycznych

4. Grupa nitrowa i nitrozowa

5. Grupy nitrylowe, cjanowe, blokują cytochromy, tworzą cyjanoHb

6. Chlorowopochodne alifatyczne, aromatyczne bardziej toksyczne

Czynniki biologiczne:

1. Wiek i rozwój osobniczy, organizm noworodka ze względu na niedostateczne wykształcenie wszystkich enzymatycznych układów detoksykacyjnych - bardzo wrażliwe, podobnie w wieku podeszłym

2. Płeć, samce szczura metabolizują ksenobiotyki z większą skutecznością niż samice. Różnice w toksyczności zależne od płci mają związek z enzymatyczną biotransformacją, będąc pod wpływem hormonów płciowych, kobiety bardziej podatne

3. Hormony, tyroksyna i nadnercza - zmienia aktywność enzymów wątrobowych i wielu leków, brak nadnerczy powoduje spadek aktywności cytochromu P-450 i reduktazy NADPH cytochromu P-450

4. Czynniki genetyczne

 

Wykład 4

Biotransformacja ksenobiotyków

Los trucizn w organizmie

 

Czynniki fizyczne i biologiczne determinujące że dochodzi do zatrucia(przyspieszone zatrucie)

1 obniżenie temperatury wrzenia,duża prężność par

2 enzymy rozkładające substrat , jeżeli substrat jest podobny do tego na który działaja enzymy dochodzi do blokady enzymu. Substancja zbliżona do substratu->hamowanie aktywności enzymów.

3 młode i starsze bardziej narażone na ksenobioty

Fizjologiczne znaczenie w krążącej krwi-albuminy i globuliny mogą zmniejszać toksyczność

5 niedotlenienie narządów i tkanek-> zmniejszenie procesu biotransformacji. Niewytworzone układy wydzielnicze i wydalnicze(dotyczy młodych)

 

 

Układ rozrodczy ma wpływ a jednoznacznie na układ enzymów mikrosomalnych (P450). Hormony płciowe mają wpływ na te enzymy: spada ilość hormonów= spadek biotransformacji ksenobiotyków. U kobiet szybciej dochodzi do zatrucia wieloma ksenobiotykami, są bardziej wrażliwe. Estrogeny w dużej części hamuje cytochrom P450 ale nie na zawsze.

 

Hormony tarczycy- bezpośrednio mają wpływ poprzez aktywowanie/hamowanie enzymów biorących udział w biotransformacji ksenobiotyków

ATK - gdy poziom tyroksyny jest fizjologiczny

 

Hormony kory nadnerczy - nadmierny stres zabija,jeśli przyzwyczaimy organizm do stresu to wszystko jest ok. nadmierny stres-zużycie organizmu

Wzrost ilości hormonów kory=spadek biotransformacji

Wszystko jest w głowie-przysadka i jej hormony

Czynniki genetyczne: determinują i warunkują syntezę enzymów biorących udzial w biotransformacji ksenobiotyków.

Np. ciąża okres niebezpieczny hormony utrzymujące ciążę np. progesteron-> spadek rozkładu ksenobiotyków i spadek procesu sprzęgania=> np. wzrost ilości bilirubiny,żółtaczka noworodków.

 

Los trucizn-metabolozm ksenobiotyków,4 elementy

1 wchłanianie-absorpcja

2 rozmieszczenie-dystrybucja

3 przemiany biochemiczne-biotransformacja

4 wydalanie

 

Wchłanianie

Efekt toksyczny powstaje wówczas, gdy podajemy trucizne i ona ulega wchłonięciu.

Podawanie- to jest wprowadzanie substancji toksycznej do ustroju i.v. s.c. dootrzewnowo,dotchawiczo,dożołądkowoz pożywieniem.

Pozajelitowo-parenteralnie-> i.v.,dootrzewnowo,doskórnie,podskórnie,dordzeniowo,domięśniowo

Przez jamy ciała-dospojówkowo,doodbytniczo,dopochwowo,donosowo

 

Wchłanianie par i gazów- mechanizm oparty na zjawisku dyfuzji gazów zależy od współczynnika podziału krew-powietrze, im jest większy tym większa wydatność wchłaniania.

Aerozole-wzrost średnicy-spadek dyfuzji,rośnie natomiast grawitacyjna szybkość sedymentacji

Wzrost średnicy cząsteczek =spadek dyfuzji

Duże ziarna osadzają się w górnych drgach oddechowych,usuwane przez nabłonek rzęskowy. 10 mm/min małe cząsteczki usuwane wolno w wyniku fagocytozy(makrofagi) pinocytozy

Tkanka płucna zawiera układ mikrosomalny podobnie jak wątroba jednak o mniejszym poziomie P450 zatem o mniejszej wydajności procesu biotransformacji.zawierają również metalotioneinę.

Gazy mogą dostawać się do krwi lub pozostawać w tkance. Mogą być nowotwory, zwłóknienia, inne choroby, gdy jest kumulacja związków toksycznych.

Metalotioneinaza - białko indukcyjne, transportowe, magazynowanie, detoksykujące

Metalotioneinaza - to enzym, który powstaje de Novo. Nie jest cały czas w organizmie, powstaje gdy organizm jest narażony na Zn, Cu, pod wpływem Cd,Hg,Ag,Au,Bi. Pierwiastki mogą być połączone z tym enzymem. Inaczej by nie było ich w organiźmmie Cu,Zn. Pomaga przeprowadzić je przez błony śluzowe. Wytwarzany przez błony śluzowe przewodu pokarmowego(j.cieńkie),układzie oddechowym.

Niskocząsteczkowe białko zawiera aminokwasy siarkowe(cystyna,cysteina,metionina) mają grupy SH i ta grupa jest słabo powiązana siarka jest słabo zwiazana z at H pod wpływem Zn i Cu na miejsce S jest przyłączona w stosunku 1:7 cynk do miedzi i z przewodu pokarmowego do wątroby i w zależności od zapotrzebowania organizmu zostaje odłączony Cu i Zn i zostaje utworzona następna metaloproteinaza narządowa.Jest gromadzona w żołądku. Może się gromadzić w śluzowej układu pokarmowego. Gdy wzrasta zapotrzebowanie z tej puli idzie do organizmu Zn

Gdy wzrasta ilość Cu w wątrobie=>żółtaczka

 

              Metalotioneina - Rola detoksykacyjna

Zatrucia np.: kadmem (kumuluje się w organizmie) przy prawidłowym poziomie Cu i Zn wprowadzony kadm nie wpływa na organizm, bo nie połączy się z grupom SH. Nie pokona bariery błony śluzowej i out z kupą.

Przy niedoborach Zn i Cu kadm może się przyłączyć i w wątrobie oddziela się od metali transportujących i tworzą się metale magazynujące. Ten kadm wędruje do nerek( narząd docelowy) w nerkach łączy się z metalotioneiną i zatyka nerki i tworzą się nowotwory nerek.

              Wchłanianie przez skórę

Przez przydatki skóry, mieszki włosowe, przewód i gruczoł łojowy - transport trans folikularny (małe znaczenie). Przez kolejne warstwy naskórka - transport transepidermalny.

Czynniki wpływające na szybkość wchłaniania przez skórę usuwanie lub uszkodzenie.warstwy zrogowaciałe naskórka,temperatura, rozpuszczalniki,DMSO, detergenty,rozpuszczalniki organiczne.

Skóra jak wątroba zawiera cytochrom P450, mikrosomalne enzymy skóry są indukcyjne co ma istotne znaczenie w przypadku WWA czy arsenu (nowotwory).

Jest to układ przypadkowy i nie zawsze dochodzi do neutralizacji Substancji toksycznych, powstają metabolity, które są bardziej toksyczne od substancji podstawowej. Związki dobrze rozpuszczalne w tłuszczach WWA, Ar, benzopiren i jego związki przedostają się przez skórę do organizmu. Ar - miejsce kumulacji to skóra i wątroba. Ar w skórze mobilizuje powstawanie nowotworów skóry(też WWA). Grupy narażone to kominiarze ( C i spalanie C powstają wielopostaciowe związki aromatyczne). P450 w skórze-> biotransformacja-> metabolity inicjują nowotwory.

Cząsteczki litofilne dostają się przez skórę.

Detergenty i rozpuszczalniki organiczne-usuwane w warstewe tłuszczowo-potową .i umożliwiają w ten sposób wydalenie substancji toksycznych.

Czynniki ograniczające wchłanianie jelitowe - transport (nieczytelne) np. wysycenie białka przenośnikowego, stanowi barierę powyżej której następuje zahamowania wchłaniania. W wyniku tego następuje kompetecyjnie modyfikacja wchłaniania.

Epidemiologiczna zależność pomiędzy twardością wody a występowaniem schorzeń

Wchłanianie kadm w obecności twardej wody (Mg, Ca) - kompetencyjne działanie wapnia w stosunku do wspólnego białka przenośnikowego. Lepsza woda twarda - nie przechodzi kadm.

Obecność indukcyjnego białka (metalotioneina) Wzrost ilości Cu i Zn w postaci kompleksów, są stabilne wewnątrzkomórkowo (nie dyfundują łatwo przez błonę) pozostają w nabłonku jelitowym w wyniku (nieczytelne) zostają usunięte także pierwiastki Cd, Hg, Bi, Ag (nieczytelne).

Jelita ssaków są miejscem bardzo intensywnej działalności metabolicznej a procesy są takie same jakie zachodzą w wątrobie, tj I i II fazy. Szczególną rolę w metaboliźmie ksenobiotyków odgrywa flora bakteryjna. W jelitach P450 też jest, na drugim miejscu po wątrobie.

Rozmieszczenie

Przenikanie - przechodzenie substancji obcych przez błony biologiczne odbywa się w wyniku.

1. Dyfuzji przez pory.

2. Biernej dyfuzji prze błony, np.: białka.

3. Transport przenośnikowy.

4. Pinocytoza.

1 i 2 zgodnie z gradientem stężeń (transport w dół stężeń), nie wymaga nakładu energii oraz (nieczytelne) nakładu składników błony lub otoczenia.

 Szybkość dyfuzji przez błony jest wprost proporcjonalna do różnicy stężeń substancji transportowanej po obu stronach błony i wielkości powierzchni kontaktu - odwrotnie proporcjonalna do grubości błony.

Decydującym parametrem jest wielkość cząsteczek, konfiguracja przestrzenna oraz rozpuszczalność w tłuszczach (im większy współczynnik podziału tłuszczy w wodach - czynnik przyspieszający)

Ad3. Wbrew gradientowi stężeń, w komórce większe stężenie niż na zewnątrz, przy udziale enzymów klasyfikowanych jako ATP - azy (dostarczyciele energii) np.: transport wapnia przez błony jelitowe odbywa się z udziałem cząsteczkowego białka przenośnikowego.

Transport

Fe - białko apoferrytyna

Cd, Cu, Mn, Fe, - ferrytyna

Zn, Cu, (nieczytelne) - metalotioneina

Ad4. Poprzez tworzenie się wpuklenia i wakuolizacji powstają wakuole, odrywają się od błony zewnętrznej i ulegają trawieniu przez lizosomy.

Znaczenie - w procesach wchłaniania aerozolu w drogach oddechowych w połączeniu metali z kompleksami działkowymi w przewodzie pokarmowym oraz odkładania białkowych kompleksów metali w tkance wątroby i innych tkankach.

Stronty (Pb)- połączenia Pb z białkami, z siarka

Forma detoksykacyjna- to forma nieaktywna i to są na przykład stronty.

Rozmieszczanie, transport i wiązanie we krwi- substancje obce po pokonaniu bariery nabłonka jelitowego przedostają się do naczyń włosowatych układu zylnego lub naczyn limfatycznych, ulegają wiązaniu

1 przez krwinki np. hem + CO = karboksyhemoglobina

2 przez błony krwinki Pb, Cr Sb He Se

 

Wyższe stężenie w krwinkach czerwonych niż w osoczu, zatem związki te znajdują się znacznie dłużej w organizmie ok. 100 dni

 

Albuminy- duża ilość ksenobiotyków zarówno związków organicznych jak i nieorganicznych np. barbiturany, Wit C, Cu, Zn, Ca.

 Globuliny- znacznie mniejsza ilość np. Wit b12, Wit A D E K,tyroksyna, insektycydy polichlorkowe, cholesterol.

Kumulacja substancji w tkance tłuszczowej dotyczy głównie substancji lipofilnych.

 

 

Wykład 5

 

Wiązanie przez białka narządowe

- glikozydy nasercowe i prokaina wiąże się z białkami mięśnia sercowego

- tyroksyna z siateczką śródplazmatyczną wątroby i mięśni

- estradiol z błoną śluzową macicy

- czwartorzędowe zasady amoniowe wiążą się z kwaśnymi mukopolisacharydami w tkance łącznej i chrzęstnej

 

Wątroba i nerki posiadają dużą pojemność wiązania związków chemicznych.

W cytozolu występuje białko ligandyna o dużym powinowactwie do kwasów organicznych, wiąże kortykosterydy, rakotwórcze barwniki azowe.

W jądrach komórkowych metale, rtęć, ołów występują w postaci kompleksów.

Metale mają zdolność indukcji biosyntezy metalotioneiny w wątrobie pod wpływem kadmu, miedzi, bizmutu i złota.

 

Kumulacja substancji w tkance tłuszczowej dotyczy głównie substancji litofilnych tzn. ,,parszywa dwunastka” , inaczej grupa TZO ( trwałe zanieczyszczenia organiczne ) - DDT, lindan, metoksychlor, dioksyny, PCB, HCB, PCDD, PCDF, aldryna, endryna, chlordan.

 

Współczynnik nagromadzenia jest to stosunek stężeń substancji w tkance tłuszczowej do pierwotnego stężenia w diecie.

3 pule substancji:

- szybkowymienna - w wątrobie, nerkach

- pseudowymienna - w mięśniach

- długowymienna - gromadzenie w tkance tłuszczowej i układzie kostnym

 

Kumulacja w tkance tłuszczowej

Substancje o wysokim współczynniku podziału olej-woda nie jest spowodowana wiązaniem ze składnikami komórkowymi, lecz prostym rozpuszczaniem fizycznym w obojętnych lipidach.

Wielkość kumulacji w tkance tłuszczowej zależy od rozpuszczalności w wodzie. Związki słabo rozpuszczalne w wodzie ( poniżej 50 mikrog./dm3, jest to najwyższy współczynnik nagromadzenia).

 

Szybki metabolizm tkanki tłuszczowej przy:

- znacznym zmniejszeniu masy ciała

- w skutek głodu

- w skutek choroby

- w okresie ciąży

Powoduje nagłe uwolnienie nagromadzonej substancji i znacznego zwiększenia jej stężenia we krwi, wątrobie, nerkach, mózgu co może prowadzić do zatrucia.

 

Kumulacja w tkance kostnej

Substancje zmagazynowane w kościach nie są wiązane w sposób nieodwracalny. Substancje w kościach mogą być całkowicie obojętne dla organizmu ( ołów ), mogą również wywoływać działanie szkodliwe ( fluor - zmiany w szkielecie i uzębieniu, radioaktywny stront - kostniako-mięsaki )

 

Wiązanie substancji obcej zachodzi zwykle na powierzchni tkanki kostnej. Ołów, stront, rad wchodzi w miejsce struktury hydroksyapatytu, w miejsce wapnia, fluorki wymieniają jon hydroksylowy.

 

Uwalnianie i odkładanie substancji z tkanki kostnej ma związek ze stałymi przeciwstawnymi procesami kościotwórczymi ( osteoblasty - tworzą kryształki hydroksyapatytu, osteoklasty - resorpcja i przebudowa kości )

 

Uwalnianie z powierzchni kości może zachodzić przez wymianę jonową lub też w wyniku działania PTH lub zakwaszenia organizmu, powodując mobilizację związku toksycznego i związane z tym zwiększenie stężenia w osoczu.

 

Odkładanie substancji w tkance kostnej:

- głównie kolagen i Ca, również Mg, Co, Zn, Mn, Mo, Cr, Fe, Pb (całkowita przebudowa kości trwa 20 lat )

- kontrola Ca - PTH stymuluje resorpcję Ca, kalcytonina hamuje

 

Biotransformacja ksenobiotyków

- organizm dysponuje komórkowym systemem enzymatycznym zdolnym do biotransformacji lipidowych związków chemicznych w polarne metabolity, łatwiej rozpuszczalne w wodzie i tym samym usuwalne z organizmu.

Główny narząd - wątroba, proces może zachodzić w wielu tkankach i narządach

- substancje obce ulegają różnym przemianom

- przemiany ksenobiotyków w organizmie można podzielić na

• reakcję pierwszej fazy: utlenienie, redukcja, hydroliza. Modyfikują strukturę chemiczną substancji przez wytworzenie grup funkcyjnych niezbędnych do procesu sprzęgania. Wprowadzenie grup polarnych lub odłączenie grup alkilowych

• Reakcje drugiej fazy - sprzęganie( biosynteza), metabolity powstające na ogół są bardziej polarne i łatwiej wydalane z organizmu. Sprzęganie z kw. Glukuronowym, siarkowym, glutationem, glicyną, ornityną, seryną, tauryną, argininą, lizyną, kwasami tłuszczowymi

 

Nie ulegają biotransformacji:

- związki silnie polarne: kwas ftalowy, kwas szczawiowy, sulfonowy, czwartorzędowe zasady amonowe

- bardzo lotne związki: eter etylowy

- substancje silnie lipofilne : PCB- w stanie niezmienionym kumulują się w tkance tłuszczowej

 

Biotransformacja zachodzi przy udziale enzymów w wątrobie, nerkach, płucach, jelicie cienkim ( wszystkie tkanki i narządy ).

 

Największą rolę odgrywają hepatocyty, w których głównymi monooksydazami siateczki śródplazmatycznej gładkiej są enzymy cytochromu P450

 

Cytochrom P450

- zespół różnych hemoprotein o podobnej strukturze aminokwasów, katalizujących aktywacje tlenu cząsteczkowego i wbudowywanie go w strukturę ksenobiotyku lub substancji pochodzenia endogennego.

Należy do enzymów mikrosomalnych

1. U ssaków 60-200 genów kodujących te białka

2. Najwyższa aktywność w wątrobie, rdzeniu nadnerczy, brak w erytrocytach i mięśniach szkieletowych

3. Większość ma niską specyficzność w stosunku do substratu

4. Białka te mają strukturę hemową

5. Związane z błoną reticulum endoplazmatycznego i wewnętrzną błoną mitochondrialną

6. Katalizują reakcje: hydroksylacji, epoksydacji, dealkilacji, oksydatywnej deaminacji

7. Uczestniczą w detoksykacji endogennych metabolitów np. estrogeny, androgeny

8. Uczestniczą w metabolizmie skwalenu do cholesterolu

 

W biotransformacji biorą udział także enzymy frakcji mitochondrialnej, cytoplazmatycznej i jądrowej wątroby - różna aktywność metabolitów.

1. Produkty o słabym działaniu toksycznym -> detoksykacja -> sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, glicyną

2. Aktywacja metaboliczna, reakcje prowadzą do silnie toksycznego metabolitu, utlenianie FOS, metyzacja kodeiny do morfiny, utlenianie metanolu do formaldehydu, redukcja nitrobenzenu do fenylohydroksyloaminy

Silnie reaktywne metabolity np. aldehydy, ketony, epoksydy, wolne rodniki zapoczątkowują peroksydację lipidów niszcząc błony biologiczne komórek, związki te są trwałe i łączą się z kwasami nukleinowymi i białkami wywołując skutki cytotoksyczne, mutagenne i rakotwórcze.

 

Biotransformacja zachodzi także przy udziale enzymów umiejscowionych w mitochondriach czy cytozolu wątroby, nerek, płuc itp.

 

Wiele form izoenzymów różnią się m.in. masą cząsteczkową i substratową, specyficznością narządową zależną od płci i wieku. Powstawanie jego jest kodowane przez wiele genów.

Hydroksylacja- zwykle zwiększanie rozpuszczalności i wydalanie, może również zwiększac toksycznośc np./ dla aflatoksyny B1

Utlenianie - główna rola - detoksyfikacja, może prowadzic do aktywacji związków nietoksycznych do wysoce reaktywnych metabolitów

Możliwośc powstawania w trakcie reakcji wolnych rodników tlenowych - stłuszczenie, martwica, nowotwory

Związki bardzo toksyczne:

Sprzeganie:

Z kwasem glukuronowym, siarkowym, aminokwasami, ulegają metylacji, acetylacji, tworzą kwas mer kapturowy i tiocyjaniany.

Ksenobiotyki łączą się z endogennym cholesterolem, kwasami żółciowymi, nasyconymi kwasami tłuszczowymi:

a) z kwasem glukuronowym - steroidy, bilirubina

b) z kwasem siarkowym - heparyna, steroidy, adrenalina, serotonina, tyrozyna, cholina

c) metylacja - aminy alifatyczne i aromatyczne, heterocykliczne aminy trzeciorzędowe - nikotyna, alkohole, fenole, merkaptany

d) acetylacja - aminy aromatyczne, sulfonamidy

 

Glutation - trój peptyd ( cystyna, cysteina, kwas glutaminowy )

We wszystkich tkankach i narządach, łatwo wydalany z żółcią, rzadko z moczem. Działa tutaj transferaza glutationowa.

 

Zmienna aktywność P450

 

Induktory:              typ barbiturany                                                                      węglowodory

                            Powodują:                                                                      przekształcają ksenobiotyki

                            - proliferację siateczki gładkiej                                          w reaktywne intermedianty inicjujące

- wzrost masy wątroby                                                        powodują:

- wzrost fosfolipidów ( barbital,                                          - mutagenezę

  DDT, PCB )                                                                      - kancerogenezę

                                                                                    - reakcje immunotoksyczne

Inhibitory: tworzą trwałe kompleksy uniemożliwiające biotransformację innych ksenobiotyków, hamują syntezę P450

 

Biomarkery:

Wywołane przez ksenobiotyk zmiany w komórkach i biochemicznych składnikach procesach, strukturach i funkcjach - jest to mierzalne w systemie biologicznym lub probówce

 

W zależności od informacji:

a) biomarkery ekspozycji ( narażenia ) - określające ilościowo wchłoniętą substancję toksyczną, jej metabolit lub produkty interakcji z substancjami endogennymi ( w łatwo dostępnym materiale: mocz, krew)

inaczej to monitoring biologiczny, pomiar stężenia substancji toksycznych lub ich metabolitów w tkankach, wydzielinach i wydalinach.

Danymi interpretacyjnymi mogą być wartości dopuszczalnych stężeń w materiale biologicznym.

 

Pb i jego związki               prawidłowe                                          DSP

Olów-krew                            <0,1 mg/cm3                                          500 mikro/cm2

ZPP-krew                            350 mikro/dm3                                          700 mikro/cm2

Kwas delta…………………..

 

b) biomarkery skutków zdrowotnych - dostarczają informacji o zmianach w organizmie, które powstały w wyniku ekspozycji

pozwalają wyłowić grupę zagrożoną a także zapobiec powstawaniu efektów zdrowotnych w pozostałej części populacji

biomarkery neurotoksyczności: kreatynina surowicza, beta-2-mikroglobulina, albuminy, transferryna, retinol, beta-galaktozydaza

wątroby: transaminazy

c) biomarkery wrażliwości - informacje czy w określonej dawce należy oczekiwać skutków zdrowotnych

określają genetycznie uwarunkowaną lub nabytą wrażliwość na określone związki.

 

 

Metalotioneina ( 10 % cysteina )

Grupy SH są ligandami, wiążą metale dwuwartościowe przy zachowaniu proporcji 3SH:1 metal

W stanie aktywnym występuje w wątrobie, nerkach, jelitach, płucach.

Jest białkiem indukcyjnym.

Najwięcej w tkankach świń.

Fizjologiczna rola - utrzymanie homeostazy Zn, Cu, jest magazynem Zn w nabłonku jelit przy dużej podaży, przy małej w wątrobie.

Rola detoksykacyjna - wątpliwa bo kadm z metalotioneiną bardziej toksyczny niż jako sam jon.

Nie jest homogenna, wyróżnia się dwie frakcje.

 

 

Wykład 6

 

Wydalanie:

Układ oddechowy (z wydychanym powietrzem) z moczem, kałem, potem, śliną, mlekiem.

Z wydychanym powietrzem - im wyższa temperatura wrzenia, tym szybsza eliminacja z organizmu (eter, CS2), współczynnik podziału woda-powietrze 0,1 - 1 (benzen trójchloetan, dwusiarczek węgla).

 

Z moczem - do przesączu kłębuszkowego pod wpływem dyfuzji biernej przechodzą praktycznie wszystkie ksenobiotyki.

 

Proces wchłaniania zwrotnego i wydzielanie zachodzi w wyniki transportu aktywnego.

 

Wchłanianie zwrotne np. kationów (sód), anionów(chlorki), glukozy, aminokwasów z moczu pierwotnego do krwi. Proces przeciwstawny do wchłaniania zwrotnego to wydzielanie kanalikowe - przemieszczenia substancji z krwi, płynu kanalikowego i sąsiednich komórek do kanalika bliższego, odbywa w wyniku dyfuzji biernej.

 

Dyfuzja bierna - istotnym czynnikiem jest rozpuszczalność w tłuszczach (sprzyja resorpcji zwrotnej np. zakwaszenie moczu, sprzyja skuteczności wydzielania substancji o charakterze zasadowym, alkalizowaniu moczu substancji o charakterze kwaśnym ).

 

Dla wyrażenia szybkości usuwania substancji z krwi drogą nerkową stosuje się pojęcie klirensu - wypadkowa wszystkich procesów wydalania i resorpcji zwrotnej zachodzących w nerkach wyraża się w objętości krwi oczyszczonej z danej substancji w jednostce czasu.

C=(stęż. subst. w moczu x objętość w ciągu minuty)/(stężenie subst. w osoczu)

 

Niedorozwój mechanizmu aktywnego transportu u noworodków i niemowląt połączony z niedorozwojem mechanizmu biotransformacji prowadzi do dużej wrażliwości na zatrucia.

 

Dobrze wydalane tą drogą są większość leków, FOS, kadm, stront, beryl, chrom, cyna, kobalt, rtęć nieorganiczna.

 

Wydalanie z kałem.

 

Istotną rolę odgrywa z wątrobą i żółcią. Proces odbywa się bezpośrednio w stosunku do ksenobiotyków lub poprzedniej biotransformacji.

 

Z żółcią - PCB, DDT, WWA, atropina, strychnina, srebro, miedź, ołów, arsen, cynk, organiczna rtęć.

 

Z krwi do śliny, wskutek dyfuzji biernej usuwane są substancje litofilne niezjonizowane o małej masie cząsteczkowej, sulfonamidy, barbiturany, kwas salicylowy, karb aryl, rtęć, kadm, stront, ołów, rodanki.

 

Z potem etanol kwas salicylow, rtęć, arsen, ołów, żelazo.

 

Z krwi do włosów Ag, Sn, F, Si, Br, PCB, DDT, morfina, heroina.

 

Z mlekiem leki wziewne i znieczulające, barbiturany, etanol, DDT, PCB, rtęć metaliczna, stront, jod.

 

Odtrutki, które przeprowadzają truciznę z związki nierozpuszczalne.

 

Związki wapnia w zatruciu fluorem:

- jon fluorkowy bardzo szybko wchłaniany jest z przewodu pokarmowego. Fluor po wniknięciu do organizmu łączy się z wapniem tworząc rozpuszczalmny fluorek wapnia. Prowadząc do hipokalcemii.

- objawy: zaburzenia przewodnictwa nerwowo-mięśniowego jako drgawki tężcowe. Mięsień sercowy w wyniku braku wapnia staje się bardziej wrażliwy na działanie jonów potasowych - migotanie komór. Zaburzenie krzepnięcia krwi (krwawienia).

 

W zatruciach szczawianami podaje się preparaty wapniowe - swoista odtrutka zabezpieczająca przed hipokalcemią. Reaktywatory oksydazy cytochromowej w zatruciach cyjankami - jony cyjankowe łączące się z żelazem oksydazy cytochromowej hamują aktywność tego enzymu i w rezultacie dochodzi do ciężkiego niedotlenienia organizmu.

 

Błękit metylenowy, błękit toluidyny i.v. - środek do wytwarzania methemoglobiny

 

Methomoglobina łącząc się z jonami cyjankowymi tworzy cyjanomethemoglobinę wchodząc w połączenie z oksydazą cytochromową i odblokowuje ten enzym.

 

Reaktywatory cholinoesterazy - atropina obidoksym.

 

Odtrutki swoiste oparte na działaniu przeciwciał.

Digitalis-antidot - jest to oczyszczony fragment przeciwciał FAB uzyskiwanych od owiec szczepionych digoksyną związaną z białkami. Białka te wykorzystuje się przeciwko digoksynie i jej pochodnym.

 

Fizostygnina - stosowana w zatruciach atropiną, hioscyjaminą, skopolaminą, tubo kuraryną w zatruciach grzybem Amantia muskari (muchomor czarny?).

 

Parafina ciekła - np. fosfor rozpuszcza się w tłuszczach. Parafina zaś nie, wchłania się z przewodu pokarmowego rozpuszczone w niej związki wydalane są z kałem. Chlorek sodu powodujący powstanie chlorku srebra. Nadmanganian potasu znajduje zastosowanie w zatruciach doustnych fosforkiem cynku.

 

Odtrutki działające na zasadzie antagonizmu farmakologicznego:

- zatrucie paracetamolem - acetylocysteina wykazuje działanie ochronne na wątrobę przez uzupełnienie niedoboru glutationu

 

Pestycydy

 

Mianem pestycydu określa się każdą substancję lub mieszaninę substancji przeznaczonych do zwalczania i niszczenia szkodliwych lub niepożądanych organizmów.

 

Wykorzystanie praktyczne pestycydów, podział (ze wgl. na budowę chemiczną i praktyczne wykorzystanie) - było na ćwiczeniach.

 

Potencjalne niebezpieczeństwa pestycydów dla człowieka i biosfery:

- wynikają one z działania substancji aktywnych i izomerów stanowiących ich zanieczyszczenia

- użytkowych postaci prostych i złożonych,

- metabolitów powstających w organizmie,

- metabolitów powstajhącyh w wyniku transformacji środowiskowej,

- synergizmu działania z rozpuszczalnikami i lekami,

- składnikami organizmu i biosfery.

 

Działanie zmierzające do zmniejszenia toksycznego oddziaływania pestycydów:

- prowadzenie pestycydów, które nie są szkodliwe dla ludzi i zwierząt,

- ograniczenie stosowania pestycydów persystentnych i o szerokim spektrum działania szkodnikobójczego,

- systematyczne prowadzenie badań monitoringowych nad dynamiką zanikania w środowisku substancji aktywnej jak i jej metabolitów oraz przeprowadzenie badań umożliwiających ocenę odległych skutków stosowania pestycydów.

- ograniczenie stosowania pestycydów tylko do przypadków niezbędnych,

- dobieranie odpowiedniego preparatu do zaplanowanego zabiegu,

- stosowanie w odpowiednim terminie,

- wykonywanie zbiegów zgodnie z ustalonymi zasadami postępowania.

 

 

Wykład 7

 

Związki persystentne - przebywają w środowisku długi okres czasu, toksyczne związki muszą być rozkładane w środowisku ( najszybciej H20 i CO2 )

 

Trwałe zanieczyszczenia organiczne TZO, charakteryzują się zdolnością do wywoływania efektów toksycznych oraz trwałością we wszystkich elementach środowiska

- ulegają bioakumulacji ( we wszystkich organizmach żywych )

- duża rozpuszczalność w tłuszczach ( litofilne )

- przenoszą się z powietrzem atmosferycznym i wodą na duże odległości

- kumulują się w ekosystemach lądowych i wodnych

- trwałość we wszystkich elementach środowiska

- nie ulegają przemianom pod wpływem UV i bakterii

 

Do TZO należą:

- pestycydy chloro organiczne ( aldryna, chlordan, dieldryna, endryna, heptachlor, heksachlorobenzen HCB DDT Mireks toksafen )

- PCB

- PCDD

- PCDF

 

DDT - pierwotnie zastosowany w trakcie epidemii tyfusu, malarii, w II wojnie światowej do likwidacji wszawicy, po wojnie jako owadobójczy

1972-zakaz stosowania

 

Lindan - stosowany, długo w środowisku i niska wartość LD 50

 

PCB ( nie jest pestycydem !!! )

209 kongenerów wiążących się z liczbą atomów chloru i ich pozycją w podstawieniu bifenylu.

Te dwa czynniki decydują o :

- właściwościach chemicznych i fizycznych

- zachowaniu w środowisku

- toksyczności

Źródło PCB:

- materiały izolacyjne do przewodów elektrycznych w silnikach, transformatorach jako oporne na temperaturę

- w skład płynów do wymienników cieplnych, plastyfikatorów, substancji powłokowych, wypełniaczy, klejów, farb, lakierów pokostowych, atramentów i papierów do kopiarek.

Toksyczność ostra dla zwierząt nie jest duża LD50 wynosi 4-10 mg/kg mc szczura

Objawy: utrata masy, ataksja, biegunka, łzawienie, śmierć w wyniku odwodnienia i porażenia OUN

Sekcyjne: Zmiany wodniczkowe w wątrobie i nerkach oraz zapalenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy.

Toksyczność przewlekła:

- spadek masy ciała, zmiany o różnych stopniach nasilenia w wątrobie i przewodzie pokarmowym. Gromadzenie się PCB w tkance tłuszczowej

- toksyczność PCB przy narażeniu przez skórę oraz drogę wziewną.

 

PCB szybko przenika do krwi a następnie do większości tkanek w zależności od zawartości tłuszczu. Przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka stanowiąc zagrożenie dla płodu i noworodków.

Stwierdzono także w mleku krów oraz w jajach - spadek wylęgu piskląt.

 

Kał jest główną drogą wydalania PCB w moczu stwierdza się sladowe ilości.

 

Mechanizm działania:

- powoduje przerost gładkiej siateczki śródplazmatycznej, wzrost aktywności monooksygenaz zależnych od P450

- indukuje aktywność enzymów cyklu przemian steroidów - estradiolu i androsteronu - wpływa na zachowanie zwierząt i rozwój mózgu.

- zmniejsza zawartość witaminy A w wątrobie

- wykazuje działanie cytotoksyczne i immunosupresyjne

- wpływa na płodność, podobnie do estrogenów

- skutki odległe - indukowanie zmian nowotworowych w wątrobie

 

U ludzi zatrucie PCB - choroba Yusho ,,oliwy ryżowej”

Objawy: powiększenie gruczołów oczodołowych, obrzęk powiek, pigmentacja błon śluzowych i paznokci, zmęczenie, nudnośći, wymioty, rogowacenie i ściemnienie skóry, wyprysk trądzikowy, obrzęk rąk i nóg.

 

PCB to związki zaburzające funkcje endokrynnogenne jako ekohormony, ksenoestrogeny, estrogeny środowiskowe.

 

Skutki

U ryb:

 Cechy żeńskie występuja u samców, a męskie i samic, podwyższony poziom vitellogeniny oraz obojnacze gruczoły płciowe.

Spada populacja fok jako żywiących się rybami zawierającymi PCB - spadek rozmiarów prącia, zaburzenie stosunku estrogenów do testosteronu u aligatorów.

 

4 najbardziej toksyczne: 77, 81, 126, 169 ( budową przypominaja dioksyny )

105, 114, 118,123, 156, 167, 189, 157 - też przypominają budową dioksyny

28, 52, 101, 118, 138, 153, 180 - obowiązkowo badane gdy suma przekracza 0,1 mg/ kg tłuszczu mleka lub 0,2 mg/kg tłuszczu mięsa produkty te są też badane na zawartość dioksyn.

 

Dioksyny:

-zbiorcza nazwa ponad 200 zwiąków chemicznych z grupy polichlorowanych węglowodorów, powszechnie stosowana nazwa to polichlorowane dibenzo-para-dioksyny i polichorowane dibenzo-furany ( PCDD i PCDF )

- wskutek przyłączenia atomów chloru do cząsteczki dibenzodioksyny lub di benzofuranu powstają silne toksyczne kongenery.

- najsilniejsze właściwości toksyczne w całej grupie istniejących 75 kongenerów PCDDs i 135 PCDFs wykazują cząsteczki tetrachlorodibenzodioksyn TCDD z atomami chloru w położeniach 2, 3 , 7 ,8

 

Prekursory dioksyn:

-PCB

-chlorowane fenole

-chlorowane naftaleny

-chlorowany benzen

Źródła w środowisku:

- stosowanie pestycydów - herbicydów pochodnych kwasu fenoksyoctowego

-odparowanie konserwantów drewna zaimpregnowanego

-produkcja papieru ( wybielanie chlorem )

- reakcje termiczne w spalarniach komunikacyjnych i przemysłowych

-spalanie olejów napędowych

-paleniska domowe

-pożary lasów

 

Toksykologia -herbicydy wykład 8

Herbicydy

Mogą działać wybiórczo lub totalnie.Działąją na rośliny kontaktowo np.parzac lub układowo, zaburzając czynności ukł.enzymatycznych i procesów fizjologicznych.

Obecnie małe znaczenie toksykologiczne mają takie herbicydy jak chlorany,borany,arseniny,tiocyjaniany,cyjanamid wapniowy,sole Cu.

Są przyczyną przypadkowych zatruć zwierząt

Znaczenie mają herbicydy organiczne

1. Pochodne kw fenoksyoctowego

2. Di nitrofenole

3. Związki bispirydylowe

4. Pochodne mocznika

5. Tri azyny

6. Pochodne kw karbaminowego

POCHODNE KW FENOKSYOCTOWEGO

2,4-D i 2,4,5-T oraz ich sole i estry

Toksyczność ostra tych pochodnych LD50 dla różnych gatunków zwierząt w zakresie 300-1000 mg/kg m.c.

Najbardziej wrażliwe są psy LD50=100mg/kg m.c.

Zatrucia dużą dawka 2,4-D powodują śmierć w wyniku migotania komór.

Podanie p.o. powoduje u szczurów:

Bezruch,postępującą apatie,objawy depresji,osłabienie mięśni kończyn tylnych,napady drgawek,śpiączka,brak łaknienia,wybroczyny i krwotoki z jamy nosowo-gardłowej,podrażnienie błon śluzowych

Zmiany sekcyjne:

Zmiany martwicze w błonie śluzowej jelita cienkiego

Uszkodzenie wątroby

Zwyrodnienie kanalików nerkowych

Nieswoiste zmiany sekcyjne w płucach,wątrobie,mózgu

Leczenie:

Brak specyficznego leczenia-postępowanie objawowe i podtrzymujące

bk

Pierwotnie stwierdzane działania uczulające,teratogenne i rakotwórcze są stwierdzane w wyniku zanieczyszczenia 2,3,7,8TCDD.Powstaje jako produkt uboczny trichlorofenolu

DINITROFENOLE

• Stosowane są głównie jako związki o działaniu chwastobójczym,stosowane też jako insektycydy,akarycydy i owicydy.

• Głównymi związkami jest (DNOC) i pochodne krezolowa (Dinoseb,DNBP),pochodne nitrofenolu oraz ich sole z aminami alifatycznymi i zasadami

• Słabo rozpuszczają się w wodzie,dobrze w rozpuszczalnikach organicznych

• Toksyczne dla ssaków, owadów pożytecznych i ryb

• Wykazują fitotoksyczność dla roślin

• LD50 dla szczura p.o. 25mg/kg m.c. (dla DONC) a dla Dinoseba 40-50mg/kg m.c. (komentarz TRUTKI-powinno się je wycofac)

Mechanizm działania

Powodują rozprzęganie oksydatywnej fosforylacji.

Zatrucie rozwija się bardzo szybko, w ciągu 24-48h dochodzi do zejścia.

Występują: nudności, zaburzenia żołądkowe,niepokój,zaburzenia termoregulacji,zaczerwienienie skóry,silne pocenie,przyspieszenie oddechu,częstoskurcz,wzrost teperatury,sinica,zapaść,śmierć.

Przy zatruciu=>żółte zabarwienie spojówek.Zawartość we krwi 50ppm jest niebezpieczne.Objawy nasilają się przy wzroście temperatury.

POSTEPOWANIE

Szybkie usunięcie trucizny,zimne kąpiele oraz podawanie tlenu.

 

ZWIĄZKI BISPIRIDYLOWE

Silnie działają fitotoksycznie, powodują rozkładanie chlorofilu i zahamowanie procesów oddychania roślin.

Najczęstszym przedstawicielem jest DIKWAT I PARAKWAT

Dobrze rozpuszczają się w wodzie, natomiast źle w rozp organicznych

Użytkowe preparaty techniczne są cieczą o brunatno-ciemnym zabarwieniu

LD50 dla szczura p.o. parakwatu 15mg/kg m.c.; dikwatu 400mg/kg

Parakwat jest toksyczny dla pszczół,ryb (dikwat w mniejszym stopniu)

Obydwa szybko zanikają w glebie i roślinach

Działanie fitotoksyczne katalizuje tlen atmosferyczny i światło

Okres prewencji-po jakim czasie od zastosowania preparatu możemy wprowadzić zwierzęta na dany teren

W organizmach zwierząt i roślin trudno ulegają przemianom metabolicznym;głownie procesy redukcji i utleniania,procesy te neutralizują enzymy mikrosomalne-komórek wątroby i płuc

W wyniku tego procesu powstają wolne rodniki ponadtlenkowe i tworzą reaktywne formy tlenu.

Powodują one hydroperoksydację lipidów błon komórkowych w reakcji z nienasyconymi kw tłuszczowymi.

W obecności jonów metali tworzą wodne rodniki lipidowe,zapoczątkowuje niekontrolowaną reakcje prowadzacą do uszkodzenia błon białkowo-lipidowych komórek i mitochondriom.

Najpoważniejszym zagrożeniem jest powstawanie zmian włóknistych w płucach!

Parakwat źle wchłania się z p pokarmowego 20%

Szybko zanika we krwi 90-100%

Z mocze w ciągu 48h

OBJAWY

• OSTRE=DUŻE DAWKI:szybko rozwija się śpiączka,następnie śmierć w wyniku uszkodzenia OUN i serca

• MAŁE DAWKI:

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Zapalenie

Oparzenie przełyku,bł,śluz żołądka

Biegunka wymioty

Niewydolność nerek a po kilku dniach niewydolność ukł.oddechowego

W płucach zmiany są nieodwracalne i prowadzą do śmierci

Kontakt zewnętrzny z parakwatem wywołujw odczyny skórne,rumieniowe o średnim nasileniu

W leczeniu:

1. Usunięcie trucizny

2. Środki przeczyszczające i podtrzymujące krążenie

POCHODNE MOCZNIKA

Najczęściej fenylopochodnymi mocznika zwłaszcza arylodialkilowych, do tej grupy należą monuron, diuron,linuron

Monuron długo zalega w glebie LD50 dla szczura p.o.????

Linuron LD 50 1500-4000 mg/kg

Diuron 3400-3600mg(cos mam tu niejasne)

Wszystkie są mało toksyczne dla pszczół

Diuron-znaczna toksyczność dla ryb!!!!!

w organizmie ssaków biotransformacja przebiega przez demetylację i hydroksylację

W zatruciach przewlekłych poza średnio zaznaczoną niedokrwistością stwierdza się także niewielkie przyrosty mas śledziony i wątroby.

 

INNE HERBICYDY

Pochodne tri azyn np. atrazyna,propanil,nitryle………..estry kwasu karbaminowego.ich toksyczność jest stosunkowo mniejsza,brak doniesień o zatruciach ostrych u ludzi i zwierząt.

FUNGICYDY

Np. siarka i wielosiarczki wapnia i baru,sole Cu oraz organiczne pochodne kwasu ditiokarbaminowego ,benzimidazole,organiczne połączenia metali,Hg,cyna,chlorowane fenole,heksachlorobenzen, HCH i inne

Działają grzybobójczo i grzybostatycznie,działają powierzchownie lub układowo

Nie wykazują dużej toksyczności ostrej dla ssaków(z wyjątkiem Hg,która jest wycofana z obrotu)

Znaczenie mają fungicydy pochodne kwasu ditiokarbaminowego :leczenie grzybic,świerzbu,przeciwbakteryjnie,w przemyśle gumowym i rolnictwie.

Głównie stosowane jako fungicydy ale mają słabe właściwości owadobójcze.

 

TWORZĄ 3 KLASY

sole kwasu dimetyloditiokarbaminowego np. febram,ziram

sole kwasu etylenobisditiokarbaminowego np. manep,zinep

disiarczki np. tiuram

Sole metali alkalicznych ditiokarbaminowych-dobrze rozpuszczalne w wodzie.

Połączenia z metalami ciężkimi-źle rozpuszczalne w wodzie,tworzą zawiesiny

Di siarczki -źle rozpuszczalne w wodzie

Mala toksyczność ostra dla ssaków

LD50 p.o. szczur ziram 5000mg/kg zineb 5200mg/kg maneb 7500mg/kg tiuram 865mg/kg

Mała toksyczność naskórna, mogą powodować miejscowe podrażnienia i reakcje uczuleniowe.

Bardziej niebezpieczne są przy działaniu przewlekłym.

Do organizmu dostają się przez przewód pokarmowy i ukł.oddechowy.,łatwo przenikają do krwi, a z nią do narządów.

Gromadzą się wybiórczo w gruczole tarczowym i gruczołach płciowych

Biotransformacja w organizmie ssaków:

Utlenianie do disiarczków np.węgiel oraz z wydzieleniem H2S

W organizmie przebywają około 4-6dni wyjątak stanowi tiuram ok. 4 tyg

MECHANIZM DZIAŁANIA

Polega na oddziaływaniu tworzących się produktów przemiany etylenotiomocznika i izotiocjanianów, które są bardziej toksyczne od produktów macierzystych

IZOTIOCJANIANY

Mogą blokować grupy SH w organizmie, mają zdolność chelatowania jonów metali co hamuje aktywność enzymów np.cykl kwasów tri karboksylowych oraz tyrozynazy,izoenzymów cytochromu P450.Powodują upośledzenie metabolizmu tkankowego.

Etylenotiomocznik i izotiocjaniany są odpowiedzialne za tyreostatyczne i teratogenne działanie ditiokarbaminianów np. ziram w obecności azotynu sodowego tworzy w żołądku dimetylonitrozoaminy.

CECHY PCDD i PCDF wykład 9

1. Dioksyny są bezbarwnymi, bezwonnymi ciałami stałymi zawierającymi atom węgla,wodoru i alkanu?????

2. Czas przebywania w środowisku 10lat

3. Oporne na przekształcenia chemiczne i bakteriologiczne???????

4. Są persystentne

5. ???????

6. ???????

7. ???????

Koncepcja TEF-współczynników toksyczności,wyraża względną siłę działania poszczególnych izomerów w stosunku do związku modelowego 2,3,7,8,TCDD

TEQ-międzynarodowy równoważnik toksyczności dioksyny. Za pomocą TEQ wyraża się całkowita toksyczność badanej próbki.Stanowi sumę iloczynów stężenia poszczególnych izomerów i współczynników TEF.Taki sposób określania został zaakceptowany prze USA UE EPA

Mechanizm działania dioksyn-powoduja powstawanie cytochromu P448(zawierają enzymy)

Toksyczność dioksyn jest zależna od

1. Budowy chemicznej związku

2. Wieku

3. Płci

4. Gatunku-LD50 1mg/kg świnka morska LD50-5000mg/kg chomik

Objawy zatrucia

• Spadek masy ciała

• Atrofia tkanek limfoidalnych

• Działanie embrio feto i teratogenne

• Spadek płodności

• Zatrzymanie rozwoju płodów

• Opóźnienie dojrzewania osesków

• Spadek masy jąder

Narażenie człowieka

1. Środowiskowe-spożywanie skażonej żywności i wody,kontakt ze skażonym powietrzem,spaliny samochodowe

2. Bezpośrednie-przemysł chemiczny,obróbki metalów kolorowych,procesy przemysłowe,produkcja herbicydów

3. Przypadkowe-katastrofy ekologiczne

Działanie toksyczne u ludzi:

• Wykwity skóry

• Hepatomegalie

• Zaburzenia oddychania

• Zapalenia spojówek

• Zwiększenie częstotliwości występowania guzów

• Efekty neurologiczne,endokrynne,immunologiczne

Działanie na płód i rozrodczość:

Zakłócenie ukl odpornościowego

Zwiększa częstotliwość raka piersi,prostaty i jąder

Jako ekohormony, które w krytycznych okresach rozwoju osobniczego mogą….. lub zmieniać fizjologiczne kształtowanie tkanek i narządów w konsekwencji może dojść do zakłócenia czynności ukł rozrodczego,OUN,ukł odpornościowego.Zmiany te są nie odwracalne i ujawniają się w późniejszym okresie życia

Dioksyny w żywności

1. Produkty mleczarskie 0,7-2,5 pq TEQ/ g tłuszczu

2. Mięso 0,4-1,8 (jw.)

3. Ryby 2,4-48,7(jw.)

4. Mleko kobiece 16-40(jw.)

Ekspozycja na PCB,DDT, 2,3,7,8 TCDD może powodować zmiany w zachowaniu seksualnym i przyczyniać się do obumarcia płodów,poronien,opóźnień wzrostu,wad rozwojowych noworodków.

Direteoidy ?????? syntetyczne-nie ulegaja kumulacji

Zatrucia bardzo rzadkie w działaniu bezpośrednim,powodują one kontaktowe zapalenie skóry(ZNANE NAM WSZYSTKIM BARDZOOO DOBRZE DO K**** NĘDZY) oraz napady oskrzelowe

Zatrucie dużymi dawkami przebiegające z objawami silnego pobudzenia OUN,drgawki,drżenia mięśniowe,porażeniem,biegunką.

Przyczyną śmierci jest zatrzymanie akcji oddechowej!

Obecnie stosuje się je jako insektycydy trzeciej generacji.

Charakterystyka:

Wysoki współczynnik bezpieczeństwa wyrażony stosunkiem ssaki/owady

Szybki metabolizm i wydalanie z organizmów wyższych

Ograniczone właściwości zalegania w glebie

 

Wnikanie do organizmu:

• Przewód pokarmowy

• Drogi oddechowe

• Skóra

• Dobrze rozpuszcza się w tłuszczach,łatwo rozprzestrzenia się w organizmie,przenika do tkanki nerwowej

Mechanizm działania

• Naruszają??? Proces wzbudzania i przewodzenia??? Potencjału czynnościowego e tk nerwowej

• Zmieniają dynamikę przepływu w kanale sodowym

• Zaburzają……………….

 

Lipofilność pyretroidów wpływa:

Hamująco na aktywność pirofosfatazy

ATPaz zależnych od jonów wapnia i magnezu

Fosfodiesterazy

Cyklazy adenylowej

Mogą zmieniać:

• Dynamikę reakcji receptorowych……noradrenergicznych

• Zmieniają stężenie amin katecholowych i …………

• Zaburzają przekazywanie impulsów w synapsach

• Wpływają na ukł sercowo-naczyniowy i immunologiczny

Toksyczność ostra………..

 

 

Szybkość metabolizowania zależy odbudowy izomeru cis są rozkładane wolniej od izomerów trans!

Biotransformacja zachodzi głównie poprzez hydrolize z udziałem esteraz oraz nieswoistych oksydaz-utleniowe?????

Metabolity wydalaja się z kałem lub w formie związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym.

Toksyczność różni się u owadów i ssaków, dla samicy i szczura????..........

Objawy w zatruciu ostrym:

Zespół objawów T:

Pobudzenie

Wzrost agresji

Nadwrażliwość na bodźce

Drżenie przechodzące w drgawki całego ciała

………….

Zespół objawów CS:

Gryzienie

Skrobanie

Ślinotok

Drżenie

Drgawki kloniczne-…….

Zmiany sekcyjne są mało specyficzne-można stwierdzić np. zwyrodnienie nerwu kulszowego.

Mała aktywność uczulająca w porównaniu do neutralnych.

…….toksyczność u zwierząt stałocieplnych

ZATRUCIA OSTRE TIURAMEM wykład 10

• Objawy pojawiają się po ok. 1-2dni

• Zwierzęta są apatyczne

• Upośledzenie ruchowe

• Drżenia mięśniowe

• Ataksja

• Zaburzenia oddechowe

• Drgawki pojawiają się bezpośrednio przed śmiercią

• Stwierdza się zmiany morfotyczne krwi,uszkodzenie wątroby

BADANIE SEKCYJNE

Przerost tkanki wątrobowej i nerek

Zwyrodnienie białkowo-tłuszczowe

Martwica błony śluzowej żołądka

Inne związki należące do tej grupy dają podobne objawy, jednak pojawiają się one szybciej, a zejście śmiertelne następuje w 3-4 dobie.

MAŁE DAWKI DITIOKARBAMINIANÓW PODAWANE DŁUGOTRWALE

I. Zanik odruchu łaknienia

II. Wychudzenie, wyniszczenie

III. Zwyrodnienie narządów podobnie jak w zatruciu ostrym, ale obejmują także OUN np. u psów drgawki,zaburzenia koordynacji,niedowłady porażenia

IV. Przerost gruczołów

V. Zaburzenia równowagi hormonów tarczycy

VI. Działanie teratogenne,zniekształcenia czaszki, różnych części mózgu, kończyn tylnych, ogona(słabe działanie mutagenne z wyjątkiem tiuramu)

VII. Duża zapadalność myszy na raka płuc, również innych nowotworów u mysz,szczurów,chomików

VIII. III i IV klasa toksyczności

IX. Embriotoksyczne, gonadotoksyczne

X. Leczenie zatrucia tiuramem-objawowe!

 

FUNGICYDY UKŁADOWE

Pochodne benzimidazolu np.benomyl, metylotiofanat, karbendazym

Niepersystentne,rozkładają się w środowisku wodnym

Mechanizm działania grzybobójczego polega na hamowaniu syntezy białka

Są mało toksyczne dla stałocieplnych

Działanie teratogenne (szczury)

W badaniach laboratoryjnych wywołują szereg zmian nieswoistych w wielu narządach

 

ZIELEŃ MALACHITOWA

Obok fuksyny, fioletu krystalicznego i zieleni brylantowej należy do grupy syntetycznych barwników trifenylometanowych(?)

Działa na grzyby,pierwotniaki,parazyty,bakterie

Stosowana w leczeniu ryb

W organizmach żywych jest redukowana do bezbarwnej zieleni leukomalachitowej

Lipofilna

Długo utrzymuje się w organizmie ryb

Powodujw odległe efekty działania genotoksycznego,działa mutagennie,rakotwórczo,teratogennie,cytotoksycznie na narządy ryb i ssaków

Ma negatywne działanie jako substancja fumaldogicznie(?) aktywna

Zabronione jest stosowanie jej w hodowlach ryb,mięczaków,skorupiaków przeznaczonych do konsumpcji 2377/90/EC(jakas regulacja komisji)

MRPL-Minimum Regnirea Performance Limit

Wprowadzono wymagany minimalny poziom oznaczenie MRPL dla sumy MG i LMG,który wynosi 2ug/kg.

Stężenie sumy związków powyżej tej wartości kwalifikuje się jako niezgodną, a w konsekwencji żywność jako nie nadającą się do konsumpcji i obrotu

 

CHLOROWANE NAFTALENY

ZASTOSOWANIE:

1. Do impregnacji drewna-zabezpiecza przed działanie niekorzystnych warunków środowiskowych

2. Do produkcji materiałów izolacyjnych

3. Jako rozpuszczalniki,smary

4. Do produkcji sznurów i lin

Ich toksyczność rośnie wraz z liczbą at Cl.

Resorbowane są do organizmu z zewnątrz przez drogi oddechowe i skóre

MECHANIZM DZIAŁANIA

Polega na oddziaływaniu na fosforylacje oksydatywną w mitochondriach i na przemianie karotenu w organizmie obniżając tym samym poziom Wit A(zmiany skórne,zaburzenia płodności….itd

 

Objawy kliniczne

Łzawienie

Zmienny apetyt

Zaparcia/biegunki

Ubytki błony śluzowej jamy gębowej

Spadek wydajności mlecznej

Ronienia

Stwardnienie i układanie się skóry w fałdy(głowa,szyja,stway,grzbiet)

Wtórne zakażenia

Upadki na skutek zapalenia płuc

 

Sekcja

W przewodzie pokarmowym stan zapalny,ubytki,owrzodzenia,zwyrodnienie wątroby

Obrzęk nerek

Zmiany w sercu

Zwyrodnienie nabłonków nasiennych

 

Leczenie

Dodatek Wit A i dobra pasza

Zmiana pomieszczenia dla zwierząt

 

• Najczęściej występuje gdy są pojedyncze zwierzęta w gospodarstwie

NAFTALEN-ŚRODEK P/MOLOM

1. Otrzymuje się przez suchą destylację węgla; w warunkach przemysłowych przedostaje się głównie przez układ oddechowy

2. Utlenia się do 1,2 epoksydu,który ulega dalszym przemianom i sprzęganiu z kw sialowym lub glukuronowym i wydalany jest z moczem

3. Epoksydacja ma duże znaczenie w przedmianach węglowodorów aromatycznych, a metabolity epoksydowe są silnie reaktywne o działaniu mutagennym i rakotwórczym

4. Epoksydy hamują powstawanie izoenzymu cytochromu P450

LEPIK

Jest końcowym produktem suchej destylacji węgla z przewagą węglowodorów aromatycznych

Stosowany jako podłogi w chlewniach

Destylacja w różnej temp,pokłady węgla mają różny skład

Objawy:

1. Słabe przyrosty masy ciała

2. Świąd

3. Biegunki/zaparcia

4. Skóra zażółcona lub szaro-czarna,zgrubiała,pofałdowana

5. Przy zatruciach OSTRYCH-duszność,kaszel,brak apetytu,świąd,porażenie kończyn

Parują w temperaturze pokojowej,są litofilne,gromadzą się w tk.tłuszczowej,mogą też działać na CUN(przechodzą barierę krew-mózg)

Zmiany sekcyjne:

Zmiany na skórze o różnym stopniu nasilenia

Charłactwo

Niedokrwistość

Żółtaczka

Powiększenie wątroby,ogniska martwicze

Stopień nasilenia zmian zależy od czasu narażenia

Postępowanie:przeniesienie do innych pomieszczeń,leczenie objawowe

ŚRODKI DEZYNFEKCYJNE I KONSERWUJĄCE

FENOL

1) Substancja krystaliczna,bezbarwna,przechowywana na powietrzu przechodzi w kolor czerwony,charakterystyczna woń

2) Używana do odkażenia, w przemyśle do wielu syntez np.leków

3) Do organizmu dostaje się przez przewód pokarmowy,oddechowy(pary),skóre(ciekły)

4) Szybko przechodzi do tkanek i narządów

5) Biotransformacja polega na tworzeniu połączeń z kwasem sialowym lub glukuronowym(????)

6) Substancja protoplazmatyczna-denaturuje białka komórek

Objawy kliniczne

1) Zaczerwienienia skóry,oparzenia z pęcherzami

2) Martwica tkanek podskórnych

3) Działa drażniąco na błony śluzowe

4) Wchłonięty przez układ pokarmowy lub oddechowy działa na OUN-pobudzenie,podniecenie,silne skurcze,porażające(w późnym okresie),osłabienie mięśni,spadek temperatury,niemiarowy i przyspieszony oddech,spadek ciśnienia

5) Śmierć-porażenie ośrodka oddechowego

Sekcja:

Zwyrodnienie wielonarządowe (nerki,serce)

Śmiertelna dawka koń 30g pies-1g

Leczenie:

Brak specyficznego leczenia, jeśli fenol miał kontakt ze skórą należy ją przemyć wodą i mydłem.

Inne związki będące homologami fenolu

A. Krezol-mieszanina trzech izomerów orto,meta,para.Toksyczność zależy od stosunków izomerów,działanie krezolu jest podobne do działania fenolu(…izomer para jest najgroźniejszy tak mam dopisane…)

B. Kreolina-krezol,fenol,kw sialowy

C. Lizol-50%roztwór krezolu, węglan sodu, olej lniany

D. Saprol-krezol, oleje mineralne

E. Karbol-krezol, fenol, naftalen, akrydyna, pirydyna, antracyt

TOKSYCZNOŚĆ ROZPUSZCZALNIKÓW

o Alkohol metylowy CH3OH (metanol)

Powstaje podczas suchej destylacji drewna lub metodą chemiczną z tlenku węgla i wodoru.Znajduje szerokie zastosowanie w przemyśle.Do organizmu dostaje się przez skórę,ukł oddechowy i pokarmowy.

Po wniknięciu do krwi przemieszcza się do narządów i tkanek, w których gromadzi się proporcjonalnie do ich uwodornienia.

Ulega utlenieniu przy udziale dehydrogenazy alkoholowej oraz aldehydowej? Do co2 i h2o.

Szybkość metabolizowania jest 5x mniejsza niż alkoholu etylowego.

Alkohol metylowy nie kumuluje się u ssaków,kumuluje się kwas mrówkowy.

Mechanizm działania związany jest z dwoma metabolitami: aldehydem mrówkowym i kw mrówkowym.

Kw mrówkowy-ciężka kwasica metaboliczna i zmiany zwyrodnieniowe w oku

Formaldehyd-trucizna protoplazmatyczna, zmiany zwyrodnieniowe komórek nerek,wątroby,serca

o Alkohol etylowy c2h5oh (etanol)

Rozpuszczalnik,cele konsumpcyjne,środek dezynfekcyjny.

Otrzymuje się go w procesie fermentacji np. skrobi z ziemniaków,żyta,ryżu,a syntetycznie z etylenu i acetylenu

Mechanizm działania jest związany z jego biotransformacją i dużą toksycznością metabolitów ald octowego denaturującego enzymy i białka i kwasu octowego szybko prowadząc do kwasicy metabolicznej.

Działanie depresyjne,narkotyczne,uszkadzające wątrobe.

Litofilny-narusa strukturę i czynności neuronów,przenikając do komórek nerwowych OUN uszkadzając je.

Powoduje stłuszczenie wątroby,ograniczając przyswajanie związków mineralnych, białka,przyspiesza zmiany degeneracyjne prowadząc do marskości.

Jest prokarcynogenem-inicjuje powstawanie nowotworów.

Zatrucia ostre:pobudzenie,wzdęcia,zaburzenia koordynacji ruchowej ,mięśniowej, wydłuża czas reakcji

Zatrucia przewlekłe:głównie dotyczą ludzi;poprzez ocene stanu i czynności wątroby i serca

o Chloroform CHCL3

Otrzymuje się go syntetycznie.

Bezbarwna,lotna ciecz o charakterystycznym słodkawym zapachu i smaku.

Kiedyś stosowany do znieczulenia wziewnego.

Do zatrucia dochodzi poprzez wdychanie par chloroformu, rzadko wskutek wchłaniania przez skóre

Jest słabo metabolizowany.Wydalany przez płuca w stanie nie zmienionym.

Toksycznym metabolitem jest fosgen COCl2.

Mechanizm działania-związany z uszkodzeniem wątroby i działaniem narkotycznym.Jest biotransformowany do aktywnych metabolitów o charakterze rodników uszkadzających wątrobę i nabłonek kanalików nerkowych.Prowadzi do nabłoniaka komórek nerek i raka wątroby.

Objawy-pobudzenie,zaburzenia przemiany materii,zaburzenie trawienia,żółtaczka,zaburzenia rytmu serca

Śmierć następuje w wyniki zatrzymania akcji serca!

 

 

PIERWIASTKI

KADM-występowanie i zastosowanie

o W przyrodzie występuje w rudach cynkowych i ołowianych oraz w fosforytach

o Używany do zabezpiecznia przed korozją

o W produkcji baterii niklowo-kadmowych

o W elektrotechnice

o Jako stabilizator w produkcji tworzyw sztucznych i barwników

o W rolnictwie

zawartość w atmosferze nad biegunami 0,003-0,6 mg/m3

nad dużymi aglomeracjami ponad 1000

wody powierzchowne 0,02ug/L

gleby poniżej 1ug/g.Pochodzi on w 41% z opadów atmosferycznych, 54% z nawozów fosforowych(…albo FOSFÓROWYCH jak kto woli..), 5% ze ścieków

innym źródłęm kadmu w glebie są odpady przemysłowe przeznaczone do wapnowania.

Do organizmu wnika poprzez ukł pokarmowy i oddechowy.

Wchłanianie z p.pokarmowego 0,2-12%(średnio2%) w zależności od gatunku zwierzęcia,formy chemicznej,diety,wieku np. mało Ca, Fe ,i białka w diecie powoduję wzrost wchłaniania kadmu.

Młode wchłaniają znacznie większe ilości kadmu niż osobniki starsze

METALOTIONEINA

Niskocząsteczkowe białko skł się z 61 aminokwasów z których 20 stanowi cysteina-ma zdolnośc przyłaczania 7atomów Zn lub kadmu albo 12at Cu

Jadm jest silniejszym stymulatorem metalotioneiny niż cynk i miedź

Rola metalotionieny

1. Transportująca

2. Detoksykacyjna dla kadmu cynku miedzi rtęci(w przypadku nerek)

3. Zmiatacz wolnych rodników

4. Magazyn komórkowy cynku i miedzi

 

 

 

Wykład przedostatni:

 

Metalotioneina

Niskocząsteczkowe białko, cysteina ma zdolność przyłączania 7 atomów cynku lub kadmu albo 11-12 atomów miedzi.

Rola:

Transportujaca, detoksykacja kadmu, cynku, miedzi, magazyn komórkowy miedzi i cynku, zamiatacz wolnych rodników

Mechanizm:

- powoduje zmiany metabolizmu pierwiastków: cynku, miedzi, żelaza, magnezu, wapnia, selenu

- zaburza mechanizm cykli metabolicznych

- zaburza metabolizm węglowodanow

- obniża wydzielania insuliny

 

Intoksykacja kadmem wywołuje:

- proteinurię

- glikozurię

- acidurie

- fosfaturię

Diagnostyka:

- stężenie kadmu we krwi i moczu

- obecności beta2-mikroglobuliny w surowicy i moczu

- poziom białka wiążącego retinol, beta-N-acetylo-glukozamidazę

Związki kadmu wywołują działanie teratogenne polegające na braku lub niedorozwoju żuchwy, rozszczepieniu podniebienia, braku kości ramiennej, promieniowej, piszczelowej, śródstopia, niedorozwoju kończyn.

Działanie embriotoksyczne: opóźnienie rozwoju płodu co przejawia się spadkiem masy i wymiarów ciała oraz zwiększenie odsetka płodów z opóźnieniem kostnienia. Związki kadmu ulegają kumulacji w przysadce mózgowej oraz jajnikach powodując spadek sekrecji LH, FSH, progesteronu oraz 17-estradiolu.

Powodują uszkodzenie nabłonka jajowodów utrudniając lub uniemożliwiając przejście jajeczka do macicy. Powodują zmiany w łożysku w postaci wybroczyn, ognisk martwiczych, spadek przepływu krwi matczyno-łożyskowej uniemożliwiając transport aminokwasów do rozwijającego się płodu.

Gonady samców są wyjątkowo podatne na kadm. Zmiany polegają na uszkodzeniu śródbłonka naczyń włosowatych oraz wzrost ich przepuszczalności co prowadzi do obrzęków, skrzeplin, ostrego niedokrwienia i zmian nabłonka plemnikotwórczego.

 

Losy w organizmie:

- w przypadku ekspozycji zawodowej kadm dostaje się do organizmu przez płuca

- z układu pokarmowego głównie z żywnością

- metalotioneina odgrywa kluczową rolę w jego metabolizmie

- nerka uważana jest jako narząd krytyczny

- okres półtrwania w nerce po przerwaniu narażenia wynosi ok. 15 lat

- gromadzi się w łożysku powodując zmiany czynnościowe i strukturalne

- u noworodków spadek masy urodzeniowej, zaburza rozwój

- embriotoksyczne, teratogenne

 

Zmiany u ludzi- zniekształcenia kręgosłupa, bóle lędźwiowe, bóle mięśni nóg - kaczy chód. Nadmierna łamliwość kości

 

Arsen

Występuje w licznych minerałach, ubocznie przy wydobywaniu niklu, miedzi, cynku

Zastosowanie: rolnictwo, produkcja szkła, barwników, dodatek do stopów

Losy w organizmie:

- wchłanianie z przewodu pokarmowego uzależnione od rozpuszczalności

- nieorganiczne trójwartościowe wchłaniają się w 95 % inne w mniejszym stopniu

- kumuluje się w tkankach bogatych w keratynę, włosy, skóra

- odkłada się w łożysku

Mechanizm:

- nowotwory skóry, układu oddechowego, innych narządów

- nieorganiczne związki uszkadzają procesy metaboliczne wątroby i nerek

- blokują grupy sulfhydrylowe białek

- rozkojarzają procesy mitochondrialnej oksydacji i fosforylacji

Skutki działania:

- krwiomocz, żółtaczka

- porażenie obwodowych naczyń krwionośnych skutkując bladością skóry

- rogowacenie skóry i błon śluzowych

- uszkodzenie neuronów obwodowych w postaci neuropatii

 

Cyna:

Żywność jest głownym źródłem narażenia na zatrucie ( puszki, pestycydy ), związki nieorganiczne używane do produkcji stopów lutowniczych, łożyskowych, brązu, mosiądzu, w hutach szkła, czynnik zapobiegający próchnicy w dentystyce.

Związki nieorganiczne wchłaniają się z przewodu pokarmowego w 20 %, przenikają przez barierę mózgowo-rdzeniową, przez łożysko, gromadzą się w kościach, płucach, mięśniach, okres półtrwania od kilku do kilkudziesięciu dni, największe stężenie w wątrobie.

Mechanizm:

- niedokrwistośc

- zaburza procesy syntezy hemu

- organiczne połączenia hamują oksydatywna fosforylację w mitochondriach

- działają na grasicę, drogi żółciowe, układ nerwowy

- spadek stężenie katecholamin w mózgu i nadnerczach

Objawy: podobne do zatrucia ołowiem

 

Dopuszczalne poziomy ołowiu kadmu rtęci cyny w Rozp. WE 1881/2006 19 gr. 2006, arsen nie unormowany

 

Żelazo:

Zawsze podobny obraz kliniczny zatrucia i badania laboratoryjne

Wolne jony Fe inicjują w osoczu reakcję Fentona-Habera-Weissa - wolne rodniki odpowiedzialne za peroksydację lipidów i niszczenie błon komórkowych. Uszkadzają komórki nabłonka ścian naczyń krwionośnych, wzrost ich przepuszczalności prowadząc do hipotensji i koagulopatii.

 

Podanie iv może wywołać reakcję anafilaktyczną. Magazynowane w wątrobie może powodować uszkodzenie komórek i włóknienie tkanek.

Fe uważane jest jako kancerogen.

 

Objawy:

Przewód pokarmowy: 4 fazy

1. około 6h - krwiste wymioty, biegunka, odwodnienie, narażenie na małe i średnie dawki, wracanie do zdrowia

2. 6 - 24h - poprawa zdrowia

3. 12- 96 h - kwasica metaboliczna, zaburzenia pracy serca, zapaść, wstrząs, hipowolemia, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia krzepnięcia

4. 2 - 6 tyg. - owrzodzenia żołądka, jelit, zaburzenia równowagi, dezorientacja

Chronicznie: anoreksja, spadek masy, depresja, żółtaczka, u koni wybroczyny

Pośmiertnie:

Postać ostra: nieżytowe do krwotocznego zapalenie jelit i żołądka, wątroba powiększona, wybroczyny w śluzówce przewodu pokarmowego

Postać chroniczna: proliferacja przewodów żółciowych, włóknienie, martwica płatów wątroby, zażółcenie błon śluzowych

 

Rozpoznanie:

- Stężenie w osoczu krwi przekroczone o 50 % może wskazywać na zatrucie

Fizjologicznie:

Konie 50-198 mikrog/dl

Bydło 39-150

Owce 179-207

Świnie 55-187

Psy 33-147

Koty 33-135

U psów powyżej 350 niebezpieczne

- określenie całkowitej zdolności osocza do wiązania żelaza ( TIBC ) porównuje się ze stężeniem w osoczu

- wzrost stężenia w bioptatach wątroby, poniżej 400 mg/g prawidłowe

- aktywność ALT AST AP SDH GLDH LDH bilirubiny kwasów żółciowych

 

Etiologia:

- pobranie toksyczne dawki Fe

- wynik toksycznej hemochromatozy

- genetyczne uwarunkowania - toksyczne działanie u młodych przy prawidłowym poziomie w diecie

 

Ostre i podostre zatrucie stwierdza się głównie u psów, źrebiąt, prosiąt rzadko cieląt i buhajków

Przyczyny:

Psy - spozywanie leków przeznaczonych dla ludzi i preparatów stosowanych do niszczenia mchu

Źrebięta - podanie szczepionki przed 3 dniem życia ( rodzą się z wysokim poziomem Fe i intensywną resorpcją z przewodu pokarmowego - dobre dla bakterii )

Prosięta - dożylne podawanie preparatów żelaza w pierwszych dniach życia

Krążenie w organizmie w układzie zamkniętym.

 

Per os:

20-60 mg/kg objawy średnio nasilone

Powyżej 60 ciężkie zatrucie

100-120 śmiertelnie u wszystkich gatunków

Parenteralne dawki niższe 10 x , zatrucia chroniczne - dawki nieznane

 

Wchłanianie z przewodu pokarmowego w początkowym odcinku dwunastnicy - jony Fe2+

System transportu zlokalizowany jest w błonie śluzowej jelit:

- białko transportujące metale dwuwartościowe DMT-1

- ferroreduktaza

- cytochrom b dwunastnicy Dcyt b

- ferroportyna

- ferrooksydaza

- apoferytyna

 

Fe 2+ w enterocytach utleniane do 3+, łączą się z apoferytyną tworząc ferrytynę. Jest to główna forma zmagazynowanego w tkankach: wątrobie, sercu, enterocytach, śledzionie, szpiku kostnym, makrofagach. Ferroportna umożliwia transport uwolnionego Fe z ferrytyny.

Fe łączy się z beta-globuliną osoczową tworząc transferrynę.

Na zasadzie endocytozy przedostaje się do cytoplazmy komórki przy udziale DMT-1. Nadmiar żelaza ulega kumulacji w postaci nierozpuszczalnej hemosyderyny.

Czynniki ułatwiające wchłanianie: kwas askorbinowy, bursztynowy, pirogronowy, cytrynowy, walina, histydyna, tokoferole.

Hamujące: flawonoidy, fosforany, szczawiany, dwuwęglany tworzą nierozpuszczalne sole Fe z Zn i Cu.

 

Podstawową rolą w hemostazie żelaza spełnia hormon peptydowy hepcydyna produkowana w wątrobie. Jej synteza stymulowana stanami zapalnymi. Supresja tego enzymu towarzyszy anemii, niedotlenieniu, wrodzonej hemochromatozie.

 

Toksyczną formą jest Fe2+

 

Wykład

 

Selen

 

Źródłem selenu dla zwierząt są zawarte w roślinach związki nieorganiczne selenu, jak również suplementy selenowe dodawane do paszy, zarówno w połączeniach nieorganicznych jak i organicznych.

Biodostępność zależy od:

- składu pożywienia

- formy występowania

- indywidualnych właściwości organizmu zwierzęcego

- interakcji z innymi pierwiastkami

 

Organiczne związki selenu w porównaniu z nieorganicznymi ( mineralnymi ) są efektywniej wchłaniane.

Związki nieorganiczne wykazują dużą podatność na redukcję przez bakterie, np. u przeżuwaczy. Lepiej jest stosować w połączeniach organicznych.

Wysoka retencja selenu w tkankach i narządach w wyniku podawania związków organicznych stwarza ryzyko kumulacji tego pierwiastka do stężeń toksycznych. Natomiast przyswajanie związków nieorganicznych jest znacznie mniejsze, nie ulega kumulacji, stwarza zagrożenie dla środowiska naturalnego.

 

Choroba ługowa, choroba Dengala, kołowacizna - ostre lub przewlekłe zatrucie selenem w wyniku skarmiania roślin zawierających znaczne ilości selenu.

Pozytywne odbicie selenu:

- zapobiega martwiczemu zwyrodnieniu wątroby

- zapobiega skazie wysiękowej u kurcząt i pokarmowej u licznych gatunków.

- obecność w centrum aktywnym peroksydazy glutationowej - enzymu odpowiedzialnego za usuwanie nadtlenku wodoru, głównego substratu reakcji wolnorodnikowych.

 

Selen w środowisku

Występuje na kilku stopniach utlenienia 2-, 0, 4+, 6+ w zależności od pH, warunków red-ox, udziału mikroorganizmów.

pH gleby: - kwaśne: występują słabo mobilne i trudno dostępne dla roślin selenki i siarczki selenu.

                - zasadowe: utlenianie selenu z selenianów ( IV ) do seleninów ( VI ) łatwo przyswajalnych przez rośliny.

Wszystkie związki selenu podlegają biometylacji w których biorą udział rośliny grzyby i mikroorganizmy przekształcając je do dimetyloselen i dietyloselen, związków odpowiedzialnych za nieprzyjemny zapach roślin selenolubnych.

 

Gleba - zawartość jest bardzo zróżnicowana od 0,1 mikrog/g do 2000 mikrog/g

Obszary szczególnie deficytowe: prowincja Keshan w Chinach, Polska, Nowa Zelandia, Skandynawia.

Selen ulega kumulacji w osadach dennych, w madach rzecznych , a rozpuszczalne formy selenu stanowią ok. 15% ogólnej puli tego pierwiastka.

Stężenie w powietrzu to 0,004 ng/m3 do kilkudziesięciu ng/m3. Źródłem jest spalanie węgla. Se wbudowuje się do aminokwasów ( zastępuje siarkę w cysteinie lub metioninie ). Rośliny wykazujące wyjatkową zdolność do gromadzenia selenu to np. traganek. Se wykazuje antagonistyczne działanie w stosunku do Mn, Zn, Cu, Cd, Pb w przypadku pobierania przez system korzeniowy roślin. Może również dawać efekty synergistyczne. Wzrost ilości siarki i fosforu w glebie powoduje spadek biodostępności selenu.

Selen jest antyoksydantem.

Najistotniejsze białka to peroksydaza glutationowa i dejodynaza jodotyroninowa.

W wysokich dawkach Se działa immunosupresyjnie, w niskich immunostymulująco. Ma właściwości przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe.

Choroba Keshin-Back - degeneracja chrząstek stawowych.

Choroba Keshan - kardiopatia i niewydolność krążenia.

 

Se pełni też rolę w patogenezie chorób nowotworowych, serca i układu krążenia.

Przyswajanie selenu z produktów pochodzenia zwierzęcego jest znacznie mniejsze - ok. 25%, roślinnego- 60%.

Wchłanianie w 60% z układu pokarmowego i oddechowego, również przez skórę, gromadzi się w warstwie korowej nerek, trzustce, przysadce, wątrobie, sierści, piórach, rogach - od setnych części do kilku mg/kg.

 

Selenoza - choroba wywołana nadmiarem selenu, powoduje ślinotok, kruszenie, wypadanie zębow, wpadanie sierści, anemia, deformacja i zgrubienie kopyt u koni i bydła. Opisywana w pamiętnikach Marco Polo :D

Dystrofia narządów miąższowych, nadciśnienie, wady rozwojowe płodu, sztywność kończyn, ślepota, nerwowość, depresja, zapalenie dziąseł oraz spadek zawartości Mg, Mn, Cu u ludzi. Stwierdzone też jest nasilenie zmian skórnych, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i artretyzm.

Niedobór przy zawartości w glebie poniżej 0,3 mg/kg s.m., paszy 0,1 mg/kg s.m., stężenie powyżej 3 mg/kg może być toksyczne.

 

Niedobory:

- enzootyczna dystrofia mięśni - choroba białych mięśni

- u drobiu skaza wysiękowa

- u bydła opasowego rozsiane zwyrodnienie i martwica wątroby

- cielęta i jagnięta - syndrom biegunkowy

- u dorosłych degeneracja mięśnia sercowego

- zaburzenia w rozrodzie maciorek i krów

- zaburzenia spermatogenezy

- u świń choroba morwowego serca

Zapobiegawczo przed niedoborami nawozi się użytki zielone popiołami piecowymi.

Rozpoznanie niedoboru poprzez analizę gleb, roślinności oraz krwi ludzi i zwierząt.

 

Mangan

 

Nie występuje w postaci wolnej. W większości w rudzie żelaza. Stężenie manganu w węglu 6-100 mg/kg w ropie naftowej 0,001-0,15 mg/kg, w glebie 500-900 mg/kg, wodzie morskiej 0,1-5 mikrog/l, w wodach powierzchniowych 500 mikrog/l, w pitnej 5-25 mikrog/l, pożywieniu poniżej 5 mg/kg, skorupiaki 30 mg/kg.

Głównymi drogami wchłaniania do ustroju są płuca i przewód pokarmowy ( dużo w herbacie ), w osoczu mangan ulega wiązaniu z beta1-globuliną, z transferyną. Gromadzi się w tkankach bogatych w mitochondria ulegając największemu stężeniu w wątrobie, trzustce, nerkach, jelitach.

Przenika przez barierę krew-mózg.

Nieorganiczne związki wydalane z kałem, niewielka ilość z moczem.

 

Działanie na zwierzęta doświadczalne:

1. Na OUN

- zwyrodnienie w obrębie ciałka prążkowanego i gałki bladej, w korze, móżdżku i pniu mózgu, spadek stężenia dopaminy i serotoniny w zwojach podstawowych mózgu.

2. Zmiany w wątrobie w różnym zaawansowaniu

3. Wzrost występowania nowotworów płuc.

 

Narażenie komunikacyjne

MMT - dodatek do benzyny metylocyklopentadienylotrikarbonylku manganu, w doświadczeniach na zwierzętach nie stwierdzono negatywnych skutków

MMT łącznie z tetraetylem ołowiu w preparatach przeciwstukowych??? i usprawniających spalanie oleju opałowego.

Zastosowanie:

- produkcja stali 90%

- produkcja stopów metali nieżelaznych

- nadmanganian potasu

- w barwnikach

- w konserwacji drewna

Wchłanianie z przewodu pokarmowego mniejsze niż 4%.

Ca obecny w diecie powoduje spadek wchłaniania Mn u drobiu, kwas fosforanowy również.

Dzienne spożycie u ludzi - 2-9 mg.

Toksyczność zależy od rodzaju związku. Mn2+ są 2,5-3 x bardziej toksyczne niż trójwartościowe.

LD50 p.o. - 250 mg/kg

OUN:pobudzenie/apatia, nerwowość gwałtowne drżenie, niepewny chód, niedowłady

Układ oddechowy: zmiany dotyczące nabłonka, oskrzeli i pęcherzyków płucnych

W wątrobie: wzrost cholesterolu, zaburzenia przemian lipidów i węglowodanów, stłuszczenie wątroby i nadnerczy.

Zaburzenia syntezy Hb:

Mn - 50-125 mg/kg, jagnięta 45 mg/kg - zaburzenie aktywności płciowej

Rakotwórczość możliwa.

Mutagenność na E.coli

Zmiany aktywności immunologicznej.

 

Miedź

 

Szczególne gromadzenie w wątrobie. Większość organizmów wykazuje wysoką tolerancje. Zatrucia ostre należą do rzadkości.

Stopień przyswajania z przewodu pokarmowego 5-20 %

Antagonizm z cynkiem, molibdenem, kadmem, siarką.

Wzrost cynku w pożywieniu może powodować wzrost wydalania miedzi z organizmu.

Wywołuje zaburzenia metaboliczne. Wrażliwe samice ciężarne i młode zwierzęta, zmiany metaboliczne w tkance łącznej u drobiu i świń w wyniku niedoboru.

 

Cu jest składnikiem enzymów oksydoredukcyjnych: oksydaza cytochromowa, askorbinianowa, dysmutaza ponadtlenkowa, ceruloplazmina.

 

Rola ceruloplazminy - transport miedzi, utlenianie Fe2+ do Fe3+ co uniemożliwia wbudowywanie Fe w transferrynę, a jonu Cu w cząsteczkę oksydazy cytochromowej.

Cu koncentruje się głównie w mitochondriach i jądrach komórkowych. Tworzay połączenie z kwasem nukleinowym co może być przyczyną trwałych zmian biochemicznych i genetycznych komórki.

Cu jest sładnikiem oksydazy monoaminowej - deaminacja lizyny przy niedoborze nadmiar…..

Bierze udział w syntezie melaniny, prawidłowym funkcjonowaniu osłonek mielinowych, matabolizmie cholesterolu.

 

Objawy niedoboru: niedokrwistość, zahamowanie wzrostu, wystąpienie uporczywych biegunek, zanik pigmentu sierści i słabsza synteza keratyny, degeneracyjne zmiany w elastynie naczyń. Spadek wydajności mlecznej i płodności.

 

Nadmiar wywołuje żółtaczkę, uszkodzenie wątroby, zmiany w naczyniach krwionośnych, krwinkach czerwonych, nerkach, tkance mózgowej, mięśniu sercowym.

 

Choroba Wilsona ( zatrucie miedzią )

Związane z niedoborem ceruloplazminy

Inna nazwa to zwyrodnienie soczewkowo-wątrobowe u ludzi, choroba genetyczna. Uszkodzenie wątroby, CUN, rogówki, nerek, może występować u psów rasy Bedlington terier w chowie wsobnym.

 

 

 

 

 

 

---