NIESTEROIDOWE LEKI p/ZAPALNE

Niesteroidowe leki p/zapalne stanowią liczną grupę związków o działaniu p/gorączkowym, p/bólowym i p/zapalnym, w większości także zmniejszające agregację płytek krwi.

Leki p/bólowe

• nieopioidowe (analgetyki) - niesteroidowe leki p/zapalne (NLPZ) i inne leki p/bólowe

• wpływają na somatyczny komponent bólu

• działanie: p/gorączkowe, p/bólowe, p/zapalne

• nie powodują uzależnień

• wskazanie: bóle nocyceptorowe, o podłożu zapalnym i inne, gorączka ośrodkowa

• opioidy

• hamują komponent somatyczny i emocjonalny bólu

• działanie: silne p/bólowe

• mogą powodować uzależnienia

• wskazanie: bóle pourazowe, pooperacyjne, nowotworowe

Działanie prostaglandyn i następstwa zahamowania ich syntezy

• uwrażliwianie nocyceptorów: ↓ nadwrażliwość nocyceptorów → działanie p/bólowe

• zmniejszanie wydzielania soku żołądkowego: ↑ wytwarzania soku żołądkowego → uszkodzenie śluzówki, wrzody żołądka

• osłabienie czynności motorycznej jelit: ↑ motoryki jelit → biegunki

• nasilenie wydalania sodu z moczem: ↓ wydalania sodu, zatrzymanie wody → obrzęki

• nasilenie agregacji płytek krwi przez TXA2: hamowanie agregacji płytek → zapobieganie udarom, ↑ niebezpieczeństwa krwawień

• zwiększenie napięcia mięśnia macicy: ↓ napięcia mięśnia macicy → znoszenie bólu towarzyszącego miesiączkowaniu

Lipoksyny (12-LOX, 15-LOX) → ↓ chemotaksji i adhezji neutrofili

LTB4 (5-LOX) → ↑ chemotaksji i adhezji neutrofili

LTC4, LTD4, LTE4 (5-LOX) → skurcz naczyń i oskrzeli, ↑ wydzielania śluzu, obrzęk

Schemat powstawania gorączki:

egzogenny pirogen → makrofagi → IL-1 → ośrodek termoregulacji → prostaglandyny → ↑ cAMP → gorączka

Proces zapalny

• odpowiedź na uszkodzenie czynnikami szkodliwymi: zakażenie, p/ciała, uszkodzenie fizyczne

• zdolność do powstania odpowiedzi zapalnej zasadnicza dla przeżycia w obliczu działania czynnika środowiskowego i uszkodzenia tkanki

• nadmierna lub przedłużona - nie przynosi korzyści

• klasyczne objawy: nadmierne ucieplenie, ból, zaczerwienienie, obrzęk

• 3 fazy

• ostra (przemijające miejscowe rozszerzenie naczyń i zwiększona przepuszczalność)

• późna podostra (naciek leukocytów i komórek fagocytujących)

• przewlekła proliferacyjna (degeneracja tkanek i włóknienie)

• promowanie reakcji zapalnej:

• cząstki adhezyjne: selektyny, ICAM, VCAM, integryny; aktywacja komórek śródbłonka (prezentacja selektyn L, P) - niektóre leki p/zapalne mogą mieć wpływ na adhezję komórek; nowe leki o takich mechanizmach działania są w fazie badań

• mediatory zapalenia - czynniki chemotaktyczne: składowe C5a dopełniacza, czynnik aktywujący płytki, eikozanoid LTB4

• IL-1 (alfa i beta) i IL-1ra, TNF-alfa (kachektyna) - odpowiedź na bakteryjny LPS

• IL-8, IL-6, IL-2, GM-CSF - indukcja ekspresji genów i syntezy białek w celu szerzenia i wzmacniania procesu zapalnego

• inne ważne mediatory

• histamina - antagoniści: difenhydramina, chlorfeniramina

• bradykinina, kalikreina - aprotynina hamuje mediatory reakcji zapalnej, fibrynolizy i powstawanie trombiny po zabiegach chirurgicznych wszczepienia by-passów (zminimalizowanie krwawienia i zapotrzebowania na krew)

• leukotrieny - montelukast, zafirlukast

• PAF - antagoniści PAF (?)

Mechanizm działania

• 1971 r. - wyjaśnienie mechanizmu działania niskich dawek aspiryny i indometacyny

• prostaglandyny uczestniczą w procesach zapalnych, są uwalniane gdy dochodzi do zniszczenia komórek a ASA i inne NLPZ hamują ich produkcję we wszystkich ich typach

• hamowanie COX-1 → acetylacja seryny 529

• brak hamowania LT4, eikozanoidów

• wewnątrz- i międzyosobnicze różnice w odpowiedzi na ASA

• wysokie dawki: zahamowanie produkcji rodników ponadtlenkowych, hamowanie ekspresji cząstek adhezyjnych, zmniejszenie syntezy tlenku azotu, zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych (TNF-alfa, IL-1), modyfikowanie aktywności limfocytów… czy efekty te można przypisać stosowaniu NLPZ w dawkach terapeutycznych u ludzi?

• obecnie: hipoteza, że działanie p/zapalne u ludzi wynika tylko z hamowania COX została odrzucona

Ekspresja, regulacja, czynność cyklooksygenaz (COX-1, COX-2)

• bodziec fizjologiczny → COX-1 konstytutywny → krwinki płytkowe (TXA2), nerki, żołądek (PGE2), naczynia krwionośne (PGI2); „enzym homeostatyczny”

• dostosowanie fizjologiczne → COX-2 konstytutywny → rdzeń kręgowy, nerki, macica, gojenie się ran

• bodziec zapalny → COX-2 indukowany → PGF2α, proteazy → zapalenie, ból, gorączka, stres

Wskazania do stosowania NLPZ

• bóle wychodzące z tkanki podskórnej, mięśniowej, kostnej, chrzęstnej, więzadeł, ścięgien, skóry, związane z procesem zapalnym

• leczenie objawowe przeziębień, grypy: bóle głowy, mięśni, stawów, gorączka, bóle zębów

• stany zapalne w chorobach reumatycznych tj. RZS, ZZSK, choroby tkanki łącznej

• bóle towarzyszące przeciążeniom kręgosłupa

• bóle pourazowe

• dolegliwości menstruacyjne (bóle związane z napięciem macicy)

• brak wpływu na bóle trzewne o charakterze skurczowym (podawane łącznie z lekami rozkurczającym mięśniówkę gładką tj. papaweryna, atropina, butylobromek skopolaminy)

Kwas salicylowy i jego estry

• kwas acetylosalicylowy (aspiryna)

• salicylan sodu (praktycznie tylko w recepturze)

• amid kwasu salicylowego (rzadko stosowany - osobnicza zmienność wchłaniania)

• kwas 5-aminosalicylowy (mesalazyna)

• olsalazyna

• salsalat

• benorylat (ester paracetamolowy ASA)

• diflunisal (długi T1/2 = 8-12 h, nie ulega przemianie do kwasu salicylowego, hamuje COX odwracalnie)

Farmakokinetyka

• większość szybko i całkowicie wchłaniana (żołądek, górna część jelita cienkiego)

• stężenie maksymalne w ciągu 1-4 h (duże od 30 min po podaniu), posiłek opóźnia wchłanianie

• kwas acetylosalicylowy (ASA) - zahamowanie aktywności płytek w ciągu kilku minut od momentu osiągnięcia krążenia

• większość w bardzo dużym stopniu wiązana przez białka osocza krwi (80-90%)

• metabolizm w wątrobie, wydalanie przez nerki (niezalecane w przypadku ciężkiego uszkodzenia nerek i wątroby)

Salicylany - właściwości

• działanie p/bólowe: bóle o niewielkim nasileniu; bóle głowy, mięśni, stawów

• szybko i skutecznie obniżają temperaturę, ale też zwiększają zużycie tlenu i podwyższają metabolizm

• zatrucie: gorączka i pocenie się → odwodnienie

• ↑ zużycia tlenu, przerwanie tlenowej fosforylacji → ↑ produkcji CO₂ , pobudzenie oddychania

• retencja soli i wody, ostra niewydolność nerek u chorych z zastoinową niewydolnością serca, nerek lub hipowolemią

• działanie kardioprotekcyjne

• objawy ze strony pp (bezbólowe krwawienie z pp i niedokrwistość z niedoboru żelaza!)

• uszkodzenie wątroby (bezobjawowe, wzrost aktywności transaminaz, zwykle bez żółtaczki, odwracalne)

• działanie antyagregacyjne: wydłużenie czasu krwawienia, np. pojedyncza dawka 325 mg aspiryny u osoby zdrowej podwaja średni czas krwawienia przez okres 4-7dni (nieodwracalne zahamowanie płytkowego COX; do czasu wytworzenia nowych płytek)

• nie wpływa na liczbę PLT, WBC, Hct, Hgb

• wysokie dawki (>3g/dobę) - obniżenie zawartości żelaza w surowicy, zwiększenie objętości osocza i obniżenie Hct

• OUN: wysokie dawki są toksyczne: pobudzenie, drgawki poprzedzające depresję; dezorientacja, zawroty, delirium, psychozy, osłupienie, dzwonienie w uszach, głuchota wysokich tonów (zwężenie naczyń w układzie mikronaczyń ucha wewnętrznego)

• nudności, wymioty - podrażnienie strefy chemoreceptorowej w rdzeniu (ośrodkowe zwykle jako wynik zatrucia, podrażnienie żołądka przy dawkach terapeutycznych)

• miejscowe działanie drażniące - skóra (dietyloacetylosalicylan metylu, salicylan fenylu), błona śluzowa (salicylan choliny); działanie keratolityczne - leczenie grzybicy, opryszczki, odcisków; kwas salicylowy wchłania się przez nieuszkodzoną skórę

• hiperglikemia przy dużych dawkach, zmniejszenie ilości glikogenu w wątrobie i mięśniach szkieletowych

• długotrwałe podawanie zmniejsza wychwyt i wbudowanie jodu przez tarczycę, nasilony metabolizm T4 i T3

• toksyczne dawki salicylanów zmniejszają metabolizm tlenowy i nasilają produkcję kwasów organicznych

Zalety kwasu acetylosalicylowego

• obniżanie gorączki

• łagodzenie dolegliwości bólowych

• zmniejszanie obrzęku

• zmniejszanie krzepnięcia krwi (ograniczanie ryzyka zawału serca lub udaru niedokrwiennego)

Żywność bogata w salicylany

• większość ziół i przypraw, a szczególnie mięta, tymianek, estragon, rozmaryn, koper, szałwia, oregano, majeranek , bazylia, nasiona selera i sezamu, anyż, pieprz turecki, cynamon, kminek, curry w proszku, kozieradka, gałka muszkatołowa, musztarda, papryka i kurkuma

• kawa, herbata, coca-cola i herbata z mięty

• soki owocowe, większość napojów alkoholowych (poza wódką i dżinem), miód, lukrecja, cukierki miętowe

• większość owoców (jabłka, jeżyny, wiśnie, rodzynki, winogrona, porzeczki, nektarynki, pomarańcze, brzoskwinie, morele, śliwki, suszone śliwki, maliny, truskawki, ogórki, pomidory) z wyjątkiem bananów, gruszek obranych ze skórki, granatów, mango i papai

• większość jarzyn (ogórki, oliwki i endywia, obierki ziemniaków, ale nie same ziemniaki, słodka kukurydza, słodkie ziemniaki) z wyjątkiem kapusty, brukselki, kiełków fasoli, selera, porów, sałaty zielonej i groszku

• migdały, orzeszki ziemne, orzechy brazylijskie, orzechy macadamia, pistacjowe, włoskie, kokosowe i kotewka - orzech wodny

• produkty bogate w drożdże

• sos pomidorowy, sos Worcester

• wiele przetworzonej i przygotowywanej na poczekaniu żywności

Co to jest „oporność na ASA”?

• biochemiczna oporność - przyjmowanie ASA nie powoduje spodziewanego efektu w jednym lub kilku testach laboratoryjnych określających funkcję płytek: zahamowanie biosyntezy tromboksanu A2, zahamowanie agregacji płytek, przedłużenia czasu krwawienia

• kliniczna oporność - przyjmowanie ASA nie przyczynia się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia epizodu niedokrwienia spowodowanego powstaniem zakrzepu w świetle naczynia u pacjentów z chorobą naczyniową

Zatrucie salicylanami i salicylizm

• ostre zatrucie

• często u dzieci

• kilka przypadków śmiertelnych - zgon po przyjęciu 10-30 g ASA lub salicylanu sodu

• śpiączka, drgawki, zapaść krążeniowa

• zapach leku w wydychanym powietrzu, wymioty

• podrażnienie błony śluzowej przewodu pokarmowego

• brak leczenia swoistego; postępowanie objawowe

• salicylizm - łagodne, przewlekłe zatrucie

• dzwonienie w uszach, zaburzenia słuchu, przymglenie widzenia

• zaburzenia ze strony OUN: zmęczenie, senność, bóle i zawroty głowy

• pocenie, hiperwentylacja, nudności, wymioty, czasem biegunka

Astma aspirynowa

• szczególna postać astmy, w której napady duszności wraz z typowymi objawami towarzyszącymi występują po podaniu aspiryny lub innych preparatów (NLPZ) hamujących COX-1

• mechanizm nie jest udowodniony, zakłada się jednak, że NLPZ hamują COX, nie hamując LOX, co prowadzi do zwiększonego wytwarzania leukotrienów odpowiedzialnych za kurczenie naczyń i oskrzeli

• objawy:

• ↓ FEV1 → duszność

• zaczerwienienie twarzy

• obrzęk i zaczerwienienie spojówek

• upośledzenie drożności nosa

• wyciek wydzieliny z nosa

• czasami: bóle brzucha, spadek RR

• epidemiologia

• nadwrażliwość na aspirynę występuje u ok. 10% chorych na astmę

• u 0,6% populacji w Polsce występuje astma aspirynowa

• nadwrażliwość na NLPZ stwierdzono u 4,3% chorych na astmę w Polsce

• astma aspirynowa częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn

• choroba często pozostaje nierozpoznana

Działania niepożądane NLPZ

• przewód pokarmowy - dyspepsja, zapalenie błony śluzowej żołądka i przełyku, choroba wrzodowa (↓ produkcji prostaglandyn, wydzielania śluzu i wodorowęglanów), perforacje, krwawienia, zaburzenia wchłaniania (enteropatia z utratą białka, wrzodzenie); [salicylany, poch. pirazolonu]

• nerki

• ↓ RBF - zaburzenia czynności nerek z retencją sodu i wody (badanie moczu, poziomu kreatyniny i azotu białkowego)

• stany przebiegające nadmierną aktywacją układu współczulnego lub układu R-A-A, nadmiar prostaglandyn

• utrata zależnej od PG reabsorpcji Cl oraz działania ADH → retencja Na i wody (obrzęki)

• ↑ reabsorpcji K → obniżenie dostępności Na w cewce dystalnej i hamowanie wydzielania reniny indukowanej PG

• nefropatia analgetyczna - upośledzone zagęszczanie moczu w cewkach nerkowych, leukocyty i bakterie w moczu

• martwica brodawek nerkowych - ostra (najczęściej w monoterapii po przedawkowaniu) i przewlekła (spowodowana przez terapię wielolekową)

• śródmiąższowe zapalenie nerek z zespołem mocznicowym

• ostra niewydolność nerek przy hipowolemii i odwodnieniu → niedokrwistość

• pogorszenie innych schorzeń z wtórnym zajęciem nerek → nadciśnienie (leczone), przewlekła niewydolność krążenia

• OUN - bóle, zawroty głowy, szumy w uszach, jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, depresja, zaburzenia osobowości

• elementy morfotyczne krwi - leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna

• układ krzepnięcia - zmniejszenie zdolności agregacji płytek, obniżenie syntezy czynników VII i IX

• skóra - rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka

• alergie - napady astmy oskrzelowej (tzw. astma aspirynowa), pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy

• wątroba - rzadko ciężkie uszkodzenie miąższu, często wzrost aktywności enzymów

• zespół Reye'a → najczęściej u dzieci chorych na ospę wietrzną lub grypę (salicylany - duże dawki), u dorosłych długotrwałe leczenie (kilka miesięcy)

• marskość wątroby

• podwyższenie transaminaz

• działanie hepatotoksyczne - nimesulid (Aulin), paracetamol

• ciąża - wszystkie NLPZ są niebezpieczne dla matki i płodu, zwłaszcza w III trymestrze, przenikają przez łożysko, ryzyko poronienia

• paracetamol (B/B/B) → lek z wyboru

• ASA (D/D/D) → tylko w szczególnych sytuacjach, gdyż może powodować: ↑ śmiertelność okołoporodową, skazę krwotoczną u noworodków, zmniejszenie ich masy ciała, przedłużoną ciążę i poród, ↑ ryzyko krwawienia i ilości krwi utraconej podczas porodu, działanie teratogenne

• ibuprofen, ketoprofen, naproksen (B/B/D) → stosować ostrożnie, NIE w III trymestrze → niedobór płynu owodniowego, przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu z następowym nadciśnieniem płucnym u noworodków, nefrotoksyczność, skaza krwotoczna u płodu

• wszystkie są wydzielane z mlekiem matki (ibuprofen nieznacznie)

• nadciśnienie tętnicze, wzrost ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych i mózgowych u osób z czynnikami ryzyka

• toksyczny wpływ na szpik kostny (pochodne pirazolonu)

• ototoksyczność (przemijające pogorszenie słuchu szum w uszach) - zwłaszcza ASA

• istnienie form polimorficznych - CYP 2C9*2, CYP 2C9*3 wiąże się z wolniejszym metabolizmem NLPZ i zwiększeniem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (izoenzym CYP 2C9 metabolizuje: celekoksyb, diklofenak, ibuprofen, indometacynę, ketoprofen, kwas mefenamowy, meloksykam, naproksen, piroksykam)

Czynniki ryzyka uszkodzenia nerek

• długotrwałe przyjmowanie NLPZ (zwłaszcza pochodne kwasu indolooctowego i pirazolonu); COX-2 jest konstytutywna w nerce, więc koksyby też działają szkodliwie

• przyjmowanie więcej niż jednego NLPZ

• NLPZ o długim okresie działania

• wydalanie leku z moczem w postaci niezmienionej (np. kwas tiaprofenowy - uszkadza też pęcherz)

• odwodnienie

• niewydolność krążenia, wątroby, nerek

• zespół nerczycowy

• wiek powyżej 60 rż.

• jednoczesne przyjmowanie diuretyków lub ACE-I

Czynniki ryzyka uszkodzenia wątroby

• alkoholizm

• przewlekłe zapalenie wątroby w wywiadzie

• marskość wątroby

• niewydolność mięśnia sercowego

• choroby wirusowe u dzieci (ospa wietrzna, grypa)

• przyjmowanie pochodnych kwasu indolooctowego i pirazolonu

• zapobieganie: monitorowanie poziomu transaminaz

Czynniki ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego

• osoby powyżej 60 rż. przyjmujące inne leki w sposób ciągły

• osoby z zaburzeniami czynności wątroby (np. alkoholicy)

• osoby z chorobą wrzodową

• przyjmowanie więcej niż jednego NLPZ

• palenie tytoniu

• zakażenie Helicobacter pylori

• jednoczesne przyjmowanie doustnych leków p/zakrzepowych lub GKS

• budowa chemiczna NLPZ (↓ pK_a), krążenie wątrobowo-jelitowe czynnych metabolitów (indometacyna, diklofenak)

W poszukiwaniu „lepszej aspiryny”

• tabletki dojelitowe

• preferencyjne inhibitory COX-2 (meloksykam, nimesulid)

• wybiórcze inhibitory COX-2 (rofekoksyb = Vioxx, celekoksyb = Celebrex)

• NLPZ sprzężone z NO (?)

• NLPZ podawane z omeprazolem lub misoprostolem

• omeprazol - IPP, redukuje wydzielanie soku żołądkowego, działa bakteriobójczo na H. pylori; dawkowanie: 1x na dobę, działania niepożądane: sporadyczne; nie zapobiega → leczy

• misoprostol - analog PGE2, hamuje wydzielanie soku żołądkowego i kwasu solnego, działa ochronnie na bł. śluzową żołądka, także w przypadku narażenia na działanie alkoholu i nikotyny; dawkowanie: 2-4x na dobę, działania niepożądane: częste biegunki, bóle brzucha, wymioty; zapobiega i leczy

• antagoniści H2 - nie zapobiegają wrzodom, ale leczą je po odstawieniu NLPZ

Interakcje NLPZ

• aspiryna i inne NLPZ → nasilenie DN, krwawienia

• aminoglikozydy → nasilenie oto- i nefrotoksyczności

• fluorochinolony → drgawki

• doustne antykoagulanty → skłonność do krwawień

• leki hipotensyjne (ACE-I, BB, diuretyki) → hamowanie działania hipotensyjnego i diuretycznego; alternatywa: paracetamol, kodeina, tramadol albo antagoniści wapnia

• digoksyna → ↑ stężenia po indometacynie i diklofenaku

• sole litu → ↑ stężenia np. po indometacynie

• metotreksat → zwolnienie eliminacji i ↑ stężenia

• NLPZ plus niskie dawki ASA - zwiększone ryzyko DN z przewodu pokarmowego (ibuprofen i aspiryna - zahamowanie dostępu aspiryny do COX-1 na PLT?)

• wiązanie z białkami osocza i wypieranie z tych połączeń innych leków, np. warfaryny, pochodnych sulfonylomocznika, metotreksatu

Czynniki, które należy uwzględnić podczas wyboru leku p/bólowego

• rodzaj bólu

• wiek pacjenta → zmiany w farmakokinetyce leku, różnice w częstości występowania działań niepożądanych

• ograniczenia wiekowe do stosowania leków

• schorzenia współistniejące

• przeciwwskazania (ciąża, okres karmienia)

• interakcje lek-choroba, niekorzystne interakcje leków

• działania niepożądane - ryzyko wystąpienia w określonej populacji pacjentów

• wywiad co do działań niepożądanych w przeszłości

PODZIAŁ LEKÓW p/BÓLOWYCH

• preferencyjne inhibitory COX-1

• ASA

• indometacyna

• ketoprofen

• leki o podobnym działaniu na COX-1 i COX-2

• naproksen

• ibuprofen

• piroksykam

• diklofenak

• nabumeton

• preferencyjne inhibitory COX-2

• nimesulid

• meloksykam

• selektywne inhibitory COX-2

• celekoksyb, waldekoksyb, etorikoksyb, parekoksyb, lumirakoksyb

• leki p/bólowe pozbawione działania p/zapalnego

• paracetamol

• metamizol

• nefopam

Pochodne kwasu octowego (indolooctowego)

Indometacyna

Acemetacyna

Sulindak

Tolmetyna

Indometacyna

• 1963 r. - leczenie RZS

• acemetacyna - prolek indometacyny

• COX2/COX1 < 2, niemal wybiórczo na COX1

• stosowana doustnie, miejscowo (aerozol)

• przenika przez barierę krew-mózg i łożysko

• działanie p/gorączkowe i p/zapalne podobne do salicylanów, słabe działanie p/bólowe (zależy od dz. p/zapalnego)

• nie jest stosowana powszechnie, ale może być skuteczna w gorączce niepoddającej się innemu leczeniu, np. w chorobie Hodgkina

• FDA - zamykanie przetrwałego przewodu Botala (0,1-0,2 mg/kg m.c. w ciągu 12-24h w trzech dawkach) u przedwcześnie urodzonych noworodków z niską masą urodzeniową (500-1750 g), ale uwaga na krwotoki wewnątrzczaszkowe i NN (preparat niezarejestrowany w Polsce)

• chorzy w czasie leczenia nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych, obsługiwać maszyn, spożywać alkoholu

• DN

• objawy żołądkowo-jelitowe o znacznym nasileniu (gorszy tylko azapropazon), rzadkie przypadki OZT

• rzadkie śmiertelne przypadki zapalenia wątroby

• ciężkie bóle głowy w okolicy czołowej

• inne: zawroty głowy, zachwiania, światłowstręt, zaburzenia słuchu, obniżenie progu drgawkowego, zaburzenia świadomości, ciężka depresja, psychozy, halucynacje

Sulindak

• około 50% skuteczności indometacyny

• prolek - nieskuteczny in vitro; przekształca się w postać aktywną (siarczek) w wątrobie

• T1/2 = 8h; metabolitu - 1,5 h

• najrzadziej uszkadza nerki z NLPZ-ów I generacji

• w 50% wydala się z moczem (nieczynne metabolity), może zmieniać jego barwę; w 25% z kałem (krążenie w-j)

• siarkowy metabolit 500 razy bardziej skuteczny niż sulindak

• leczenie RZS, osteoartritis, ZZSK, ostrej dny moczanowej

• działanie p/zapalne i p/bólowe porównywalne z aspiryną

• działanie tokolityczne, hamuje wzrost gruczolaków w jelicie grubym

• DN dość często - przewód pokarmowy (20%), OUN (10%), rumień i świąd (5%)

Tolmetyna

• podobna do indometacyny

• DN: zaburzenia obrazu krwi, zaburzenia widzenia, zdarzenia sercowo-naczyniowe

• podawana p.o. i miejscowo (żel)

Pochodne kwasu octowego(fenylooctowego)

Diklofenak

Alklofenak

Fenklofenak

Bromfenak

Diklofenak

• pochodna kwasu aminofenylooctowego o silnym działaniu p/zapalnym, p/bólowym i p/gorączkowym

• stosunek hamowania COX2/COX1 - 1:6

• najczęściej stosowany NLPZ w Europie, najsilniejszy p/bólowy NLPZ (75 mg = 50 mg petydyny)

• lumirakoksyb jest jego analogiem

• hamuje agregację płytek krwi (słabiej i krócej niż kwas acetylosalicylowy)

• max stężenie w osoczu po 20-60 min, 2-4 h - w postaci czopków lub tabletek o przedłużonym uwalnianiu, a w płynie stawowym po 2-4 h

• T1/2 we krwi wynosi 2 h, w płynie stawowym - 3-6 h

• dawkowanie:

• p.o. 50-200 mg/d w 2-3 dawkach podzielonych lub 75-150 mg 1×/d w przypadku tabletek SR (retard)

• p.r. 50-150 mg/d w 2-3 dawkach podzielonych

• i.m. 75 mg 1 ×/d, wyjątkowo 75 mg 2 ×/d

• DN

• hepatotoksyczność! - najbardziej hepatotoksyczny z dostępnych obecnie NLPZ

• przyczyna zgonów z powodu piorunującego uszkodzenia wątroby

• opisywano przypadek jednoczesnego ciężkiego uszkodzenia wątroby i nerek

• reakcja idiosynkratyczna związana z toksycznym metabolitem

• retencja sodu i wody (częściej po preparatach SR)

Pochodne kwasu fenylopropionowego

Naproksen

Ibuprofen (deksibuprofen)

Fenoprofen

Flurbiprofen - silnie, odwracalnie hamuje agregację trombocytów, T1/2 = 3 h

Ketoprofen

Oksaprozyna - pełny efekt p/zapalny w stanie stacjonarnym, silne działanie p/bólowe

Kwas tiaprofenowy

Fenbufen

Indobufen - jak flurbiprofen, T1/2 = 8 h

Ibuprofen

• najbezpieczniejszy i najlepiej tolerowany wśród NLPZ, wprowadzony w 1962 roku

• COX2/COX1 < 2, długi czas działania

• sporadycznie występujące działania niepożądane

• zalecany przez WHO i Europejską Unię p/reumatyczną - zwłaszcza w leczeniu długotrwałym

• dopuszczony do stosowania u dzieci

• leczenie przetrwałego przewodu tętniczego (ductus arteriosus) u noworodków urodzonych przed 34 tyg. ciąży - PEDEA

• dawka p/bólowa 400 mg; maksymalna dawka dobowa 1600 mg

• Tmax = 1-2 h (w surowicy), 7-8 h (w płynie maziowym), 95% wiązania z białkami, wydalanie z moczem (metabolity)

• stosowany w postaci mieszaniny racemicznej: czynny jest deksibuprofen (dawka równoważna - ok. ¾)

• stosowany doustnie, doodbytniczo, miejscowo

• synergizm z opioidami

Naproksen

• stosunek hamowania COX2/COX1 mniej korzystny niż ibuprofen

• silne działanie p/bólowe

• podawany doustnie, doodbytniczo (wolniejsze wchłanianie), miejscowo

• max stężenie po 2-4h; T1/2 we krwi wynosi średnio 13 h (10-20 h), 95% wiązania z białkami

• szybko wchłaniany (wolniej z pokarmem), metabolizowany w wątrobie, wydalany z moczem (70% postać niezmieniona)

• hamuje agregację płytek krwi (słabiej i krócej niż ASA) - niektóre badania: zmniejszenie relatywnego ryzyka zawału serca o około 10% (brak wpływu w przypadku ibuprofenu)

• DN - częstość jak dla indometacyny, ale nasilenie mniejsze

• przenika do mleka matki w ilości około 1% stężenia w surowicy

• w chorobach reumatycznych dorośli zwykle 250 mg 2 ×/d, w razie potrzeby 750-1000 mg/d

• w ataku dny moczanowej pierwsza dawka 750 mg, a następnie 250 mg co 8 h

• przedawkowanie objawia się sennością, niestrawnością, zaburzeniami dyspeptycznymi i wymiotami

Ketoprofen

• max stężenie w osoczu osiąga w ciągu 0,5-2 h po podaniu tabletki, czopka, iniekcji, a 6-7 h po podaniu tabletki retard

• silne działanie p/bólowe (forma D-ketoprofenu)

• dobrze przenika do płynu stawowego i przez barierę łożyska

• w krótkotrwałym leczeniu ostrych objawów 150-300 mg/d w 2-3 dawkach podzielonych, w leczeniu podtrzymującym 100-200 mg/d w 2-3 dawkach podzielonych; w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu 150-300 mg/d

• DN - 30% osób doświadcza łagodnych działań niepożądanych ze strony pp; może powodować retencję płynów oraz zwiększać stężenie kreatyniny w osoczu - zwykle przejściowo i bezobjawowo

• preparaty działające ogólnie nie powinny być stosowane u kierowców i operatorów maszyn ze względu na zawroty głowy i upośledzenie sprawności psychoruchowej

Kwas tiaprofenowy

• pochodna kwasu octowego

• działanie p/bólowe o sile podobnej do naproksenu; też p/gorączkowo i p/obrzękowo

• nie wywiera hamującego działania na syntezę proteoglikanów chrząstki stawowej

• powoduje podrażnienie lub zapalenie pęcherza moczowego

• p/wskazany w przypadku czynnej choroby pęcherza moczowego lub gruczołu krokowego

Pochodne kwasu fenamowego - silne działanie p/bólowe, ale też duża toksyczność, stosowane max przez 7 dni (np. w dnie)

Kwas mefenamowy

Kwas meklofenamowy

Kwas nifumilowy

Oksykamy

Piroksykam

Izoksykam

Sudoksykam

Tenoksykam

Meloksykam

• silne hamowanie COX-1, duża toksyczność

• długi T1/2 eliminacji (piroksykam 50 h, tenoksykam 72 h)

• DN: uszkodzenia pp, retencja sodu i wody, uszkodzenie nerek (zwłaszcza u osób starszych)

Pirazolony

Aminofenazon

Azapropazon

Fenazon

Fenylbutazon

Oksyfenbutazon

Propyfenazon

Metamizol

• najbardziej szkodliwe NLPZ !!!

• nigdy nie stosować z wyboru lub jako tzw. leki pierwszego rzutu

• brak działania p/zapalnego (słabe fenylbutazon)

• leki toksyczne

• trwałe uszkodzenia szpiku kostnego

• gwałtowne reakcje nadwrawżliwości (wstrząs anafilaktyczny, reakcje skórne, astma aspirynowa - r. krzyżowe)

• gorączka

• w razie dłuższego podawania (ponad tydzień) wskazane monitorowanie morfologii krwi, czynności nerek, wątroby

• ciągle dostępne w preparatach złożonych

• atropina + metamizol + papaweryna (TOLARGIN - czopki)

• fenpiweryna + metamizol + pitofenon (SPASMALGON - roztwór i.m., i.v.)

• metamizol + propyfenazon (GARDAN P tabletki)

• kofeina + paracetamol + propyfenazon (CEFALGIN, SARIDON tabletki)

Metamizol

• Tmax = 1-1,5 h, T1/2 - ok. 7 h

• silne działanie p/bólowe

• możliwość podawania pozajelitowego

• wskazanie: stany gorączkowe nieustępujące po innych lekach

• DN:

• niedokrwistość aplastyczna i agranulocytoza

• mechanizm idiosynkrazji

• mechanizm immunologiczny - 4-metyloaminofenazon (metabolit; drugi - 4-aminofenazon)) wiąże się z miejscem lizynowym na neutrofilach, w wyniku czego powstaje nowa determinanta antygenowa i dochodzi do uszkodzenia neutrofilów oraz komórek progenitorowych w szpiku

• wysoka chorobowość - śmiertelność 10%

• nieprzewidywalne czynniki ryzyka

• cięższy przebieg zakończony zgonem u chorych, którzy po metamizolu rozwijają cytopenię dwu- lub trzyliniową

• wstrząs (budowa sulfonamidowa)

• ↑ ryzyka guza Wilmsa u dzieci matek przyjmujących metamizol w ciąży

• w wielu krajach wycofany

• brak rejestracji leku u dzieci - stosowanie off-label

Fenylbutazon

• działanie p/bólowe, p/zapalne; p/gorączkowe - dopiero w dawkach toksycznych, urykozuryczne (też azapropazon)

• stosowany rzadko, gdy inne NLPZ są nieskuteczne, max przez 2 tygodnie

• dobrze wchłania się z pp, wiąże się z białkami w 98%, T1/2 = 50-65 h

• główny metabolit - oksyfenbutazon, jeszcze dłuższy T1/2 → ulega kumulacji

• DN: u ok. 45%; jak inne NLPZ, głównie uszkodzenia pp i retencja sodu i wody, rzadziej uszkodzenia szpiku

• interakcje: ↑ toksyczności metotreksatu, wyparcie hormonów tarczycy z wiązania z białkami

• nie stosować < 14 rż., u dorosłych dawka max 200 mg, 800 mg/d

• stosowanie miejscowe - nieudowodniona skuteczność

Propyfenazon

• działanie p/gorączkowe, słabe p/bólowe

• wchodzi w skład preparatów złożonych

• nie uszkadza szpiku, ale może powodować anemię hemolityczną

Preferencyjne inhibitory COX-2

Etodolak

Meloksykam

Nabumeton

Nimesulid

• silniej blokują COX-2 niż COX-1

• niektóre nie posiadają grupy karboksylowej, a więc nie mają działania drażniącego

• działają jak inne NLPZ (brak/słabe działanie p/gorączkowe) ale powodują mniej DN lub działania te są słabiej wyrażone

• skuteczność kliniczna nie do końca ustalona (to ładne i ważne określenie)

• wielu klinicystów uważa, że efekt p/zapalny i p/bólowy jest dużo słabszy niż przy stosowaniu klasycznych NLPZ

Etodolak

• pochodna kwasu piranokarboksylowego

• szybko wchłania się z pp, Tmax = 1 h, T1/2 eliminacji = 7 h (krążenie wątrobowo-jelitowe)

• 95% wiązania z białkami, wydalanie w postaci glukuronidów

• działanie urykozuryczne, silne działanie p/bólowe

• typowe DN; dawkowanie 200 mg 2x dziennie

Meloksykam

• pochodna kwasu enolowego o działaniu p/zapalnym, p/bólowym i p/gorączkowym

• budowa sulfonamidowa → alergie

• dobrze się wchłania z pp (90%), T1/2 = 20 h, całkowicie metabolizowany, wydalany przez nerki i pp (50/50)

• COX2/COX1= 0,8-0,2

• w płynie stawowym osiąga 50% stężenia we krwi

• dawkowanie 7,5-15 mg/d

Nabumeton

• budowa chemiczna zbliżona do naproksenu, niekwasowy, słabo rozpuszczalny w wodzie, nie ulega dysocjacji w żołądku

• skuteczność porównywalna z diklofenakiem, naproksenem, ibuprofenem, piroksykamem, przy mniejszym działaniu niekorzystnym na przewód pokarmowy

• minimalne właściwości hamowania syntezy prostaglandyn

• nie podlega zjawisku „pułapki jonowej” w błonie śluzowej żołądka

• po wchłonięciu ulega w wątrobie konwersji do czynnego związku - kwasu 6-metoksy-2-naftylooctowego (6-MNA) = efekt pierwszego przejścia

• 6-MNA jest skutecznym inhibitorem syntezy PG

• wydala się przez wątrobę, a nie przez nerki, nie podlega recyrkulacji jelitowo-wątrobowej

• T1/2 dla 6-MNA wynosi ok. 24 h; dawkowanie 1 raz na dobę (1-2 g)

• działanie p/zapalne szybciej niż p/bólowe → początkowo podawać z paracetamolem

Nimesulid

• pierwsza rejestracja w 1985 we Włoszech

• obecnie zarejestrowany i sprzedawany w 50 krajach na całym świecie (w Polsce od 1999 roku)

• jest jedynym, unikalnym NLPZ, należącym do klasy sulfoanilidów (budowa ~ sulfonamidowa)

• słabo działa na COX, silny inhibitor metaloproteinaz, pośrednio hamuje fosfolipazę A2

• zmniejsza produkcję wolnych rodników przez neutrofile

• hamuje inaktywację α1-antytrypsyny, przez co zmniejsza aktywność proteolityczną elastazy

• zmniejsza uwalnianie histaminy

• dobrze wchłania się z pp, T1/2 = 3 h

• nie wpływa na agregację płytek krwi

• DN u ok. 5-10% przy długotrwałym podawaniu, głównie z pp

Selektywne inhibitory COX-2

Celekoksyb (1998)

Rofekoksyb (1999, wycofany w 2004 po badaniu APPROVE - częściej OZW niż po naproksenie)

Waldekoksyb (2001, wycofany w 2005 - incydenty sercowo-naczyniowe, toksyczna nekroliza naskórka)

Lumirakoksyb

Parekoksyb (prolek, możliwe podawanie pozajelitowe; Europa, brak w USA)

Etorikoksyb (Europa, brak w USA)

Koksyby - ogólna charakterystyka

• selektywność COX-2: lumirakoksyb=etorikosyb>waldekoksyb=rofekoksyb>>celekoksyb

• rzadziej dochodzi do uszkodzeń błony śluzowej pp niż podczas leczenia innymi NLPZ

• hamowanie COX-2 → silne hamowanie PGI2, słabe - TXA2

• rofekoksyb i celekoksyb są w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów równie skuteczne jak ibuprofen (2400 mg/d), diklofenak (150 mg/d) czy naproksen (1000 mg/d)

• zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia w ChZS, w leczeniu RZS zaaprobowany został już celekoksyb

• celekoksyb i rofekoksyb są równie skuteczne w zwalczaniu bólu jak tradycyjne NLPZ

• celekoksyb, rofekoksyb, waldekoksyb zdobyły uznanie FDA oparte o badania endoskopowe wskazujące na przewagę tych

• leków pod względem działań niepożądanych

• brak jednoznacznych danych w badaniach klinicznych

• rofekoksyb (2%) vs naproksen (4%)

• brak różnic między celekoksybem a ibuprofenem, diklofenakiem

• wyniki badań nie usprawiedliwiają stosowania koksybów jako odrębnej niż NLPZ grupy leków

Celekoksyb

• powinowactwo do COX-2 jest około 375 razy większe niż do COX-1

• pochodna sulfonamidowa (jak meloksykam, nimesulid), też diarylopodstawiony pirazol

• farmakokinetyka

• Tmax 2-3 h, T1/2 = 8-12 h

• pokarm opóźnia wchłanianie, środki zobojętniające - zmniejszają

• w 97% wiąże się z białkami osocza, V dystrybucji = 400 l

• metabolizowany przez CYP2C9 do nieczynnych metabolitów (alkohol, kwas karboksylowy i jego glukuronian)

• wydalany z kałem (57%, z czego 3% to postać aktywna) i moczem (głównie glukuronian)

• konieczne ↓ dawek w niewydolności wątroby

• nie wpływa na czynność płytek krwi

• wskazania

• objawowe leczenie stanu zapalnego i bólu w ChZS (200 mg/d, 1-2x), RZS (200 mg/d, 2x) oraz ZZSK

• zmniejsza liczbę polipów gruczolakowatych u chorych z FAP (wskazanie niezarejestrowane w Polsce)

• p/wskazania

• stabilna choroba niedokrwienna serca i/lub choroba naczyń mózgowych

• zastoinowa niewydolność krążenia klasy II-IV wg NYHA

• ciąża

• DN: zaburzenia z pp, uszkodzenie nerek i wątroby (rzadko)

Lumirakoksyb

• słaby kwas

• szybko i dobrze wchłania się z pp

• Tmax = 1-3 h, T1/2 w płynie stawowym dłuższy niż w osoczu

• dobra penetracja do miejsca stanu zapalnego

• większa selektywność do COX-2 niż inne dostępne koksyby

• DN

• incydenty sercowo-naczyniowe

• powikłania wrzodowe

• ↑ transaminaz wątrobowych

Koksyby - dla kogo?

Stosowanie wybiórczych inhibitorów COX-2 można by rozważyć u chorych:

• w wieku ponad 65 lat

• z chorobą wrzodową w wywiadach

• otrzymujących GKSy, niezależnie od wskazań (w połączeniu z dużą dawką NLPZ)

• otrzymujących antykoagulanty

• wymagających dużych dawek NLPZ

• zażywających kwas acetylosalicylowy

• współistnieje kilka chorób

• przyjmujących wiele leków

• nadużywających alkoholu

• ze skłonnością do krwawień lub z czynnym krwawieniem

Zasady leczenia NLPZ - podsumowanie

• tylko jeden lek z NLPZ (możliwość sumowania działań niepożądanych, wystąpienia interakcji)

• z tradycyjnych NLPZ należy wybierać te o krótkim T1/2, szczególnie w przypadku ludzi starszych (kinetyka płynu stawowego tłumaczy względnie przedłużony efekt biologiczny NLPZ o krótkim T1/2 w surowicy)

• czas podawania leku należy dostosować do rytmu dolegliwości bólowych chorego

• pamiętać należy o możliwych interakcjach z innymi lekami, możliwości powikłań (przewód pokarmowy, nerki itp.)

• stosować dodatkowo środki osłaniające błonę śluzową żołądka

• w profilaktyce zatorowo-zakrzepowej niezastąpiony kwas acetylosalicylowy

Pochodne acetanilidu

Fenacetyna

Acetaminofen (paracetamol)

Fenacetyna - kamień węgielny NLPZ, ale może powodować nefropatię analgetyczną (śródmiąższowe zapalenie nerek, martwica brodawek nerkowych), niedokrwistość hemolityczną, methemoglobinemię, prawdopodobnie raka pęcherza.

Paracetamol = acetaminofen

• aktywny metabolit fenacetyny

• skuteczna alternatywa dla aspiryny jako lek p/gorączkowy i p/bólowy; słabe lub brak działania p/zapalnego

• niezalecany w przewlekłych stanach zapalnych - RZS

• bezpieczny lek p/bólowy, p/gorączkowy, w każdej sytuacji klinicznej i przedziale wiekowym, nawet w przypadku dłuższego stosowania

• mechanizm działania - hamowanie w centralnym układzie nerwowym COX-3 (?), nie wykazuje działania obwodowego

• lek pierwszej linii w leczeniu bólu niewielkiego do umiarkowanego (ból zęba, ból głowy, bóle menstruacyjne, bóle mięśni)

• niezastąpiony w terapii skojarzonej z NLPZ, tramadolem, opioidami,

• dobra tolerancja, niewiele działań niepożądanych ze strony pp, bezpieczne przewlekłe przyjmowanie do 2g/d

• brak wpływu na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy, płytki krwi, układ krzepnięcia

• efekt pułapowy przy dawce ok. 1 g/d

• T1/2 = 2-4 h, wiązanie z białkami 20-50%, wydalany głównie przez nerki w połączeniu z glukuronianami (60%)

• częściowo metabolizowany przez CYP2E1 do NAPQI (N-acetylo-p-hydroksyfenylochinoiminy) → sprzęganie z glutationem

• upośledzone wchłanianie w gastroparezie, np. w migrenie (dodać lek prokinetyczny), cukrzycy

• DN

• zwiększenie liczby prób „S”

• rumień i reakcje alergiczne rzadko (reakcje nadwrażliwości na salicylany nie są równoznaczne z występowaniem reakcji nadwrażliwości na acetaminofen!)

• potencjalnie śmiertelna martwica wątroby (leki nasilające hepatotoksyczność: izoniazyd, rifampicyna, leki p/drgawkowe, zydowudyna, nefopam, ziele dziurawca)

• cewkowa martwica nerek i śpiączka hipoglikemiaczna

• zalecany

• pacjentom z chorobą wrzodową, niewydolnością nerek

• pacjentom w podeszłym wieku

• astmatykom,

• kobietom w ciąży (grupa A/B)

• jedyny lek rekomendowany dla noworodków (od 3 mż.),

• dawki terapeutyczne

• 325-1000 mg p.o.

• 650 mg p.r.

• 4000 mg - całkowita dzienna dawka

• 2000 mg - całkowita dzienna dawka (osoby nadużywające alkoholu)

• 40-480 mg - pojedyncza dawka dla dzieci (11 mg/kg, nie więcej niż 5 dawek dziennie)

• propacetamol - prolek paracetamolu do stosowania pozajelitowego

• dawki niebezpieczne

• 7,5-10 g w ciągu < 8 h → niewydolność wątroby u dorosłych

• 10 g /d → ostra niewydolność wątroby, martwica nerek

• 20-25 g → śmiertelne zatrucie

• objawy przedawkowania paracetamolu

• 2-4 dni po przedawkowaniu → biegunka, brak łaknienia, nudności, wymioty, bóle brzucha, nadmierna potliwość, ból w prawym podżebrzu, żółtaczka, powiększenie wątroby

• 4-6 dni po przedawkowaniu → inne objawy niewydolności wątroby, encefalopatia, śpiączka, obrzęk mózgu, zaburzenia krzepnięcia, krwawienia z przewodu pokarmowego, hipoglikemia, kwasica metaboliczna, zaburzenia rytmu serca, zapaść naczyniowa, uszkodzenie mięśnia sercowego

• leczenie zatrucia paracetamolem

• dekontaminacja: płukanie żołądka - jeżeli nie minęła 1 h od zatrucia

• węgiel aktywowany - 1g/kg m.c. co 2-4h (podany do 4h po spożyciu obniża wchłanianie o 50-90%)

• acetylocysteina (ACC, NAC) - do 24 h po spożyciu paracetamolu

• najskuteczniej działa podana 8 h po zatruciu

• inaktywuje toksyczne metabolity

• pozwala na utrzymanie prawidłowego stężenia glutationu, uzupełnia pulę glutationu

• bezpośrednio sprzęga się z NAPQI jako substytut

• p.o. 150 mg/kg mc. z dużą ilością płynów, następnie 70 mg/kg mc. co 4 h (łącznie 17 dawek)

• we wlewie i.v. początkowo 150 mg/kg mc. w ciągu 15 min, następnie 50 mg/kg mc. w ciągu 4 h, a potem 100 mg/kg mc. w ciągu 16 h; całkowita dawka wynosi 300 mg/kg w ciągu 20 h

• metionina (Methiovit) - jeżeli nie wskazane jest podawanie acetylocysteiny - p.o. 2,5 g, powtarzane 3 razy co 4 h

11

---