1) Jakie sa możliwe postacie fizykochemiczne leków do wstrzykiwań? jakie sa drogi podania (skróty)?
2) jakie są różnice w wymaganiach stawianych lekom do wstrzykiwań i plynom infuzyjnym pod względem jałowości, pirogenów, izotonii, izohydrii, izojonii?
3) dlaczego często nie może być spełnione w płynach do wstrzykiwań wymaganie izohydrii i izotonii?
4) zobrazować przykładami sposoby zwiększenia rozpuszczalności substancji leczniczych podawanych w postaci wstrzyknięć.
5) jaki jest cel stosowania roztworow olejowych jako iniekcji? jakie oleje sa stosowane? jakie są dopuszczalne drogi podania?
6 ) jakie substancje powierzchniowo czynne mogą być w lekach do wstrzykiwań? w jakim celu?
7) kiedy korzystniejsze jest dla substancji trudno rozpuszczalnych w wodzie tworzenie emulsji submikronowych niż zawiesin lub roztworów olejowych?
8) w jakim celu dodawane są do iniekcji środki konserwujące? kiedy są bezwzględnie wymagane?dlaczego nie mogą być dodawane do płynow infuzyjnych?podac przyklady stosowanych substancji konserwujących.
9) jakimi sposobami chroni się substancje lecznicze w lekach przed utlenianiem?
10) jakie są zasady przechowywania lekow do wstrzykiwań po pobraniu pierwszej dawki?
11) jakie sa ograniczenia dot. postaci leku lub obecności środków konserwujących przy podaniu lekow dordzeniowo i donaczyniowo?
12) jakie substancje pomocnicze stosowane są w zawiesinach?
13) w jakich postaciach chemicznych występują leki kortykosteroidowe w roztworach i zawiesinach dwufazowych? jaki jest cel tworzenia zawiesin dwufazowych?
14) Jaki jest mechanizm przedłuzania dzialania zawiesiny do wstrzykiwań i jak można zmieniać czas tego działania?

15) Badania w ramach kontroli jakości tabletek. Opisać sposoby czasu rozpadu tabletek dojelitowych - wymagania farmakopealne
16) granulacja w urządzeniach szybkoobrotowych
17) technologia uzyskania tabletek charak. się szybkim i jednocześnie przedłużonym uwalnianiem
18) kapsułki miękkie żelatynowe - budowa, materiał otoczki, wypełnienie, sposób porodukcji, sposób uwalniania substancji leczniczej, drogi podania
19) Wymagania dla leków pozajelitowych. Pirogeny
20) oblicz stężenie NaCl (mmol/l i mE/l) oraz glukozy w mieszance pediatrycznej 3:1. Zastosowanie
21) różnice w czasie działania i drogach podania insuliny; z czego wynikają
22) omówić leki do wstrzykiwań z kortykosteroidami
23) roztwór Ringera - skład, czy jest izotoniczny i izojoniczny
24) Oblicz stężenie jonów Mg2+ w roztworze poprzez dodanie 2 ml koncentratu MgCl2 (o,5 mol/l) do 250 ml roztworu glukozy
25) omówić preparaty w postaci MM (subs. pomocnicze, mechanizm solobilizacji, droga podania)
26) zawiesiny dwufazowe insulin - cel stosowania, składniki, czas działania, preparaty, droga i sposób podania
27) parametry kontroli w tabletkarce rotacyjnej
28) peletki- metody otrzymywania, zastosowanie
29) budowa i sposób uwalniania substancji leczniczej z tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w których podstawowa substancja pomocnicza to hypromeloza
30) Tabletki i pastyli do ssania- rodzaje metody produkcji, substancje pomocnicze, zastosowanie, przykłady

31) proces tabletkowania bez etapu granulacji (opisac). Przykłady substancji pomocniczych rozsadzających w tabletkach. Kiedy jest możliwy taki proces tabletkowania
32) napisać jakie parametry mają znaczenie jeśli granulat użyjemy do procesu tabletkowania
33) opisać działania doustnego systemu terapeutycznego. Wskazać błąd w zdaniu: tabletka typu OROS zawierająca 50 mg substancji leczniczej uwalnia i wchłania się in vivo z szybkością 50 mikrogramów/godzinę,tzn. substancja lecznicze uwalnia się i wchłania in vivo przez 100h
34) wymienić wymagania stawiane lekom pozajelitowym?jakie wymagania nie są wymagane do leków do wstrzykiwań?dla płynów infuzyjnych?jakie są metody potwierdzające,że te wymagania są spełnione
35) kapsułki twarde
36) przykład roztworu do dializy otrzewnowej - skład wyjaśnić.dlaczego wymagana jest jałowość i apirogenność
37) jakie są sposoby zwiększenia rozpuszczalności w lekach do wstrzykiwań. Opisać micele mieszane
38) mieszanka pedriatryczna 3:1 - obliczyć stężenie glukozy o NaCl

39) wyjaśnić jaki jest cel procesu granulacji i na czym polega ten proces. Podać przykłady lepiszcza
40) cel powlakania tabletek. Wymienić stosowane metody powlekania tabletek i podać przykłady stosowanych substancji powlekających ze wskazaniem w jakim srodowisku ulegają rozpuszczeniu
41) jak uzyskuje się przedłużone uwalnianie sub. lecz. z tabletek i kapsułek? czy prawdziwe jest zdanie: jeżeli dawka substancji leczniczej w tabletce wynosi 20 mg,a masa tabletki 200mg, to w czasie 1h tabletkowania z szybkością 100tys. tabl./h zużyje się masę tabletkową zawierającą 20kg substancji pomocniczych.
42) opisać badania właściwości mechanicznych tabletek. Jakie czynniki wpływają na te właściwości i jakie praktyczne znaczenie mają te badania
43) omówić postacie leku do wstrzykiwań z kortykosteroidami
44) roztwór Ringera omówić
45) jakie jest stężenie jonów K (mmol/l) w rozstworze infuzyjnym otrzymanym po dodaniu 5 ml 15% roztworu KCl do 500ml roztworu izoosmotycznego glokozy
46) opisac metodę wyjaławiania 20% mannitolu do wlewu dożylnego oraz butelki, zakrętki i zatyczki gumowej. Wyjaśnić jak zabezpiecza się materiały przed wyjałowieniem po wyjęciu z autoklawu. Przykładowy test kontroli sprawności urządzenia wyjaławiającego, przedstaw zasadę działania testu

47) Jakie są powody wyróżniania różnych typów szkła do celów farmaceutycznych? Jakie są między nimi różnice?

48) Czym charakteryzuje się typ I szkła i dlaczego wskazany jest jako materiał fiolek lub ampułek? Jakie roztwory do wstrzykiwań nie powinny być przechowywane w pojemnikach z innych typów szkła?

49) Jakie wymagania stawia się zatyczkom gumowym/elastomerowym?

50) Jakie są wady i zalety opakowań z tworzyw sztucznych na płyny pozajelitowe. Z których polimerów wykonuje się opakowania do płynów infuzyjnych w kształcie butelek, a z których „worki”?

51) Na czym polega technologia „blow-fill-scal”?

52) Jakie znaczenie ma ciśnienie osmotyczne w płynach infuzyjnych? Jakie są wymagania dotyczące tego parametru?

53) Co to jest izojonia i jakie grupy leków pozajelitowych dotyczy to wymaganie?

54) Badania w ramach kontroli jakosci tabletek. Opisac sposoby czasu rozpadu tabletek dojelitowych- podac wymagania farmakop. dotyczące wyniku.
55) Granulacja w urządzeniach szybkoobrotowych.
56) Technologia uzyskania tabletek charakt. sie szybkim i jednoczesnie przedłuzonym uwalnianiem.
57) Kapsułki miekkie żelatynowe (budowa, materiał otoczki, wypełnienie, sposób produkcji, sposób uwalniania subst. leczniczej, drogi podania)
58) Wymagania dla lekow pozajelitowych.Pirogeny
59) Obl. stezenia NaCl (mmol/l i mEq/l) oraz glukozy w mieszance pediatrycznej 3:1. Jakie zastosowanie?
60) Róznice w czasie dzialania i drogach podania rodzajow insuliny (lispro, ultralente, izofanowa itd.) Wyjasnic z czego wynikaja
61) Omowic postacie lekow do wstrzykiwan z kortykosteroidami

62) Roztwor Ringera- sklad, czy jest izotoniczny i izojoniczny.
63) Obl. stezenie jonow Mg2+ w roztworze poprzez dodanie 2 ml koncentratu MgCl [0,5 mol/l] do 250 ml roztworu glukozy. w mEq/l
64) Omowic preparaty w postaci MM (subst. pomocnicze, mechanizm solubilizacji, droga podania)
65) Zawiesiny dwufazowe insulin- cel stosowania, skladniki, czas dzialania, preparaty, droga i sposob podania.
66) Parametry kontroli w tabletkarce rotacyjnej
67) Peletki-metody otrzymywania, zastosowanie
68) Budowa i sposob uwalniania subst. leczniczej z tabletek o przedluzonym uwalnianiu, w ktorych podstawowa substancja pomocnicza jest hypromeloza
69) Tabletki i pastylki do ssania- rodzaje, metody produkcji, substancje pomocnicze, zastosowanie, przyklady.

70) Peletki-definicja, metody otrzymywania wymienić, opisać metody tworzenia kapsułek o przedłużonym działaniu
71) Budowa i sposob uwalniania subst. leczniczej z tabletek o przedluzonym uwalnianiu, w ktorych podstawowa substancja pomocnicza jest hypromeloza
72) Tabletki i pastylki do ssania- rodzaje, metody produkcji, substancje pomocnicze, zastosowanie, przyklady.
73) opisać jakie parametry granulatów maja znaczenie przy granulatach słuzących do tabletkowania. Wymienić metody kontroli granulatów i krótko opisać ich wykonanie .

74) Rodzaje insulin i wykazać różnice w czasie działania i sposobie podania; z czego wynikają
75) Konserwanty. Rodzaje i kiedy stosujemy.
76) Wymagania względne i bezwzględne stawiane płynom infuzyjnym; opisać metody badania tych wymagań. jakich wymagań nie muszą spełniać płyny do wstrzykiwań.

77) jaki jest cel powlekania tabletek? Wymienić stosowane metody powlekania tabletek i podać przykłady stosowanych substancji powlekających ze wskazaniem w jakim środowisku ulegają rozpuszczeniu.

78) Dlaczego 0,9 % roztwór NaCl do wlewu dożylnego nie powinien być nazywany solą fizjologiczną? Jakie roztwory mają podobne zastosowanie?
79) Podać przykłady roztworów do wstrzykiwań, które nie spełniają wymagań izohydrii i ocenić bezpieczeństwo ich stosowania.
80) Dlaczego roztwór Ringera ma inne wskazanie do stosowania niż roztwór Ringera z octanem sodu?
81) Jakie są wskazania do stosowania leków w postaci wlewu dożylnego?
82) Jakie są możliwe zaburzenia gospodarki wodno - elektrolitowej, w których leczeniu stosowane są płyny infuzyjne?
83) Uzasadnić skład roztworów stosowanych w zaburzeniach równowagi kwasowo-zasadowej.
84) Jakie są podstawowe płyny do wlewów o działaniu nawadniającym? Na czym polega ich działanie?
85) Jakie jest mechanizm działania osmoterapeutyków, jakie roztwory są stosowane?
86) Jakie jest zastosowanie roztworów glukozy?
87) Jak są wyjaławiane roztwory glukozy do wlewu dożylnego? Wyjaśnić dlaczego nie są izohydryczne?
88) Co oznacza określenie, że substancja lecznicza posiada właściwości hemolityczne i jak można modyfikować skład płynów infuzyjnych aby zapobiec temu zjawisku.
89) Czy koncentraty elektrolitów można podawać we wstrzyknięciu?
90) Jaki jest mechanizm działania roztworów krwiozastępczych i jakie substancje wchodzą w ich skład? Dlaczego roztwory te wymagają dodatku substancji izotonizujących?

91) Jakie czynniki decydują o tym, że emulsje pozajelitowe są biozgodne, stabilne i mogą być podawane dożylnie.
92) Jaki etap otrzymywania emulsji dożylnych decyduje o wielkości kropli olejowych i ich stabilności?
93) Jakie jest zastosowanie emulsji submikronowych w lecznictwie?
94) Jakie są podstawowe płyny krwiozastępcze i jaki jest mechanizm ich działania. Dlaczego zawierają dodatek NaCl?
95) Jak można uzasadnić skład typowego płynu dializacyjnego? Jakie są wymagania stawiane płynowi do dializy otrzewnowej? Czy są identyczne dla płynu do hemodializy?
96) Jakie są cechy koncentratu do hemodializy i jakiej wody używa się do jego rozcieńczania.

97) Jaki jest podział leków pozajelitowych?
98) Kiedy wskazane jest podanie pozajelitowe leku?
99) Jakie są podstawowe wymagania stawiane lekom pozajelitowym. Ktore z nich są bezwzględne?
100) Czym różni sie badanie jałowości od badania czystości mikrobiologicznej?
101) Jaka jest podstawowa metoda oznaczania jałowości płynów infuzyjnych. Dlaczego?
102) Dlaczego funkcjonuje termin "pirogeny" obok terminu "endotoksyny bakteryjne"?
103) Jakie są właściwości endotoksyn bakteryjnych i jakie wynikają z nich możliwości usuwania tych zanieczyszczeń?
104) Jakie mogą być podstawowe żródła pirogenów w leku pozajelitowym?
105) Jakie są zalety testu LAL? Jak określa się dopuszczalny limit endotoksyn bakteryjnych w leku pozajelitowym?
106) Jakie są rodzaje wody wg FP VI?
107) Dlaczego istnieje podział na wodę do wszystkiwań "produkcyjną" i "w pojemnikach"? Jaki rodzaj wody musi spełniać wymóg jałowości? Dlaczego?
108) Czym różni się woda do wstrzykiwać od wody oczyszczonej i wody wysokooczyszczonej? Dlaczego nie może byc użyta do produkcji leku pozajelitowego woda oczyszczona?
109) Jakie znaczenie ma badanie endotoksyn bakteryjnych w wodzie do wstrzykiwań?
110) Jakie są badania określające zanieczyszczenia chemiczne w wodzie?
111) Jaki są metody otrzymywania wody do wsztrzykiwań i oczyszczonej? Dlaczego istnieją różnice?
112) Dlaczego produkcyjna woda do wstrzykiwań nie musi byc jałowa? Jak może byc przechowywana woda do wstrzykiwań?
113) Jakie etapy produkcji są wymagane, by uzyskać wodę do wstrzykiwań jałową (w pojemnikach)?

114) Jaka jest wielkość cząstek nierozpuszczalnych, które oznacza się w płynach pozajelitowych? Jak można je policzyć?

115) Dlaczego bezwzględny wymóg pirogenności dotyczy tylko płynów infuzyjnych oraz iniekcji podawanych w większych ilościach?

116) Jak otrzymywane są zawiesiny do wstrzykiwań?

117) Jakie są leki dostępne w postaci mikrosfer do wstrzykiwań? W jakiej formie są przechowywane? Jaką droga są podawane mikrosfery i jak często?

118) Jakie są rodzaje implantów stosowanych w lecznictwie? Jaki jest czas działania tej postaci leku?

119) Czym różni się budowa liposomu od budowy miceli i jakie wynikają z tego zalety liposomów jako nośników leku?

120) Jakie są leki stosowane w lecznictwie w postaci liposomów? Dlaczego odznaczaja się mniejszą toksycznością niż roztwory? Jaka jest ich forma aplikacyjna i jaką drogą są podawane?

121) Jakie są etapy sporządzania małych liposomów jednowartościowych? Jaka jest ich wielkość?

ODPOWIEDZI

62)

Roztwór Ringera (Płyn Ringera) - rodzaj płynu infuzyjnego, jeden z krystaloidów, izotoniczny w stosunku do krwi człowieka. Izohydryczny. Nie jest izojoniczny

• 1000 ml roztworu Ringera zawiera:

• 8,6 g chlorku sodu,

• 0,3 g chlorku potasu,

• 0,48 g (sześciowodnego) chlorku wapnia

• Woda do injekcji - do 1000,0 ml

• Co odpowiada następującym stężeniom jonów:

• 147,2 mEq jonów sodu (Na⁺) = 147,2 mmol/l,

• 155,7 mEq jonów chlorkowych (Cl^-) = 155,7 mmol/l, => nadmiar

• 4,0 mEq jonów potasu (K⁺) = 4,0 mmol/l,

• 4,4 mEq jonów wapnia (Ca²⁺) = 2,2 mmol/l.

• pH = 5,0 - 7,5

• osmolarność = 309 mOsmol/l

Zastosowania: odwodnienie izoosmotyczne i hipoosmotyczne, nośnik subst. leczniczych podawanych we wlewie dożylnym. Nie podawać w kwasicy.

63)

64)

Mieszane micele to nośnik leków otrzymany z udziałem fosfolipidów (lecytyna) i soli kwasów żółciowych (dezoksycholan sodu). Także syntetyczne surfaktanty: polisorbat i Cremophor. Obecności soli kwasów żółciowych wpływa na stabilność miceli i solubilizację nierozpuszczalnych fosfolipidów (lecytyna jest słabym emulgatorem). Fizjologiczna kompatybilność i zdolności rozpuszczające mieszanych miceli dają szerokie spektrum do ich zastosowania jako solubilizatora dla leków o słabej rozpuszczalności. Biozgodny skład i wielkość submikronowa fosfolipidowych struktur pozwala użycie wodnej dyspersji mieszanej miceli do stosowania pozajelitowego. Metoda przygotowania mieszanych miceli jest podobna do technologii liposomów. Istnieje kilka pozajelitowe leków w tej postaci dostępnych na rynku. Przykłady:

- Witamina K (dla noworodków)

- diazepam (bez etanolu, można podawać dzieciom)

- witaminy w żywieniu pozajelitowym

Cernevit - liofilizat, do żywienia pozajelitowego:

witamina A, D3, E, C, B, PP - 250 mg

glicyna - 250 mg

Kwas glikocholowy - 140 mg

Fosfolipidy soi - 112 mg

66)

Parametry kontroli w tabletkarce rotacyjnej: rodzaj stempli. średnica stempli, rodzaj matrycy, położenie stempli prekompresji i kompresji głównej, zasyp matrycy, opór ruch stempla, podciśnienie instalacji odpylania. Kontrola skomputeryzowana: siła kompresji wstępnej i głównej, siła wyrzutu tabletki, wydajność procesu tabletkowania. Możliwa też automatyczna kontrola masy i wymiarów tabletek z jednoczesną selekcją nie odpowiadających zaprogramowanym normom. Siłę zgniotu można w precyzyjny sposób zmierzyć wykorzystując taśmy tensjometryczne lub zjawisko piezoelektryczności.

67)

Peletki to jedna ze stałych postaci leku; odmiana granulatu. Przeznaczona do stosowania doustnego. Peletki są to małe (o średnicy: 0,5-2,0 mm) kulki, w których zawarty jest lek wraz z substancjami pomocniczymi. Ta forma leku jest popularna w sporządzaniu leków o przedłużonym uwalnianiu oraz preparatów homeopatycznych. Peletki wytwarza się na drodze peletyzacji.

Peletyzacja na drodze powlekania rdzeni

Pierwszym etapem jest przygotowanie mieszaniny rdzeni, z reguły są to kryształy używanej w danych peletkach substancji pomocniczej, najczęściej sacharozy. Rdzenie te są powlekane roztworem lub zawiesiną substancji leczniczej mającej się znaleźć w gotowym leku. Substancję leczniczą można też nanosić na rdzenie w formie proszku, jeśli jednocześnie będzie się ją zwilżało odpowiednim roztworem. Gotowe peletki można jeszcze dodatkowo powlekać substancjami utrudniającymi i spowalniającymi uwalnianie substancji leczniczej w organizmie.

Peletyzacja przez granulację na mokro

Pierwszym etapem jest przygotowanie mieszaniny substancji leczniczej i substancji pomocniczych. Przygotowaną mieszaninę granuluje się w granulatorach z szybkoobrotowym mieszadłem przy pomocy wody lub innego rozpuszczalnika. W urządzeniu tym gotowe peletki od razu się suszą. Również takie peletki można jeszcze dodatkowo powlekać.

Peletyzacja na drodze stapiania

Jest podobna do metody "na mokro". Różnica polega na tym, że zamiast rozpuszczalnika, do granulacji używa się stopionej substancji opóźniającej uwalnianie (np. monostearynianu glicerolu). Uzyskuje się w ten sposób peletki o przedłużonym uwalnianiu.

Peletyzacja przez przecieranie i sferonizację

Pierwszym etapem jest przygotowanie mieszaniny substancji leczniczej i lepiszcza (substancji zlepiającej). Mieszaninę przeciera się przez sito uzyskując podobne do makaronu "nitki" o średnicy 0,5-1,2 mm - ekstruzja. Ten etap może być zastąpiony granulacją. Następnie przeprowadza się sferonizację, czyli nadaje peletkom kulisty kształt. Proces ten przebiega w komorze sferonizatora, w której znajduje się talerz trący (odpowiednio wyżłobiony, pokryty teflonem). Peletki uzyskują pożądany kształt przez obtaczanie na powierzchni szybko wirującego talerza. O wielkości i jakości uzyskiwanych tą metodą peletek w dużym stopniu decyduje wilgotność granulatu poddawanego sferonizacji, rodzaj i ilość lepiszcza użytego, czas sferonizacji, wielkosć wsadu do sferonizatora, czas i temperatura suszenia. Gotowe peletki są następnie suszone, mogą też być później powlekane.

68)

Z hypromelozą - modyfikowane uwalnianie substancji leczniczej przez inkorporowanie.

Zawieszenie substancji leczniczej w nośniku opóźniającym uwalnianie. Metoda powszechnie stosowana. Hypromeloza jest nośnikiem hydrofilowym. Mechanizm uwalniania substancji leczniczej z takiej tabletki na nośniku hydrofilowym polega na tym, że tabletka pęcznieje w środowisku płynów żołądkowo-jelitowych zwiększając swoją objętość kilkukrotnie. Pęcznieje. Tworzy się hydrożel, który jest czynnikiem kontrolującym szybkość dyfuzji substancji leczniczej.

nienawilżony rdzeń => pęcznienie => hydrożel kontrolujący uwalnianie subst. leczniczej

Może to być substancja lecznicza rozpuszczalna w wodzie - uwalnianie w formie roztworu, bądź nierozpuszczalna w wodzie - dyfuzja przez hydrożel w formie zawiesiny.

Przykłady na bazie hypromelozy: Nitroglicerinum prolongatum, Sorbonit prolongatum, Cardonit prolongatum, Coragin, Effox long, Mononit retard, Tertensif SR.

Inne substancje (nośniki do inkorporowania) hydrofilowe: karmeloza sodu, metyloceluloza, powidon, kopolimery kwasu metakrylowego.

69)

Tabletki do ssania (łac. Dulcitabulettae)

Uwalnianie substancji leczniczej z tych tabletek jest spowolnione, dzięki dodatkowi substancji spowalniających rozpuszczanie. W tej formie stosuje się leki o działaniu miejscowym na błonę śluzową jamy ustnej i gardła, np. środki antyseptyczne w leczeniu zakażeń jamy ustnej i gardła, środki ściągające, miejscowo znieczulające, olejki eteryczne. Zawierają substancje spowolniające proces rozpuszczania a nie zawierają substancji rozsadzających. Tabletki do ssania mogą mieć postać tabletek prasowanych lub pastylek.

• Substancje wypełniające - używa się ich, jeśli masa substancji leczniczej jest zbyt mała alby można było wykonać z niej tabletkę. Substancje te nie mogą mieć wpływu na działanie farmakologiczne leku zawartego w tabletce. W celu rozcieńczania substancji czynnej stosuje się najczęściej laktozę lub skrobię. Substancjami wypełniającymi mogą być także: Sacharoza, mannoza, glukoza.

• Adsorbenty - Ich zadaniem jest zapobieganie zawilgotnieniu substancji leczniczej. Mogą stanowić jednocześnie substancję wypełniającą. Jako adsorbenty stosuje się: glinkę białą, krzemionkę koloidalną oraz bentonit.

• Substancje wiążące - wiążą sproszkowany lek, zapobiegają przedwczesnemu rozpadaniu się tabletek. Używa się ich na wstepnym etapie formowania tabletek - do przygotowania masy tabletkowej. Substancjami wiążącymi mogą być: żelatyna, kleiki skrobiowe, guma arabska, etyloceluloza, metyloceluloza, zeina.

• Substancje poślizgowe - używane przy sporządzaniu masy tabletkowej, do zmniejszania tarcia między cząstkami proszku lub granulatu. Ułatwiają zsypywanie się masy do matrycy. Substancje te zmniejszają również przyczepność tabletek do matrycy, na której są prasowane. Przykładem tego typu substancji są talk, glikole polioksyetylenowe, stearynian magnezu lub wapnia), krzemionka.

Pastylki:

-typ toffi - ogrzewanie masy składającej się z wody sacharozy, glukozy, syropu skrobiowego, wosku pszczelego, tłuszczu utwardzonego do temp 135 ºC, schładzanie do 115 ºC. Mieszając dodaje się substancję leczniczą. W tym czasie następuje odparowanie wody. Masę schładza się do 50 ºC ugniata się, formuje na kształt bloku i kroi na kwadratowe kostki. Każdą kostkę - pastylkę zawija się w laminowaną polietylenem folię aluminiową. Przykład: pastylki z wyciągie z podbiału, nikotynamidem

- typ landrynek wg FP Br lozenges - sporządzane w sposób właściwy dla landrynek. Na ogół zawierają olejki eteryczne (miętowy eukaliptusowy), czy środki miejscowo znieczulające - benzokaina

- moulded - tabletki wytłaczane. Sporządzenie plastycznej masy (cukrowej lub żelatynowo-glicerynowej). Do zwilżania mieszaniny substancji leczniczej z laktozą i sacharozą stosuje się wodę lub 50% alkohol etylowy. Masę przenosi się do form, suszy na powietrzu lub promieniami podczerwonymi. Stosuje się w tej postaci leki działające miejscowo i leki o działaniu ogólnym: leki nasercowe, hormony, alkaloidy.

70)

Peletk i- definicja, metody otrzymywania wymienić => patrz pyt. 67

Kapsułki o przedłużonym działaniu

Kapsułki dojelitowe

Są to kapsułki odporne na działanie kwasu solnego, nierozpuszczające się w żołądku. Uwalniają lek dopiero w jelicie cienkim. Podobnie jak tabletki dojelitowe, są używane do podawania substancji wrażliwych na niskie pH oraz do leków drażniących żołądek, w celu jego ochrony.

Otoczki tego typu kapsułek są utwardzane, powlekane kwasoodpornymi substancjami lub są zbudowane z mieszaniny żelatyny z substancjami chroniącymi ją przed działaniem kwasu.

Kapsułki o modyfikowanym uwalnianiu

Kapsułki podobnie jak tabletki, mogą być zaprojektowane tak, aby substancja lecznicza uwalniała się z nich stopniowo, przez dłuższy czas. Modyfikację uwalniania można uzyskać na różne sposoby. Najczęściej wykorzystuję się metodę powlekania peletek bądź granulatu umieszczanego w kapsułkach, substancjami spowalniającymi rozpuszczanie. Można też ingerować w skład otoczki, tak aby była gorzej rozpuszczalna i uwalniała substancję leczniczą wolniej. Stosowanie takich kapsułek umożliwia zmniejszenie częstotliwości podawania oraz uzyskanie względnie stałego stężenia leku we krwi, co poprawia jakość farmakoterapii i zmniejsza ryzyko działań niepożądanych, wynikających z wahań stężenia leku.

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu

Najczęściej to kapsułki twarde, o nie modyfikowanej powłoczce. Napełniane są proszkiem, granulatem, peletkami lub minitabletkami o przedłużonym uwalnianiu.

71)

patrz pyt. 68

72)

patrz pyt 69

73)

Granulaty do tabletkowania - kontrola:

• masy nasypowej (stosunek masy granulatu do objętości przy swobodnym nasypywaniu, bez ubijania w wolumetrze elektromagnetycznym).

• porowatości - udział wolnych przestrzeni, w piknometrach - wypełnianie wolnych przestrzeni obojętnym gazem.

• wytrzymałości mechanicznej

Zależnie od przeznaczenia, sporządza się granulaty o różnej wielkości ziarenek. Granulki służące do sporządzania tabletek powinny mieć średnicę w granicach 0,5-1,6mm.

Granulaty będące lekami podlegają kontroli jakości. Przepisy farmaceutyczne zalecają ocenę jakości granulatów na podstawie oznaczenia:

• jednolitość jednostek preparatów dawkowanych - dla granulatów jednodawkowych. Stopień identyczności subst. czynnej w poszczególnych dawkach preparatu

a)badanie jednolitości zawartości substancji czynnej - 10 losowych opakowań, wybraną metodą analit., najczęściej HPLC

b)badanie odchylenia masy - wyznaczenie średniej zawartości substancji czynnej. Zważenie opakowań losowo wybranych i przeliczenie na zawartość

• jednolitość zawartości substancji czynnej w preparatach jednodawkowych - dla preparatów, które zawierają do 2 mg substancji czynnej bądź 2% substancji czynnej względem masy preparatu. Oznaczenie 10 losowych opakowań. Wyznaczenie średniej. Zawartość dla 9 opakowań od 85%-115%. Dla jednego opakowania 75%-125%

• badanie jednolitości masy - granulaty jednodawkowe niepowlekane, określenie masy pojedynczej dawki dla 20 losowo wybranych opakowań. Obliczenie średniej. Granulaty do 300mg odchylenie 10%. powyżej 300mg 7,5%.

• jednolitość masy dawek pobieranych z pojemników wielodawkowych - miarką pobiera się 20 dawek, waży, oznacza średnią. Odchylenie 10%

• czas rozpadu granulatów musujących - 1 dawka w zlewce z 200 ml wody o temp pokojowej. Musi się rozp. w ciągu 5 min z wydzieleniem licznych pęcherzyków. 6 razy się powtarza i wszystkie muszą się zmieścić w 5 minutach

• badanie uwalniania - dla granulatów powlekanych, dojelitowych, o zmodyfikowanym uwalnianiu. W aparacie łopatkowym, koszyczkowym, przepływowym lub z ruchomym cylindrem. 37 ºC, 6 jednostek. Woda lub odpowiedni bufor. Płyn akceptorowy w ciągłym ruchu. W punkcie końcowym musi się uwolnić nie mniej niż 80%.

• badanie czystości mikrobiologicznej

Badania pozafarmakopealne:

• zawartości frakcji miałko sproszkowanej (zawartości proszku o wielkości ziaren poniżej 160μm nie może być więcej niż 5%)

• badanie zawartości wilgoci - określenie straty masy po suszeniu. Wagosuszarka 80-105 ºC

75)

Konserwanty - stosowane w lekach do wstrzyknięć, aby zapobiec wtórnemu zakażeniu podczas przechowywania i używania, a nie by uzyskać jałowy produkt. W płynie infuzyjnym nie ma środków konserwujących, bo liczy się stężenie. Można dostrzyknąć iniekcję ze środkiem konserwującym do płynu infuzyjnego, ale nadal traktujemy go tak, jakby nie zawierał tego środka konserwującego. Środek konserwujący przedłuża trwałość mikrobiologiczną płynu do iniekcji.

Wodne płyny w pojemnikach wielodawkowych - fiolki - muszą zawierać dodatek substancji p/bakteryjnych. Z wyjątkiem preparatów wykazujących samoistne działanie p/bakteryjne (np. antybiotyki). Ampułki nie powinny zawierać środka konserwującego. Jeżeli lek wyjaławiany jest przez sączenie wyjaławiające, a jest w ampułce, to dodaje się środka konserwującego w celu ochrony leku w dalszym procesie produkcyjnym.

Iniekcje podawane jednorazowo w obj powyżej 15ml oraz preparaty podawane dordzeniowo i do gałki ocznej powinny być umieszczone w pojemnikach jednodawkowych, nie mogą zawierać środka konserwującego.

Trwałość mikrobiologiczna leków do wstrzykiwań po pobraniu pierwszej dawki: bez środka konserwującego do 12h, a ze środkiem konserwującym do 72h. Fiolkę należy przechowywać w lodówce po pobraniu pierwszej dawki. Gdy dzielimy dawkę z ampułki (koszta) lek należy pobrać do strzykawki i przechowywać go w niej.

Środki konserwujące w lekach do wstrzykiwań: fenol (0,2-0,5%), krezol (0,25%), chlorobutanol 0,5%, alkohol benzylowy (1,0-2,0%), nipaginy. Rzadziej: chlorek benzalkoniowy - 0,01-0,02%. Wyjątkowo: azotan fenylortęciowy 0.01%, tiomersal (0.001-0.01%) w szczepionkach.

Skuteczność działania powinna być potwierdzona metodą wg monografii „Badania skuteczności środków konserwujących”.

76)

Wymagania stawiane lekom pozajelitowym:

- jałowość - badanie jałowości. Metoda bezpośredniego posiewu lub sączków membranowych. Podłoża bakteriologiczne: tioglikolanowe płynne (beztlenowe) z hydrolizatem kazeiny i soi (tlenowe, grzyby).

Próby kontrolne: czy podłoże jest jałowe? Inkubacja 7 dni (tioglikolanowe w 30-35 ºC, a z hydrolizatem 22-25 ºC). Brak wzrostu = podłoże jałowe

Żyzność podłoża: posiew 0,1ml zawiesiny w rozcieńzeniu 10-6: St.aureus i Clostridium spor. i inkubuje w 30-35 ºC (tioglikolanowe) oraz 10-6 St aureus i B. subtilis i inkubuje w 30-35 ºC, a Candida albicans i Aspergillus niger 10-4 w temp. 20-25ºC (hydrolizat). Odpowiedni wzrost drobnoustrojów.

Badanie jałowości

Metoda bezpośredniego posiewu - w przypadku preparatów, które nie wykazują działania hamującego na wzrost drobnoustrojów lub gdy mozliwa jest inaktywacja czynników hamujących.

Metoda z użyciem sączków membranowych - zawsze gdy preparat ma hamujący wpływ na wzrost drobnoustrojów i dla leków pozajelitowych w pojemnikach o obj powyżej 100ml

Wyniki: Jeśli po inkubacji nie stwierdza się wzrostu drobnoustrojów - preparaty jałowe. Jeśli jest wzrost oznacza się drobnoustroje i powtarza badanie, jeśli po inkubacji brak drobnoustrojów - lek jałowy. Jeśli wzrost tych samych drobnoustrojów - lek niejałowy. Jeśli inne drobnoustroje powtarza się badanie: brak wzrostu - lek jałowy, wzrost jakikolwiek - lek niejałowy.

- apirogenność

Metoda biologiczna

Polega na wstrzyknięciu badanego roztworu do żyły brzeżnej ucha trzech królików, w ilości 0,5-10 ml/kg masy ciała, w czasie 4 min. Następnie mierzy się temperaturę ciała zwierząt. Należy zacząć mierzyć temperaturę ciała królików co najmniej 90minut przed podaniem roztworu badanego i kontynuować pomiary w odstępach 30minutowych przez minimum 3h po podaniu. Badany roztwór określa się jako wolny od pirogenów jeśli suma maksymalnych przyrostów temperatur nie przekracza 1,15 °C , a gdy przekracza 2,65 °C badanie prowadzi się na 3 kolejnych królikach.
Preparat jest apirogenny jeśli suma maksymalnych przyrostów temperatury dla sześciu królików nie przekracza 2,80 °C, a gdy przekracza 4,30 °C to badanie prowadzi się na kolejnych 3 królikach.

Metoda z użyciem lizatu amebocytów skrzypłocza

Krew skrzypłoczy ma specyficzną właściwość reagowania na endotoksyny produkowane przez bakterie Gram-ujemne: w kontakcie z nimi natychmiast wytwarza widoczne gołym okiem jako osad "agregaty obronne", otaczające drobnoustroje i natychmiast je niszczące. Dzięki temu w ciągu kliku sekund od nałożenia wypreparowanych amebocytów (elementu morfotycznego krwi skrzypłoczy) jest wiadomo, czy badana powierzchnia lub roztwór są pirogenne lub zainfekowane bakteriami oraz jak dużo jest tych bakterii. Ilość powstającego żelu (lub osadu) jest proporcjonalna do ilości pirogenów obecnych w badanej próbce, jest to zatem metoda ilościowa.

Testy z użyciem lizatu amebocytów są sporządzane przemysłowo. Oznaczanie pirogenności jest wygodne i szybkie, dlatego jest stosowane w przemyśle farmaceutycznym do rutynowej kontroli jakości leków parenteralnych. Metoda ta jest poza tym czulsza od biologicznej.

Można wyróżnić 4 metody oznaczeń:

• metoda żel-skrzep - uzyskanie trwałego skrzepu w próbach zawierających endotoksyny

• metoda zmętnieniowa - stężenie koagulogenu w lizacie jest tak dobrane, że pozwala wyłącznie na powstanie zmętnienia, a nie trwałego żelu. Intensywność zmętnienia jest proporcjonalna do stężenia endotoksyny

• metoda kolorymetryczna - wywołanie odpowiedniego zmętnienia, a po odwirowaniu precypitatu oznaczenia w nim białka. Zawartość białka jest wprost proporcjonalna do stężenia endotoksyn.

• Metoda chromogenowa - koagulogen częściowo lub całkowicie zastąpiony barwnym substratem. Natężenie barwy jest wprost proporcjonalne do stężenia endotoksyn

Oznaczenie zawartości endotoksyn testem LAL:

• wzorzec endotoksyny

• lizat amebocytów

• woda LAL

Lizat (100 ml) + badany preparat (100 ml) => 60 min, 37 ºC => obserwacja żelowania

Dopuszczalne stężenie endotoksyn w leku pozajelitowym ELC

ELC = K*c/M

K-max dopuszczalna dawka endotoksyn 5,0 IU/kg/h

c-stężenie roztworu (mg/ml)

M- dawka max leku (mg/kg/h)

- brak zanieczyszczeń nierozpuszczalnych

• metoda wizualna - przeglądnie w przeglądarkach z białym i czarnym tłem, przy oświetleniu świetlówkami Zawirować pojemnikiem, delikatnie obrócić do góry dnem i obserwować ok. 5s. Roztwór nie powinien zawierać cząstek. Metoda wizualna pozwala na wyeliminowanie cząstek większych lub równych 50 µm. Metoda jakościowa.

• metoda mikroskopowa - ilościowa ocena zanieczyszczeń i ich charakteru. Badanie wykonać w loży z laminarnym napływem jałowego powietrza. 5 pojemników. Zawartość pojemnika wymieszać przez 25-krotne obrócenie. Pobrać strzykawką 5ml i przesączyć przez sączek membranowy o średnicy porów 45 µm z nadrukowaną siatką. Sączek oglądać pod mikroskopem w świetle odbitym pod powiększeniem 100x. Liczyć cząstki powyżej 10 µmi równe. Płyn infuzyjny nie może zawierać w 1ml więcej zanieczyszczeń niż 25 cząstek o wielkości 10 µm lub większych i nie więcej niż 3 cząstki o wielkości 25 µm i większych. Płyn infuzyjny nie może zawierać cząstek większych niż 50 µm.

• metoda instrumentalna - w aparacie działającym na zasadzie zaciemnienia światła. Badany płyn przepływa przez kapilarę znajdującą się na drodze światła padającego na fotokomórkę. Notowane są zmiany natężenia światła padającego na fotodiody. Automatyczna ocena wielkości cząstek i ich ilości. 5 pojemników, 5 porcji każda po 5 ml.

Wymagania względne:

1. izohydria - pH powinno być możliwe zbliżone do fizjologicznego pH krwi (7,35-7,45). Czasem ze względu na trwałość lub rozpuszczalność substancji zawartych w płynie infuzyjnym konieczne jest obniżenie lub podwyższenie pH. Dopuszczalne jest podawanie płynów o pH od 6,5 do 7,8.

2. izojonia - skład elektrolitowy płynu powinien być zgodny z fizjologicznym, lub (u pacjentów z zabużoną gospodarką elektrolitową) doprowadzać do stanu prawidłowego.

3. izoosmotyczność - ciśnienie osmotyczne płynów powinno być zbliżone do fizjologicznego (ok. 300 mOsm/l). Niekiedy, w celach leczniczych, konieczne jest użycie płynów o innym ciśnieniu osmotycznym. Roztwory hipoosmotyczne (do 150 mOsm/l) można stosować w celu nawadniania pacjenta, a hiperosmotyczne ( do 2000 mOsm/l) w przypadku przewodnienia.

77)

Tabletki powlekane - tabletki pokryte stosunkowo cienką warstwą substancji powlekającej. Do powlekania służyć mogą różne substancje; często w zależności od zastosowanej substancji powlekającej wyróżnia się różne typy tabletek powlekanych.

• Przykłady substancji powlekających i uzyskanych za ich pomocą rodzajów tabletek powlekanych:

• tabletki powlekane sacharozą - drażetki,

• tabletki powlekane polimerami kwasoodpornymi takimi jak: octanoftalan celulozy, poliestry kwasu metakrylowego, bursztynian acetylocelulozy - tabletki dojelitowe,

• tabletki powlekane polimerami wolno rozpuszczającymi się w wodzie, takimi jak: makrogole, poliwidon - tabletki o przedłożonym uwalnianiu.

W skład otoczki tabletek powlekanych wchodzą również barwniki i woski nadające kolor i połysk, plastyfikatory zwiększające elastyczność otoczek i polepszające ich właściwości, różnorakie substancje wpływające na szybkość rozpadu tabletki, stopień przenikania do nich wody lub modulujące ich przyczepność do błon śluzowych. W taki sam sposób i w takich samych celach powleka się kapsułki.

Pierwszymi tabletkami powlekanymi były drażetki.

Cele powlekania

• Zabezpieczenie substancji leczniczej przed czynnikami atmosferycznymi (tlen, dwutlenek węgla, światło, wilgoć) i tym samym zwiększenie ich trwałości,

• maskowanie przykrego smaku lub zapachu składników tabletki,

• ułatwianie połykania,

• nadanie koloru i estetycznego wyglądu,

• modyfikowanie miejsca i czasu uwalniania substancji czynnej.

• zapobieganie pomyłkom w użyciu leków poprzez nadanie im koloru lub umieszczenie na nich napisów.

Metody powlekania

• Powlekanie w bębnie drażerskim.

• Powlekanie w warstwie fluidalnej - metoda Würstera.

• Powlekanie elektrostatyczne proszkami.

• Powlekanie przy użyciu tabletkarki.

78)

0,9% NaCl: Krew:

Na⁺ 154 mmol/L 140 mEq/L

Cl^- 154 mmol/L 103 mEq/L

308 mOsm/L 300 mOsm/L

Roztwór fizjologiczny to roztwór izojoniczny, izohydryczny i izotoniczny. 0,9% NaCl nie jest roztworem fizjologicznym gdyż nie spełnia warunku izojonii (nadmiar jonów Cl w stosunku do krwi, niebezpieczne w kwasicy, może powodować hipochloremię).

Zastosowanie: dostarcza wody i elektrolitów (odwodnienie izoosmotyczne i hipoosmotyczne), np. wymioty z utratą chlorków; jako nośnik substancji leczniczych podawanych we wlewie dożylnym oraz iniekcji i rozpuszczalnik leków podawanych pozajelitowo; w leczeniu zasadowicy. Nie należy go podawać w kwasicy.

Podobne zastosowanie: Roztwór Ringera, Płyn fizjologiczny (płyn wieloelektrolitowy, PWE) - wodny roztwór izotoniczny, używany w medycynie jako środek nawadniający i suplementujący niedobór elektrolitów.

Dostępne w Polsce płyny fizjologiczne zawierają w 100 ml: 0,575 g chlorku sodu, 0,038 g chlorku potasu, 0,0394 g sześciowodnego chlorku wapnia, 0,02 g sześciowodnego chlorku magnezu, 0,462 g trójwodnego octanu sodu, 0,09 g dwuwodnego cytrynianu sodu.

79)

Płyny do wstrzykiwań powinny być w miarę możliwośi izohydryczne i izotoniczne. Nie powinny być hipotoniczne, mogą być hipertoniczne. Izohydria często nie jest zachowana ze względu na trwałość i rozpuszczalność substancji leczniczej.

Nieizohydrydryczne roztwory do wstrzykiwań:

1. roztwory o pH alkalicznym:

• acetazolamid sodowy pH 9,2

• kwas foliowy pH 8-11

• furosemid pH 8-9,3

• fenobarbital 8,5-10,5

• ampicylina sodowa pH 8-10

• fluorouracyl pH 9,2

• fenytoina sodowa pH 10-12,3

• tiopental sodowy pH 10-11

1. roztwory do wstrzykiwań o pH kwaśnym:

• oksytocyna (trwalsza w pH kwaśnym) pH 2,5-4,5

• pirydoksyna pH 2-3,8

• propranolol HCl pH 3,0

• chlordiazepoksyd HCl pH 3,0

pH ustala się najczęściej za pomocą NaOH lub HCl. Hipertonia stanowi problem przy podaniu np. domięśniowym - bolesne. Donaczyniowo szybko się rozcieńcza w krwi i pH wyrównuje się z pH organizmu.

Nieizohydryczne infuzje - izohydria często nie zachowana, buforów nie stosuje się (wyjątek fosforanowy). Stosowanie bezpieczne, krew posiada własności szybkie buforujące: 1ml krwi do 500ml roztworu - krew utrzyma fizjologiczne pH. Przykłady:

• Infusio Glucosi pH 3,5-6,5

80)

Roztwór Ringera:

• 1000 ml roztworu Ringera zawiera:

• 8,6 g chlorku sodu,

• 0,3 g chlorku potasu,

• 0,48 g (sześciowodnego) chlorku wapnia

• Woda do injekcji - do 1000,0 ml

• Co odpowiada następującym stężeniom jonów:

• 147,2 mEq jonów sodu (Na⁺) = 147,2 mmol/l,

• 155,7 mEq jonów chlorkowych (Cl^-) = 155,7 mmol/l,

• 4,0 mEq jonów potasu (K⁺) = 4,0 mmol/l,

• 4,4 mEq jonów wapnia (Ca²⁺) = 2,2 mmol/l.

• pH = 5,0 - 7,5

• osmolarność = 309 mOsmol/l

Mechanizm działania i właściwości farmakokinetyczn

• Nawodnienie - dostarczenie wody wraz z podstawowymi elektrolitami (poza magnezem) w stężeniach w przybliżeniu fizjologicznych (wyjątek stanowią jony chlorkowe znacznie przekraczające stężenie we krwi - dlatego, mimo iż jest to roztwór izotoniczny, nie jest izojoniczny

• Zwiększenie objętości płynu w przestrzeni wewnątrznaczyniowej (tzw. łożysku naczyniowym). Ten efekt objętościowy jest jednak krótkotrwały, gdyż roztwór Ringera, tak jak pozostałe krystaloidy, łatwo dyfunduje przez błony naczyń włosowatych - około 2/3 podanej objętości opuszcza szybko łożysko naczyniowe przechodząc do przestrzeni zewnątrznaczyniowej. Zatem zaledwie 1/3 podanej objętości krystaloidów pozostaje w układzie naczyniowym

Roztwór Ringera z dodatkiem octanu sodu, np. preparaty Ionosteril, Eufusol - izotoniczne. Roztworu Ringera nie można stosować w kwasicy, nie jest fizjologiczny. Roztwór Ringera z mleczanem lub octanem to roztwory fizjologiczne; leczą kwasicę (metabolizowanie do HCO3, które są naturalnymi składnikami buforujacymi krew).

• Litr mleczanowego roztworu Ringera zawiera:

• 6,01 g chlorku sodu,

• 0,3 g chlorku potasu,

• 0,151 g chlorku wapnia (0,299 g sześciowodnego chlorku wapnia)

• 3,1 g mleczanu sodu

• Woda do injekcji - do 1000,0 ml

• Co odpowiada w przybliżeniu następującym stężeniom jonów:

• 130 mEq jonów sodu (Na⁺) = 130 mmol/l,

• 109 mEq jonów chlorkowych (Cl^-) = 109 mmol/l,

• 28 mEq jonów mleczanowych = 28 mmol/l,

• 4 mEq jonów potasu (K⁺) = 4 mmol/l,

• 3 mEq jonów wapnia (Ca²⁺) = 1,5 mmol/l.

• pH = 6,0 - 7,5

• osmolarność = 274 mOsmol/l

Mechanizm działania

• Wypełnienie łożyska naczyniowego.

• Dowóz podstawowych elektrolitów (z wyjątkiem magnezu) w stężeniach fizjologicznych. Dzięki dodatkowi mleczanu sodu stężenie jonów chlorkowych jest skorygowane do wartości fizjologicznych, co dodatkowo odróżnia ten roztwór od "podstawowego" roztworu Ringera.

• Mleczany mogą być wykorzystane w wątrobie w procesie utleniania i glukoneogenezy. Proces ten zużywa wolny H+ do produkcji glikogenu i dwuwęglanów, które służą jako bufor przeciwdziałający kwasicy, będącej istotnym elementem np. choroby oparzeniowej, wstrząsu krwotocznego.

81)

Cel stosowania płynów do wlewu:

- zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej

- odżywianie pozajelitowe

- uzupełnianie utraconej objętości krwi (krew i składniki krwi, preparaty krwiozastępcze)

W postaci płynu infuzyjnego podawanych jest wiele substancji leczniczych, w celu zapewnienia ich stałego stężenia we krwi podczas wlewu: cytostatyki (powolne podawanie w celu zmniejszenia działania toksycznego), lignokaina, aminofilina, chinolony, insulina, nitrogliceryna, antybiotyki.

82)

W zależności od występowania deficytu lub nadmiaru wody w organizmie, rozróżnia się stany odwodnienia i przewodnienia organizmu. Natomiast w zależności od charakteru zaburzeń elektrolitowych, wpływających na molalność płynów ustrojowych, wyróżnia się zaburzenia izotoniczne, hipotoniczne i hipertoniczne.

Ostatecznie zaburzenia gospodarki wodno - elektrolitowej dzielimy na:

• stany odwodnienia:

odwodnienie izotoniczne - zaburzenie gospodarki wodnej, w którym dochodzi do niedoboru wody w organizmie, przebiegające z prawidłową molalnością płynów ustrojowych czyli ich izotonią. Odwodnienie izotoniczne doprowadza do niedoboru krążących płynów ustrojowych (oligowolemia), a w przypadkach znacznego ich niedoboru może doprowadzić do rozwoju wstrząsu hipowolemicznego. W zależności od stopnia odwodnienia mogą pojawić się: obniżenie ciśnienia tętniczego i ośrodkowego ciśnienia żylnego, tachykardia, skąpomocz, objawy niedokrwienia OUN.

odwodnienie hipertoniczne - zaburzenie gospodarki wodnej, w którym dochodzi do niedoboru wody w organizmie, przebiegające z podwyższoną molalnością płynów ustrojowych, czyli ich hipertonią. Objawy są zależne od stopnia odwodnienia komórek ośrodkowego układu nerwowego oraz szybkości narastania odwodnienia: uczucie silnego pragnienia, znaczna suchość błon śluzowych oraz skóry, doprowadzająca do utraty sprężystości skóry, tak zwana skóra plastelinowata, splątanie, omamy zależne od stopnia odwodnienia komórek OUN, tachykardia, oliguria

odwodnienie hipotoniczne - zaburzenie gospodarki wodnej, w którym dochodzi do niedoboru wody w organizmie, przebiegające z hipotonią i z obniżoną molalnością płynów ustrojowych. Zwykle nie występują objawy wzmożonego pragnienia, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, skąpomocz, skóra plastelinowata, zmniejszenie napięcia mięśni

• stany przewodnienia:

przewodnienie izotoniczne - zaburzenie gospodarki wodnej, polegające na zwiększeniu zawartości sodu w organizmie. Sód będąc ważnym składnikem płynu pozakomórkowego, doprowadza do zwiększenia się przestrzeni wodnej pozakomórkowej, co doprowadza do nagromadzenia się w niej płynów i rozwoju obrzęków.

przewodnienie hipertoniczne - zaburzenie gospodarki wodnej, w którym dochodzi do namiaru wody w ustroju, przebiegające z zwiększoną molalnością czyli z hipernatremią. Objawy: obrzęki obwodowe i obrzęk płuc, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, hipernatremia, zaburzenia świadomości

przewodnienie hipotoniczne - zaburzenie gospodarki wodnej, w którym dochodzi do nadmiaru wody w ustroju, przebiegające z zmniejszoną molalnością sodu, czyli z hiponatremią. Ten stan nazywany jest także zatruciem wodnym.

Stan przewodnienia hipotonicznego występuje dosyć rzadko, najczęściej dotyczy sportowców pijących ogromne ilości wody po zawodach, lub osób z problemami psychicznymi. W zależności od stopnia przewodnienia (czyli faktycznie hiponatremii) można zaobserwować: przesięki do jam ciała, obrzęki obwodowe, obrzęk mózgu w przypadkach dużej lub szybko narastającej hiponatremii

83)

a) Płyny wyrównawcze stosowane w kwasicy - dostarczają jonów HCO3 (kwasica metaboliczna i oddechowa - zwiększenie stężenia kwasu lub zmniejszenie stężenia wodorowęglanu)

- Iniectio Natrii hydrcarbonatis 8,4%

1mEq HCO3 w 1ml

Lek ratujący życie. Niebezpieczeństwem przy stosowaniu tego roztworu jest wprowadzenie pacjenta w zasadowice. Dostarczają dużo jonów Na.

- Roztwory infuzyjne zawierające cytrynian sodu lub mleczan sodu - metabolizowane do HCO3, działają wolniej od wodorowęglanu wapnia, dostarczają dużo jonów sodu. Są bezpieczniejsze.

- 3M roztwór trometamolu do infuzji dożylnej - gdy występuje hipernatremia, bezelektrolitowy bufor. Trometamol = TRIS = trihydroksymetyloaminometan

b) Płyny wyrównawcze stosowane w zasadowicy - dostarczają jonów Cl (zasadowica metaboliczna, oddechowa - zmniejszenie stężenia kwasu lub zwiększenie stężenia wodorowęglanów)

- 0,9% Infusio Natrii chloridi

- Roztwory aminokwasów, np. chlorowodorek L-argininy lub L-lizyny

- Roztwór żołądkowy zapobiegawczy izotoniczny - zawiera NH4Cl - ma właściwości hemolityczne

- 7,2% roztwór kwasu solnego do wlewu dożylnego (2M) - w przypadku silnej zasadowicy

- Roztwór chlorku amonu (1-2%) w izoosmotycznym roztworze glukozy.

84)

Roztwory nawadniające - hipotoniczne, elektrolitowe:

- 0,45% Inf. Natrii chloridi 154mOsm/L

-Płyn nawadniający interwencyjny hipotoniczny 143 mOsm/L

NaCl 1,17 g/L Na 40 mEq/L

KCl 1,50 g/L K 36 mEq/L

CH3COONa 2,72 g/L H3PO4/H2PO4 16 mEq/L

KH2PO4 1,35 g/L HCO3 20 mEq/L

CH3COONa x 3H2O 4,62 g/L Cl 40 mEq/L

Silnie hipotoniczny roztwór wieloelektrolitowy, ma też fosforany, które mają właściwości buforujące w kwasicy. Wskazania - odwodnienie hiperosmotyczne (utrata wody bez równoległej utraty elektrolitów), np. przegrzanie, gorączka, biegunka niemowląt, zmniejszenie podaży płynów.

- 5% roztwór izoosmotyczny glukozy - 278 mOsm/L, najpowszechniejszy, nawadniający (woda powstaje też w trakcie metabolizmu glukozy)

- mieszanki pediatryczne - izoosmotyczne roztwory glukozy z chlorkiem sodu do wlewu dożylnego 1:1, 2:1, 3:2, 3:1, 4:1. Glucosi et Natrii chloridi infusio. Roztwór nawadniający stosowany w pediatrii i u dorosłych w geriatrii. Dodatek NaCl zapobiega przewodnieniu.

85)

Osmoterapeutyki - płyny odwadniające, roztwory hiperosmotyczne bez elektrolitów. Wprowadzenie roztworu hiperosmotycznego, tkanki oddają wodę, bo osmoza wody zachodzi do środowiska hiperosmotycznego, woda z tkanek przechodzi do krwioobiegu i jest usuwana z organizmu przez nerki. Usuwanie obrzęków płuc, nerek, mózgu.

- mannitol - 5% izoosmotyczny, 15%

20-25% - roztwory przesycone, w czasie przechowywania dochodzi do osadzania, mannitol krystalizuje w postaci osadu na dużej powierzchni. To nie dyskwalifikuje roztworu. Podstawowy osmoterapeutyk, działa długo, utrzymuje się we krwi, bo jest metabolizowany tylko w 5% w wątrobie, reszta jest wydalana przez nerki, działa ochronnie na nerki

- glukoza 20, 30-50% - korzystnie na mięsień sercowy, funkcjonowanie mózgu

66,6% oobliteracja żylaków

- sorbitol 30-50% - metabolizowany w wątrobie do fruktozy w ciągu kilku h

- glicerol - 10% (1490 mOsm/L) 20% (2420 mOsm/L) - podawane w 10% roztworze glukozy, bo glicerol ma właściwości hemolityczne. Przenika przez barierę krew-mózg - substrat w metabolizmie mózgowym, chętnie stosowany w obrzękach mózgu

- mocznik 30% - w 5% lub 10% roztworze glukozy lub cukru inwertowanego, proszek do sporządzania płynu do infuzji. Roztwór sporządzany ex tempore, bo w roztworze nietrwały. Właściwości hemolityczne (związek małocząsteczkowy) przenika przez barierę krew-mózg

86) patrz pyt 84 i 85

Glukoza: Stosuje się roztwory glukozy: 10%, 20%, 40% i 50%. Jest to główny środek odżywczy wszystkich komórek, a jako jedyny środek odżywczy erytrocytów, mózgu i komórek nerwowych

66,6% oobliteracja żylaków

87)

Wyjaławianie roztworu do glukozy - glukoza podczas wyjaławiania ulega rozkładowi. W zależności od pH roztworu dochodzi do rozkładu. Wyjaławia się w 121 ºC przez 15 min w autoklawie z szybkim chłodzeniem lub 108-110 ºC przez 30 min. W pojemnikach z tworzyw sztucznych lub szklanych o wysokiej odporności hydrolitycznej. W czasie wyjaławiania dochodzi do rozkładu glukozy do 5-hydroksymetylofurfuralu, kwasu mlekowego i kwasów cukrowych. Prowadzi to do spadku pH do 3,5-6,0 (dlatego roztwory glukozy nie są izohydryczne). Przed wyjaławianiem roztwory glukozy zawierające jony octanowe należy doprowadzić do pH 5-5,5, gdyż jeśli wyjaławia się roztwory o pH>6 dochodzi do karmelizacji glukozy.

5-hydroksymetylofurfural tworzy się zawsze w trakcie ogrzewania roztworu glukozy. Jego ilość zależy od temperatury (im wyższa tym więcej 5-HMF). Jego stężenie bada się w spektrofotometrze. 5-hydroksymetylofurfural jest hepatotoksyczny. Jeżeli pH glukozy = 7,4 roztwór należy odrzucić. Wyjaławianie przez sączenie nie jest metodą wyjaławiania płynów infuzyjnych. Należy zastosować najpewniejszą metodę wyjaławiania - termiczną.

88)

Hemoliza - rozpad krwinek czerwonych z wypływaniem z nich hemoglobiny do osocza krwi.

Hemolizę można spowodować podaniem hipotonicznego płynu (o mniejszym stężeniu) drogą wlewu dożylnego (np. kroplówka). Żeby temu zapobiec, substancje podawane są do organizmu człowieka w roztworze 0,9% NaCl (soli fizjologicznej).

Hemoliza w środowisku izotonicznym lub hipertonicznym - w stężeniu, które zapewnia właściwe działanie może dojść nie do obkurczania komórek lecz do hemolizy. Jeżeli komórka znajdzie się w środowisku izoosmotycznym, to nie zmieni się jej ciśnienie. Błona komórkowa w sposób bierny przepuszcza tylko wodę. Jeżeli glicerol przenika do komórkito w komórce jest wyższe stężenie, więc woda przenika do komórki, żeby wyrównać różnicę ciśnień.

Chroniącą przed hemolizą substancją jest glukoza.

89)

Koncentratu nie można podawać we wstrzyknięciach. Należy je podawać rozcieńczone we wlewach.

90)

Gwałtowna utrata dużej objętości krwi prowadzi do wstrząsu hipowolemicznego. Występuje o w przypadku utraty ok. 1/3 obj krwi krążącej. Przy utracie ok. 40-48% krwi może dojść do zgonu.

-krew i preparaty krwiopochodne - krew stabilizowana roztworami cytrnianowo-fosforanowo-glukozowym (CPD). Do stabilizacji 450 ml krwi potrzeba 50-60ml tego roztworu. Płyny stabilizujące krew powinny być jałowe i apirogenne. Cytrynian sodu zapobiega krzepnięciu krwi wskutek wiązania zjonizowanego wapnia. Glukoza stanowi materiał energetyczny, Diwodorofosforan sodu utrzymuje pH na poziomie fizjologicznym. Stosuje się:

• krew pełną konserwowaną - nagła utrata ok. 25% krwi krążącej;

• koncentraty krwinek czerwonych - przewlekła niedokrwistość

• ubogo leukocytarny koncetrat krwinek czerwonych - u chorych z powikłaniami gorączkowymi po podaniu krwinek

• koncentrat krwinek płytkowych - ciężkie objawy skazy krwotocznej

• osocze świeżo mrożone - uzupełnienie czynników krzepnięcia

• krioprecypitat - hemofilia A

-płyny krwiozastępcze - koloidy o charakterystycznym ciśnieniu koloidoosmotycznym zastępującym ciśnienie onkotyczne. Utrzymują objętość krwi krążącej. Nie opuszczają szybko łożyska naczyniowego, są źle przesączane przez nerki, ich działanie utrzymuje się przez wiele godzin

Dekstran - polimer glukozy o wysokim ciężarze cząsteczkowym rozpuszczalny w wodzie, stosowany jako płyn krwiozastępczy. Wytwarzany jest ze śluzu pokrywającego komórki bakterii Leuconostoc mesenteroides. Podaje się dekstran we wlewie dożylnym. Czas półtrwania wynosi 6-8h. Wydalanie następuje głównie przez nerki (w mniejszym stopniu biorą w nim udział płuca). Niewydalony dekstran ulega metabolizmowi w wątrobie do dwutlenku węgla i wody. Nie przenika przez barierę krew-mózg.

Do podaniu i.v. podnosi ciśnienie osmotyczne i zwiększa objętość osocza (1g dekstranu wiąże 20 ml wody). Ponadto zmniejsza lepkość krwi (przeciwdziała to agregacji krwinek). Pomocne są też w leczeniu oparzeń - ale wtedy występują w postaci 6% lub 10% roztworu przygotowanym w fizjologicznym roztworze soli.
Polimerami złożonymi z 200-400 cząsteczek glukozy połączonych głównie wiązaniami 1->6 glukozy dowymi (ponad 90% wiązań) i w mniejszym stopniu wiązaniami 1->3 glukozydowymi (do 10% wiązań).
Umownie dekstrany oznacza się liczbą wyrażającą średnią masę cząsteczkową w tysiącach, np. dekstran 40 oznacza dekstran o przeciętnej m.cz. 40000.
W lecznictwie znalazły zastosowanie 6 i 10% roztwory dekstranu 40, 6% roztwór dekstranu 70 i dekstranu 100. Ciśnienie koloidoosmotyczne dekstranu 70 wynosi ok. 8,0 kPa, a 10% roztworu dekstranu 40 ok. 23 kPa.
Natomiast ciśnienie koloidoosmotyczne osocza wynosi 3,5-4,0 kPa. Stąd izoosmotyczny z osoczem jest 3,5% roztwór dekstranu 70 i 2,5% roztwór dekstranu 40. Zdolność wiązania wody w krążeniu wynosi 20-25 ml/g dekstranu.
Głównym wskazaniem do stosowania dekstranu 40 są zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu (późne objawy wstrząsu, przeszczepy narządowe, krążenie pozaustrojowe, chirurgia naczyniowa, zawał mięśnia sercowego).

Hydroksyetylowana skrobia (HES). Jest polimerem glukozy znacznie rozgałęzionym. Cząsteczka ma kształt prawie kulisty. Średnia m.cz. wynosi 45 000. Wskazania do przetaczania są podobne jak dla dekstranu.

Przetwory żelatyny. Materiałem wyjściowym do wytworzenia żelatyny jest kolagen otrzymywany ze ścięgien, skóry i kości. Masa cząsteczkowa wynosi 25000 — 35000. Stosuje się w roztworach 3-5,5%. Wskazania do przetaczania są podobne jak dla dekstranu.

Roztwory elektrolitów. Roztwory elektrolitów stosowane są głównie w celu wyrównania zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, nawodnienia chorego lub odżywienia pozajelitowego. W nagłych przypadkach mogą być stosowane jako krótko działający środek osoczozastępczy, czas utrzymania się ich w krążeniu jest bowiem bardzo krótki (kilkanaście
minut).

Środki krwiozastępcze przenoszące tlen. Tak zwane prawdziwe środki zastępcze krwi, które mają zdolność przenoszenia tlenu do tkanek, znajdują się w okresie badań klinicznych. Najbardziej zaawansowane badania dotyczą hemoglobiny pozbawionej zrębu krwinkowego, rekombinowanej hemoglobiny i związków perflurokarbonowych (Fluosol DA) - perfluorowęglowodór (atomy wodoru zostały zastąpione fluorem).

Preparaty krwiozastępcze mają duże masy cząsteczkowe więc ich ciśnienie osmotyczne jest równe 0. By doprowadzić do izotoni najczęściej stosuje się dodatek NaCl.

91)

W emulsjach do żywienia pozajelitowego jedynym emulgatorem jest lecytyna jajowa lub sojowa, jako najbardziej biozgodna. Jest słabym emulgatorem - 1-2% Nie może stabilizować emulsji o wielkości cząstek powyżej 1 µm. Emulsje do żywienia pozajelitowego mają wielkość cząstek olejowych submikronową 0,1-1 µm. Cząstki podlegają ruchom Browna - trudno ulegają koalescencji.

Emulsje submikronowe stabilizuje też ładunek. Stosuje się pH = 8. Dzięki temu powstają sole sodowe, w środowisku alkalicznym tworzą się aniony. Kropelki lecytyny zyskują ładunek ujemny, odpychają się, więc jest ujemny potencjał ZETA (10+60mV). Stosuje się dodatek NaOH pH=8 - w tym środowisku emulsje są najstabilniejsze.

92)

O wielkości kropli olejowych decydują etapy:

- mieszanie mieszadłem obrotowym

- homogenizacja wysokociśnieniowa - wielkość kropli 100-500nm

- sączenie (0,5 µm).

Stabilizacja emulsji: emulgowanie, korekta pH.

93)

Emulsje submikronowe, umożliwiające dożylną aplikację substancji leczniczych trudno rozpuszczalnych w wodzie. Znajdują zastosowanie w żywieniu pozajelitowym u pacjentów którzy nie mogą przyjmować pokarmu. Wlewy dożylne dostarczają składników odżywczych i energetycznych w postaci oleju i dostarczają NNKT. Emulsje mogą być także nośnikami dla leków, np.: witaminy, propofol, diazepam, amfoterycyna B, etomidat, alprostadil, flurbiprofen, deksometazonu palmitynian.

94)

Patrz pyt 90

95) SKŁAD W WYKŁADACH!!!

Dializa otrzewnowa - zabieg, który stosuje się dla oczyszczenia krwi ze szkodliwych produktów metabolizmu, jest on stosowany w zaawansowanej przewlekłej niewydolności nerek.

W swoim zamyśle zabieg jest podobny do zabiegu hemodializy, ma doprowadzić do usunięcia z organizmu substancji toksycznych i w miarę możliwości pomóc w utrzymaniu adekwatnego bilansu płynowego. Jednak w tym przypadku półprzepuszczalną błoną dializacyjną jest otrzewna, która wyścieła jamę brzuszną i pokrywa znajdujące się w niej narządy.

Do jamy brzusznej wprowadza się specjalnie przygotowany płyn dializacyjny. Wymagane jest założenie stałego dostępu poprzez stosowany najczęściej cewnik Tenckhoffa, który umieszcza się na stałe w jamie brzusznej pacjenta w miarę możliwości na dnie jamy otrzewnej, w zatoce Douglasa. Ten cewnik pozwala na swobodne wprowadzanie i wyprowadzanie płynu z otrzewnej.

Hemodializa polega na usuwaniu produktów przemiany materii i wody lub leków oraz toksyn z krwi pacjenta poprzez sztuczną błonę półprzepuszczalną, zabieg umożliwia także korektę kwasicy metabolicznej oraz zaburzeń elektrolitowych. Podczas zabiegu krew jest wielokrotnie przepompowywana na zewnątrz ciała do dializatora, który działa jak sztuczna nerka. Hemodializa może być przeprowadzana w domu lub w ośrodku dializ. W Polsce zabieg wykonywany jest wyłącznie w warunkach szpitalnych.

W trakcie zabiegu krew krąży pomiędzy aparatem („sztuczną nerką”) a pacjentem. Krew jest oczyszczana przepływając przez dializator.

Płyny dializacyjne są zawsze hiperosmotyczne, bo należy usuwać wodę, której jest za dużo. Płyn dializacyjny ma fizjologiczne wartości podawanych jonów (Ca, Na, Mg, Cl), zawiera jony wodorowęglanowe, ma podwyższone ciśnienie osmotyczne, nie zawiera potasu (w zależności od potrzeb pacjenta). Musi być jałowy i apirogenny. pH 5-6 (obecność glukozy i konieczność wyjaławiania termicznego). Brak zanieczyszczeń nierozp.

Hemodializa polega na usuwaniu produktów przemiany materii i wody lub leków oraz toksyn z krwi pacjenta poprzez sztuczną błonę półprzepuszczalną, zabieg umożliwia także korektę kwasicy metabolicznej oraz zaburzeń elektrolitowych. Podczas zabiegu krew jest wielokrotnie przepompowywana na zewnątrz ciała do dializatora, który działa jak sztuczna nerka. Hemodializa może być przeprowadzana w domu lub w ośrodku dializ. W Polsce zabieg wykonywany jest wyłącznie w warunkach szpitalnych.

W trakcie zabiegu krew krąży pomiędzy aparatem („sztuczną nerką”) a pacjentem. Krew jest oczyszczana przepływając przez dializator.

Różnice w stosunku do dializy otrzewnowej:

- w hemodializie płyn nie musi być jałowy, apirogenny, bo błona chroni krew przed drobnoustrojami.

-zawierają mleczan lub octan lub nie, mogą zawierać kwas octowy. Jak nie zawierają mleczanu lub octanu trzeba ex tempore dodać wodorowęglan sodu.

Z reguły korzysta się z koncentratów, które aparat rozcieńcza wodą (rozcieńczenie 35x)

96)

Koncentraty do hemodializy - płyn dializacyjny 35x bardziej stężony w koncentracie. W komorze aparatu dializacyjnego rozcieńczany jest 35x wodą. Koncentraty mają duże stężenia, więc trudniej wzrastają mikroorganizmy. Nie musi być przygotowany jałowo.

Woda do rozcieńczania koncentratu też nie musi być jałowa. Woda do rozcieńczania koncentratów do hemodializy - Aqua ad dilutionem solutionum concentratarum ad hemodialysim - woda oczyszczona nie do wstrzykiwań. Oczyszczona metodą destylacji, odwróconej osmozy, wymiany jonowej lub inną.

Badania - kwasowość i zasadowość, substancje utleniające się, chlorki, azotany, siarczany, sole amonowe, wapń, magnez, metale ciężkie. Badania dodatkowe: całkowity dostępny chlor, fluorki, glin, rtęć, potas, sód, cynk.

Czystość mikrobiologiczna - jak dla wody oczyszczonej, >100CFU/ml

Endotoksyny - >0,25 IU/ml

Woda nie musi być apirogenna, ale kontroluje się ją na obecność apirogenów.

Do hemodializy ambulatoryjnej gdy nie jest dostępna woda otrzymana żadną z wymienionych metod, dopuszcza się użycie wody przeznaczonej do spożycia przez ludzi. Ponieważ skład chemiczny tej wody różni się istotnie w zależności od ujęcia, należy korygować stężenie jonów i zwracać uwagę na chlorowanie.

97)

Podział leków pozajelitowych:

- Płyny do wstrzykiwań Iniectiones

- Płyny do infuzji Infusiones

- Koncentraty do sporządzania płynów do wstrzykiwań lub do infuzji Concentrates for injections or infusions

- Proszek do sporządzania płynów do wstrzykiwań lub infuzji Powders for injections or infusions

- Żele do wstrzykiwań - przedłużone działanie - Gels for injections

- Implanty Implants

98)

Cele podania pozajelitowego:

- dla osiągnięcia możliwie natychmiastowego działani farmakologicznego - w stanach zagrożenia życia

- podanie leku w stanach utraty przytomności lub gdy podanie doustne jest niemożliwe

Gdy substancja lecznicza rozkłada się lub nie ulega wchłanianiu w przewodzie pokarmowym (insulina, heparyna, białka), a także gdy działa drażniąco na śluzówkę przewodu pokarmowego

- żywienie pozajelitowe

- spowolnienie, przedłużenie działania leku

- diagnoztyka, np. obrazowanie naczyń żylnych

- specjalne zabiegi terapeutyczne, np. obliteracja żylaków

- działanie miejscowe, np. znieczulenie

99)

Patrz pyt 76

100)

Nie wiem

101)

Metoda sączków membranowych - patrz pyt 76

102)

Dlatego, że endotoksyny bakterii Gram- to najważniejsze ale nie jedyne egzogenne pirogeny. Inne pirogeny to:

-pirogeny pochodzenia wirusowego

-produkty metabolizmy i grzybów

- substancje chemiczne - celuloza, azbest

Terminem endotoksyny bakteryjne określa się substancje pochodzenia bakteryjnego (składniki ścian, produkty metabolizmu).

Pirogeny to substancje podane dożylnie wywołujące gorączkę.

Aktywacja fagocytarnych leukocytów => neutrofile, monocyty, eozynofile => synteza nowych białek => endogenne pirogeny => ośrodek termoregulacji => prostaglandyny, cAMP, monoaminy => zwiększenie zużycia tlenu => wytwarzanie ciepła => gorączka

103)

Właściwości endotoksyn:

-rozpuszczalne w wodzie - stanowią zanieczyszczenie wody, mogą być usuwane np. z powierzchni szkła przez płukanie wodą apirogenną;

-wielkocząsteczkowe - ulegają łatwo adsorpcji np. na szkle; mogą być usuwane z wody za pomocą błon półprzepuszczalnych (ultrafiltracja, odwrócona osmoza)

-termostabilne - nie są rozkładane podczas wyjaławiania termicznego w warunkach standardowych

104)

Patrz pyt 102

105)

Patrz pyt 76

106)

Woda wg FP:

- woda oczyszczona Aqua purificata

- woda wysoce oczyszczona Aqua valde purificata

- woda do wstrzykiwań Aqua pro iniectione

- woda do rozcieńczania koncentratów do hemodializy Aqua ad dilutionem solutionum concentratarum ad hemodialysim

-woda do leków do oczu Aqua pro usum ophtalmico

107)

Woda oczyszczona:

- do bezpośredniego użytku produkcyjna - otrzymywana z wody pitnej odpowiadającej obowiązującym wymaganiom z wody oczyszczonej. Nie koniecznie jałowa, gdyż w etape produkcyjnym jest wyjaławiana jako gotowy lek. Jeżeli lek pozajelitowy nie jest wyjaławiany końcowo (zawiesina) należy użyć wodę do wstrzykiwań jałową.

-w pojemnikach (jałowa) - woda produkcyjna rozdozowana do fiolek, ampułek lub pojemników infuzyjnych i wyjałowiona termicznie. Woda jałowa, nie może zawierać dodatku innych substancji. Stosowana jako rozpuszczalnik do leków pozajelitowych sporządzanych ex tempore. Nigdy do bezpośredniego samodzielnego wstrzyknięcia (ciśnienie osmot. = 0).

108)

Wody te różnią się metodą otrzymywania. Woda wysoko oczyszczona jest otrzymywana metodą odwróconej osmozy, a woda oczyszczona metodą destylacji, wymiany jonowej lub odwróconej osmozy.

Woda do wstrzykiwań otrzymywana jest metodami połączonymi. W pierwszym etapie następuje odwrócona osmoza lub wymiana jonowa, a w końcowym etapie musi nastąpiś destylacja.

Wodzie oczyszczonej nie stawia się wymagań względem zawartości endotoksyn bakteryjnych, a czystość mikrobiologiczną określa 100 CFU/ml, kiedy dla wody do wstrzykiwań wynosi nie więcej niż 10CFU/100 ml

109)

Patrz pyt 102 mechanizm działaniz pirogenów

111)

Metody otrzymywani wody do wstrzykiwań:

- Destylacja to rozdzielanie ciekłej mieszaniny związków chemicznych przez odparowanie, a następnie skroplenie jej składników. Stosuje się ją w celu wyizolowania lub oczyszczenia jednego lub więcej związków składowych.

Główny produkt destylacji - czyli skroplona ciecz nazywana jest destylatem. Pozostałość po destylacji nazywana jest cieczą wyczerpaną.

Najważniejszymi urządzeniami zwiększającymi efektywność destylacji są: kolumna destylacyjna, kolumna rektyfikacyjna i deflegmator.

Jest najstarszą metodą oczyszczania wody. Woda jest ogrzewana do punktu wrzenia, a następnie para wodna jest kondensowana w wyniku jej chłodzenia przez dodatkowy obieg wody chłodzącej. Metodą destylacji nie można usunąć związków organicznych, których punkt wrzenia jest niższy od 100˚C. Związki te również odparowują i koncentrują się w ostatecznym produkcie, tj. destylacie.

-wymiana jonowa - dejonizacja, zachodzi przy użyciu żywic jonowymiennych (jonitów), które usuwają zjonizowane sole z wody. Teoretycznie można doprowadzić do 100% usunięcia soli. W procesie tym zwykle nie są usuwane zanieczyszczenia organiczne, wirusy czy bakterie, z wyjątkiem przypadkowego "uwięzienia" w żywicy lub przy zastosowaniu specjalnie stworzonych żywic anionowych do usuwania bakterii Gram-ujemnych

Systemy składaja się z dwóch zbiorników: jednen z nich zawiera żywicę kationowo-wymienną (kationit) w formie wodorowej (H+), a drugi żywicę anionową (anionit) w formie hydroksylowej (OH-) (patrz rys. poniżej). Woda przepływa przez kolumnę kationową gdzie wszystkie kationy są wymieniane na jony wodoru. Woda z usuniętymi kationami przepływa dalej przez kolumnę anionową. Tym razem, wszystkie ujemnie naładowane jony są wymieniane na jony hydroksylowe, które następnie łącza się z jonami wodorowymi tworząc wodę.


- Odwrócona osmoza- wymuszona dyfuzja rozpuszczalnika przez błonę półprzepuszczalną rozdzielającą dwa roztwory o różnym stężeniu. W przeciwieństwie do osmozy spontanicznej, odwrócona osmoza zachodzi od roztworu o wyższym stężeniu substancji rozpuszczonej do roztworu o stężeniu niższym, czyli prowadzi do zwiększenia różnicy stężeń obu roztworów.

Odwrócona osmoza, w odróżnieniu od spontanicznej, musi zostać wywołana przyłożeniem do membrany ciśnienia o większej wartości i skierowanego przeciwnie niż ciśnienie osmotyczne naturalnie występujące w układzie.

Odwrócona osmoza jest podstawą jednej z metod odsalania wody morskiej. Stosuje się też ją do oczyszczania i zatężania ścieków przemysłowych, szczególnie pochodzących z przemysłu spożywczego, papierniczego i galwanicznego. Metoda ta pozwala na odzyskanie wody oraz cennych substancji zawartych w ściekach. Główną zaletą tej metody jest stosunkowo małe zużycie energii, gdyż proces zachodzi bez przemiany fazowej.

Różnice między wodą oczyszczoną a do wstrzykiwań patrz pyt. 108

Do otrzymywania wody do wstrzykiwań nie wystarczy:

- wymiana jonowa bo przez jonity mogą przechodzić bakterie

- odwrócona osmoza - problem z procesem walidacji ważnym dla wody do wstrzykiwań. Wystarczy uszkodzenie błony a walidacja nie może być przeprowadzona

Dlatego najpewniejszą jest metoda destylacji

112)

Patrz pyt 107

Przechowywanie wody do wstrzykiwań:

-ciągła kontrola;

-zabezpieczenie wody przed wzrostem mikroorganizmów - ciągły obieg (nie zastają organizmy w załamkach aparatury)

-w rurociągach mogą być zamontowane lampy UV

Stałą cyrkulację w temperaturze powyżej 70° C. Rurociągi z wodą do iniekcji i wodą oczyszczoną oraz, o ile to potrzebne, także inne rurociągi wodne powinny być odkażane według pisemnych instrukcji, określających dopuszczalne granice zanieczyszczeń mikrobiologicznych i środki, jakie muszą być podjęte w przypadku ich przekroczenia.

113)

Woda do wstrzykiwań w pojemnikach musi być otrzymana najpierw metodą łączoną (odwrócona osmoza lub wymiana jonowa i destylacja (pyt 111)), a po rozdozowaniu do pojemników musi być wyjałowiona termicznie. Sprzęt użyty jałowy i apirogenny.

114)

Patrz pyt 76

115)

Dożylnie formą wlewów można podać nawet 2l w ciągu doby. W zagrożeniu pirogenami jest ważna objętość i droga podania. Zagrożenie jest mniejsze gdy są małe objętości i lek jest podawany do oka lub do mięśniowo, a nie prosto do żyły. Endotoksyna wywołuje wzrost temperatury ciała działając pośrednio. Pirogeny wprowadzone do krwiobiegu powodują, poza gorączką, dreszcze, bóle głowy, zaburzenia oddychania, leukopenię i leukocytozę. W związku z tym leki do wstrzyknięć (podawane w objętości powyżej 15ml) muszą być wolne od pirogenów, czyli apirogenne.

116)

Zawiesiny do wstrzykiwań - otrzymywanie (to co w wykładach)

- wytwarzanie w warnkach aseptycznych z jałowych składników

- nie mogą być wyjaławiane w końcowej postaci (nie przez sączenie i nie termicznie - wysoka temperatura rozpuszcza część zawiesiny a w czasie ochładzania dochodzi do wytrącania kryształów)




Wstępne emulgowanie

Mieszadło szybkoobrotowe

80ºC

Homogenizacja wysokociśnieniowa

Jałowe

warunki

Sączenie

Dozowanie do pojemników

Substancje pomocnicze:

- zwilżające - zmniejszają napięcie powierzchniowe, powierzchniowo czynne: lecytyna, polisorbat

- zwiększające lepkość - metyloceluloza, karmeloza sodu

- peptyzatory - elektrolity, tenzydy

- flokulujące - żeby osad nie zbijał się, kontrolowana flokulacja, osad ma być łatwy do rozproszenia

- p/bakteryjne

- chelatujące

- izotonizujące

- p/utleniające

- buforujące

117)

Mikrosfery są  to monolityczne, porowate mikrokuleczki o wielkości cząstek 1-1000µm. Zbudowane są z polimerycznej matrycy, w których substancja lecznicza jest rozpuszczona lub zawieszona. Polimer powinien być biodegradowalny i biokompatybilny, aby po uwolnieniu substancji leczniczej bez skutków ubocznych uległ całkowitej biodegradacji.


   Pierwszym lekiem, który był otrzymany i umożliwiał kontrolowane uwalnianie był peptyd leuprolid. Lek ten jest włączany do biokompatybilnego polimeru, który jest  przekształcany do liofilizowanych mikrosfer podczas procesu fabrycznego.  Rekonstytuowane mikrosfery są podawane domięśniowo i ulegają rozkładowi uwalniając lek.

118)

Implanty są przeważnie sztywnymi, cylindrycznymi kształtkami z polimeru o grubości 1 mm i długości poniżej 10 mm z inkorporowaną substancja leczniczą.
   Używane są jako preparaty o przedłużonym działaniu albo w celu uzyskania wysokiego stężenia leku w bezpośrednim otoczeniu tkanki docelowej. Implanty są  używane w sytuacjach, gdzie prowadzi się chroniczną terapię albo kiedy lek należy podawać wielokrotnie - jak w hormonalnej terapii zastępczej. 
  Nowoczesną postacią leku są płynne preparaty, które po podaniu podskórnym tworzą półstałe formy o przedłużonym działaniu. Stosowane są tu półstałe polimery, które wstrzykuje się w postaci stopionej. W temperaturze 370C - 650C  polimery te zachowują się jak lepkie ciecze. W temperaturze ciała ludzkiego powstają półstałe formy o przedłużonym działaniu, z których substancja lecznicza może uwalniać się od jednego do kilku miesięcy. Formy te są odpowiednie do podawania parenteralnego. Aplikacja takiej postaci leku jest mniej inwazyjna i bolesna w porównaniu do implantów, których podanie wymaga interwencji chirurga oraz zastosowania znieczulenia miejscowego. Substancje lecznicze np. antybiotyki, substancje przeciwnowotworowe włączane są poprzez zmieszanie z polimerem i mogą być podawane podczas zabiegu chirurgicznego lub w postaci zastrzyku podskórnego stanowiąc zbiornik leku o działaniu ogólnym.

119)

Liposomy są to kuliste pęcherzyki, których rdzeniem jest mikrokropelka wody otoczona  podwójną warstwą amfifilowych lipidów; w liposomach wielowarstwowych błony lipidowe umieszczone są na przemian z warstwami wody. Do ich sporządzania stosowane są  głównie fosfolipidy, glikolipidy i cholesterol. Liposomy mają średnicę od ok. 20 nm do zakresu w μm. Ich błony mają grubość ok. 5 nm. Dzięki naturalnym i nietoksycznym składnikom w porównaniu do innych nośników np. nanokapsułek, znajdują coraz większe uznanie. Liposomy opisane w literaturze po raz pierwszy w 1960 r. przez Banghama zostały użyte jako nośniki leków w 1970 r. Liposomy mogą być wykorzystywane jako nośniki substancji czynnych o kontrolowanym uwalnianiu. Uwalnianie leków jest ułatwiane i kontrolowane przez erozję liposomów in vivo. Badania wykazują możliwość włączenia substancji leczniczej do wnętrza liposomu lub przyłączenia kowalentnie leku do zewnętrznej powierzchni, co daje produkt o potencjalnie zwolnionym uwalnianiu leku. Dzięki zastosowaniu liposomów zostały zmniejszone efekty uboczne działania leków (organizm jest chroniony przed wolną substancją leczniczą) oraz poprzez skierowanie zamkniętej w liposomach substancji czynnej do określonych narządów (targeting) została znacznie podniesiona skuteczność działania.

   Obecnie dostępnych jest sześć preparatów liposomowych dla czterech leków: amfoterycyny B (trzy liposomowe preparaty), cytarbiny, daunorubicyny i doxorubicyny.
   Aby przedłużyć czas przebywania w krążeniu liposomy można otrzymywać jako pochodne kowalentnie związane z polietylenoglikolem (PEG). Tak zmodyfikowane liposomy są określane jako „stealth” liposomy.

---