Paracetamol

Paracetamol (Acetaminophen, łac. Paracetamolum, nazwa systematyczna: N-(4-hydroksyfenylo)acetamid, ATC: N 02 BE 01) - lek o działaniu przeciwbólowym (analgeticum, analgetyk) i przeciwgorączkowym (antipyreticum, antypiretyk), pochodna acetanilidu. W odróżnieniu od leków przeciwbólowych z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych wykazuje tylko bardzo słabe działanie przeciwzapalne^[5] i nie zaburza procesu krzepnięcia krwi. W handlu znajduje się od 1955^[6]. W Polsce stał się popularny w latach 90. XX wieku, wypierając z rynku powszechnie używany lek przeciwgorączkowy - piramidon. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając po 30-60 minutach maksymalne stężenie we krwi. Efekt przeciwbólowy utrzymuje się przez 3-5 godzin^[3].

Stosowany u osób dorosłych oraz dzieci. Może być podawany doustnie, doodbytniczo oraz dożylnie. Dostępny w wolnej sprzedaży oraz na receptę w postaci tabletek, czopków oraz syropów dla dzieci.

Wskazaniami do podawania paracetamolu są bóle mięśni, stawów, kości, zębów, nerwobóle, ból pleców, barku i głowy, ból miesiączkowy oraz stany gorączkowe, a także ból po zabiegach stomatologicznych i chirurgicznych.

Paracetamol występuje również w złożonych preparatach przeciwbólowych, na przykład w kombinacji z kodeiną, kofeiną, kwasem acetylosalicylowym, ibuprofenem, difenhydraminą, dekstrometorfanem, fenylefryną, propyfenazonem, tramadolem czy witaminą C. W połączeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i opiodowymi środkami przeciwbólowymi jest stosowany w leczeniu silniejszych bóli^[7].

Działa przez blokowanie enzymu cyklooksygenazy prostaglandynowej w ośrodkowym układzie nerwowym, hamując syntezę prostaglandyn, aczkolwiek mechanizm nie został jeszcze do końca wyjaśniony.

Nie wolno łączyć paracetamolu z izoniazydem, diflunisalem, ryfampicyną i barbituranami. Wykazuje poważne interakcje z większością leków przeciwwirusowych.

U chorych z niewydolnością nerek sprzężony paracetamol kumuluje się we krwi.

Po podaniu zbyt dużych dawek (np. omyłkowo), podczas metabolizowania paracetamolu w wątrobie przez cytochrom P450, powstaje N-acetylo-4-benzo-chinonoimina - bardzo silny utleniacz, który zaburza gospodarkę wolnorodnikową w tym narządzie, prowadząc do nieodwracalnego uszkodzenia hepatocytów.

U osób regularnie spożywających alkohol istnieje szczególnie duże ryzyko uszkodzenia wątroby (addytywne działanie toksyczne alkoholu i paracetamolu). Paracetamolu powinni wystrzegać się także chorzy z przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby.

Paracetamol charakteryzuje się korzystnym profilem działań niepożądanych w porównaniu do leków przeciwbólowych będących pochodnymi pirazolonu, jego wadą jest to, że podawany w wysokich dawkach lub przez długi okres może prowadzić do trwałego martwiczego uszkodzenia wątroby. Toksyczność paracetamolu jest wiodącą przyczyną ostrej niewydolności wątroby na Zachodzie. W Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Australii i Nowej Zelandii paracetamol jest najczęściej przedawkowywanym lekiem^[8][9][10]. Przy prawidłowym zażywaniu jest na ogół dobrze tolerowany, w USA znajduje się w wolnej sprzedaży od 1955. Stanowi alternatywę dla pacjentów, którzy nie tolerują leków przeciwbólowych z innych grup chemicznych.

Osoby dorosłe nabywające paracetamol w wolnej sprzedaży, bez uprzedniego skonsultowania się z lekarzem, nie powinny przekraczać maksymalnej dawki 4 gramów w ciągu 24 godzin (w przypadku obecności czynników ryzyka 2 gramów/24 godziny) oraz nie powinny stosować go dłużej niż 5 dni^[11].

Paracetamol jest dostępny na rynku pod różnymi nazwami handlowymi w preparatach prostych np. Acenol, Acetaminophen, Amipar, Antidol P, Apap, Benuron, Codipar, Defalgan, Doliprane, Dolonerv, Efferalgan, Etoran, Gemipar, Grippostad, Hascopar, Panadol, Paramax, Scanol, Tabcin oraz złożonych np. Apap Extra, Codipar Plus, Coldrex, Gripex, Saridon, Panadol Extra. W związku z tym pacjenci zażywający więcej niż jeden lek przeciwbólowy powinni skontrolować, które z nich zawierają paracetamol i nie przekraczać dopuszczalnej dawki jednorazowej i dobowej paracetamolu, będącej sumą ilości paracetamolu z różnych preparatów.

Historia [edytuj]

Paracetamol został zsyntetyzowany po raz pierwszy w roku 1878 przez Harmona Northropa Morse'a w reakcji redukcji p-nitrofenolu cyną w lodowatym kwasie octowym^[12]. W 1893 roku paracetamol został odkryty przez Josepha von Merringa w moczu osób, które przyjmowały fenacetynę. W 1899 roku dowiedziono, że paracetamol jest metabolitem acetanilidu. Zignorowano jednak w tamtym okresie owe odkrycia.

Julius Axelrod - jeden z odkrywców przeciwbólowego działania paracetamolu w 1948 i późniejszy zdobywca Nagrody Nobla z 1970 w dziedzinie medycyny

W 1946 roku Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs otrzymał od New York City Department of Health fundusze na badania związane z środkami przeciwbólowymi. Bernard Brodie i Julius Axelrod zostali wyznaczeni do prowadzenia badań, które miały wyjaśnić, dlaczego zażywanie środków, które nie były pochodnymi aspiryny, wiązało się z występowaniem methemoglobinemii - potencjalnie śmiertelnego stanu chorobowego, wiążącego się z upośledzeniem zdolności hemoglobiny do wiązania i przenoszenia tlenu. W 1948 roku Brodie i Axelrod powiązali występowanie methemoglobinemii z przyjmowaniem acetanilidu i stwierdzili, że efekt przeciwbólowy tego leku jest związany z działaniem jego metabolitu - paracetamolu. Stali się rzecznikami stosowania paracetamolu, jako leku pozbawionego działań ubocznych charakterystycznych dla acetanilidu^[13].

Po raz pierwszy paracetamol został wypuszczony na rynek w 1955 roku przez McNeil Laboratories, jako lek uśmierzający ból i przeciwgorączkowy dla dzieci, pod nazwą handlową Tylenol Children's Elixir^[6].

W 1956 roku 500-miligramowe tabletki paracetamolu zostały wprowadzone do sprzedaży w Wielkiej Brytanii pod nazwą handlową Panadol przez Frederick Stearns & Co, filię Sterling Drug Inc. Miał on zastąpić preparat APC, zawierający kwas acetylosalicylowy, fenacetynę i kofeinę. Panadol był pierwotnie dostępny tylko na receptę, jako środek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy. Reklamowano go jako łagodny dla żołądka, jako że inne środki przeciwbólowe dostępne w owym czasie bazowały na aspirynie drażniącej błonę śluzową żołądka. W czerwcu 1958 roku został wypuszczony na rynek odpowiednik dla dzieci - Panadol Elixir. W 1963 roku paracetamol został wprowadzony do British Pharmacopoeia. Uzyskał znaczną popularność jako środek przeciwbólowy o niewielkiej liczbie efektów ubocznych i interakcji z innymi lekami.

W latach 60. XX wieku pojawiły się pierwsze doniesienia o efektach ubocznych paracetamolu. W 1966 po raz pierwszy odnotowano ciężkie uszkodzenie wątroby po przedawkowaniu paracetamolu^[14][15]. Przy prawidłowym dawkowaniu, niebezpieczeństwo groźnych dla życia powikłań było znikome.

Spożycie paracetamolu systematycznie rosło na świecie. W krajach półkuli północnej pomiędzy 1978 a 1988 wzrosło pięciokrotnie, na przełomie lat 1994/1995 osiągając w niektórych rozwiniętych krajach poziom ponad 20 g/osobę/rok (w krajach takich jak Wielka Brytania, Stany Zjednoczone, Kanada, Australia, Nowa Zelandia <8 g/osobę/rok)^[16][17]. W Belgii liczącej 10 milionów mieszkańców sprzedaje się rocznie w aptekach średnio 18,3 milionów opakowań paracetamolu^[18]. W Polsce paracetamol należy do najczęściej sprzedawanych bez recepty leków przeciwbólowych^[19].

Struktura i reaktywność

Paracetamol zbudowany jest z pierścienia benzenowego podstawionego jedną grupą hydroksylową (-OH) i jedną acetylowaną grupą aminową (acetamidową) w układzie 1,4 (para). Jest to układ silnie sprzężony (patrz dieny sprzężone), w którym delokalizacji ulega wolna para elektronowa tlenu hydroksylowego, chmura elektronów π pierścienia, wolna para elektronowa azotu oraz elektrony grupy karbonylowej.

Obecność dwóch podstawników aktywujących sprawia, że pierścień benzenowy paracetamolu jest bardzo reaktywny w kierunku aromatycznej substytucji elektrofilowej. Oba podstawniki kierują w pozycje orto i para, co sprawia, że zaktywowane są wszystkie pozycje pierścienia. Podstawnik acetamidowy w pozycji para zwiększa kwasowość grupy hydroksylowej wskutek delokalizacji ładunku anionu fenoksylowego (pK_a = 9,5 w porównaniu do pK_a = 10,0 dla fenolu niepodstawionego)^[20].

Synteza

Początkowo w przemyśle stosowana była synteza, w której substratem wyjściowym do produkcji paracetamolu był fenol, który poddawano nitrowaniu za pomocą azotanu sodu w obecności kwasu siarkowego. W wyniku reakcji powstaje mieszanina zawierającą głównie p-nitrofenol i o-nitrofenol. Izomer para zostaje oddzielony od orto poprzez destylację frakcyjną:

Reakcja przekształcenia fenolu do nitrofenolu

Następnie wyizolowany p-nitrofenol jest redukowany do p-aminofenolu, np. przy użyciu borowodorku sodu:

Redukcja nitrofenolu do aminofenolu

W ostatnim etapie syntezy p-aminofenol zostaje poddany acetylowaniu do N-acetylo-p-aminofenolu bezwodnikiem octowym w wodzie:

Acylowanie aminofenolu do paracetamolu

W latach 60. XX w. opatentowano modyfikację tej syntezy polegającą na otrzymywaniu w procesie elektrochemicznym paracetamolu wprost z p-nitrofenolu z pominięciem etapu redukcji do aminofenolu. W latach 70. XX w. zastąpiono syntezę nitrobenzenu z toluenu otrzymywaniem go z chlorobenzenu. Współcześnie istnieje wiele dróg syntezy paracetamolu i wciąż trwają badania nad znalezieniem nowych, bardziej ekonomicznych i omijających patenty największych producentów^[21].

Farmakokinetyka

Podany doustnie dobrze, szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, podany doodbytniczo wolniej. Dostępność biologiczna wynosi około 80%. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po około 30-60 minutach. W około 25% wiąże się z białkami osocza, przy czym zwiększa się ono w miarę zwiększania dawki. Przenika do płynów ustrojowych i narządów wewnętrznych. Czas półtrwania T_0,5 wynosi 3-4 h. Jest metabolizowany w wątrobie, wywołuje tam indukcję enzymów mikrosomalnych.

Wydalany jest z moczem głównie w postaci glukuronianów i siarczanów oraz po sprzężeniu z cysteiną i kwasem merkapturowym, a także produktów utleniania^[22]. Mniej niż 5% opuszcza organizm w postaci niezmienionej^[3]. W przypadku zaburzonej funkcji nerek dochodzi do kumulowania się sprzężonych metabolitów.

W moczu osób, które zażyły terapeutyczne dawki paracetamolu stwierdzono obecność^[23]:

• wolnego paracetamolu,

• siarczanu paracetamolu,

• siarczanu 3-hydroksy-paracetamolu,

• siarczanu 3-metoksy-paracetamolu,

• glukuronianu paracetamolu,

• glukuronianu 3-metoksy-paracetamolu,

• sprzężenia paracetamolu z cysteiną (w pozycji meta),

• sprzężenia paracetamolu z kwasem merkapturowym (w pozycji meta).

Te same związki były także obecne w moczu osób, które zażyły toksyczne dawki paracetamolu, ale w innych proporcjach - zanotowano wyraźny wzrost udziału sprzężenia paracetamolu z cysteiną oraz kwasem merkapturowym i nie odkryto innych, nowych metabolitów^[23].

Mechanizm działania

Trójwymiarowy model paracetamolu. Czarny kolor symbolizuje atomy węgla, biały - wodór, czerwony - tlen, niebieski - azot

Paracetamol działa głównie przeciwbólowo i przeciwgorączkowo, a także wykazuje bardzo słabe działanie przeciwzapalne, lecz nie znosi objawów stanu zapalnego, ani nie osłabia funkcji płytek krwi i charakteryzuje się niskim ryzykiem pojawienia się działań niepożądanych w porównaniu do aspiryny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych^[24].

Mechanizm działania w dalszym ciągu nie został ostatecznie wyjaśniony, pomimo że paracetamol już od ponad pół wieku jest stosowany w lecznictwie. Wiadomo, że za jego działanie odpowiadają co najmniej dwa szlaki metaboliczne^{[25][26][27][28]}. Jeden z nich opiera się najprawdopodobniej na wybiórczym blokowaniu enzymu cyklooksygenazy COX-3^[29], który u ludzi jest obecny w dużych ilościach w korze mózgowej i sercu^[30]. Opierając się na doświadczeniach przeprowadzonych na psach, naukowcy wykazali, że enzym COX-3 jest wybiórczo blokowany przez leki przeciwbólowo-przeciwgorączkowe, tj. paracetamol i fenacetyna, natomiast silnie blokowany przez niektóre leki z grupy NLPZ, sugerując że ten mechanizm może być głównie odpowiedzialny za działanie przeciwbólowo-przeciwgorączkowe^[31]. Paracetamol nie powoduje zahamowania syntezy prostaglandyn na obwodzie, dzięki czemu jest pozbawiony efektów ubocznych, które charakteryzują niesteroidowe leki przeciwzapalne z grupy NSAID.

Uważa się też, że wpływ paracetamolu na układ serotoninergiczny w korze mózgowej, moście i trombocytach (podczas krótkotrwałego stosowania paracetamolu dochodzi do zwiększenia poziomu serotoniny; długotrwałe podawanie prowadzi paradoksalnie do odwrotnego efektu)^[32] oraz hamowanie syntezy prostaglandyny E2 w makrofagach obecnych w mózgu, są również częściowo odpowiedzialne za mechanizm działania przeciwbólowego^[33].

Grupa innych naukowców zauważyła, opierając się na doświadczeniach przeprowadzonych na szczurach, że efekt przeciwbólowego działania paracetamolu został zniesiony przez dwóch antagonistów receptora kannabinoidowego CB1, użytych w dawkach, które znosiły działanie przeciwbólowe agonisty receptora kannabinoidowego CB1 i wyciągnęła wniosek, że z mechanizmem działania przeciwbólowego paracetamolu związany jest także układ endokannabinoidowy odpowiedzialny za działanie kannabinoidów^[34].

Badania przeprowadzone na szczurach, którym podawano paracetamol, doprowadziły do odkrycia w układzie nerwowym nowego, czynnego biologicznie metabolitu paracetamolu - N-arachidonoilofenolaminy (amidu kwasu arachidonowego i p-aminofenolu), określanej skrótem AM404. AM404 powstaje w wyniku deacetylacji paracetamolu do p-aminofenolu, który następnie ulega w mózgu, rdzeniu kręgowym i wątrobie acylowaniu resztą kwasu arachidonowego. Reakcje deacetylacji i kondensacji z kwasem tłuszczowym są katalizowane enzymatycznie przez hydrolazę amidu kwasu tłuszczowego FAAH. AM404 jest silnym agonistą receptora TRPV1, blokuje COX-1 i COX-2, hamując syntezę prostaglandyn w makrofagach, a także oddziałuje na układ endokannabinoidowy (receptor waniloidowy) - wszystkie te czynniki są związane z odczuwaniem bólu i regulacją temperatury ciała. AM404 należy do grupy amidów typu N-acyloamin (podobnie jak anandamid) i uważa się, że stanowi łącznik pomiędzy paracetamolem i układem endokannabinoidowym. Do tej pory nie udało się potwierdzić obecności AM404 u człowieka^[35].

Metabolizm

Paracetamol ulega metabolizowaniu (unieczynnieniu) w wątrobie na drodze reakcji sprzęgania oraz utleniania.

W wyniku sprzęgania paracetamolu z resztą kwasu siarkowego i glukuronowego powstają nieaktywne i nietoksyczne metabolity: siarczany (30%) i glukuroniany (50%), które nie ulegają zwrotnemu wchłanianiu w kanalikach nerkowych i są wydalane wraz z moczem^[36].

Około 5% paracetamolu zostaje wydalone w postaci niezmienionej przez nerki.

W 5% (maks. 20%)^[36] dochodzi do metabolizmu zależnego od układu enzymatycznego cytochromu P450 (głównie przez izoformę CYP2E1, rzadziej przez CYP1A2 i CYP3A4).

Enzymatyczne utlenianie niewielkiej ilości paracetamolu (3%) przy udziale CYP2A6 i CYP2B1 prowadzi do powstania 3-hydroksy-paracetamolu, który po metylacji do 3-metoksy-paracetamlu, jest sprzęgany z wytworzeniem glukuronianów i siarczanów wydalanych w moczu^[36].

W wyniku reakcji utleniania przy udziale izoformy CYP2E1 (także obecnej w nerkach) dochodzi do powstania toksycznego metabolitu N-acetylo-4-benzochinonoiminy (skrót NAPQI), bardzo silnego utleniacza (reagującego z grupami -SH w zredukowanym glutationie), który jest odpowiedzialny za rozwój ewentualnego ciężkiego zatrucia paracetamolem w przypadku wysycenia obu szlaków metabolicznych, do którego dochodzi m.in. po przekroczeniu dawek terapeutycznych lub wyczerpaniu ustrojowych zapasów siarczanów i glukuronianów^[37][36], albowiem wysycenie szlaku metabolicznego prowadzącego do powstawania siarczanów i glukuronianów paracetamolu prowadzi do wzmożonego metabolizowania paracetamolu na drodze utleniania i powstawania NAPQI^[38].

NAPQI ulega detoksykacji poprzez nieenzymatyczną reakcję^[36] z grupami sulfhydrolowymi glutationu, bądź z innymi związkami zawierającymi grupę tiolową (N-acetylocysteina), z ostatecznym wytworzeniem sprzężenia z kwasem merkapturowym. Powstałe w ten sposób nieaktywne i nietoksyczne metabolity są wydalane przez nerki^[37].

W niektórych przypadkach jako odtrutka polecana jest także metionina^[39], chociaż większość badań dowodzi, że N-acetylocysteina jest skuteczniejszym antidotum przy przedawkowaniu paracetamolu^[40]. Wyczerpanie komórkowych rezerw glutationu i kumulacja NAPQI prowadzi do całkowitego zniszczenia wątroby i śmierci^[41].

U niemowląt paracetamol jest metabolizowany głównie do siarczanów, zaś u osób dorosłych paracetamol jest przede wszystkim sprzęgany z kwasem glukuronowym^[38].

Zaobserwowano znaczne różnice osobnicze w zdolności do nieuczynniania paracetamolu poprzez sprzęgania z resztą kwasu glukuronowego i siarkowego^[36].

W przypadku spożycia wysokich dawek paracetamolu (>10 g) dochodzi do wyczerpania glutationu z następczym toksycznym uszkodzeniem hepatocytów przez NAPQI, który wchodzi w reakcje z białkami. Tworzy się martwica centralnej części zrazików (strefy 3). Ten obszar charakteryzuje się największą aktywnością izoformy CYP2E1 i najmniejszym stężeniem glutationu^[42].

Głównym miejscem toksycznego działania NAPQI jest wątroba. W mniejszym stopniu dochodzi również do uszkodzenia nerek (w komórkach cewek nerkowych również jest obecny i aktywny CYP2E1, a w wyniku działania NAPQI rozwija się ostra martwica cewkowa) oraz mięśnia sercowego i trzustki (efekt pierwotny wywołany kumulacją metabolitów lub wtórny do niewydolności wątroby i postępującej niewydolności wielonarządowej). Wydostający się z hepatocytów NAPQI uszkadza także białka osocza, hemoglobinę oraz nabłonek płuc^[36].

Szczególnie narażone na toksyczne działanie paracetamolu są osoby nadużywające alkoholu^[43], przewlekle przyjmujący leki indukujące CYP2E1 (szczególnie barbiturany, imidazol, ryfampicynę^[44], karbamazepinę, fenytoinę^[45][46], izoniazyd^[44]), cukrzycy i osoby głodzące się (ze względu na zwiększone powstawanie w organizmie ketonów) oraz palacze papierosów. Również niektóre choroby genetyczne prowadzące do zaburzeń w obrębie enzymów sprzęgających (zespół Gilberta) mogą prowadzić do poważnych powikłań przy jednoczesnym zażywaniu leku. W literaturze pojawiają się doniesienia o genetycznie uwarunkowanych indywidualnych różnicach w szybkości metabolizowania paracetamolu u ludzi, które związane są z indywidualnymi różnicami w aktywności cytochromu P450, szybkości sprzęgania do glukuronianów i siarczanów, dostępności glutationu oraz zdolnościach regeneracyjnych. Ten czynnik nie pozwala przewidzieć wielkości dawki paracetamolu, ani czasu podawania, które mogą okazać się toksyczne dla danego indywiduum^[47].

Wśród innych czynników ryzyka związanych z wyczerpywaniem rezerw glutationu wymienia się:

• zaburzenia odżywiania,

• mukowiscydozę,

• zakażenie HIV^[48],

• schorzenia wątroby i jelit,

• systematyczne nadużywanie paracetamolu^[38],

• przewlekłe nadużywanie alkoholu; przyjęcie nawet niewielkich dawek paracetamolu przez osoby systematycznie nadużywające napojów alkoholowych może prowadzić do uszkodzenia wątroby - jest to tzw. zespół alkoholowo-paracetamolowy.

Wpływ na zwierzęta [edytuj]

• Stosowanie paracetamolu u kotów jest zabronione^[75], gdyż jest dla nich wysoce toksyczny^[76]. Do zatruć, które mogą się skończyć śmiercią kota nawet po niewielkiej dawce^[77], dochodzi w wyniku podawania paracetamolu zwierzęciu przez właściciela, bez uprzedniego skonsultowania się z lekarzem weterynarii. Koty nie są zdolne do metabolizowania (unieczynniania) paracetamolu, co wynika z braku enzymu transferazy glukuronylowej^[75], co ogranicza możliwość sprzęgania tego związku z glutationem i przyczynia się do jego utleniania do uszkadzających DNA epoksydów^[78]. Szybko dochodzi do przedawkowania (już w dawce dziennej 10 mg/kg)^[75] i pojawienia się objawów zatrucia. W wyniku patologicznych zmian wywołanych stresem oksydacyjnym, na który hemoglobina kotów jest szczególnie wrażliwa^[75], dochodzi w pierwszej kolejności (2-4 godzin po podaniu)^[75] do wystąpienia methemoglobinemii i hemolizy^[79], a dopiero później do pojawienia się objawów wynikających z uszkodzenia hepatocytów. Erytrocyty nie są w stanie transportować wystarczającej ilości tlenu, co prowadzi do niedotlenienia. W rezultacie postępującej methemoglobinemii krew zmienia kolor na czekoladowy^[80], a śluzówka w pysku na brązowy^[75]. Inne objawy zatrucia paracetamolem u kotów obejmują: wymioty, otępienie, trudności z oddychaniem, ślinienie, obrzęk głowy i łap^[81], zaś w późniejszym stadium pojawia się bolesność brzucha oraz żółte zabarwienie dziąseł, oczu i skóry jako rezultat rozwijającej się żółtaczki spowodowanej uszkodzeniem wątroby^[79]. Obraz kliniczny pogarsza dołączające się uszkodzenie nerek^[75]. Postępowanie lecznicze, które należy zastosować bezzwłocznie, polega na podawaniu acetylocysteiny (odtrutka) i tlenu, jednak rokowanie jest zazwyczaj złe^[81]. Nie zaleca się dodatkowego podawania cymetydyny (blokuje cytochrom P450)^[75], natomiast zaleca się łączne podawanie acetylocysteiny i witaminy C, która zwiększa efektywność odtruwania^[75].

• Paracetamol jest używanym i bezpiecznym środkiem przeciwbólowym w przypadku psów, lecz można go podawać psom tylko z zalecenia lekarza weterynarii. Preparat zawierający w składzie paracetamol i kodeinę (nazwa handlowa Pardale-V)^[82] jest dopuszczony do stosowania u psów i dostępny w oparciu o receptę w Wielkiej Brytanii^[83]. Psy reagują na paracetamol wolniej niż koty; ostre zatrucie występuje przy dawce 50 mg/kg masy ciała^[80], przy czym (odwrotnie niż u kotów) najpierw pojawiają się objawy wynikające z hepatotoksyczności, a dopiero w drugiej kolejności uwidaczniają się symptomy związane z postępującą methemoglobinemią^[75]. Podając paracetamol psu należy liczyć się z ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych^[75]. Znane są przypadki zgonów psów po podaniu paracetamolu^[76]. Paracetamol stosuje się u psów jako doustny lek przeciwbólowy. Dawkowanie wynosi 10 mg/kg masy ciała zwierzęcia, 1 do 2 razy dziennie, przy czym podawanie ogranicza się do zaledwie kilku dni^[75]. Do możliwych objawów niepożądanych należą apatia i nudności. W przypadku przedawkowania (> 100 mg/kg/dobę) pojawiają się objawy hepatotoksyczne, zaś wyższe dawki (200 mg/kg/dobę) wywołują dodatkowo methemoglobinemię^[75]. W każdym przypadku spożycia paracetamolu przez kota lub jego przedawkowania u psa, należy niezwłocznie udać się ze zwierzęciem do lekarza weterynarii w celu dokonania detoksykacji^[84].

• Paracetamol okazał się trujący dla niektórych węży. Na wyspie Guam przeprowadzono eksperymenty stosując martwe myszy z wprowadzonym paracetamolem jako przynętę dla brązowych węży drzewnych Boiga irregularis w celu zmniejszenia populacji tych węży. Ryzyko dla innych dziko żyjących zwierząt określono jako minimalne^[85].

• Także schronisko dla ptaków i jeży ostrzega, aby nie podawać tym zwierzętom, bez uprzedniego skonsultowania się z lekarzem weterynarii, paracetamolu i innych leków stosowanych u ludzi, gdyż może to skończyć się dla nich fatalnie

Acylowanie

Acylowanie - reakcja chemiczna polegająca na wprowadzeniu do cząsteczki związku chemicznego grupy acylowej. Acylowanie jest ważną reakcją w chemii organicznej, wykorzystywaną do otrzymywania pochodnych acylowych (np. ketonów, estrów lub amidów), zabezpieczania innych grup funkcyjnych (szczególnie grup aminowych i grup hydroksylowych).

Do acylowania wykorzystuje się m.in. chlorki i bezwodniki kwasów karboksylowych.

W zależności od atomu atakującego grupę acylową wyróżnić można:

• C-acylowanie prowadzące do powstania ketonów,

• N-acylowanie prowadzące do powstania amidów,

• O-acylowanie prowadzące do powstania estrów lub bezwodników kwasowych.

Acylowaniu ulegać mogą także inne atomy o własnościach nukleofilowych, m.in. siarka, selen i fosfor (na +3 stopniu utlenienia).

Acylowanie wykorzystywane jest w procesie produkcji wielu leków, m.in. aspiryny.

Alkilowanie metodą Friedla-Craftsa, katalizowana AlCl₃

C₆H₆ + RCl --> C₆H₅R + HCl

mechanizm

acylowanie metodą Friedla-Craftsa, katalizowana AlCl₃, produkt keton

C₆H₆ + RCOCl --> C₆H₅COR + HCl

mechanizm

---