RAK

Istot* dzia*ania leków p/nowotworowych jest hamowanie podzia*u kom*rek nowo­tworowych. Jest to efekt dzia*ania cytostatycznego. Nie jest to dzia*anie wybi*rcze, dotyczy tak*e komórek zdrowych, np. komórek szpiku, komórek nab*onkowych, gametocyt*w i opuszek w*osowych. Cytostatyki stosowane s* w leczeniu nowotwor*w rozsianych, pigmentacyjnych oraz jako leki wspomagaj*ce po zabie­gach chirurgicznych.

Cytostatyki podawane s* okresowo w celu umo*liwienia kom*rkom zdrowym odnowy. Leki te mog* dzia*a* na kom*rki znajduj*ce si* w jednej z faz podzia*u lub na wszystkie fazy jednocze*nie.

1). Leki swoiste dla cyklu podzia*owego - dzia*aj* na kom*rki poliferuj*ce (nie działają na kom*rki znajduj*ce si* w stanie spoczynku - faza G₀).

2). Leki swoiste dla fazy cyklu podzia*owego - dzia*aj* niszcz*co na komórki znajdujące się w okre*lonej fazie cyklu, np. G₀, G₁ itp.

3). Leki nieswoiste dla fazy i cyklu - niszcz* kom*rki rakowe poliferuj*ce, bez wzgl*du na faz* w jakiej si* znajduj*, tak*e na komórki w fazie spoczynkowej.

rys. Kinetyczny model cyklu komórkowego

* Faza G₀ - faza spoczynkowa;

* Faza G₁ - faza pomitotycznego wzrostu kom*rki; charakteryzuje si* wzmo*on* syntez* RNA i bia*ek;

* Faza G₂ - faza przedmitotycznego wzrostu kom*rek; charakteryzuje si* wzmo­*on* syntez* RNA i bia*ek;

* Faza S - nast*puje podwojenie garnituru chromosomowego;

* M - mitoza;

OGÓLNY PODZIA* LEK*W P/NOWOTWOROWYCH

I. Leki cytostatyczne - dzia*aj* g**wnie w fazie mi*dzypodzia*owej - w fazie G₁, G₂, S. Hamuj* one syntez* DNA, RNA i bia*ek.

II. Leki antymitotyczne - dzia*aj* w fazie podzia*owej. Uszkadzaj* struktury kom*rkowe, niezb*dnie potrzebne do przeprowadzenia podzia*u komórki, np. hamujące syntezę wrzeciona podzia*owego.

PODZIA* SZCZEG**OWY LEK*W P/NOWOTWOROWYCH

1. Klasyczne leki alkiluj*ce i leki o podobnym mechani*mie dzia*ania.

2. Antymetabolity.

3. Antybiotyki p/nowotworowe.

4. Hormony i antyhormony.

5. Leki ro*linne: alkaloidy, lignany, taksany (najnowsze).

6. Enzymy - asparaginaza.

7. Inne - pochodne akrydyny, pochodne mocznika, interferon.

ad. 1. Klasyczne leki alkiluj*ce i leki o podobnym mechani*mie dzia*ania:

Leki te zawierają w swojej strukturze jedną lub więcej grup alkilowych (względnie posiadają zdolność do ich tworzenia). Związki te w środowisku wodnym w obecności jonów wodorowych tworzą kationy (karbokationy) łatwo reagujące z ugrupowaniami nukleofilowymi DNA, RNA i białek. Substytucja nukleofilowa może mieć miejsce przy ugrupowaniach aminowych, hydroksylowych, fosforanowych, tiolowych, imidazolowych. W podwójnej spirali DNA najbardziej wrażliwy na alkilację jest atom azotu w pozycji 7 guaniny. Uczwar­torzędowienie azotu w pozycji 7 zmniejsza trwałość pierścienia imi­da­zo­lo­wego. Pierścień pęka, w efekcie czego guanina wypada z DNA - dochodzi do uszkodzenia struktury DNA.

Leki zawierające dwa ugrupowania alkilowe - leki bifunkcyjne - mogą tworzyć mostki pomiędzy dwoma centrami nukleofilowymi jednej nici DNA lub pomiędzy obiema nićmi DNA. Dzięki temu utrudnione jest rozwinięcie DNA i powstrzymana zostaje replikacja DNA.

Podzia* *rodk*w alkiluj*cych

1. Pochodne β-chloroetyloaminy:

a. grupa chlorometyny (grupa iperyt*w azotowych):

- chlormetyna;

- pochodne kwasu p-aminofenyloalkanokarboksylowego;

- po**czenia z hormonami;

b. pochodne oksazafosforyny;

c. pochodne nitrozomocznika;

2. Pochodne etylenoiminy (azyrydyny);

3. Metanosulfoniany alkanodioli;

4. Alkilohydrazyny:

a. pochodne metylohydrazyny;

b. pochodne triazenu;

5. Zwi*zki kompleksowe platyny (quasialkiluj*ce);

ad. 1. Pochodne chloroetyloaminy:

ad. a. grupa chlormetyny (grupa iperytów azotowych):

Chlormethini hydrochloridum (synonim: Chlormetyna, Nitrogranulogen)

chlorowodorek metylo-bis-(-chloroetylo)-aminy

Nitrogranulogen jest związkiem bifunkcyjnym. W *rodowisku wodnym, pod wp*ywem jon*w wodorowych (w kom*rkach nowotworowych jest niskie pH ze wzgl*du na intensywn* glikoliz*) zachodzi alkilacja.

Lek znalaz* zastosowanie w ziarnicy złośliwej, w chłoniakach złośliwych i bia*aczce. Może być stosowany tylko dożylnie. Roztwory Chlormetyny przygoto­wuje się ex-tempore, gdyż są one trwałe tylko przez 15 minut. Lek dzia*a kr*tko (szybko ulega biotransformacji). Jest rzadko stosowany ze względu na toksyczność w stosunku do układu krwiotwórczego (mielotoksyczność).

M E C H A N I Z M D Z I A Ł A N I A

Aktywność p/nowotworowa i toksyczność tej grupy leków zależą od szybkość tworzenia się kationu azirydyniowego.

Żeby zmniejszyć toksyczność tej grupy leków należy zmniejszyć charakter za­sa­do­wy. Można to uzyskać podstawiając atom azotu podstawnikiem elektrono­wiążącym.

Chlorambucilum (synonim: Leukeran)

kwas 4-p-[bis-(-chloroetylo)-amino]-fenylomasłowy

Jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. Nie działa drażniąco. Może być stosowany doustnie. Jest to lek bifunkcyjny. Podobnie jak lek poprzedni jest on niespecyficzny dla fazy i cyklu. Działa wolniej od Chlormetyny. Stosowany jest w ziarniakach złośliwych, w chłoniakach, a także w ciężkich przypadkach reu­ma­to­idal­nego zapalenia stawów, które nie poddają się innemu leczeniu.

Melphalanum (synonim: Alkeran, Melfalan, Sardysin)

4-[bis-(2-chloroetylo)-amino]-L-fenylo-alanina

Lek bifunkcjonalny. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Jest wolno metabolizowany i wolno wydalany. Stosowany jest w szpiczaku mnogim, w czerniaku, nowotworze jajnika, mi*sakach.

__________________________________

Specyficzną grupę leków stanowią połączenia iperytów azotowych z hor­monami. Przykładem może być połączenie estradiolu z chlormetyną.

Estramustini phosphas (synonim: Estracyt)

17 -fosforan-3-[N-bis-(2-chloroetylo)-karbaminianu]-

-estra-1,3,5-trieno-1,17 -diolu

Lek ulega rozkładowi w komórkach nowotworowych. Estradiol hamuje 5-reduktazę. Jest to enzym odpowiedzialny za przekształcanie testosteronu w 5-dihydrotestosteron, który jest czynnikiem stymulującym rozrost gruczołu krokowego. Reszta iperytowa działa alkilująco na składniki komórek nowotworowych. Estracyt jest stosowany w zaawansowanej chorobie nowotworowej gruczo*u krokowego.

Prednimustinum (synonim: Stereocyt, Sterecyt)

21-{4-[4-[bis-(2-chloroetylo)-amino]-fenylo]-1-oksobutoksy}-

-11b,17a-dihydroksy-pregna-1,4-dieno-3,20-dion

Lek działa p/rozrostowo (pochodna prednizolonu) i jako środek alkilujący. Jako glikokortykosteroid hamuje syntezę i powoduje rozpad białek, głównie limfocytów. Lek znalazł zastosowanie w białaczce, ziarnicy złośliwej i w ch*oniakach.

ad. b. pochodne oksazafosforyny:

Cyclophosphamidum (synonim: Endoxan)

2-tlenek-N,N-[bis-(2-chloroetylo)]-tetrahydro-

-2 H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy

Jest to prolek. Jego właściwości alkilujące ujawniają się dopero po bio­trans­for­ma­cji w wątrobie i komórkach nowotworowych. W wątrobie ulega on hydro­ksy­lacji do 4-hydroksycyklofosfamidu. Związek ten utlenia się do czynnego aldofosfamidu lub do 4-ketopochodnej, która jest nieczynna farmakologicznie. Aldofosfamid ulega częścio­we­mu utlenieniu do karboksyfosfamidu, który jest metabolitem nieczynnym farma­ko­lo­gicznie. Częściowo aldofosfamid jest transportowany wraz z krwią do tkanki nowotworowej, gdzie ulega rozszczepieniu, tworząc akroleinę i iperyt fosforamidowy. Powstały iperyt jest bardzo wrażliwy na hydrolizę, dlatego bardzo łatwo przechodzi w nor-N-iperyt, który w kwaśnym środowisku tkanki nowotworowej odszczepia kation, przechodząc w kation azirydyniowy. Jest to lek swoisty dla cyklu. Hamuje aktywno** enzym*w bior*cych udzia* w syntezie DNA. Jest stosowany w różnych typach nowotworów. Silnie niszczy opuszki włosowe.

M E C H A N I Z M D Z I A Ł A N I A

A - aldofosfamid;

B - karboksyfosfamid;

C - iperyt fosforamidowy;

D - akroleina;

E - nor-N-iperyt;

F - kation azirydyniowy;

Powstała akroleina również wykazuje działanie p/nowotworowe. Jest związkiem bardzo silnie drażniącym drogi moczowe. Powoduje ciężkie stany zapalne dróg moczowych. Dlatego podczas leczenia Cyklofosfamidem stosuje się antidotum - Mesna (2-merkaptoetanosulfonian sodowy), który zapobiega nefrotoksyczności. Sama Mesna jest stosowana jako lek o działaniu mukolitycznym.

Ifosfamidum (synonim: Holoxan, Macdafen)

2-tlenek-N,3-bis-(2-chloroetylo)-tetrahydro-2 H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy

Lek jest aktywowany podobnie jak lek poprzedni. Wykazuje słabsze działanie mielotoksyczne, lecz silniejsze nefrotoksyczne. Stosuje się razem z Mesną. Holoxan podaje się tylko dożylnie. Stosuje się go w raku jąder, chłoniakach, mięsakach oraz w czerniakach. Daje pozytywne rezultaty u chorych, u których leczenie cyklofosfamidem nie dało pożądanego rezultatu (ale tylko u niektórych)

ad. c. pochodne nitrozomocznika:

Lomustinum (synonim: Cecenu, Belustine)

N-(2-chloroetylo)-N^`-cykloheksylo-N-nitrozomocznik

Pochodne mocznika są bardzo reaktywne chemicznie. Są metabolizowane w wątrobie. Produkty biotransformacji mają właściwości alkilujące i acylujące. Leki te dzięki aktywności swoich metabolitów hamują polimerazę DNA, uniemożliwiają procesy reparacji DNA oraz zaburzają syntezę RNA. Są nieswoiste dla cyklu i fazy. Odznaczają się znaczną lipofilnością, w związku z czym mogą przenikać barierę krew-mózg, dlatego bywają stosowane w pierwotnych i wtórnych nowotworach mózgu, a tak*e w mi*sakach i czerniakach.

Lomustina słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, dlatego podaje się ją dożylnie. Inne pochodne nitrozomocznika mogą wchłaniać się z przewodu pokarmowego, więc można je podawać doustnie.

ad. 2. Pochodne etylenoiminy (azyrydyny):

Thiotepum (synonim: Thiophosphamide, Thiotepa)

siarczek tris-(azyrydynylo)-fosfinowy

Jest to prolek. Ulega on oksydatywnej desulfuracji. Z Tiotepy tworzy się tepa, która w kwaśnym środowisku tworzy kation azirydyniowy. Lek ten jest lekiem trój­fun­kcyjnym. Hamuje syntezę DNA, RNA i białek. Działa w fazie S, G₁ i G₂. Roztwory leku przygotowuje się ex-tempore. Znalazł on zastosowanie w chorobie nowotworowej sutka, jajnika, pęcherza moczowego itp.

M E C H A N I Z M D Z I A Ł A N I A

ad. 3. Pochodne metanosulfonianów alkanodioli:

WZÓR OGÓLNY

Najkorzystniej działającym lekiem z tej grupy jest taki lek, który zawiera łańcuch czterowęglowy, ponieważ przy tej długości łańcuch najłatwiej tworzą się poprzeczne mostki pomiędzy nićmi DNA.

Busulfanum (synonim: Busulfan, Myleran)

dimetylosulfonian butano-1,4-diolu

W środowisku kwaśnym lek rozpada się. Pęka wiązanie pomiędzy węglem łańcucha środkowego, a tlenem grupy metylosulfonowej. Lek jest związkiem bifunkcyjnym. Jest to jeden z leków najsilniej hamujących wybiórczo czynność szpiku kostnego. Stosuje się do w białaczce szpikowej oraz w czerwienicy. Jest lekiem nieswoistym dla cyklu i fazy. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Może więc być stosowany doustnie.

M E C H A N I Z M D Z I A Ł A N I A

ad. 4. Pochodna alkilohydrazyny:

ad. a. pochodne metylohydrazyny:

Procarbazini hydrochloridum (synonim: Natulan)

chlorowodorek N-(1-metyloetylo)-4-[(2-metylohydrazyno)-metylo]-benzamidu

Prokarbazyna bardzo dobrze wch*ania si* z przewodu pokarmowego. Ulega biotrans­for­macji w w*trobie do dw*ch metabolit*w alkiluj*cych i wolnorodnikowych, uszkadza­j*­cych struktur* kwas*w nukleinowych. Lek jest stosowany w ziarnicy z*o*liwej oraz w ch*oniakach nieziarnistych.

ad. b. pochodna triazenu:

Dacarbazinum (synonim: Deticene, DTIC)

5-(3,3-dimetylo-1-triazenylo)-1 H-imidazolo-4-karboksamid

Jest to pochodna triazenu. Jest prolekiem, który w wątrobie ulega zmetabo­li­zo­wa­niu, dając aktywny jon metylodiazoniowy. Lek wykazuje zdolność metylowania RNA i białek oraz w mniejszym stopniu DNA. Stosuje się go w czerniaku złośliwym, w mięsakach i ziarnicach złośliwych. Jest lekiem swoistym dla fazy i cyklu. Słabo przenika barierę krew-mózg. Jest mniej toksyczny od innych.

ad. 5. Zwi*zki kompleksowe platyny (quasialkiluj*ce):

Związki kompleksowe platyny - reagują z centrami nukleofilowymi DNA i białek, dając efekt podobny do efektu działania środków alkilujących. Czynne są tylko formy cis. Izomery trans są nieaktywne farmakologicznie. Związki te działają cyto­sta­tycz­nie i immunosupresyjnie.

Cisplatinum (synonim: Blastolem, Cisplatil, Platimine, Platidiam, Platinol)

cis-diamino-dichloro-platyna

Łatwo tworzy w środowisku wodnym elektrofilne akwakompleksy, które łączą się z centrami nukleofilnymi substratów komórkowych. Lek jest stosowany z innymi cytostatykami w raku pęcherza moczowego, w raku płuc, jąder, jajników oraz w ziarnicach. Jest to związek nieswoisty dla fazy i cyklu. Preparat ten cechuje wysoka nefro-, neuro- i ototoksyczność.

M E C H A N I Z M D Z I A Ł A N I A

Carboplatinum (synonim: Cycloplatin, Carboplat)

diamino-(1,1-cyklbutano-dikarboksylano)-platyna

Cycloplatin jest lepiej rozpuszczalny w wodzie niż Cisplatin. Lek wykazuje także mniejszą toksyczność (ma jednak bardziej nasilone działanie mielotoksyczne). Związek ten jest stosowany w raku sutka, jajnika, płuc, w raku litym g*owy, szyi oraz w r**nych nowotworach z*o*liwych.

2

---