Nowotwory

Neoplasma - nowotwór

- nieprawidłowa tkanka

- nadmierny, nieskoordynowany, bezcelowy, szkodliwy rozrost

- razem z tkankami prawidłowymi

- usunięcie czynnika ≠ koniec proliferacji

- zaburzenia proliferacji kom.

- rozrost autonomiczny (wymaga jedynie krwi i niekiedy hormonów)

- obejmuję każdą tkankę, która jest zdolna do rozmnażania (nie powstaje z neuronów i kardiomiocytów

- łagodny lub złośliwy (im bardziej podobny do prawidłowej tkanki to mniej złośliwy)

- zbudowany

- proliferujące kom.

- łącznotkankowe podścielisko

Nowotwory złośliwe i łagodne - nazewnictwo

- łagodny - nazwa kom. lub tkanki + -oma wyjątki: haematoma (krwiak), tyberculoma (gruźliczak), rhinoscleroma (twardziel), granuloma (ziarniniak), choristoma (odpryskowiak - komórki w nieprawidlowym miejscu, np. kom. trzustki w żołądku), hamartoma (komórki w prawidłowym miejscu ale ułożne w nieuporządkowany sposób)

- pochodzenie nabłonkowe:

- gruczolak (adenoma) - z nabłonka gruczołowego

- brodawczak (papilloma)

- torbielakogruczolak lub torbielak (cyst adenoma vel cystoma)

- pochodzenie mezenchymalne:

- włókniak (fibroma) - fibroblasty

- mięśniak gładko komórkowy (leiomyoma) - miocyty gładkie

- chrzęstniak (chondroma) - chrząstka

- kostniak (osteoma) - osteoblasty

- naczyniak (haemangioma) - naczynia krwionośne

- tłuszczak (lipoma) - tkanka tłuszczowa

- wielopotencjalne kom. rozrodcze różnicujące się w kierunku dojrzałych kom. dwóch lub trzech listków zarodkowych (np. naskórek, przydatki skórne, tkanka glejowa, mięśniowa, nabłonek jelitowy, tarczyca, chrząstka) - pierwotniaki dojrzałe (teratoma maturum)

- wystepują: jajniki, jądra, przestrzeń zaotrzewnowa, wzdłuż tzw. „linii środkowej ciała”

- złośliwe - nazwa tkanki + -oma

- rak (carcinoma) - z kom. nabłonkowatych

- płaskonabłonkowe (carcinoma planoepitheliale) - w kierunku nabłonka wielowarstwowego płaskiego często z cechami rogowacenia

- gruczolakoraki (adenocarcinoma) -cewki gruczołowe

- urotelialne (carcinoma urotheliale) - nabłonek przejściowy

- niezróżnicowane (carcinoma non differentia tum)

- zarodkowy (carcinoma embryonale)

- mięsak (sarkoma) - z kom. i tkanek pochodzenia mezenchymalnego

- tłuszczakomięsak (liposarcoma) - tkanka tłuszczowa

- włókniakomięsak (fibrosarcoma) - tkanka łączna

- chrzęstniakomięsak (chondrosarcoma) - tkanka chrzęstna

- kostniakomięsak (osteosarcoma) - tkanka kostna

- mięsak naczyniowy (haemangiosarcoma) - z tkanki naczyniowej

- mięśniakomięsak gładko komórkowy (leiomyosarcoma) - miocyty gładkie

- mięśniakomięsak prążkowano komórkowy (rhabdomyosarcoma)

- mięsakoraki (carcinosarcoma)

- chłoniaki złośliwe (lymphoma malignom) - tkanka limf.

- białaczki (leucaemia) - kom. układu hematopoetycznego

Nowotwory w trakcie dojrzewanie mogą zmieniać się z jednego typu w drugi (leczenie chemioterapią prowadzi do zmiany neuroblastoma w ganglioneuroblastoma).

Zmiany przednowotworowe i stany przednowotworowe

- zmiany regeneracyjne i hiperplastyczne - podłoże stanów przednowotworowych

Zmiana przednowotworowa (przedrakowa):

- klinicznie lub histopatologicznie stwerdzona zmiana lokalna morfologiczna zwiększona ryzyko raka

- adenoma villosum w jelicie grubym gruczalorak

- leukoplakia bł. śluzowej jamy ustnej, pochwy lub prącia rak płaskonabłonkowy

- hyperplasia atypia w przewodach sutla rak sutka

- hyperplasia adenomatosa atypia endometria - gruczolakorak trzonu macicy

Stan przednowotworowy

- stan nienowotworowy (jednostka chorobowa), w którym jest zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego - choroba prowadzi do raka prościej mówiąc

- eolitis ulcerosa gruczolakorak jelita grubego

- xeroderma pigmentosum rak skóry

- marskość wątroby rak wątroby (hmm dziwne :P )

- anemia perniciosa rak żołądka

Cechy nowotworów złośliwych i łagodnych

Cechy makroskopowe nowotworów złośliwych

- naciekanie (invasio)

- niszczenie okolicznych tkanek

- przerzuty (metastases) w. chłonne, odległe narządy (narastanie) dalsze przerzuty

- naciekanie i przerzuty nie występują w nowotworze łagodnym

Naciekanie podścieliska i przerzuty

- złośliwe rozrost ze skóry i bł. śluzowych do tkanek głębokich lub na odwrót (rak sutka)

- rak skóry

- twory kalafiorowate i grzybiaste ( wzrost egzofityczny)

- naciek w głąb tkanek (wzrost mezofityczny)

- niekiedy owrzodzenie - brzeg i dno posiada gniazda kom., które naciekają w głąb (wzrost endofityczny)

- destrukcyjny, naciekający rozrost - podstawowa cecha złośliwych

- głębokie zmiany nie mają torebki naciek

- nieregularne kształty

- kom. rakowe naciekają pojedynczo lub małymi grupami wszystkie warstwy narządu, np. żołądka

- towarzyszy desmoplazja ściana narządu twarda, pogrubiała, sztywna, światło zwężone

- barwa oraz spoistość tkanki rakowej zależy od ilości tkanki łącznej

- mało tkanki łącznej barwa białawo-żółta, kruche i miękkie

- przkrój guza złośliwego zmiany martwicze (kruche, barwy żółtawej) i krwotoczne

- naciek na naczynia krwionośne i limfatyczne (przez węzły chłonne lub anastomozy żylno - limf.) do całego organizmu zajmuja nowe narządy proliferacja powstał przerzut

- obecność przerzutów w węzłach regionalnych jest wyrazem:

- kliniczneg zaawansowania

- stosunku gospodarz - guz

- powiekszenie może też spowodować odczynowy rozrost węzłów

- drogą krwionośna do każdego narządu (głównie płuca, wątroba)

- guzy przerzutowe:

- liczne, okrągłe, dobrze odgraniczone

- różna wielkość, miękkie na przekroju

- zawierają nie wiele podścieliska łącznotkankowego częśc środkowa to zmiany martwicze pępkowate zaciągnięcie na szczycie

- raki - droga chłonna, mięsaki - droga krwionośna - reguła nie 100%

- droga krwionośna - tętnice lub żyły (do płuc i wątroby)

- przerzut może rozrastać się w ścianie żyły (ż. nerkowa, wrotna)

- do tętnic przez przetoki żylno - tętnicze lub naczynia włosowate płuc

- droga płynu mózgowo - rdzeniowego

- surowicze jamy ciała (osierdzie, otrzewna, opłucna) - towarzyszy płyn wysiękowy

- prawdopodobieństwo przerzutu wzrasta wraz ze wzrostem rozmiarów guza i jego frakcji proliferacji

- wielkość guza (T) jeden z parametrów oceny guza w TNM ( międzynarodowy system oceny stopnia klinicznego zaawansowania nowotworu)

- ogólna zasada: mały guz mniej groźny ale z wyjątkami

- badanie patomorfologiczne - nie stwierdzimy mikroprzerzutów

- badanie immunocytochemiczne z przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko keratynom - można wykryc mikroprzerzuty

- wznowa (recidiva) lub nawrót - niedostateczne wycięcie guza powoduje jego powrót

Cechu makroskopowe nowotworów łagodnych

- rozrost w tkankach i narządach

- kuliste guzy lite lub torbielowate

- rosną miejscowo, w sposób rozprężający

- nie naciekają

- nie dają przerzutów

- często włóknista torebka(nawet przy jej braku i tak są wyrażnie odgraniczone) - naczyniak nie ma torebki

- brak nawrotów

- przypominają barwą i spoistością otaczająca tkankę ale nie zawsze

- rosną powoli (mają odpowiednią ilość naczyń do ich odżywienia)

- zaburzenie ukrwienia zmiany włóknisto - szkliste

- torbiele wyścielona są nowotworowo rozrastającym się nabłonkiem - wydziela treść surowiczą albo śluzową - jajnik

- wypuklanie ponad powierzchnie skóry i bł. śluzowych (brodawczaki)

- nierówna powierzchnia pokryta delikatnymi brodawkowatymi wypustkami (pęcherz moczowy, przewody wyprowadzające sutka)

- obły kształt, uszypułowany, buławowaty - kształt polipa

- polip i brodawczak (rozrost egzofutyczny) pokryte są nieuszkodzonym nabłonkiem, mogą występować na powierzchni nadżerki co prowadzi do krwawień

Szybkość wzrostu

- różna

- złośliwe szybko a łagodne dużo wolniej z wyjątkami

- szybkość zależy od wielu czynników:

- unaczynienie guza

- wpływ hormonów

- stopnia zróżnicowania nowotworu -głównie!

- guzy niskozróżnicowane rosną bardzo szybko np. rak drobnokomórkowy w płucu

- guzy dobrze zróżnicowane (łagodne) rosną powoli

- nowotwory nie rosną ze stałą szybkością

Cechy mikroskopowe nowotworów

Kierunek i stopień zróżnicowania nowotworu

- zróżnicowanie

- kierunek np. w kierunku kom nabłonkowatych, mięśni itd. ale niekiedy powstałe komórki nie odpowiadają macierzystym (udział hormonów)

- badanie mikroskopowe (świetlny lub elektronowy), metody histochemiczne, immunohistochemiczne lub metody biologii molekularnej (obenosć LCA na pow. kom. chłoniak złośliwy)

- znaczenie kliniczne - inne rokowania i metody leczenia

- stopień podobieństwa do tkanki macierzystej

-mikroskopia świetlna

- najwyższy stopień ma prawidłowa tkanka i jest odnośnikiem

- jeżeli nowotwór przypomina macierzysta tkankę to wykazuje bardzo wysoki stopień zróżnicowania

- nowotwór wykazuje zwykle mniejszy stopień niż prawidłowa tkanka

- łagodne - bardzo duży stopień zróżnicowania

- złośliwe - różny stopień zróżnicowania

- wysoki - niektóre raki pęcherzykowe tarczycy, rogowaciejący rak płaskonabłonkowy

- niski - bardzo prymitywne komórki anaplastyczne

- anaplazja - brak zróżnicowania

- nowotwór anaplastyczny

- niskozróżnicowany, nie można określić kierunku zróżnicowania w mikroskopie świetlnym

- metody histo- i immunohistochemiczne

- obecnośc śluzu gruczolakorak

- obecność keratyny w kom. nowotworowej rak - gorsze rokowania niż wysokozróznicowany

Cytologiczne i histologiczne cechy złośliwości

- zwiększenie stosunku jądrowo - cytoplazmatycznego

- wzrost obj. jądra do cytoplazmy

- polimorfizm

- różnorodność wielkości, kształtu i zabarwienia jąder i całych kom. (w guzach o dużej anaplazji nie można znaleźć dwóch takich samych jąder!

- często kom. olbrzymie jedno- i wielojądrowe

- jądra różnią się znacznie wielkością, kształtem i zabatwieniem

- hiperchromazja jąder (nadmierna barwliwość)

- wzrost zawartości DNA

- heterochromazja jąder (różna intensywność zabarwienia chromatyny w różnych miejscach jądra)

Nierównomierne rozmieszczenie grud chromatyny

- nieregularny kształt i wielkość oraz różne zabarwienie chromo centrów, czyli grud chromatyny jądrowej

- nieregularny obrys jąder

- widoczne wcięcia lub ostre kanty

- błona jądrowa

- nieregularnie pogrubiała

- duże (ogromne) jąderka o nieregularnym kształcie lub po kilka jąderek w jądrze

- patologiczne mitozy

- wielobiegunowe metafazy kształcie litery X, Y, H

- w złośliwych zwiększona liczba figur podziału mitotycznego

- indeks mitotyczny, czyli odsetek komórek w stadium podziału mitotycznego ma znaczenie rokownicze

- anarchia architektoniczna

- brak biegunowości

- obraz karykatury prawidłowej komórki

- naciekanie nowotworowe podścieliska (infiltratio neoplasmatica)

- nie można oprzeć rozpoznania tylko na obecności jednej z ww. cech - musi być kilka

- im bardziej anaplastyczny to występuje więcej ww. cech

- wysoko zróżnicowany - mało ww. cech i słabiej wyrażone

- przerzuty w wyniku coraz większej ilości mutacji mogą mieć różny fenotyp

- niekiedy przemiana łagodnego w złośliwy

- łagodny lub złośliwy na podstawie biologicznego charakteru i przebiegu klinicznego

- złośliwość biologiczna określana na poziomie molekularno-genetycznym

- złośliwość kliniczna - lokalizacja, stan ogólny, wiek chorego, oporność na leczenie

- złośliwość histologiczna - cechy morfologiczne

- cechy morfologiczne nie zawsze odpowiadają biologicznemu charakterowi

- złośliwy często doprowadza do zgonu a łagodny nie (wyjątki a jakżeby inaczej )

- niektóre złośliwe rosną powoli i późno dają przerzuty

- łagodne mogą zagrażać życiu w niektórych umiejscowieniach np. oponiaki, w lewym przedsionku lub guzy nadnercza (skoki ćiśnienia)

Neoplazja wewnątrznabłonkowa (dysplazja i rak przedinwazyjny)

- dysplazja - zaburzenie rozrostu

- głównie w nabłonku

- zaburzenia różnicowania i zaburzenia architektoniki nabłonka

- najlepiej poznana w nabłonku wielowarstwowym płaskim

- w zależności jaka grubość jest zajęta wyróżniamy

- dysplazję małego stopnia - regresja po usunięciu czynnika niszczącego

- dysplazję dużego stopnia - zmiana w raka inwazyjnego

- ciąg wydarzeń: dysplazja małego stopnia średniego dużego rak przedinwazyjny

- wzrost dysplazji zmiany morfologiczne, narastające zmianu ploidii DNA, zmiany cytogenetyczne i molekularne, indeks mitotyczny

- zmiany dużego stopnia - aneuploidia

- zmiany małego stopnia - euploidia

- im wyższy stopień dysplazji tym większe prawdopodobieństwo transformacji do raka inwazyjnego ale nie zawsze

- rak przedinwazyjny (carcinoma praeinvasivum, carcinoma In situ)

- rozrost komórek wykazujących polimorfizm (kształtu, wielkości i zabarwienia) i hiperchromazję jąder ograniczony jedynie do nabłonka bez naciekania błony podstawnej nabłonka

- w nabłonku zwiększona liczba patologicznych i prawidłowych figur podziału mitotycznego

- brak cech dojrzewania

- całkowicie zaburzona organizacja warstwy podstawnej

- brak naciekania podścieliska - różnicowanie w stosunku do raka inwazyjnego

- brak przerzutów - w nabłonku brak naczyń

- całkowicie wyleczalny - usunięcie zmienionych kom z marginesem prawidłowych

- zatarte różnice pomiędzy rakiem przedinwazyjnym a dysplazją dużego stopnia

- CIN - śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy

- CIN I - dysplasia gradus minoris

- CIN II - dysplasia gradus mediocris

- CIN III - dysplasia gradus maioris et carcinoma planoephitheliale praeinvasium

- SIL - zmiana nabłonka wielowarstwowego płaskiego

- LSIL - małego stopnia

- HSIL - dużego stopnia

- LSIL = CIN I

- HSIL = CIN II & CIN III

- żołądek - trudne do zróżnicowania

- dysplazja gruczolakowata - dysplazja typu I

- dysplazja hiperplastyczna - dysplazja typu II

- dysplazja szyjki gruczołu - niektórzy autorzy

- sutek

- rak śródprzewodowy - rozrost wewnątrz przewodów, nie przekracza błony podstawnej

- rak zrazikowy nieinwazyjny

- PIN - śródnabłonkowa neoplazja sterczowa

- rak przedinwazyjny w nabłonku pęcherza moczowego

- naskórek okolicy moczowo - płciowej - choroba Bowena lub erytroplazja Queyrata

- neoplazja wewnątrznabłonkowa (neoplasia intraepithelialis) - zmiany dawniej określane jako dysplazja i rak przedinwazyjny, z których w różnym odsetku przypadków może rozwinąć się inwazyjna postać raka

- małego stopnia - małe ryzyko przejścia w raka inwazyjnego

- dużego stopnia - ryzyko duże

Mikroinwazja i rak wczesny

- rak z mikroinwazją

- rak naciekający podścielisko na głębokość (mierzoną od podstawy nabłonka) 3 mm lub mnieja nie głębiej niż 5 mm i o największej szerokości do 7 mm w stosunku do raka płaskonabłonkowatego części pochwowej szyjki macicy lub sromu

- dobre rokowania

- rak wczesny

- w stosunku do raka inwazyjnego żołądka

- nacieka tylko błonę śluzową

- nacieka błonę śluzową i podśluzową

- przerzuty

- brak przerzutów do okolicznych węzłów chłonnych

Stopień złośliwości histologicznej nowotworu (ang. grading)

- znaczenie w planowaniu terapii oraz rokowaniu

- analiza stopnia zróżnicowania (dojrzałości) kom nowotworowych oraz liczba mitoz

- czterostopniowa wprowadzona przez Brodersa

- I stopień - 0-25%

- II stopień - 25-50%

- III stopień - 50-75%

- IV stopień - >75% niezróżnicowanych komórek nowotworowych

- obecnie skala trójstopniowa wg Bloma i Richardsona - dotyczy raka sutka

- I - najmniej złośliwy

- II - średnio

- III - najbardziej złośliwe

Nowotwory miejscowo złośliwe

- nowotwory miejscowo złośliwe - to takie, które maja niektóre cechy nowotworów złośliwych, ale nie dają przerzutów, lub takie, które mają histologiczne cechy nowotworu łagodnego, a często dają nawroty, ale nie dają przerzutów

- rak podstawno komórkowy (carcinoma basocellulare) skóry

- większość glejaków złośliwych mózgu (glioza malignom)

- oba cechują się wybitną zdolnością do naciekania i destrukcji okolicznych tkanek ale nie dają przerzutów

- samo naciekanie nie jest róznoznaczne z dawaniem przerzutów

- dodatkowe mechanizmy molekularne aby wystąpił przerzut

- guz mieszany ślinianek (adenoma plemorphum)

- łagodny, otoczony torebką

- daje nawroty

- włókniaki powięziowe (fibroma desmoides)

- łagodne

- rozległy naciekający rozrost między włóknami m. poprzecznie prążkowanych

- niedoszczętnie usunięty daje często wznowy

Diagnostyka nowotworów

Diagnostyka histopatologiczna

- podstawowa metoda

- podobny stopień pewności rozpoznania można uzyskać badaniem cytologicznym - pozwala odpowiedziec na pytanie:

1. Czy badana zmiana jest nowotworem?

2. Czy jest to nowotwór łagodny czy złośliwy

3. Czy jest to neoplazja śródnabłonkowa czy postać inwazyjna?

4. Czy jest to tzw. rak wczesny czy zaawansowany?

5. Jaki jest typ histologiczny nowotworu?

6. Jaki jest stopień histologicznej złośliwości guza?

- pomaga wybrać metodę leczenia

- ocena rokowania

- w celu dobrego badania histopatologicznego należy pozyskać dobry materiał

- różnicowanie nowotworu złośliwego i łagodnego zależy od jądra komórek parenchymatycznych

- ocena typu histologicznego nowotworu - cechy cytoplazmy, podścieliska guza i jego budowy architektonicznej

- badaniu podlega cały guz albo jego część (biopsja)

- biopsje gruczołu krokowego, sutkai wyskrobiny z jamy macicy(najczęściej) , wątroby i nerek (do rozpoznania zmian nienowotworowych)

-materiał powinien:

- pochodzić z właściwego miejsca

- być odpowiedniej wielkości

- zostać właściwie utrwalony natychmiast po pobraniu (10% roztwór formaliny), czasami zamraża się

Cytodiagnostyka

- rozpoznanie nowotworu na podstawie oceny cech morfologicznych poszczególnych komórek lub grup nie związanych z tkanką

- kom nowotworu złośliwego mają cechy złośliwości

- cytodiagnostyka złuszczeniowa i aspiracyjna

- cytodiagnostyka złuszczeniowa

- ocena rozmazów wykonanych na szkiełkach podstawowych z kom, które złuszczyły się spontanicznie np. w płynach surowiczych jam ciała, moczu, plwocinie lub zostały złuszczone przy pomocy odpowiednich szczoteczek z części pochwowej szyjki macicy albo zmian stwierdzanych w oskrzelach, żołądku czy jelicie grubym

- pięciostopniowa skala oceny rozmazów z części pochwowej szyjki macicy (tzw. ang. Pap smar)

- I - niezmienione kom nabłonka wielowarstwowego płaskiego

- II - kom nabłonka ze zmianami odpowiadającymi stanowi zapalnemu

- III - kom nabłonka z cechami dysplazji

- IV - kom nabłonkowe odpowiadające rakowi przedinwazyjnemu

- V - liczne kom raka inwazyjnego

- Pap III -IV - wymaga potwierdzenia badaniem histopatologicznym

- obecnie stosuj się klasyfikację Bethesda

- badania przesiewowe - duży spadek umieralności

- cytodiagnostyka aspiracyjna

- materiał cytologiczny z guza - punkcja cienkoigłowa (bac)

- jeżeli guz niewyczuwalny to pod kontrolą USG, TK lub X-ray

- wykonuje się rozmaz na szkiełku podstawowym i utrwala 96% alkoholem

- dużo kom uzyskuje się z chłoniaków, raków i niezróżnicowanych nowotworów złośliwych

- szczególnie przydatna w diagnostyce raka sutka, tarczycy, płuca, przerzutów do wątroby i węzłów

- można określić nowotwór złośliwy a nawet typ histologiczny

Immunocyto(histo)chemia

- zastosowanie do materiału cytologicznego i histologicznego

- przeciwciała monoklonalne przeciwko białkom (markerom) jądra, cytoplazmy i pow kom

- wyniki reakcji immunocytochemicznych trzeba oceniać wspólnie z obrazem morfologicznym i danymi klinicznymi

- przydatność:

- ocena kierunku różnicowania:

- rak, chłoniak, mięsak i czerniak

- diagnostyka różnicowania drobnookrągłkokomórkowych nowotworów złośliwych wieku dziecięcego:

- neuroblastoma, rhabdoyosarcoma, tumor Ewingi, tumor Wilmsi, NHL.

- ustalenie punktu wyjścia przerzutu lub szczegółowego typu histologicznego nowotworu

- niektóre markery lub ich kombinacje są specyficzne tkankowo lub narządowo

- AFP carcinoma hepatocellulare, yolk sac tumor - PSA lub PSAP rak prostaty

- tyreoglobulina rak pęcherzykowy tarczycy

- kalcytonina + potrójna koekspresja: keratyny, vimentyny i neurofilamentów rak rdzeniasty tarczycy

- koekspresja: keratyny i neurofilamentów neuroendokrynny rak skóry Merkela

- immunofenotypowanie białaczek i chłoniaków oraz diagnostyka róźnicowa chłoniaków i nienowotworowych rozrostów węzłów chłonnych

- monoklonalne przeciwciała dla CD

- ocena obecności markerów biologicznych o znaczeniu prognostycznym lub predykcyjnym

- onkoprotein (c-erbB-2)

- produktów zmutowanych genów supresorowych (p53)

- obecności receptorów estrogenów i progesteronu

Metody morfometryczne

- cytometria przepływowa

- immunofenotypowanie i klasyfikacja białaczek i chłoniaków

- ocena klonalności rozrostów limfoidalnych węzłów - różnicowanie chłoaniaka i oczynowego rozrostu

- ocena rokowania - ocena ploidii DNA (aneuploidia gorsze rokowanie)

- automatyczna skomputeryzowana analiza obrazu

- obiektywna ocena stopnia proliferacji kom nowotworowych

- obecność niektórych markerów lub białek jądrowych np. receptor estrogenów

- laserowy cytometr skaningowy (LSC)

- ocena apoptozy

- ocena aktywacji kom

- szybkość kinetyki reakcji enzymatycznych w poj. kom.

- zmiany stopnia kondensacji chromatyny

Metody cytogenetyczne i molekularne

- molekularne wykrywanie mutacji, zmian kariotypowych

- wykrywanie dziedzicznych predyspozycji do rozwoju nowotworów złośliwych

- wykrywanie nielicznych Komorek nowotworowych, które pozostały po leczeniu chorych z białaczką lub chłoniakiem

- ocena rokowania

- diagnostyka chłoniaków poprzez badanie klonalnej re aranżacji limfocytarnych genów receptorowych

- diagnostyka niektórych mięsaków poprzez wykrywanie specyficznych translokacji

Biomarkery nowotworowe

- białka cytoplazmatyczne, pow komórek, hormony i enzymy

Epidemiologia nowotworów

- mężczyźni nowotwory złośliwe: płuca> jelito grube> żołądek

- kobiety nowotwory złośliwe: sutka>jelito grube> płuca

- umieralność w Polsce rośnie ale temp wzrostu spada

- zachód Polski> wschód Polski

- w Polsce umieralność z powodu nowotworów złośliwych u mężczyzn jest prawie dwukrotnie wyższa niż u kobiet !

- współczynnik umieralności głównie na raka części pochwowej szyjki macicy należy w Polsce do najwyższych w Europie

- ryzyko raka szyjki macicy jest tym większe, im wcześcniej nastąpiła inicjacja seksualna i im większa liczba partnerów seksulanych

Etiopatogeneza nowotworów

- nowotwór powstaje w wyniku szeregu nieletalnych zmian (mutacji) w DNA komórki somatycznej, które kumulując się powodują utratę kontroli proliferacji, wzrostu i różnicowania

- mogą być dziedziczone lub mogą być spowodowane przez czynniki rakotwórcze

- nowotwory są monoklonalne

- karcynogeneza jest procesem wieloczynnikowym i wielostopniowym zależy od:

- czynników rakotwórczych

- właściwości genomu

Czynniki rakotwórcze

- działają bezpośrednio lub pośrednio na genom

- czynniki chemiczne

- większość nowotworów

- karcynogeny działające bezpośrednio - nie wymagają aktywacji In vitro

- środki alkilujące

- β-propriolaktan, epoksydy

- cyklofosfamid, busulfan, melfalan, chlorambucyl

- słabe karcynogeny

- mogą wywołać Chłoniami złośliwe, białaczki

- odzdziaływują bezpośrednio na DNA

- prokarcynogeny - nie wywołują zmian per se, ale wymagają metabolizacji in vivo lub przemiany enzymatycznej in vivo powstanie karcynogennych metabolitów

- policykliczne węglowodory aromatyczne

- dibenzoantracen, dimetyloantracen, benzoantracen, benzopiren, metylocholantren

- mogą wywołać we wszystkich tkankach (oprócz wątroby - enzymy)

- obecne w dymie tytoniowym, wędzonki

- aminy aromatyczne

- wymagają przekształcenie w czynną pochodną

- naftyloamina - rak pęcherza mocznowego

- metylaminoazbenzen, acetyloamino-fluoren, dmietyloaminobenzen, - hepatokarcynogenne

- alfa toksyny

- alfatoksyna B1 metabolit Aspergillus - hepatokarcynogen

- mogą przedostawać się do mleka i mięsa organizm ludzki

- współdziałają z hepatitis B

- inne

-nitrozaminy i amidy (ze środków konserwujących) - rak żołądka

- metionina, uretan, czterochlorek węgla, azbest (międzybłoniak i rak płuca), chlorek winylu, beryl, kadm, kobalt i nikiel

- mechanizm działania węglowodorów aromatycznych w powstawaniu nowotworów skóry

- proces stopniowo narastający lub dwustopniowy

- dwa stadia:

- zapoczątkowanie

- wywołuję permanentne uszkodzenie DNA

- proces nieodwracalny

- podlega kumulacji

- promocja

- odwracalna

- nie podlega kumulacji

- istnieją związki będące inicjatorami i promotorami lub każdym z osobna

- inicjatory

- karcynogeny

- mutacje DNA

- mutacja nie może być letalna

- komórka zmutowana musi chociaż raz ulec podziałowi (utrwalenie mutacji)

- bodźcem do podziału może być: hormon, sygnał do regeneracji związany z martwicą części komórek spowodowaną działaniem tego samego czynnika

- metabolizm wątrobowy uczynnia większość karcynogenów (monooksygenazy cytochromu P-450)

- metabolizm może unieczynniać

- mutacje w obrębie protoonkogenów, genów supresorowych, genów regulujących apoptozę i naprawiających uszkodzenia

- morfologiczny przejaw to zmiany rozrostowe i przedrakowe

- działanie promotora stymuluje proliferację i klonalną ekspansję akumulacja dodatkowych mutacji ujawnia się heterogenność klonów uzyskanie cech inwazyjności i przerzutowania

- promotory

- nie są mutagenami

- same nie wywołują nowotworów

- umożliwiają transformację kom zainicjowanym

- pobudzają podziały kom

- mogą prowadzić do zmienionej ekspresji genów

- stabilizują pierwszą mutację i ułatwiają występowanie następnych

- olejek krotonowy, estry forbolowe, fenole, fenobarbital, sacharyna i cyklamaty (rak pęcherza), niektóre hormony (estrogeny - guzy wątroby), każdy proces powodujący przejściowy rozrost tkanek, kwasy żółciowe (rak jelita grubego)

- promieniowanie UV i jonizujące

- promieniowanie UV

- zwiększona częstość występowania raka płaskonabłonkowego i raka podstawno komórkowego skóry oraz czerniaka złośliwego skóry

- ludzie pracujący na powietrzu

- częściowo chroni melanina

- ryzyko zależy od promieniowania i dawki

- UV B (280 - 320 nm) najniebezpieczniejsze, UV C

- tworzenie fotodimerów pirymidyn zatrzymują podczas replikacji włączanie nukleotydów prze polimerazę DNA III do Łańcuta DNA fragmentacja - naprawa przez wycinanie (uszkodzenie xero derma pigmentosum)

- promieniowanie rentgenowskie

- białaczki i nowotwory ukl limf > rak tarczycy > rak sutka i płuc

- powoduje mutacje

- dodatkowo złamania chromosomów

- wirusy onkogenne

- RNA i DNA

- oddziaływają z protoonkogenami, genami supresorowymi lub ich produktami białkowymi

- wirusy DNA

- zwiększają destabilizację genomu

- wirus brodawczaka ludzkiego (HPV)

- rak płaskonabłonkowy szyjki macicy, jamy ustnej i krtani

- w rakach naciekających wirusowy DNA wbudowuje śiedo genomu komórki (w zmianach łagodnych i dysplazjach nie)

- rola inicjatora

- unieśmiertelniają one kom, ale same nie są w stanie wywołać pełnej transformacji nowotworowej - dodatkowe mutacje

- współistniejące infekcje, zmiany hormonalne, stan immunologiczny, stan odżywienia, palenie papierosów - dodatkowe ryzyko

- DNA jest wbudowane w tym samym miejscu genomu wszystkich komórek rakowych w obrębie tego samego guza (klonalność)

- różne guzy wbudowane DNA w różnych miejscach

- białka wirusa HPV inaktywacja p53 i Rb

- wirus Epsteina - Barr (EBV)

- chłoniak Burkitta, rak noso - gardła, chłoniak z kom B

- zakażenie limf B jamy ustnej i gardła unieśmiertelnienie

- postać utajona ale na pow limf B ekspresja antygenów wirusa

- odpowiedź immunologiczna u zdrowych

- brak objawów

- mononukleoza zakaźna

- warunki sprzyjające poliklonalna ekspansja trwa dłużej chłoniak Burkitta

- nie powoduje bezpośrednio transformacji nowotworowej

- unieśmiertelnianie

- inaktywacja ważnych genów supresorowych (inaczej niż HPV bo zapobiega apoptozie)

- udział białek wirusa - LMP-1

- zwiększone ryzyko wystąpienia t(8;14) i innych mutacji

- wirus hepatitis B (HBV)

- rak kom wątroby

- wirusowy DNA wbudowany w genom gospodarza

- mechanizm niejasny bo nie działa na protoonkogeny ani nie koduje onkoprotein

- prawdopodobnie białko wirusowae - HBx inaktywuje p53

- przewlekłe zniszczenie inicjuje regenerację wątroby - hiperplazja zwiększa prawdopodobieństwo mutacji

- HCV (wirus RNA) działa podobnie poprzec regenerację komórek

- wirus Hermes mięsaka Kaposiego (KSHV)

- mięsak Kaposiego

- drogą płciową

- DNA w kom mięsaka Kaposiego oraz w połowie limf B

- koduje białka homologiczne do białek człowieka promujących proliferację komórek: IL-6, bcl-2, cyklinę D, receptor chemokin związany z białkiem G

- komórki mięsaka Kaposiego limf B i limf T CD4 zakażone HIV też produkują czynniki pobudzające rozrost

- wirusy onkogenne RNA

- przepisanie i wbudowanie do DNA gospodarza

- DNA retrowirusa - prowirus

- trzy grupy:

- przewlekle transformujące retrowirusy

- chłoniaki i białaczki

- ostro transformujące retrowirusy

- mięsaki, Chłoniami i białaczki

- wymagają wirusa pomocniczego

- retrowirusy trans aktywujące

- jedyny retrowirus człowieka

- odgrywa rolę w patogenezie białaczki z komórek T typu I (HTLV-1)

- zakażanie drogą płciową, z mlekiem matki lub kontakt z krwią osoby chorej

- nie działa na protoonkogeny ani nie posiada onkogenów wirusowych

- gen tax transaktywuje inne geny m.in. kodujące czynniki wzrostu i cytokiny nadmierna proliferacja limf T CD4

- HIV-1 i HIV-2

- same nie są wirusami onkogennymi

- transaktywują EBV lub HPV

- Helicobacter pylori

- związek z chłoniakiem żołądka z kom B i w mniejszym stopniu z rakiem żołądka

- najpierw poliklonalny a następnie monoklonalny rozrost limf B (ale zależnych od limf T)

- brak dodatkowych mutacji + usunięcie H. pylori regresja

- dodatkowe mutacje uniezależnienie limf B od limf T rozwój chłoniaka

- promotor

Molekularno - genetyczne podstawy choroby nowotworowej

- transformacja wynika głównie ze zmian w obrębie 4 różnych klas genów mających wpływ na proliferację kom.

- protoonkogeny (geny stymulujące wzrost)

- odpowiedzialne za procesy wzrostu i różnicowania w prawidłowej komórce

- przekazywanie sygnałów międzykomórkowych (embriogeneza, gojenie)

- w stanie spoczynku lub transkrypcja ściśle kontrolowana a produkty mają krótki okres półtrwania

- onkogeny wirusów (v-onc) to zmodyfikowane geny kom prawidłowych, przypadkowo wbudowane w genom wirusa

- v-onkogeny nie są identyczne z protoonkogenami ale podobne

- w wyniku wbudowania tych genów inne uległy delecji (geny odpowiedzialne z replikacje) dlatego retrowirusy transformują ostro ale potrzebują wirusa pomocnika

- nie wszystkie wirusy zawierają onkogeny, mogą prowadzić do transformacji poprzez wbudowanie genów w pobliżu protoonkogenów i je mutować (EGF)

- DNA z guzów niewirusowych zawiera aktywowany protoonkogen ras

- aktywacja protoonkogenu = zmiana struktury nieprawidłowe białka

- aktywowany protoonkogen = komórkowy onkogen (c-onc)

- onkogeny to białka jądrowe związane z regulacją proliferacji kom, cytoplazmatyczne białka przekaźnikowe, czynniki wzrostu, receptory czynników wzrostu.

- transformacja nowotworowa powstaje albo w wyniku nieprawidłowej budowy białka (onkoproteina) albo w wyniku zaburzenia regulacji ekspresji

- mechanizmy aktywacji protoonkogenów

- mutacje punktowe

- ras - najczęściej - rak trzustki, przewodzików żółciowych, tarczycy, endometrium, jelita grubego, płuca oraz białaczki

- c-fms - ostra białaczka szpikowa

- amplifikacja genów

- zwielokrotnienie genu

- produkt prawidłowy

- neuroblastoma - N-myc

- rak sutka - erb-B2

- rak drobnokomórkowy płuca - N-myc i L-myc

- rak sutka i płaskonabłonkowy - cykliny D

- złe rokowanie

- translokacje chromosomowe

- przeniesienie protoonkogenu w sąsiedztwo promotora lub sekwencji wzmacniających genów czynnych transkrypcyjnie nadekspresja

- chłoniak Burkitta - t(8;14) - c-myc

- chłoniaki grudkowe - bcl-2

- chłoniaki około grudkowe - cyklny D1

- chłoniak T - TCR

- chromosom Philadelphia - przewlekłą białaczka szpikowa, ostre białaczki limfo blastyczne - c-abl-bcr - t(9;22) - białko fuzyjne o aktywności kinazy tyrozynowej

- inne zmiany strukturalne

- rekombinacja chromosomowa

- delecja

- rearanżacja wewnętrzna

- poddanie protoonkogenu kontroli silnego promotora

- produkty białkowe onkogenów (onkoproteiny)

- produkty onkogenów

- przypominają produkty protoonkogenów ale nie maja systemów regulatorowych

- geny supresorowe transformacji nowotworowej (antyonkogeny, hamują wzrost)

- aby wystąpił nowotwór muszą zostać zahamowane

- gen Rb

- 13q14

- zahamowanie w wyniku inaktywacji lub delecji

- siatkówczak

- gen p53

- 17p13

- mutacja w ponad połowie nowotworów

- mutacja może być wrodzona lub nabyta

- prawidłowe uniemożliwia wejście komórkom z uszkodzonym DNA do cyklu kom

- „strażnik genomu” lub „anioł stróż genomu”

- uszkodzone DNA indukuje transkrypcję p53 i zwiększa ilość jego produktu wiąże się z uszkodzonym DNA transkrypcja genów biorących udziałw naprawie albo apoptozie

- p21/WAF

- GADD45

- zatrzymanie w G1 albo naprawa albo apoptoza

- gen p73

- 1p36

- kodowane białko zbliżone do tego które koduje p53

- rak sutka

- geny BRCA-1 i BRCA-2

- rak sutka

- BRCA-1 - 17q21

- BRCA-2 - 13q12

- kodują białka jądrowe zaangażowane w naprawę DNA i regulację transkrypcji

- gen APC

- gruczolakowata polipowatość jelita grubego

- czerniaki

- białko cytoplazmy - rola negatywnego regulatora funkcji przekaźnikowej β-kateniny

- inaktywacja APC podnosi poziom β-kateniny przemieszcza się do jądra stymulując proliferację

- gen NF-1

- nerwiakowłókanikowatość typu I

- aktywuje GTP-azę ułatwia przejście ras aktywnego w nieaktywny

- inaktywacja to raz ciągle aktywny

- zwiększone ryzyko: guz Wilmsa, przewlekła białaczka szpikowa, rhabdomyosarcoma, meningioma, phracochromocytoma

- gen NF-2

- białko merlina wiąże się z aktyna i z białkiem CD44

- mutacja zaburza przekazywanie sygnałów macierz pozakomórkowa - komórka

- nerwiakowłókniakowatość typu II

- zwiększone ryzyko: schwannoma acousticum, oponiaki, glejaki

- E-kadheryna

- hamowanie zmniejsza kohezję międzykomórkową ułatwia inwazję i przerzuty

- rak jelita grubego, przełyku, jajnika, sutka, gruczołu krokowego

- receptor TGF-β

- rak jelita grubego

- stymuluje syntezę inhibitorów CDK, które hamują cykl komórkowy

- DCC

- 18q21

- delecja w raku jelita grubego

- VHL (Von Hippel - Lindau)

- 3p

- koduje białko które hamuje jeden z etapów syntezy RNA

- mutacja w zespole Von Hippel - Lindau

- haemangioblastoma cerebelli

- phaeochromocytoma

- carcinoma renis

- cystes renum, pancreatis, hepatis, epididymis

- WT-1

- 11p13

- negatywnie reguluje transkrypcję genów stymulujących wzrost

- we wrodzonych i sporadycznych postaciach guza Wilmsa

- geny kontrolujące apoptozę

- geny hamujące:

-bcl-2 i bcl-xL

- geny proapoptotyczne

- bax, bad, bid, bcl-xS

- zahamowanie apoptozy ułatwia transformację nowotworową

- bcl-2 - grudkowa postać chłoniaka złośliwego

- geny regulujące naprawę uszkodzonego DNA

- geny naprawcze błędnie sparowanych zasad

- zespół niepolipowatego raka jelita grubego (zespół Lynch II - HNPCC) - ataxia teleangiectasia - białko AT rozpoznaje uszkodzenia DNA wywołane przez promieniowanie aktywacja p53 wstrzymanie cyklu komórkowego

- zespół Blooma

- xeroderma pigmentosum

- telomery i telomeraza

- telomery znajdujące się na końcu chromosomu ulegają skróceniu przy każdym podziale mitotycznym

- skrócenie poza pewną granicę komórka obumiera

- skracaniu zapobiega telomeraza utrata zdolności kom do replikacji

- w nowotworach obecność telomerazy wydłuża telomery nieustanna proliferacja kom nowotworowych

Molekularne mechanizmy transformacji i progresji nowotworowej

- karcynogeneza to proces wielostopniowy

- wiele zaburzeń DNA

- bierze udział kilka zmutowanych genów które ze sobą współpracują

- rozwój nowotworu złośliwego składa się z 4 etapów:

- inicjacja nowotworowej transformacji komórki

- niekontrolowana proliferacja i klonalny rozrost

-zależy od angiogenezy i kinetyki kom nowotworowych

- naciekanie podścieliska

- przerzuty

- inicjacja transformacji nowotworowej

- mutacje w DNA wywołane czynnikami rakotwórczymi

- czynniki chemiczne - wiązania kowalencyjne z zasadami - ad dukty

- promieniowanie - mutacje punktowe, aberracje chromosomowe

- utrwalone gdy nastąpi chociaż jeden podział mitotyczny

- komórka ze zmianą DNA - kom zainicjowana

- mutacje dotyczną protoonkogenów, genów supresorowych, regulujących apoteozę lub regulujących naprawę DNA

- mutacje + działanie promotora = niekontrolowana proliferacja

- zmiany związane z progresją nowotworową

- zezłośliwienie

- wzrasta populacja kom z niestabilnością genetyczną

- mutacja genów opiekuńczych oraz p53

- selekcja klonów komórek zdolnych do niezależnego wzrostu

- indukowanie angiogenezy

- naciekanie okolicznych tkanek i błon podstawnych

- heterogenność fenotypowa komórek

- różny stopień proliferacji

- różna zdolność angiogenezy, naciekania wzrostu w niekorzystnych warunkach

- zdolność dawania przerzutów

- podatność na hormono-, chemio- i radioterapię

- liczne mutacje i aberracje aneuploidia

- heterogenność to polimorfizm komórkowy : nie ma dwóch takich samych komórek nowotworowych

- selekcja klonalna prowadzi do przetrwania tych subpopulacji komórkowych, które posiadają cechy umożliwiające im wzrost, naciekanie i dawanie przerzutów

- czas utajenia nim objawi się klinicznie - różna długość

- trzy frakcje komórek w złośliwym

- kom proliferujące (w cyklu komórkowym)

- kom w fazie stacjonarnej (zatrzymane w G0 lub G1)

- kom obumierające (martwica, apoptoza)

- stosunek miedzy nimi - szybkość wzrostu guza

- angiogeneza

- indukowana przez kom złośliwego

- czynniki - VEGF i bFGF - wydzielane przez kom nowotworowe, makrofagi naciekające guz, podwyższony poziom w surowicy krwi i moczu

- dostarczają do guza tlen i składniki odżywcze rozwój guza

- kom śródbłonka wydzielają: IL-1, GM-CSF, PDGF lub insulinopodobny czynnik wzorstu stumulacja kom rakowych to wzrostu

- poprzez naczynia mogąszerzyćsie przerzuty

- produkcja czynników antyangiogennych przez kom rakowe (trombospiondyna)

- stymulacja innych kom do wydzielania czynników antyangiogennych (angiostatyna, endostatyna)

- wzrost naczyń to przewaga jedno nad drugim

- naciekanie i przerzuty

- nie każdy złośliwy musi dawać przerzuty

- musi zawierać subpopulację kom zdolnych do przerzutowania

- kom zdolne do przerzutowania są promowane na etapie selekcji i adaptacji

- nie widać tej własności w mikroskopie świetlnym

- trudna droga aby wywołać przerzut nawet jeżeli kom jest zdolna

- uwolnienie się z połączeń adhezyjnych i otoczenia błony podstawnej przewodu

- przyczepianie się do błony podstawnej za pomocą lamininy

- przeciskanie się między składnikami błony podstanej i macierzy pozakomórkowej podścieliska

- enzymy rozkładające składniki błony podstawnej lub macierzy pozakomórkowej (metaloproteinazy np. kolagenaza)

- migracja w kierunku naczyń krwionośnych lub chłonnych

- ułatwiają produkty rozpadu kolagenu i proteoglikanów

- degradacja błony podstawnej naczynia

- we krwi kom nowotworowe tworzą grupy do których przyczepiają się komórki krwi a zwłaszcza płytki

- grupy wędrują z prądem krwi

- przyczep do śródbłonka

- migracja przez ścianę naczynia i błonę podstawną

- ognisko przerzutowe

- przerzuty nowotworów nie umiejscawiają sie przypadkowo tylko wybierają miejsce np. rak tarczycy „lubi” dawać przerzut do kości

- geny supresorowe przerzutowania (nm23 - zniesienie zdolności przerzutowania)

- aktywne w nowotworach bez przerzutów a nieaktywne w nowotworach z licznymi przerzutami

- KAI-1 - hamuje przerzuty w raku prostaty

- KiSS - 1 - hamuje w melanoma malignom

Czynniki predysponujące do rozwoju nowotworów złośliwych

- dziedziczne predyspozycje

- 5-10% wszystkich nowotworów

- pośredni wpływ na nowotwory indukowane czynnikami karcinogennymi

- 4 grupy:

- zespoły wynikające z dziedziczenia mutacji w genach supresorowych

- przekaz autosomalny dominujący ale mutacja ujawnia się recesywanie bo muszą być dwa allele zmutowane

- predyspozycja do nowotworu bardzo silna

- rodzinny siatkówczak, rodzinna gruczolakowa ta polipowatość jelita grubego

- zespoły wynikające z dziedziczenia mutacji genów kontrolujących naprawę uszkodzonego DNA

- niestabilność DNA i chromosomów

- niedokrwistość Fanconiego, zespół Blooma - prowadzą głównie do białaczek i chłoniaków

- ataxia teleangiectasia - chłoniaki, białaczki i nowotwory mózgu

- xeroderma pigmentosum - rak kolczysto- i podstawno komórkowy skóry i czerniak złośliwy

- dziedziczenie AR ww.

- zespół dziedzicznego niepolipowatego raka jelita grubego (HNPCC) - autosomalnie dominująco

- predyspozycje wynikające ze zwiększonej wrażliwości na karcynogeny

- polimorfizm enzymów odpowiedzialnych ze metabolizm i wydalanie karcynogenów

- niektóre karcynogeny dopiero po metabolizmie jest szkodliwy

- predyspozycje związane z endogenną promocją nowotworów

- zwiększona ekspresja promotorów

- EGFR - rak przełyku

- IL-6 - chłoniaki

- wiek

- częstość wzrasta wraz z wiekiem (istnieją jednak nowotwory określone dla grupy wiekowej np., nowotwory dziecięce - retinoblastoma, tumor Wilmsi, neuroblastoma itd.)

- postępująca wraz z wiekiem niesprawność mechanizmów efektorowych „nadzoru immunologicznego

- kom bardziej wrażliwe na działanie karcynogenów - akumulacja mutacji

- zwiększone ryzyko kumulacji działania karcynogenów

- długi okres utajenie przesuwa obraz kliniczny na późniejsze lata

- płeć

- wpływ hormonów - rak sutka

- „styl życia” - palenie tytoniu

- dieta

- dieta powodująca szybszy pasaż przez jelita nie pozwala działać karcynogenom

- ubogobiałkowa ma protekcyjne działanie do niektórych karcynogenów

- wysokotłuszczowa zwiększa ryzyko raka sutka i jelita grubego

- rasa

- związane z różnym „stylem życia”, geograficzną lokalizacją

- u czarnych rzadko rak skóry - bo melanina

- w Indiach i w Azji często rak jamy ustnej - żucie betelu, palnie papierosów drugą stroną (dziwaki)

Mechanizmy przeciwnowotworowe

- udział układu immunologicznego

- antygeny związane z nowotworami

- kom mogą wywołać odpowiedź immunologiczną

- swoiste antygeny nowotworowe (SAN) - tylko w kom nowotworowych

- antygeny towarzyszące nowotworom (ATN) - na kom nowotworowych ale też na prawidłowych ale w mniejszej ilości

- nowotwory wywołane czynnikami chemicznymi lub fizycznymi mają swoiste antygeny

- SAN mogą wywołać odpowiedź ze strony limf T CD8

- ATN - c-erbB2 i HER2 występują w prawidłowych ale limf CD 8 nie widzą ich natomiast w komórkach raka sutka i jajnika jest ich więcej i limfocyty reagują

- wiele antygenów jest zmienionych w stosunku do tych występujących na kom prawidłowych - np. PSA - rak prostaty i prawidłowy jego nabłonek lub CD10 białaczka ,chłoniak i prawidłowe limf B

- w reakcji przeciwnowotworowej bierze udział

- odpowiedź immunologiczna typu komórkowego

- komórki NK, limfocyty T cytotoksyczne, makrofagi

- komórki NK

- duże ziarniste limfocyty CD56+ CD3- CD16+/-

- spontaniczna zdolność zabijania kom nowotworu tych które mają obniżoną liczbę cząsteczek MHC klasy I

- efekt bezpośredni za pomocą ziarnistości

- lub pośrednio przez ADCC

- cytotoksyczne limfocyty T

- CD8+

- zabijają komórki połączone z MHC klasy I

- zabijają komórki zakażone przez mikroorganizmy np. wirusy onkogenne - TIL - limfocyty naciekające nowotwór

- makrofagi

- aktywator - IFN-γ wydzielany przez kom NK i limf T

- zabijanie kom nowotworowych przez reaktywne utleniacze o właściwościach toksycznych lub za pomocą TNF (hamuje proliferację kom, indukować różnicowanie lub wywołać cytolizę

- odpowiedź typu humoralnego

- odpowiedź zależna od przeciwciał

- nadzór immunologiczny - uszkodzenie układu immunologiczne sprzyja rozwojowi nowotworu np. w AIDS

- czynniki karcynogenne mogą działać immunosupresyjnie

Objawy kliniczne związane z nowotworem złośliwym

- w zależności od wielkości i umiejscowienia dają odpowiednie objawy kliniczne

- wzrost ciśnienia śródczaszkowego - glejaki

- krwotoki z dróg rodnych lub przewodu pokarmowego, krwioplucie, krwiomocz

- owrzodzenia i wtórne infekcje

- wyczuwalne guzy

- zespoły paraneoplazmatyczne

- u ok. 10%

- nie są związane z umiejscowieniem nowotworu nie z obecnością przerzutów ani z wydzielaniem hormonów charakterystycznych dla tkanki z której się wywodzi

- objawy to następstwo:

- wydzielanie ektopie peptydów lub innych czynników

- działanie przeciwciał generowanych przeciw kom nowotworowym

- inne

- najczęściej hiperkalcemia

- zespól Cushinga

- objaw Trousseau - rak trzustki i płuca

- endocarditis marantica pod postacią drobnych bezbakteryjnych zakrzepów włóknikowych

- wyniszczenie nowotworowe (cachexia neoplasmatica)

- duży spadek masy ciała

- utrata łaknienia

- ogólne osłabienie

- niedokrwistość

- kacheksja to utrata tkanki tłuszczowej i mięśniowej a głodzenie tylko tłuszczowej

- odpowiedzialne za kacheksję - TNF-α, IFN-γ oraz IL-1

Stadium zaawansowania klinicznego nowotworu (ang. staging)

- oprócz chłoniaków, ziarnicy złośliwej i drobnokomórkowego raka płuc stosuje Siudo oceny TNM

- TNM ocenia trzy cechy

- T - tumor - guz

- T1 - guzy małe, większa cyfra to większy guz

- Tis - zmiana in situ

- N - nodes - węzły chłonne

- przykład rak sutka

- N0 - węzły pachowe niewyczuwalne

- N1- powiększone ruchome

- N2 - powiększone nieruchome

- N3 - zmienione węzły przymostkowe

- M - metastases - przerzuty

- M0 - brak wykrywalnych przerzutów odległych

- M1 - występowanie przerzutów

- ocena TNM - podstawa planowania terapii, duże znaczenie w rokowaniu

---