LEKI STOSOWANE W NIEWYDOLNOŚCI SERCA

A) niewydolność serca - przez za mały wyrzut serca za mało tlenu trafia do organizmu (najczęstsza przyczyna to choroba wieńcowa z nadciśnieniem). Mamy 2 rodzaje nieywdolności:

--> niewydolność skurczowa - upośledzona kurczliwość (tłoczenie krwi) -> spadek frakcji wyrzutowej (<45% - ostra)

--> niewydolność rozkuczowa - przerost ścian (np. stwardnienie) i upośledzenie rozkurczu -> spadek wypełniania komór i CO (frakcja wyrzutowa może być w normie, ale V wyrzutowa spada) - nie reaguje na leczenie lekami inotropowo (+)

--> niewydolność “ze zwiększonym rzutem” - zapotrzebowanie organizmu jest tak duże, że nawet zwiększony wyrzut serca nie jest wystarczający by je zaspokoić. (przyczyny - nadczynność tarczycy, choroba beri-beri, anemia, przetoka tętniczo-żylna)

B) pierwsze objawy niewydolności serca:

--> tachykardia

--> upośledzona tolerancja wysiłku (z szybkim zmęczeniem mięśni szkieletowych - przez zmniejszony wyrzut serca)

--> spłycenie oddechu

--> kardiomegalia

--> obrzęk płuc, obrzęki obwodowe (zastoinowa niewydolność serca)

-->

Grupy leków stosowane na niewydolność serca

Przewlekła niewydolność serca	Ostra niewydolność serca
♦ Leki moczopędne ♦ Antagoniści rec. dla aldosteronu - ♦ ACE-I ♦ Blokery rec. Angiotensynowego - sartany ♦ B-blokery ♦ Glikozydy nasercowe ♦ Leki naczyniorozszerzające (hydralazyna + azotany)	♦ Leki moczopędne ♦ Leki naczyniorozszerzajace ♦ Agoniści rec. Beta ♦ Bipirydyny ♦ Peptyd natiuretyczny * Glikozydy nasercowe

Adrenomimetyki - działają poprzez aktywacje kanałów Ca2+ typu L - stymulując wzrost dokom. prądu Ca2+

Blokery kanałów Ca2+ - zmniejszają dokom. prąd Ca2+ i hamują kurczliwość

* zasady przewodnictwa jonów w komórce mięśnia serca - przedstawiona na drzwiach pokoju

PATOFIZJOLOGIA NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Reakcje kompensujące niewydolność serca - jak widać kompensacja odbywa sie na 2 poziomach:

--> ukł. Współczulnego - odruch z baroreceptorow ma zmniejszoną wrażliwość na zmiany ciśnienia tętniczego - nawet przy normalnym ciśnieniu impuls biegnący z baroreceptorow do ośrodka naczynioruchowego jest osłabiony:

♦ nasila się impulsacja ze strony układu wspołczulnego --> tachykardia, wzrost kurczliwości serca, wzrost napięcia m. gladkich naczyń (to ostatnie również od - angiotensyna II oraz endotelina)

--> wzrost obciążenia następczego - a to powoduje zmniejszoną frakcje wyrzutową i wyrzut serca.

♦ osłabia aktywność cholinergiczna

--> ukł. Renina-angiotensyna-aldosteron

Błędne koło niewydolności serca - ryc

1. Zmniejszony wyrzut serca (C O )

2. aktywuje produkcję neurohormonow (NA - noradrenaliny; Ali - angiotensyny II; ET - endoteliny) - są naczyniokurczące

3. zwiększają obciążenie następcze

4. zmniejszenia frakcji wyrzutowej (EF)

5. oraz C O i cykl się powtarza

Punkty 1, 2 i B w kołkach reprezentują krzywe zmiany funkcji komor serca przedstawione na rycinie 13-4.

Po relatywnie krotkotrwałym wystawieniu na zwiększoną impulsację ze strony układu wspołczulnego dochodzi

do złożonych zmian regulacyjnych w doł dotyczących systemu efektorowego białek G związanych z receptorami

Β1-adrenergicznymi zlokalizowanymi w sercu, w wyniku ktorych spada odpowiedź na ich pobudzenie.

Receptory β2, nie ulegają tym procesom, a może dochodzić do przekierowania na drogę kaskady IP3-DAG. Sugeruje się rownież, że receptory B3 (ktore nie wydają się ulegać regulacji w doł) odpowiadają za ujemne działanie inotropowe.

Nadmierna aktywacja receptorow p prowadzi do przecieku jonow wapniowych z SR przez kanały RyR, przyczyniających się do zmniejszenia kurczliwości przedsionkow oraz zaburzeń rytmu serca. Przedłużająca się aktywacja receptorow B stymuluje kaspazy, enzymy odpowiedzialne za apoptozę. Zwiększona produkcja angiotensyny II prowadzi do wydzielania aldosteronu (z zatrzymaniem sodu i wody w organizmie) i zwiększenia obciążenia następczego, prowadząc do przebudowy ścian naczyń i serca.

Uwalniane są hormony, takie jak peptyd natriuretyczny, endotelina oraz wazopresyna .

W obrębie serca udokumentowano zmiany indukowane niewydolnością w przewodnictwie wapniowym w SR zależnym od SERCA i fosfolambanu; w czynnikach prowadzących do hipertrofii i zwłoknienia; w funkcji mitochondriow, ktore odgrywają kluczową rolę w produkcji energii w przeciążonym sercu, w kanałach jonowych, szczegolnie potasowych, ktore odgrywają ważną rolę arytmogenną, a zaburzenia rytmu serca stanowią głowną przyczynę śmierci u pacjentow z niewydolnością serca.

Fosforylacja kanałow RyR w siateczce sarkoplazmatycznej nasila, a defosforylacja hamuje uwalnianie jonow Ca2+. Wyniki badań na modelach zwierzęcych wykazały, że fosfataza białkowa typu 1 (PP1), enzym odpowiedzialny za defosforylację kanałow RyR, ulega regulacji w gorę w niewydolnym sercu.

Najważniejszym wewnątrzpochodnym mechanizmem kompensacyjnym jest przerost mięśnia sercowego.

- ułatwia utrzymanie siły pracy serca na odpowiednim poziomie

- ten początkowo korzystny efekt - potem powoduje zmiany niedokrwienne, upośledzenie wypełniania komór w rozkuczu I zmianę geometrii komór

(przyrost tk. Łącznej, anormalne kom. Miocyty - w koncuwym stadium miocyty obumierają przez apopotozę co daje jeszcze wieksze obciążenie)

Patofizjologia wydolności serca

Wydolność serca uzależniona jest od czterech głownych czynnikow:

1. Obciążenie wstępne. Kiedy niektore parametry wydolnościlewej komory, takie jak objętość lub pracawyrzutowa, zostaną wykreślone jako funkcja ciśnieniawypełniania lewej komory lub poźnorozkurczowadługość włokien mięśniowych, powstaje krzywafunkcji lewej komory (ryc. 13-4). Ramię wznoszące(ciśnienie wypełniania < 15 mmHg) przedstawiaklasyczną opisywaną w podręcznikach fizjologii zależność Franka-Starlinga. Powyżej około 15 mmHgznajduje się plateau wydolności serca. Obciąże niewstępne większe niż 20-25 mmHg powoduje zastojw płucach. Ponieważ funkcja niewydolnego sercaobniża się, stan plateau osiągany jest przy niższych

wartościach objętości wyrzutowej lub pojemnościminutowej serca. Jak opisano w rozdziale 12, wzrostdługości włokien mięśniowych lub ciśnienia wypełnianiazwiększa zapotrzebowanie serca na tlen.W niewydolności serca celem terapii lekami moczopędnymioraz dietą niskosodową jest zmniejszenieciśnienia wypełniania komor. Leki rozszerzające naczynia żylne (np. nitrogliceryna) powodują rownież zmniejszenie obciążenia wstępnego na skutek redystrybucji krwi z okolic klatki piersiowej do żył zlokalizowanych na obwodzie.

2. Obciążenie następcze. Obciążenie następcze jest oporem, ktory serce musi pokonać, aby wypompować krew i zależy od impedancji aorty oraz oporu obwodowych naczyń krwionośnych, fak zaznaczono na rycinie 13-2, w wyniku spadku pojemności minutowej serca w przebiegu przewlekłej niewydolności, w mechanizmie zależnym od aktywacji układu wspołczulnego i wzrostu poziomu katecholamin w krążeniu oraz częściowo od aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron dochodzi do odruchowego wzrostu oporu obwodowych naczyń krwionośnych. W odpowiedź tę zaangażowany jest rownież silny czynnik naczyniokurczący - endotelina. Mechanizmy te stanowią miejsce uchwytu działania stosowanych w leczeniu niewydolności serca le kow zmniejszających napięcie tętnic.

3. Kurczliwość. Mięsień sercowy pobrany przez biopsję od pacjentow z niskowyrzutową niewydolnością serca wykazuje spadek wewnątrzpochodnej kurczliwości. Wraz ze spadkiem kurczliwości dochodzi do redukcji szybkości skurczu mięśnia, szybkości powstania ciśnienia wewnątrz komor (dP/dt) oraz osiągnięcia maksymalnej objętości wyrzutowej (ryc. 13-4). Jednakże w odpowiedzi na podanie lekow inotropowych serce jest zwykle wciąż zdolne do pewnego wzrostu wszystkich parametrow kurczliwości.

4. Częstość pracy serca. Częstość pracy serca jest ważnym parametrem determinującym pojemność minutową serca. Wraz ze spadkiem wewnątrzpochodnej funkcji serca w niewydolności oraz obniżeniem objętości wyrzutowej pierwszym kluczowym mechanizmem kompensacyjnym utrzymującym pojemność minutową serca jest aktywacja receptorow B-adrenergicznych i w wyniku tego wzrost częstości pracy serca.

Leki o działaniu intropowo (+):

--> naparstnica

--> istaroksym - wzrost kurczliwości serca, tak jak naparstnica - są mniej arytmogenne

Bipirydyny - inamrynon I milrynon - to inhibitory PDE3 - inaktywują cAMP i cGMP

-> działają inotropowo (+) przez inaktywację cAMP i cGMP oraz przez rozkurcz naczyń!!!

- zwiększa kurczliwość mięśnia przez wzrost dokomoórkwego prądu Ca2+ wewkom.

- działa naczyniorozszerzająco

- wzrost cAMP powoduje wzrost kurczliwości I rozszerzenie naczyń

Lewozinendan - działa inotropowo(+) bo uwrażliwia ukł. Troponinowy na Ca2+ oraz hamuje PDE3 i rozszerza naczynia krwionośne

Agoniści rec. B-adrenergicznego

DOBUTAMINA - selektywny B1-agonista - najcześciej stosowany na niewydolność serca z tej grupy.

- wzrost pojemności minutowej I spadek ciśnienia napełniania komór

- inne - tachykardia, wzrost zuzycia tlenu przez serce (zwiększa objawy niedokrwienne + tachyfilaksja)

LEKI STOSOWANE W LECZENIU NIEWYDOLNOŚCI SERCA BEZ DODATNIEGO EFEKTU INOTROPOWEGO

I linia w leczeniu:

--> leki moczopędne (furosemid):

- brak bezpośredniego wpływu na kurczliwość serca

-. ALE - obniża ciśnienie żylne (czyli obciążenie wstępne) -> brak zatrzymania Na i wody (brak obrzęków i zmniejsza sie rozmiar serca przez co poprawia sie jego funkcja np. skurcz)

--> inhibitory ACE (kaptopryl) : lek piewrszorzutowy w dysfunkcji lewej komory

- obniża opór obwodowy -> spadek obciążenia następczego i wstępne -> spowalnia poszerzenie komór serca;

- spadek uwalaniania aldosteronu -> wzrost wydalania Na I wody;

- obniża tkankowy poziom angiotensyny -> redukcja aktywności współczulnej (brak uwalniania NA)

- podawane przez długi czas -> zmniejsza przerost I naczyń

--> antagoniści receptora angiotensynowego AT1(losartan, kandesartan):

- działa jak ACE-inh (mnijeszy kaszel) - stosować tylko w niewydolności ACE-inh

--> antagoniści aldosteronu (spironolakton I eplerenon)

- obniżają efekty aldosteronu - zwłóknienie serca i naczyń oraz dysfunkcja barorecepotrów

--> B-blokery (bisoprololu, karwedilolu, metoprololu i nebiwołolu)- powodują poprawę choc po części z nich mze dojść do ostrej dekompensacji

- zniesienie niekorzystnego wpływu wysokich stężen katecholamin (działanie apoptotyczne)

- regulacja w góre receptorów B

- zmniejszenie częśtości pracy serca

- hamują przerost serca od katecholamin

W ostrej niewydolności serca ważną rolę odgrywają leki moczopędne oraz naczyniorozszerzające.

--> leki naczyniorozszerzajace

- rozszenie żył -> obniżenie obciążenia wstępnego

- rozszerza tętnice -> obniżenie obciążenia następczego lub oba na raz

- zmniejszenie przerostu mięśnia sercowego - tylko hydralazyna i diazotan izosorbidu

*azotany - rozszerzenie żyl - wskazane w duszności - bo obniża ciśnienie wypełnienia I objawy zastoju płucnego

* hydralazyna - rozkurcza tętnice (zwiększa pojemność minutową) - wskazane w zmęczeniu, jako wynik niskiej pojemności wyrzutowej lewej komory,

-> BNP - natiuretycnzyczny peptyd mózgowy - nesirydyt

- wzrost cGMP w mięśniach gladkich -> spadek napięcia żył I tętnic (DN-hipotensja)

- fizjologiczny wzrost BNP koreluje dodatnio z ciężkością niewydolności serca

--> usuwanie Na z organizmu:

- lekka niewydolność - tiazydy a potem diuretyki pętlowe (niestety powodują utratę K+ i u osob na naparstnicy jest to niebezpieczne)

- hipokaliemie leczymy - suplementacja K+ lub dodanie do terapii ACE-inh lub diureta oszcz. K+ (spironolakton i eplerenon)

--> blokery kanałów Ca - tylko pogorszą niewydolność

---