WYKŁAD 19

Leki do oczu

Leki do oczu (Ophthalmica)

• Jałowe płynne, półpłynne lub stałe preparaty przeznaczone do podania do worka spojówkowego lub na gałkę oczną w celu leczniczym, profilaktycznym lub diagnostycznym

• Podanie

1. miejscowe

2. wewnątrzgałkowe

3. per os lub ?

1. Zakażenia oczu

• Antybiotyki (gentamycyna, neomycyna, bacytracyna) (niestety czerwonej czcionki nie wyłapał więc nie mam, potrzebne notatki do uzupełnienia)

• Sulfonamidy (sulfacetamid)

• Zw. p/wirusowe (acyklowir?)

2. substancje o działaniu przeciwzapalnym

• kortykosteroidy

• diklofenak

3. substancje stosowane w jaskrze

• pilokarpina

• timolol

4. substancje o działaniu przeciwalergicznym

• kromoglikan

• nafazolina




• wchłanianie substancji leczniczej przez rogówkę, spojówkę i twardówkę

• wchłanianie przez bogato unaczynioną spojówkę - dotarcie substancji do krążenia ogólnego (timolol w kroplach do oczu - działania niepożądane: zaburzenia sercowo naczyniowe, duszność)

• lek podany do worka spojówkowego - kanałami łzowymi do nosa, gardła, przewodu pokarmowego - żołądka (uogólnione działania niepożądane)

Bariera rogówkowa

Przechodzenie substancji leczniczych przez rogówkę uzależnione od właściwości fizyko-chemicznych:

• lipofilność (średnia lipofilność: log P 1-3)

• pK_a­­­­ (jony nie przenikają)

• wielkość cząsteczki (M.cz. poniżej 500)

10x razy bardziej rozpuszcza się w środowisku lipofilowym

Wiele leków ma działać powierzchniowo; bariera rogówkowa.... pilokarpina - substancja p.zapalna - głęboko

WPŁYW WARTOŚCI pH ŚRODOWISKA NA DYSCJACJĘ PILOKARPINY

pK_a = 7,1

pH = ? zjonizowana niezjonizowana\

6,61% 93,39%

optymalna bo niezjonizowana

nietrwała!

Stosuje się chlorowodorek pilokarpiny pH=5

Zjonizowana niezjonizowana

98,61% 1,39% (tylko ta forma przenika






jon cząsteczka

w warstwie przedrogówkowej dzięki stałej dysocjacji.....

Krople do oczu - Guttae ophthamlicae, Oculoguttae

• jałowe, wodne lub olejowe roztwory bądź zawiesiny jednej lub kilku substancji leczniczych, przeznaczone do wkraplania do worka spojówkowego lub na gałkę oczną

• mogą zawierać dodatek substancji pomocniczych

• opakowanie powinno umożliwiać dozowanie leku kroplami

• pojemniki wielodawkowe nie powinny zawierać więcej niż 10 ml preparatu (2 x 5ml)

Substancje pomocnicze - cel stosowania:

• doprowadzenie do uzyskania właściwego

• ciśnienia osmotycznego\

• pH

• lepkości

• napięcia powierzchniowego

• zabezpieczenia przed niekorzystnym działaniem tlenu

Wymagania stawiane kroplom do oczu:

• jałowość (!)

• dodatek środków konserwujących

• opakowanie chroniące przed zanieczyszczeniem drobnoustrojami
  (Pseudomonas aerugonisa - pałeczka ropy błękitnej wytwarza kolagenazę - perforacja rogówki; bakteria ta bardzo szybko rozwija się w wodzie destylowanej)

Krople stosowane podczas i po zabiegach chirurgicznych oraz na oko zranione nie mogą zawierać środków konserwujących (pojemniki jednodawkowe)

Krople w postaci roztworów powinny być

• przezroczyste

• wolne od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych
  (sączki klarujące membranowe o średnicy porów powyżej 0,5 μm lub Schotta G2, G3, G4)

pH kropli 3,5 - 8,5 (płynów do przemywania oczu 5,0 - 8,5)

inne pH: podrażnienie oka - łzawienie i szybkie wypłukiwanie leku z worka spojówkowego

izotonia z płynem łzowym

utrzymanie stałej zawartości wody w rogówce, odpowiednie jej spęcznienie i funkcje w układzie optycznym

zawartość substancji leczniczej (rzadko powyżej 3%)

• konieczność izotonizowania przez dodatek substancji obojętnych zwiększających ciśnienie osmotyczne: roztwór NaCl, kwasu borowego, azotanu potasu

FPV dopuszcza odchylenie od izotonii w granicach obniżenia temperatury krzepnięcia od 0,50°C do 0,62°C (280 - 334 mOsm/L)

Roztwory hipertoniczne (np. krople z Sulfacetamidum natricum - odciągają obrzęk z oka i działają przeciwbakteryjnie)

Roztwory hipotoniczne - uszkodzenie komórek

Roztwory chlorku sodu - tolerancja 0,6 - 1,5%

Próbka preparatu kropli do oczu w postaci zawiesiny odpowiadająca 10μg substancji leczniczej nie powinna zawierać więcej niż 20 cząstek większych niż 25 μm, w tym nie więcej niż 2 cząstki większe niż 50 μm; żadna cząstka nie powinna być większa niż 90 μm

• zawiesiny do oczu powinny być trwałe

• w razie sedymentacji powinny równomiernie rozpraszać się po wstrząśnięciu

• nie można wyjaławiać termicznie (zmiana wielkości cząsteczek rozproszonych)

• nie można wyjaławiać przez sączenie

krople do oczu nie powinny działać drażniąco

Terminy ważności i trwałości okulistycznych leków recepturowych

Nieotwarty lek ze środkiem konserwującym można przechowywać 1 miesiąc, a po pierwszym użyciu - zazwyczaj 10 dni

• leki bez antybiotyków (jodek potasu, fluoresceina)
  bez konserwanta - po pierwszym otwarciu 24h
  z dodatkiem konserwanta - po otwarciu 10 dni

• leki z antybiotykami
  termin ważności uzależniony jest od terminu trwałości danego antybiotyku
  detreomycyna na buforze - 6 tygodni (termin ważności warunkuje środek konserwujący)
  tetracykliny przechowywane w lodówce 6 dni, w temperaturze pokojowej - 3 dni
  neomycyna - 14 dni
  penicylina na cytrynianie - 7 dni

Wykonywanie kropli do oczu

• Rozpuszczalniki

• Aqua pro usu ophthalmico - woda do wstrzykiwań lub woda wysoce oczyszczona; do wykonywania leków do oczu niepoddawanych wyjaławianiu używa się wody jałowej

• oleje
  roślinne: rycynowy, arachidowy, oliwkowy, słonecznikowy
  syntetyczne (Miglyol)
  (wymagania jak dla Oleum pro iniectione)
  przesączenie na ciepło przez bibułę i wyjałowienie w sterylizatorze powietrznym w temp. 170°C przez godzinę w zamkniętych naczyniach

• Substancje lecznicze

• Jałowe lub o ograniczonym zanieczyszczeniu mikrobiologicznym

• Nie powinny zawierać zanieczyszczeń mechanicznych

• Roztwory pomocnicze

• Izotonizujące
  A - roztwór chlorku sodu 9 g/l (0,9%)
  B - roztwór azotanu potasu 16 g/l (1,6%)
  (Protargol, Colargol, Targezyna, azotan srebra)
  C - roztwór kwasu borowego 19 g/l (1,9%)

• Buforujące

• Konserwujące

• Przeciwutleniające

• Zwiększające lepkość


Buforowanie kropli ocznych:

• Brak trwałości substancji leczniczej w roztworze o odczynie izohydrycznym

• Słaba rozpuszczalność lub niewystarczająca dostępność biologiczna

Bufory:

• Fosforanowy (neomycyna pH 6,5; prednizolon pH 6,6; tetracyklina pH 5,5)

• Octanowy

• Cytrynianowy (benzylopenicylina pH 6,0; idoksurydyna pH 6,0)

• Boranowy (chloramfenikol pH 7,5; hypromeloza pH 8,4)

Euhydryczne pH (kompromisowe)

• Uzyskanie trwałego preparatu o dobrej skuteczności terapeutycznej

Pilokarpina - szybkość przenikania zależy od pH

pH 8,0 - forma niezdysocjowana

łatwo przechodzi przez nabłonek rogówki

• rozkłada się do kwasu pilokarpowego i izopilokarpiny

pH ok. 5,0 - optymalna trwałość

zaleca się by pH nie przekraczało 7,0

Roztwory substancji konserwujących

- utrzymanie jałowości, mimo nieaseptycznego pobierania leku z opakowania


Wymagania stawiane środkom konserwującym

1. dobrze rozpuszczalne w środowisku leku

2. nie mogą dawać niezgodności z substancjami leczniczymi i pomocniczymi

3. brak zapachu i barwy

4. trwałe i aktywne w różnym pH i w różnym zakresie temperatur

5. w małych stężeniach powinny działać na jak najszersze spektrum drobnoustrojów

6. powinny wykazywać szybkie działanie bakteriobójcze (do 1 b niszczyć pałeczkę ropy błękitnej - Pseudomonas aeruginosa)

7. nie powinny wywoływać powstawania szczepów opornych

8. w zastosowanych stężeniach nie mogą działać drażniąco, alergizująco i toksycznie

FPV zaleca stosowanie mieszanin środków konserwujących

• Zasada I: łączy się dwa środki działające na różny zakres drobnoustrojów - rozszerzenie spektrum działania

• Zasada II: łączy się dwa składniki gdzie jeden jest podstawowym środkiem konserwującym, a drugi wspomaga jego działanie (np. alkohol β-fenyloetylowy)

Środki konserwujące stosowane w recepturze leków ocznych:

• Chlorek benzalkoniowy (IV-rzędowa zasada amoniowa - związek czynny kationowo)

• Ułatwia przenikanie innym środkom konserwującym

• Stosowany w stężeniu 0,01%

• Łączy się go np. z chlorheksydyną, alkoholem β-fenyloetylowy czy tiomersalem

• Chlorheksydyna (octan lub glukonian)

• Związek czynny kationowo

• Zabija przetrwalniki w podwyższonej temp. 90-100°C

• Zmniejsza napięcie powierzchniowe i ułatwia penetrację innym środkom konserwującym

• Właściwości przeciwbakteryjne

• Niewielka toksyczność

• Związki rtęci
  azotan i boran fenylortęciowy (merfen)
  etylortęciosalicylan sodu (tiomersal, mertiolat)

• Mogą odkładać się w rogówce

• Obecnie stosowany jedynie tiomersal

• Hydroksybenzoesan metylu i propylu
  (nipagina M, P lub aseptyka M, P)

• Nie tworzą niezgodności

• Alkohol β-fenyloetylowy

• Związek czynny anionowo

• Zwiększa przepuszczalność błony komórkowej

• Ułatwia penetrację innym środkom konserwującym

• W stężeniu 0,4%

• Bronopol (bromowa pochodna 2-nitropropandiolu

• Często stosowany w maściach okulistycznych czy kremach kosmetycznych

• Razem z alkoholem β-fenyloetylowym wykazuje bardzo szybkie działanie - ciągu 15 min. niszczy pałeczkę ropy błękitnej

ŚRODKI KONSERWUJĄCE POWINNY BYĆ DODAWANE DO WSZYSTKICH POSTACI LEKU ZAWIERAJĄCYCH W SWYM SKŁADZIE WODĘ!

Roztwory przeciwutleniaczy dodawane są do kropli zawierających substancje łatwo ulegające utlenieniu

FPV dopuszcza:

wersenian disodowy (EDTA)

pirosiarczyn sodu

siarczyn sodu (do roztworów wodnych)

tokoferol (do roztworów olejowych)

Roztwory zwiększające lepkość

1. Pochodne celulozy (połączenia eterowe)
   MC - metyloceluloza - eter metylowy celulozy

• Koloid, stosowana w stężeniu 0,2 - 2,5%
  HEC - hydroksyetyloceluloza

• Nie wolno jej łączyć ze skrobią, żelatyną i innymi substancjami zwiększającymi lepkość

• Stosowana w stężeniu 0,2 - 2,5%

• Stabilna w szerokim zakresie pH
  HPMC - hydroksypropylometyloceluloza (hypromelaza)

• Do produkcji sztucznych łez

• Stosowana w stężeniu 0,2 - 2,5 %
  Na CMC - sól sodowa karboksymetylocelulozy, karmelowa sodowa

• Charakter jonowy - nie może być stosowana z substancjami ulegającymi dysocjacji jonowej np. z alkaloidami

• Stosowane stężenie w kroplach to 0,2 - 2,5%

2. Syntetyczne koloidy
PVP - poliwinylopirolidon

• Stężenie w kroplach 0,1 - 2,0%

• Może być stosowany z alkaloidami
  PVA - polialkohol winylowy (poliwiol, mowlol)

• Stosowane stężenie 0,1 - 4,0%

• Niweluje drażniące działanie sterydów, soli metali ciężkich, alkaloidów i związków konserwujących

• Występuje w preparacie Lacrimal

WŁAŚCIWOŚCI BIOADHEZYJNE

• Karmelowa sodowa

• Kwasy poliakrylowe (Carbopol)

• Kwas hialuronowy (HA)

Napięcie powierzchniowe

• Nabłonek rogówki - charakter lipofilowy - uniemożliwia prawidłowe zwilżenie rogówki po aplikacji roztworu wodnego

• Wartość krytycznego napięcia powierzchni nabłonka rogówki wynosi 28 N/m (nie stosować roztworów o napięciu powierzchniowym powyżej 28 N/m)

Polisorbat 80 (monooleinian polioksyetylenosorbitanu)

IV-rzędowe sole amoniowe - stosowane jako środki konserwujące

+ Zwiększenie zwilżalności rogówki

+ Poprawa wchłania substancji leczniczej

+ Równomierne rozproszenie substancji leczniczej

− podrażnienie oka

− tworzenie kompleksów z substancjami leczniczymi i pomocniczymi

− zmiana wielkości uzyskanej kropli (dokładność dawkowania)

METODY WYKONYWANI KROPLI DO OCZU wg FPV

Metoda 1 - sterylizacja termiczna

(termostabilne związki lecznicze)

Metoda 2 - sączenie wyjaławiające

(substancje termolabilne, głównie antybiotyki)

Metoda 3 - jałowe składniki

(azotan srebra, epinefryna, targezyna)

1. Wyjałowienie leku i opakowań

2. Postępowanie aseptyczne

3. Ochrona przed wtórnym skażeniem - środki konserwujące

Przy znaku zapytania spojrzeć do Farmacji Stosowanej