nowoczesne metody leczenia RZS, reumatologia

Największa zapadalność przypada na 4. i 5. dekadę życia. Z nieznanych jak do tej pory przyczyn układ immunologiczny "atakuje" własne tkanki, doprowadzając do przewlekłego procesu zapalnego toczącego się w stawach oraz narządach wewnętrznych: płucach, nerkach, naczyniach krwionośnych i sercu. Substancje, które organizm wytwarza w celu zwalczania zapalenia, krążą we krwi, stymulują błonę maziową stawu, prowadząc do jej niekontrolowanego przerostu, nacieku komórek zapalnych, odcięcia dopływu substancji odżywczych z płynu stawowego do chrząstki stawowej, uwalniania enzymów trawiących z lizosomów, co w konsekwencji prowadzi do uszkodzenia chrząstki stawowej, kości oraz ich zniszczenia i upośledzenia funkcji.

0x01 graphic

W leczeniu dąży się do eliminacji lub zmniejszenia objawów klinicznych choroby, spowolnienia lub zatrzymania procesu niszczenia stawów. Celem jest również zapobieganie niepełnosprawności oraz przywrócenie normalnej aktywności życiowej i zdolności do pracy. Właściwe leczenie w pierwszych 2 latach od rozpoznania RZS często decyduje o dalszym przebiegu choroby. Leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów możemy podzielić na dwie grupy: zmniejszające objawy choroby i modyfikujące przebieg choroby (które opóźniają proces niszczenia stawów i pojawienie się powikłań narządowych). Podstawowe leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCH) to: metotreksat (MTX), sulfasalazyna, cyklosporyna, azatiopryna, hydroksychlorochina. Obecnie praktycznie nie stosuje się już soli złota ani D-penicylaminy. Lekiem pierwszego rzutu od wielu lat jest MTX, porównywalną skuteczność ma nowy LMPCH o nie do końca poznanym mechanizmie działania - leflunomid (Arava).

W miarę pogłębiania wiedzy o istocie RZS, identyfikacji cząsteczek przekazujących sygnały komórkowe w układzie immunologicznym, opracowano nowe preparaty, które przywracają porządek w naszym systemie obronnym (tak zwane leki biologiczne). Przeciwdziałają one zalewowi substancji i komórek uwalnianych przez układ odpornościowy takich jak interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), TNF alfa, transformujący czynnik wzrostu beta oraz limfocyty T i B. Ingerując w zjawiska toczące się w organizmie, wywołują również szereg reakcji niepożądanych: mogą sprzyjać autoimmunizacji, ułatwiać szerzenie się zakażenia i stymulować powstawanie nowotworów i zmian demielinizacyjnych. Przygotowanie leków opiera się o inżynierię genetyczną, co w konsekwencji wiąże się z bardzo wysoką ceną preparatów.

W zależności od punktu uchwytu leczenie nowej generacji możemy podzielić na: leki antycytokinowe (obecnie najwięcej stosowanych preparatów i najwięcej badań klinicznych w II i III fazie) - infliximab, etanercept, adalimumab oraz anakinra, leki hamujące czynność limfocytów B - rituximab, białka blokujące aktywację limfocytów T - abatacept, alefacept. Wstrzymano badania kliniczne II fazy nad przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko limfocytom T.

Wśród leków antycytokinowych możemy wyróżnić grupę blokerów TNF alfa oraz blokerów innych cytokin. TNF alfa (ang. tumor necrosis factor - czynnik martwicy guza) jest białkiem związanym z błoną komórkową , które pod wpływem enzymów proteolitycznych pojawia się w płynach ustrojowych. W wysokim stężeniu uczynnia kaskadę białek prozapalnych. Łącznie z IL -1 stymuluje rozrost fibroblastów i hamuje wytwarzanie substancji pozakomórkowej przez komórki chondrocyty, co prowadzi do niszczenia chrząstki. TNF alfa stymuluje również produkcję białek ostrej fazy, prowadząc do utrzymywania się ogólnoustrojowej reakcji zapalnej -zwiększonej krzepliwości krwi, niedokrwistości, występowania reakcji bólowej oraz gorączki.

0x01 graphic

Infliximab (Remicade) jest monoklonalnym chimeryzowanym (mieszanym) mysio-ludzkim przeciwciałem klasy IgG, które działa zarówno na rozpuszczalna formę TNF alfa jak i związaną z błoną komórkową. Podany dożylnie działa około 9 dni. Nie może być stosowany w monoterapii, lecz w połączeniu z MTX. Zarezerwowany jest dla wczesnego RZS, przebiegającego w postaci agresywnej oraz dla choroby Crohna. Z uwagi na obecność „mysiej'' części przeciwciała, która de facto jest białkiem obcogatunkowym, organizm może produkować przeciwciała przeciwko cząsteczkom Remicade, osłabiające jego działanie lecznicze oraz mogące wywołać reakcje uczuleniowe ze wstrząsem włącznie po podaniu kroplówki z lekiem.

Etanercept (Enbrel) działa jak fałszywy receptor dla TNF alfa i blokuje dwa z trzech miejsc wiązania w cząsteczce TNF alfa, co uniemożliwia jego wiązanie z błoną komórkową na komórce docelowej. Jest podawany podskórnie 2 razy w tygodniu, wchłania się powoli, a jego okres półtrwania wynosi około 70 godzin. Wykazuje dużą skuteczność przeciwzapalną i zdolność hamowania postępu zmian radiologicznych. Może być stosowany w monoterapii we wczesnym RZS lub w skojarzeniu z MTX w RZS opornym na inne LMPCH, ma również zastosowanie w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz aktywnej postaci łuszczycowego zapalenia stawów.

Adalimumab (Humira) jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym drogą inżynierii genetycznej, ma okres półtrwania porównywalny z naturalnymi immunoglobulinami, czyli około 2 tygodni i jest stosowany w formie zastrzyków podskórnych co 2 tygodnie. Stosowany razem z MTX prowadzi do istotnej klinicznie poprawy, po 2 latach stosowania zatrzymuje progresję zmian radiologicznych u ponad 40% pacjentów.

Anakinra (Kineret) również należy do grupy leków przeciwcytokinowych, lecz działa na interleukinę-1 jako homolog receptora IL-1Ra (IL-1 jest „neutralizowana” przez lek). Jest podawany podskórnie. Zatrzymuje postęp zmian radiologicznych u ponad 70% chorych. Poza RZS może być stosowany w leczeniu choroby Stilla u dorosłych oraz zapalenia staów w przebiegu tocznia układowego.

Ostatnim osiągnięciem stało się opracowanie przeciwciała skierowanego przeciwko limfocytom B - rituximab (Rituxan, Mabthera). Limfocyty B to komórki odpowiedzialne za tworzenie autoprzeciwciał, prezentację antygenów i produkcję cytokin. Na ich powierzchni znajduje się białko CD 20, z którym łączy się cząsteczka leku, uniemożliwiając pełnienie ich fizjologicznej roli. W reakcji zapalnej komórki rozpoznające obce białko pobudzają limfocyty T poprzez receptor CD80/86, dlatego kolejny preparat działając poprzez blokadę tego receptora spowalnia proces zapalny - abatacept (Orencia). Innym lekiem działającym na populację komórek pamięci limfocytów T jest alefacept (Amevive).

W zaawansowanej fazie badań klinicznych znajduje się wiele leków, min. golimumab (w pełni ludzkie przeciwciało anty-TNF alfa), tocilizumab (przeciwciało monoklonalne blokujące IL-6), preparat AMG-714 (przeciwciało blokujące receptory dla IL- 15 na limfocytach T), HuMax-IL15 (przeciwciało przeciw IL-15), MRA (przeciwciało dla receptora IL-6).