ZAPALENIE

Odpowiedź ustroju na uszkodzenie:

• Odpowiedź miejscowa - zapalenie

• Odpowiedź ogólna - odczyn ostrej fazy

Zapalenie (inflammatio) - Miejscowy odczyn ustroju na działanie czynnika uszkadzającego, zmierzający do usunięcia następstw działania szkodliwego bodźca.

Zespół zmian: zaburzenia mikrokrążenia i układu mezenchymalnego.

Czynniki wywołujące zapalenie:

• Uraz mechaniczny

• Bodziec chemiczny

• Promieniowanie elektromagnetyczne

• Wysoka (oparzenie), niska (odmrożenie) temperatura

• Czynniki biologiczne (pasożyty bakterie, wirusy)

• Odczyny immunologiczne (choroby z autoimmunizacji; następstwa odczynów odpornościowych typu natychmiastowego i późnego)

• Uszkodzenie tkanki i martwica wynikająca z przerwania dopływu krwi (zawał, odleżyny)

Odczyn zapalny przebiega według pewnego wzorca (występują te same kluczowe procesy).

Kardynalne cechy zapalenia

• Podwyższenie ciepłoty tkanek (calor)

• Zaczerwienienie (rubor)

• Obrzmnienie/Obrzęk (tumor)

• Ból (dolor)

• Upośledzenie czynności tkanek (functio laesa)

Kluczowe procesy w zapaleniu

• Zwiększony dopływ krwi, a wraz z nią leukocytów i płytek krwi do miejsca toczącego się procesu zapalnego

• Zwiększenie przepuszczalności naczyń włosowatych, dzięki której dochodzi do wysięku białek zawartych w surowicy (przeciwciała, dopełniacz, kininogeny)

• Wzrost migracji leukocytów do tkanki dotkniętej procesem zapalnym

Zmiany naczyniowe w przebiegu zapalenia

Bodziec wywołujący zapalenie

Skurcz małych naczyń

Trwa kilka minut. Jest spowodowany przez wyrzut w miejscu zapalenia katecholamin i serotoniny

Rozszerzenie naczyń (pozostaje do końca zapalenia)

W warunkach fizjologicznych nie przez wszystkie naczynia włosowate płynie krew (działanie zwieraczy przedwłośniczkowych).

W zapaleniu: wszystkie zwieracze przedwłośniczkowe są otwarte; przez wszystkie naczynia włosowate przepływa krew.

Mediatory zapalenia Czynnik nerwowy

Porażenie zwieraczy włośnikowych

Rozszerzenie naczyń włosowatych

Zwiększenie napływu krwi do naczyń włosowatych

Przekrwienie czynne

• Zaczerwienienie

• Wzrost temperatury

Mediatory/Modulatory procesu zapalnego:

1. Komórkowe:

• Neutrofile: PAF, PG, LT

• Mastocyty: histamina

• Trombocyty: serotonina

2. Osoczowe:

• Układ kininowy

• Układ dopełniacza

• Układ krzepnięcia

Leukotrieny

Granulocyty obojętnochłonne: LTA4, LTA2, LTB4:

Chemotaksja, agregacja, degranulacja leukocytów

Granulocyty, mastocyty: LTC4, LTD4, LTE4 (substancja anafilaktyczna wolno działająca: SRSA)

Mediatory lipidowe: czynnik aktywujący trombocyty (PAF):

Bodziec wywołujący zapalenie

Granulocyty zasadochłonne, obojętnochłonne, mastocyty,

monocyty/makrofagi, komórki śródbłonka

PAF

• Uczynnia płytki

• Rozszerza naczynia i zwiększa ich przepuszczalność

• Kurczy mięśniówkę gładką oskrzeli

• Wyzwala chemotaksję, agregację i degranulację granulocytów

Odpowiedź komórkowa w zapaleniu

Największe znaczenie wśród komórek biorących udział w zapaleniu mają granulocyty obojętnochłonne (mikrofagi) i monocyty/ makrofagi.

Granulocyty opuszczają środkowy strumień krwi:

• Marginacja - granulocyty układają się przy komórkach śródbłonka

• Adhezja - przyleganie granulocytów do komórek śródbłonka

• Emigracja - wychodzenie neutrofilii przez ścianę naczynia

• Chemotaksja - przyciąganie neutrofilii do miejsca toczącego się procesu zapalnego

• Fagocytoza - wchłanianie i niszczenie patogenów (bakterii chorobotwórczych

Emigracja granulocytów

• Tworzenie nibynóżek (pseudopodii) wnikających między komórki śródbłonka

• Wydzielanie enzymów lizosomalnych - proteazy trawią błonę podstawną śródbłonka naczyń

Emigracji podlegają także granulocyty kwaso- i zasadochłonne, monocyty

Czynniki odpowiedzialne za odpowiedź komórkową

Marginacja:

Laktoferryna - zawarta w ziarnistościach granulocytów; białko o dużym powinowactwie do żelaza (jest obecne też w mleku)

Adhezja:

Integryny - pochodzą z limfocytów i monocytów (integryny rodziny β1 i rodziny β2)

Selektyny - selektyna E - z komórek śródbłonka,

selektyna L - z limfocytów, granulocytów, monocytów,

selektyna P - z trombocytów ,komórek śródbłonka

Immunoglobuliny - ICAM -1,2,3 (intercellular adhesion molecules)

VCAM -1 ( vascullar adhesion molecule)

Kadheryny - około siedem rodzajów: głównie są odpowiedzialne za mechanizm

prawidłowych połączeń międzykomórkowych

Chemotaksja - Granulocyty (mikrofagi) , monocyty (makrofagi) kierują się -zgodnie z gradientem stężenia czynników chemotaktycznych - do patogenów (bakterii)

Czynniki chemotaktyczne:

• Składniki dopełniacza (głównie C5a, C6, C7), aktywowane przez odpowiednie przeciwciała lub czynniki nieswoiste:

• Leukotrieny (LTB4)

• Interleukiny (IL-1, IL-8, IL-16)

• Kachektyny -czynnik martwicy nowotworów (TNF)

• Produkty metabolizmu bakterii

Fagocytoza

Fagocyty poprzez odpowiednie receptory rozpoznają bakterie :

• Bezpośrednio: rozpoznawanie struktur komórkowych bakterii

• !!! Pośrednio: rozpoznawanie czynników opłaszczających bakterie !!!

Czynniki opłaszczające bakterie:

• Białko wiążące mannan, fibronektyna, białko C-reaktywne

• Opsoniny

- Przeciwciała opsonizujące IgM,IgG, swoiste dla antygenu

- Składniki dopełniacza: C3b, C3d, C4b

Etapy Fagocytozy

1. Związanie (adherencja) cząstki fagocytowanej; proces czynny: niezbędne są jony Ca2+, zależy od receptora - glikoproteiny obecnej w błonie pobudzonego fagocytu;

2. Pochłonięcie fagocytowanego materiału przez fagocyt i utworzenie fagosomu;

3. Połączenie lizosomu pierotnego z fagosomem: utworzenie fagosomu wtórnego (fagolizosomu);

4. Wewnątrzkomórkowy efekt bakteriobójczy i trawienie enzymatyczne;

5. Usuwanie zdegradowanego materiału poza komórkę.

Rozkład sfagocytowanego materiału:

• Degradacja niezależna od tlenu: pod wpływem enzymów lizosomalnych

• Defensyny: hamują procesy oddechowe bakterii niszczenie błon komórkowych, hamują syntezę DNA i RNA

• Bogate w lizynę białko BPI: powoduje wzrost przepuszczalności błon dla substancji hydrofobowych

• Lizozym: rozkłada ściany komórkowe bakterii

• Katepsyna G: działanie proteolityczne, hamuje ATP-zależny transport błonowy bakterii

• Laktoferryna: kompleksuje żelazo niezbędne w metabolizmie bakterii

• Destrukcja drobnoustrojów zależna od toksycznych metabolitów tlenu

Gwałtowne nasilenie metabolizmu tlenowego w fagocytach (tzw. wybuch oddechowy)

Aktywacja oksydazy NADPH związanej z błoną fagolizosomu

Wytwarzanie toksycznych metabolitów tlenowych:

anionorodnik ponadtlenkowy (O₂^-) H₂O₂ (działanie bakteriobójcze)

Cl- + H₂O₂ ^{Mieloperoksydaza} kwas podchlorawy wolny chlor (działanie bakteriobójcze)

(Działanie bakteriobójcze)

Wytworzony przez makrofagi NO reaguje z anionorodnikiem ponadtlenkowym:

Powstają NO₂ i N₂O₄ (właściwości utleniające)

Przyczyny bólu w zapaleniu:

1. Tworzone w ognisku zapalnym kininy (głównie bradykinina)

2. Rozpad komórek uwalnia: K⁺ - wzrost stężenia w płynie pozakomórkowym powoduje depolaryzacje zakończeń nerwowych

3. Rozpad komórek oraz wzrost oddychania beztlenowego - ↑[H⁺] bezpośrednio drażnią nagie zakończenia bólowe

4. Uwolnione enzymy lizosomalne trawią zakończenia bólowe

5. Powstanie wysięku - ucisk mechaniczny

6. Mediatory zapalenia (histamina, serotonina) uwrażliwiają nagie zakończenia bólowe

Odczyn ostrej fazy - Jest ogólnoustrojowym, złożonym procesem zmian równowagi czynnościowej wielu układów (immunologicznego, nerwowego, dokrewnego) oraz narządów (wątroby) wywołanym zapaleniem (zwłaszcza o dużym natężeniu)

Na odczyn ostrej fazy składają się:

1. Gorączka

2. Zaburzenia metabolizmu białkowego w wątrobie: wzrost syntezy i wzrost stęż. w osoczu krwi tzw. białek ostrej fazy (równocześnie zmniejsza się synteza innych białek (albumin i transferryny)

3. Leukocytoza z tzw. przesunięciem w lewo (wzrasta odsetek młodych postaci granulocytów obojętnochłonnych)

Białka ostrej fazy:

1. Białko C -reaktywne (CRP): w odczynie ostrej fazy u człowieka wzrasta prawie tysiąckrotnie

2. Amyloid surowiczy A (SAA) apolipoproteiny wiążą się z lipoproteinani HDL

3. Białka układu krzepnięcia krwi (fibrynogen, czynnik VIII

4. Inhibitory enzymów proteolitycznych: inhibitor aktywatora plazminogenu, α1-antychymotrypsyna, α1-antytrypsyna

5. Białka nośnikowe i inne: haptoglobina (wiąże hemoglobinę), hemopeksyna ( β1-globulina wiążąca wolny hem), ceruloplazmina (ferroksydaza: jednocześnie białko nośnikowe dla miedzi), białko wiążące mannam (właściwości opsoniny)

6. Niektóre składniki dopełniacza (C3)

Znaczenie białek ostrej fazy:

• Neutralizują działanie czynników wywołujących zapalenie

• Minimalizują miejscowe uszkodzenie tkanki,

• Usprawniają procesy odnowy i naprawy

Znaczenie cytokin: IL-1, IL-II TNF-α w odczynie ostrej fazy:

• Gorączka

• 
  Pobudzenie podwzgórza

Wzrost wydzielania CRH (kortykoliberyny)

Wzrost wydzielania ACTH

Wzrost wydzielania glikokortykoidów

STRES

Znaczenie odczynu ostrej fazy

1. Aktywacja układu immunologicznego: ochrona przed możliwym zakażeniem

2. Aktywacja układu dopełniacza: miejscowe nagromadzenie neutrofilii i makrofagów

3. Pobudzenie układu krzepnięcia: sprzyja procesowi gojenia ran

4. Inhibitory enzymów proteolitycznych hamują proteazy: zmniejszenie uszkodzenia tkanki

5. Zmniejszenie transferryny: zmniejszenie zasobów żelaza: hamuje rozwój bakterii (żelazo jest dla bakterii czynnikiem wzrostowym)

6. SSA zwiększają wychwytywanie HDL przez makrofagi: łatwiej pochłaniają cząsteczki lipidów pochodzących z rozpadłej tkanki

7. SSA hamują procesy wybuchu oddechowego w granulocytach: zapobiega nadmiernemu uszkodzeniu tkanek przez aktywne rodniki tlenowe

8. CRP wiąże się z błona komórkową: aktywacja układu dopełniacza: ułatwia fagocytozę przez makrofagi

Udział układu nerwowego w zapaleniu

Odczyn potrójny Lewisa: badanie odpowiedzi naczyń skórnych na bodziec mechaniczny: silne pociągnięcie po skórze ostro zakończonym przedmiotem - dermografizm

1. Pojawienie się smugi czerwonej: rozszerzenie naczyń włosowatych (efekt niezależny od układu nerwowego; pojawia się także po przecięciu nerwów skórnych)

2. Rumień (gdy bodziec jest duży) rozprzestrzenia się poza miejsce urazu (efekt zależy od układu nerwowego; znoszą go środki znieczulające miejscowo)

3. Obrzęk

Odruch aksonowy

---