Wykład 2

Postacie leku pozajelitowego o przedłużonym działaniu

• zawiesiny 1 - 2 dni (insulina ultralente - max 32 h)

• roztwory olejowe 2 - 4 tygodnie

• mikrosfery 1- 3 miesiące

• implanty 3 miesiące - 5 lat

Spowolnienie wchłaniania:

• jest zależne od stężenia substancji leczniczej, lepkości roztworu, ukrwienia miejsca podania

• dodatek substancji wielkocząteczkowych: dekstran, karmeloza sodowa, poliwinylopirolidon

• łączenie roztworów wodnych (zwłaszcza leków miejscowo znieczulających) z substancjami zwężającymi naczynia krwionośne (epinefryna)

• przygotowanie roztworów olejowych

Roztwory olejowe:

• przedłużone dział substancji

• właściwości hydrofobowe oleju

• ograniczone możliwości rozprzestrzeniania się w tkance

• podawane domięśniowo, nigdy dożylnie (!)

• oleje:

• roślinne: rycynowy, sojowy, słonecznikowy, z oliwek

• półsyntetyczne: Miglyol (Medium Chain Triglycerides; C8-C12)

• sporządzone z hormonami steroidowymi lub ich estrami

• Omnadren 250 roztwór do wstrzykiwań: 5 amp. 1 ml (estry testosteronu)

• Estradioli benzoatis inj.

• Testosteroni propionatis inj

• Estradiolu walerianian

Omnadren® 250 - 1 ampułka zawiera 60mg fenylopropionianu testosteronu, 30mg propionianu testosteronu, 60mg izoheksanianu testosteronu, 100mg dekanianu testosteronu

Każdy ester ma inny współczynnik podziału, każdy uwalnia się z inną szybkością

Olej - rezerwuar leku w tkance mięśniowej (o uwalnianiu decyduje współczynnik o/w)

Zależność szybkości hydrolizy od długości łańcucha alifatycznego (szybkość jest odwrotnie proporcjonalna do długości łancucha lipofilowego)

Dekaldol - 1 ampułka zawiera 50mg dekanianu haloperidolu o przedłużonym działaniu

• Roztwór olejowy - i.m. 50 - 150 mg co 4 tygodnie

Haloperidol - 1 ampułka zawiera 5 mg haloperidolu

• Roztwór wodny - i.m. 2-5 mg co 4-8 h\

Zawiesiny:

• Jałowe dyspersje odpowiednio zmikronizowanych substancji leczniczych w środowisku wodnym lub olejowym

• Wielkość cząstek substancji rozproszonej nie powinna przekraczać 30μm

• Klastyczna postać leku o przedłużonym działaniu (powolne rozpuszczanie substancji w niewielkiej ilości płynu tkankowego)

• podawane podskórnie (s.c.), dostawowo, do oka,

• nigdy dordzeniowo, dosercowo, dożylnie (i.v.)

• trudny proces produkcyjny - w warunkach jałowych

• Sporządzanie zawiesin wymaga użycia wielu substancji pomocniczych (zwiększających lepkość fazy rozpraszającej, zapewniających równomierne rozproszenie)

• nie można wyjaławiać termicznie ani przez sączenie.

• Zmiany fizyczne podczas przechowywania: zbijanie się osadu i zmiana wielkości kryształów.

• Bolesność przy wstrzykiwaniu,

• możliwość niejednorodnej dyspersji przy aplikacji.

Substancje pomocnicze w zawiesinach:

• Zapewniające równomierne rozproszenie: polisorbaty 60, 80, lecytyna, kopolimery polioksyetylenu z poliotrypropylenem (Pluronic F68)

• Peptyzatory: foforany, polifosforany, cytrynian
  substancje o silnych zdolnościach adsorbcyjnych, które rozdzielają złączone cząstki koloidalne

• Zwiększające lepkość: metyloceluloza, karmeloza sodowa, PVP, żelatyna (zapobiegają agregacji)

Zawiesiny do wstrzykiwań:

• Penicylina G prokainowa

• Penicylina benzatynowa (Debecylina)

• Octan metyloprednizolonu (Depo-Medrol)

• Octan medroksyprogesteronu (Depo-Provera)

• Acetonid triamcynolonu (Polcortolon)

• Insulina

• Dipropionian betametazonu (Diprophos)

Penicylina benzatynowa

• Fiolka
  substancja lecznicza penicylina
  lecytyn (zapewnia odpowiednie rozproszenie)
  cytrynian sodu (nadaje odpowiedni ładunek)
  kwas cytrynowy (nadaje odpowiedni ładunek)
  polisorbat 80 (Tween, emulgator, rozproszenie)
  powidon (zwiększa lepkość)
  mannitol (reguluje ciśnienie osmotyczne)
  simeticon

• Ampułka
  Lidokainy HCl (zmniejsza bolesność podania)
  woda do wstrzykiwań

• W celu zapewnienia odpowiednio długiego czasu działania: mieszanie cząstek o różnej wielkości odmian bezpostaciowych i krystalicznych

• Zawiesiny dwufazowe zawierają dawkę inicjującą w postaci rozpuszczalnych soli.

Diprophos (zawiesina - tylko domięśniowo i.m.)

1 ampułka zawiera:

dipropionian betametazonu - opóźnione uwalnianie (5mg)

fosforan disodowy betametazonu - forma szybko działająca (2mg)

alkohol benzylowy 5mg

chlorek benzalkoniowy 0,1mg

woda do wstrzykiwań do 1ml

Insulina:

• Hormon wytwarzany w trzustce w komórkach β wysp trzustkowych (Langerhansa)

• Polipetyd zbudowany z 51 aminokwasów; dwa łańcuchy polipeptydowe A i B, połączone dwoma mostkami disiarczkowymi

• Po podaniu doustnym jest całkowicie rozkładana w przewodzie pokarmowym

• Jest podawana w formie wstrzyknięć podskórnych, domięśniowych (zawiesiny, roztwory) i dożylnych (roztwory)

Insulina i jej analogi:

• Roztwór insuliny (obojętny roztwór krystalicznej insuliny); Insulinum swolutio neutralis; Insulinum maxirapid
  i.v., s.c., szybko-, krótko- działająca

• Zawiesina
  s.c., i.m., średnio długo lub długo, opóźnienie

• Zawiesina dwufazowa
  s.c., i.m., szybko, długo

Zawiesiny - nierozpuszczalne kompleksy insuliny - dodatek soli cynku lub cynku i protaminy

Insuliny w postaci zawiesiny

• kompleksy insuliny z solami cynku lub cynku i protaminy

• preparaty o długim, pośrednim i bardzo długim czasie działania

• Insuliny o bardzo długim czasie działania

• Insulinum ultralente

• Początek działania po 1-3h, maksimum 12-19h, ogólny czas działania 24-30h
  

• Insuliny o długim czasie działania

• Insulinum semilente

• Początek działania po 1-1,5h, maksimum po 5-10h, ogólny czas działania 12-16h
  

• Insuliny o pośrednim czasie działania

• Insulinum lente

• Początek działania po 2h, maksimum 6-12h, ogólny czas działania 24h

Insulina izofazowana (Insulinum izophanicum)

• Udoskonalona forma insuliny protaminowo-cynkowej, zbuforowana do pH obojętnego

• Izofania - występowanie głównych składników w ilościach stechiometrycznie równych, dzięki czemu po wytworzeniu kompleksów insulinowo-protaminowo-cynkowych i ich krystalizacji w zawiesinie nie ma wolnych cząstek insuliny, protaminy lub jonów cynku

• Początek działania po1-2h, maksymalne działanie w ciągu 4-12h, ogólny czas działania wynosi 24h

• Preparaty o średnio długim czasie działania

Mikrosfery:

(nanosfery: 0,1 - 1μm)

• porowate mikrokulki o wielkości 1 - 500μm

• zbudowane z polimerów (biodegradowalnych; inne - niebezpieczeństwo kumulacji w organizmie, toksyczność)

• substancja lecznicza jest rozpuszczona lub zawieszona - inkorporowana w matrycy polimerowej

• zawiesiny mikrosfer mogą być stosowane pozajelitowo (i.m., s.c. zakres 1-50μm), użyte polimery muszą być zgodne z tkankami i biodegradowalne

• uwalnianie substancji leczniczej z matryc - dyfuzja, ale także erozja matrycy (rozpuszczanie lub degradacja enzymatyczna np. esterazy)

Możliwości zastosowania mikro i makro czast:

• 
  parenteralnie

• s.c., i.m. przedłużone działanie

• i.v. do tkanki nowotworu przedłużone działanie, terapia
  (i.v. tylko nanosfery)
  celowana

Matryca mikrosfer:

• poliestry α i β hydroksykwasów
  całkowicie biodegradowalne (do kwasu mlekowego i glikolowego)
  bezpieczne

• kwas polimlekowy PLA

• kopolimer kw. mlekowego i glikolowego PLGA

• albuminy, kolagen, żelatyna

• pektyny

• chitozan

• skrobia modyfikowana

Otrzymywanie mikrosfer

1. Metoda emulsyjna (Lupron Depot, warunki aseptyczne, mikrosfery o wielkości ok. 20 μm)
(opis na podstawie rysunku, mogą być błędy w intepretacji)

- rozpuszczenie octanu leuproreliny w roztworze żelatyny

- przeniesienie roztworu do PLGA w chlorku metylenu CH₂Cl₂

- otrzymanie emulsji w/o, dodanie wodnego roztworu PVA

- otrzymanie emulsji wielokrotnej w/o/w

- intensywne mieszanie, odparowanie chlorku metylenu, wytrącanie PLGA zainkorporowaną substancją leczniczą

- otrzymanie mikrosfery (20 μm), poddanie wirowaniu, przemyciu, liofilizacji

LUPRON DEPOT®

Fiolka z „proszkiem”

• Octan leuproreliny 3,75mg

• PLGA 33,1

• Mannitol 6,6

• Żelatyna 0,65mg (pozostałość emulgator)

Ampułka z roztworem dyspergującym

• Karmeloza sodowa 10mg (zwiększa lepkość)

• Mannitol 100mg (śr. izotonizujący)

• Polisorbat 80 2mg (ułatwia rozpraszanie)

• Kwas octowy (stabilizator pH i układu)

• Woda do 1ml

Chlorek metylenu:

• dobry rozpuszczalnik PLGA

• nie miesza się z wodą (można stosować metody emulsyjne i dyspergowanie)

• niska temp. wrzenia 41ºC

• toksyczny! (dopuszczalne 300-500 ppm w leku)

• próby zastąpienia chlorku metylenu:
  aceton
  octan etylu
  mrówczan etylu
  N - metylo - 2 - pirolidyno DMSO

2. Metoda suszenia rozpyłowego (mikrosfery z bromokryptyną w postaci preparatu Parlodel)

• roztwór substancji leczniczej i PLGA w chlorku metylenu poddaje się rozpyleniu (gdy substancja lecznicza nie rozpuszcza się w chlorku metylenu - emulguje się jej roztwór wodny w roztworze PLGA i suszeniu poddaje się emulsję woda - olej)

• suszenie rozpyłowe pozwala na prowadzenie procesu w temp poniżej 50ºC

• otrzymuje się mniejsze i bardziej porowate mikrosfery niż metodą emulsyjną (poniżej 10 μm), co nie jest korzystne dla przedłużonego działania leku (kilkutygodniowego) - zbyt szybkie uwalnianie substancji leczniczej

3. Metoda ekstrakcyjna - dyfuzyjna

• nie wymaga tworzenia układu emulsyjnego

• alkohol benzylowy jako rozpuszczalnik
  nietoksyczny
  może być stosowany w lekach pozajelitowych w stężeniu 2%

• PLA wraz z substancją leczniczą rozpuszcza się w alkoholu benzylowym

• Roztwór ten wkrapla się do fazy wodnej i miesza

• Dochodzi do ekstrakcji alkoholu benzylowego i wytrącania cząstek polimeru

W zależności od szybkości mieszania, obecności związków powierzchniowo czynnych i zwiększających lepkość można uzyskać nanosfery lub mikrosfery.

Zalety mikrosfer:

• przedłużony czas uwalniania i działania (wstrzyknięcie 1 raz na 3 miesiące)

• możliwość aplikacji bez ingerencji chirurgicznej - wstrzykiwanie za pomocą igły i strzykawki

• możliwość podania pozajelitowego w postaci wstrzyknięć s.c., i.m., do implantacji

• biozgodność dzięki stosowaniu polimerów biodegradowalnych

• możliwość podania donaczyniowego w celu chemoembolizacji (zamknięcia) naczynia krwionośnego odżywiającego tkankę nowotworową, jednoczesne uwalnianie leku z mikrosfer
  (metotreksat, doksorubicyna, etc.)

Wady mikrosfer :

• niedostateczna wiedza o działaniu polimerów na tkanki i procesie biodegradacji in vivo

• możliwość niebezpiecznej kumulacji w miejscu iniekcji

• mała zdolność inkorporacji substancji leczniczych

• trudny i kosztowny proces technologiczny

• przechowywanie w postaci liofilizowanej, by zapobiec dyfuzji inkorporowanej substancji leczniczej do fazy rozpraszającej
  (zawieszenie ex tempore w jałowym izotonicznym roztworze karmelozy sodu lub innego środka stabilizujacego zawiesinę)

Substancje lecznicze stosowane w postaci mikrosfer (i.m., s.c.) :

• Octan leuproreliny (Lucrin Depot, Lupron Depot; fiolka + medium do zawieszenia)

• Tryptorelina (De-Capeptyl SR, Decapaptyl Depot - ampułkostrzykawka 2-komorowa; rozpuszczalnik + mikrosfery)

• Bromokryptyna (Parlodel LA - choroba Parkinsona)

• Buserelina

• Rysperydon (Rispolet Consta)

• Somatotropina (Posilac)

• Rekombinowany hormon wzrostu (Nutropin Depot)

• Diferelina (Diphereline SR)

• Aklarubicyna

• Okreotyd Sandostatin LAR (Long Acting Repeatable)
  10, 20, 30mg octanu okreotydu; mikrogranulki do zawiesiny domięśniowej co 28 dni

Liposfery:

• matryca z substancji lipofilowych
  TG
  węglowodory
  woski

• lipidy o temp. topnienia wyższej niż temp. ciała ludzkiego

• subst. lecznicza uwalnia się w wyniku trawienia enzymatycznego materiału matrycy

• użyte lipidy i emulgatory muszą być biozgodne

• emulgatory dopuszczone do podawania pozajelitowego: lecytyna, glikocholan sodu, polisorbat i poloksamer.

Implanty :

• jałowe, stałe postacie leku o odpowiednim rozmiarze i kształcie

• umieszczane w tkankach, najczęściej s.c. po nacięciu chirurgicznym lub za pomocą aplikatora wstrzykującego

• mogą być bio- lub niebiodegradowalne

• umieszczane w indywidualnych pojemnikach, fiolkach lub opakowaniach z tworzywa

• Metody implantacji:

• po nacięciu chirurgicznym (Esperal, Norplant)

• po zabiegu resekcji nowotworu (Gliadel)

• za pomocą wstrzykiwaczy (estradiol, Zoladex)

Disulfiram - w leczeniu alkoholizmu

1 tabl. do implantacji zawiera 100mg disulfiramu

Norplant:

• kapsułki w kształcie pręcików z otoczką silikonową (34mm x 2,4mm

• dyfuzja substancji leczniczej przez otoczkę z polimeru

• uwalnianie lewonorgestrolu 50-30 μm/24h przez 5 lat

• implant biozgodny, ale niebiodegradowalny (silikon)

• konieczność usunięcia implantu po 5 latach

Implanty biodegradowalne:

• sprasowana subst. lecznicza (np. estradiol w kształcie pręcików)

• sprasowana subst. Lecznicza z substancjami pomocniczymi (Esperal - disulfiram z NaCl)

• subst. lecznicza w matrycy z polimeru biodegradowalnego (goserelina - Zoladex, karmustyna -Gliadel)

Zoladex :

• pręcik 1-1,5 mm średnicy

• raku gruczołu krokowego, endometrioza

• implant podskórny

• octan gosereliny 3,6mg (raz na 1 miesiąc) lub Zoladex LA 10,8mg (na 3 miesiące)

• strzykawka z długim tłokiem (patent)

• implant wypychany jest przez igłę

Gliadel wafer (karmustyna, zarejestrowana w USA):

• krążek o średnicy 1,45 cm; grubość 1 mm

• po resekcji nowotworu w ranie zostawia się do 8 implantów

• biodegradowalne

• zapobiegają remisji nowotworu

• metoda inwazyjna

Wymagania dotyczące sporządzania leków pozajelitowych:

• postępowanie aseptyczne

• wyjaławianie

• antyseptyka

• dezynfekcja

• GMP

FP VIII wymaga, aby leki pozajelitowe sporządzać w warunkach aseptycznych używając wyjałowionego sprzętu, aparatury, pojemników i zamknięć.

Pomieszczenia - logiczny ciąg, śluzy, filtry HEPA

KLASY CZYSTOŚCI POWIETRZA

Leki nie poddawana wyjaławianiu

Klasa A - proces wytwarzania

Klasa B - całe pomieszczenie

Maksymalna dopuszczalna ilość cząsteczek/m³

	Stan spoczynku		Stan pracy
KLASA	Do 0,5 μm	Do 5 μm	Do 0,5 μm	Do 5 μm
A	3 500	0	3 500	0
B	3 500	0	350 000	0
C	350 000	2 000	3 500 000	20 000
D	3 500 000	20 000	nie określona

Zanieczyszczenia mikrobiologiczne

KLASA	powietrze cfu/m^3	płytki osadowe (90mm) cfu/4h	płytki kontaktowe (90mm)
A	<1	<1	<1
B	10	5	5
C	100	50	25
D	200	150	50

Kontrola leków pozajelitowych:

• Badanie tożsamości, zawartości substancji leczniczej i substancji pomocniczych

• Badanie jałowości

• Badanie obecności pirogenów

• Wykrywanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych

• Oznaczanie ciśnienia osmotycznego oraz pH

• Badanie objętości płynu uzyskiwanego z pojemnika

• Badanie szczelności ampułek

• Oznaczanie aktywności hemolitycznej

Grupa I - wymóg bezwzględnej jałowości:

• Leki do stosowania pozajelitowego

• Leki do oczu

• Leki na rany i rozległe oparzenia

Badanie jałowości (warunki):

• Używane materiały powinny być jałowe

• Badanie należy wykonywać w specjalnie do tego przeznaczony pomieszczeniach (laminarny przepływ jałowego powietrza)

• Należy zapewnić optymalne warunki dla wzrostu szerokiego spektrum drobnoustrojów tlenowych i beztlenowych (odpowiednie podłoża bakteriologiczne, czas i temperatura inkubacji)

• należy zinaktywować lub usunąć wszelkie czynniki bakteriostatyczne i grzybostatyczne, które mogą być obecne w badanych preparatach i mogą hamować wzrost drobnoustrojów

Badanie jałowości - dwie metody:

1. m. z użyciem sączków membranowych

2. m. bezpośredniego posiewu - dla preparatów które nie wykazują działania hamującego wzrost drobnoustrojów, odpowiednią ilość leku należy wprowadzić do podłoża
   Jeżeli po inkubacji nie stwierdza się w żadnym podłożu wzrostu drobnoustrojów produkt ocenia się jako jałowy.

Podłoża wg FPVI

• tioglikolanowe (bakterie beztlenowe, tlenowe)

• z hydrolizatem kazeiny i soi (tlenowe, grzyby)

• inne

Badanie jałowości - interpretacja wyników:

I posiew

(-)lek jałowy (+) wzrost drobnoustrojów (identyfikacja)

II posiew

(-) lek jałowy (+) takie same drobnoustroje - niejałowy

(+) inne drobnoustroje

III posiew (podwójna liczba pojemników):

(-) lek jałowy (+) lek niejałowy

Oznaczanie substancji gorączkotwórczych:

1. test na królikach

2. test LAL (test biochemiczny oparty na tworzeniu precypitatu w reakcji endotoksyn z lizatem amebocytów skrzypłocza - Limulus polyphemus)

Substancje gorączkotwórcze (pirogeny):

• produkty pochodzenia bakteryjnego - endotoksyny bakterii G(-)

• powodują wystąpienie gorączki, dreszcze, bóle głowy, duszności, ogólne osłabienie, wymioty lub biegunki, zmiany w morfologicznym obrazie krwi

• rozpuszczalne w wodzie, nierozpuszczalne w acetonie i alkoholu

• można je niszczyć działaniem mocnych kwasów i zasad

• wrażliwe na działanie substancji utleniających (KMnO₄, H₂O₂, podchloryn sodu)

• nie są wrażliwe na temperaturę (w autoklawie zabijane są drobnoustroje i ich przetrwalniki, pirogeny nie są niszczone)

Pirogeny (pyr; genao) G(-)

Lipopolisacharyd LPS:

• lipid A

• rdzeń

• łańcuchy O-swoiste

Mechanizm działania pirogenów:

• wprowadzanie lipopolisacharydu (pirogenu egzogennego) do krwioobiegu

• uwalnianie polipeptydu (pirogenu endogennego) z krwinek białych (monocytów, komórek Kupffera w wątrobie, makrofagów płuc, śledziony, węzłów chłonnych

• działanie polipeptydu na komórki podwzgórza

• podwyższenie temperatury

(tu przetłumaczyć podpisy pod slajdem)

Pirogeny pochodzenie niebakteryjnego:

• grzyby - Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Biostomyces dermatitidis

• pierwotniaki - Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium falciparum

• dekstran wielkocząsteczkowy, kaolin

• siarka koloidalna

• metyloceluloza

• steroidy

• pochodne kwasu lizergowego

• skrobia i produkty jej hydrolizy o dużej masie cząsteczkowej

Poza człowiekiem, wzrostem temperatury ciała na dożylne podanie pirogenów reagują: króliki, małpy, konie, psy, koty

Nie są wrażliwe: szczury, myszy, świnki morskie, kurczęta

Badanie na królikach:

• Oficynalne we wszystkich FP od 40 lat.

• Pomiar wzrostu temp. ciała królików, podanie leku i.v. (do żyły brzeżnej ucha )

• Aktywność biologiczna substancji pirogennych - jednostki pirogenu -
  MPD (Minimal Pyrogen Dosis) - najmniejsza ilość preparatu, która wstrzyknięta dożylnie powoduje u królika wzrost temp 0,6º

• Apirogenny preparat - suma maksymalnych przyrostów temp. ciała 3 królików nie przekracza 1,4ºC i u żadnego z królików nie stwierdzono wzrostu temp o 0,6ºC lub więcej

• Jeżeli preparat nie spełnia powyższych wymagań, badanie należy powtórzyć na następnych 5 królikach

Test LAL:

• Wykorzystywany jest lizat amebocytów skrzypłocza (Limulus polyphemus lub Tachypleus tridentatus)

• We krwi krabów znajduje się tylko jeden rodzaj krwinek - amebocyty, z których wyciąg daje reakcje z wieloma endotoksynami bakteri G(-) (koagulacja)

Metody oznaczania endotoksyn testem LAL wg FPVI:

• Żelowa - polega na wytworzeniu żelu w wyniku polimeryzacji białka koaguliny zawartego w lizacie

• Zmętnienia

• Chromogenna - substrat chromogenny - chromofor p-nitroanilid (ocena barwy)

Zastosowanie:

• Monitorowanie procesów otrzymywania wody

• Ocena leków pozajelitowych, radiofarmaceutyków i materiałów medycznych

PORÓWNANIE:

Badanie na królikach	Test LAL
Metoda in vivo Wstępna selekcja zwierząt Nadwrażliwość królików Metoda jakościowa Pracochłonna Kosztowna Ograniczona dla leków powodujących hiper- lub hipotermię lub preparatów promieniotwórczych Max obj. 10ml/kg masy ciała	Metoda in vitro Bardziej czuły - 100 razy Większa powtarzalność Metoda ilościowa Wynik szybki

Wykrywanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych :

• Niebezpieczeństwo powstania zatorów w naczyniach włosowatych

• Źródłem zanieczyszczeń mogą być surowce stosowane do produkcji leków, powierzchnie urządzeń produkcyjnych, materiał stanowiący opakowania i inne

• W płynach infuzyjnych (FP VI): metoda wizualna, mikroskopowa lub instrumentalna

• W płynach do wstrzykiwań (FP VI): metoda wizualna (lub wg monografii szczegółowej)

Metoda wizualna

• prosta, do cząstek widzialnych nieuzbrojonym okiem

• na tle dwóch metalowych ekranów - białego i czerwonego, ustawionych pionowo

Metoda mikroskopowa

• ocena ilościowa

• do cząstek niewidocznych okiem nieuzbrojonym, określa również charakter zanieczyszczeń

• płyn infuzyjny nie może zawierać w 1ml więcej niż 25 cząstek o wielkości 10 μm lub mniej i nie więcej niż 3 cząstki o wielkości 25 μm lub mniej, nie może zawierać cząstek większych niż 50 μm

Metoda instrumentalna

• badania przeprowadza się w aparaturze działającej na zasadzie zaciemnienia światła

• badany płyn przepływa przez kapilarę znajdująca się na drodze światła padającego na fotokomórkę, notowane są zmiany natężenia światła padającego na fotodiody (ilość i intensywność

Oznaczanie ciśnienia osmotycznego osmotycznego pH

• badania osmolarności - metoda oparta na pomiarze obniżenia temp. zamarzania badanego roztworu przeprowadzane w osmometrze

• badanie pH - potencjometrycznie

Oznaczanie zawartości substancji leczniczej

• badanie przeprowadza się metodą opisaną w monografii szczegółowej

Oznaczanie jednolitości masy proszku

• przeprowadza się na 10 losowo wybranych pojemnikach

• masa substancji w każdym pojemniku nie powinna być mniejsza niż 90% i większa niż 110% deklarowanej masy

Objętość płynu uzyskiwana z pojemnika

• o objętości mniejsze niż 5 ml
  objętość płynu w pojemniku nie mniejsza od deklarowanej i nie większa niż 115%

• o objętości 5ml i większej
  objętość płynu w pojemnikach nie mniejsza od deklarowanej i nie większa niż 110%

• pojemniki z płynami infuzyjnymi
  objętość płynu w pojemnikach nie mniejsza od deklarowanej i nie większa niż 105%

Oznaczenie jednolitości zawartości substancji leczniczej

• dla pojemników o zawartości substancji leczniczej 2mg i powyżej lub o zwartości substancji leczniczej poniżej 2% całkowitej masy lub o ilości proszku poniżej 40mg

• na 10 losowo wybranych pojemnikach

• zawartość substancji leczniczej w jednym pojemniku nie może być mniejsza niż 85% i większa niż 115% średniej zawartości

Oznaczenie aktywności hemolitycznej

• wykorzystywane w fazie opracowywania składu preparatu

• niektóre substancje w roztworach o stężeniu izoosmotycznym działają hemolitycznie (zachowują się jak roztwory hiperosmotyczne)

---