55

Chemioterapia nowotworów

Edward Chu, MD, Alan C. Sartorelli, PhD

Rak to choroba charakteryzująca się zaburzeniem mechanizmów kontrolujących czas przeżycia komórek, ich proliferację oraz różnicowanie. Po transformacji nowotworowej, komórki zwykle wykazują ekspresję antygenów występujących w życiu płodowym, mogą wykazywać inne cechy niedojrzałości, oraz posiadać ilościowe lub jakościowe zmiany chromosomalne, jak liczne translokacje i obecność amplifikowanych sekwencji genowych. Komórki takie szybko się namnażają i tworzą guzy uciskające lub naciekające otaczające tkanki. Mała część komórek guza nazywana jest komórkami pnia guza. Komórki te zachowują zdolność do powtarzanych cyklów proliferacji oraz migracji do odległych okolic ciała i kolonizowania różnych organów w procesie zwanym przerzutowaniem. Mogą one więc wykazywać zdolność klonogeniczną lub zdolność do formowania kolonii. Komórki pnia guza charakteryzują się zmianami chromosomalnymi odzwierciedlającymi ich niestabilność genetyczną, która prowadzi do postępującej selekcji subpopulacji mających większą zdolność do przeżycia w wielokomórkowym środowisku gospodarza. Progresji nowotworowej towarzyszą ilościowe nieprawidłowości w wielu szlakach metabolicznych i składnikach komórkowych. Proces naciekania i przerzutowania, jak również liczne nieprawidłowości metaboliczne wynikające z obecności nowotworu powodują chorobę i śmierć pacjenta, chyba że nowotwór może być usunięty przez leczenie.

PRZYCZYNY POWSTAWANIA NOWOTWORÓW

Częstość występowania, rozmieszczenie geograficzne i zachowanie poszczególnych rodzajów raka są związane z wieloma czynnikami, w tym płcią, wiekiem, rasą, predyspozycją genetyczną i narażeniem na czynniki karcinogenne. Z tych czynników narażenie środowiskowe jest prawdopodobnie najważniejsze. Narażenie na promieniowanie jonizujące jest dobrze poznanym czynnikiem ryzyka wielu nowotworów w tym ostrych białaczek, raka tarczycy, raka piersi, raka płuca, mięsaków tkanek miękkich i podstawnokomórkowych raków skóry. Karcinogeny chemiczne (zwłaszcza zawarte w dymie tytoniowym), barwniki azowe, aflatoksyny, azbest, benzen i radon są bezsprzecznie związane z indukowaniem nowotworów u ludzi i zwierząt. Identyfikacja potencjalnych karcinogenów jest łatwiejsza w związku z szerokim użyciem testu Amesa dla czynników mutagennych. Dziewięćdziesiąt procent karcinogenów wykazuje mutagenność w tym badaniu. Ostateczne potwierdzenie potencjalnego działania karcinogennego u ludzi wymaga jednak badania na przynajmniej dwóch gatunkach zwierząt.

AKRONIMY
ABVD	Doksorubicina (adriamycyna), bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna
CHOP	Cyklofosfamid, doksorubicyna (hydroksydaunorubicyna), winkrystina (oncowin), prednizon
CMF	Cyklofosfamid, metotreksat, fluorouracyl
COP	Cyklofosfamid, winkristyna (oncowin), prednizon
FAC	Fluorouracyl, doksorubicyna (adriamycyna), cyclofosfamid
FEC	Fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid
5-FU	5-Fluorouracyl
IFL	Irinotekan, fluorouracyl, leucoworyna
MP	Melfalan, prednizon
6-MP	6-Merkaptopuryn
MOPP	Mechloretamina, wincristyna (oncowin), procarbazyna, prednizon
MTX	Metotreksat
PCV	Prokarbazyna, lomustyna, wincrystyna
PEB	Cisplatyna (platyna), etopozyd, bleomycyna
6-TG	6-Tioguanina
VAD	winkrystyna, doksorubicyna (adriamycyna), deksametazon

Ustalono, że wirusy mogą być czynnikiem etiologicznym kilku rodzajów raka u ludzi. Ekspresja nowotworu wywołanego przez wirusa zależy prawdopodobnie również od dodatkowych czynników modulujących ekspresję procesu transformacji, zarówno środowiskowych, jak i dotyczących gospodarza. Znane są geny homologiczne z genami transformującymi występującymi u retrowirusów (rodziny wirusów RNA), które wywołują transformację nowotworową. Wykazano, że geny te, w komórkach ssaków zwane onkogenami, kodujące specyficzne czynniki wzrostu i ich receptory, w komórkach nowotworowych mogą być amplifikowane (zwiększona ilość kopii genu) lub modyfikowane poprzez zmianę jednego nukleotydu. Onkogen bcl-2 jest prawdopodobnie genem supresorowym bezpośrednio regulującym apoptozę, szlak programowanej śmierci komórek.

Geny innej klasy nazywane genami supresorowymi guza, mogą być nieobecne lub uszkodzone, skutkując przemianą nowotworową. Wykazano, że gen p53 zmutowany jest w komórkach niemal 50% guzów nowotworowych występujących u ludzi, w tym w guzach wątroby, piersi, jelita grubego, płuca, szyjki macicy, pęcherza, gruczołu krokowego i skóry. Wydaje się, że gen ten może odgrywać ważną rolę w hamowaniu transformacji nowotworowej; mutacje w tym genie powodują znaczne zwiększenie ryzyka nowotworzenia.

SPOSOBY LECZENIA NOWOTWORÓW

W roku 2005 nowotwory były najczęstszą przyczyną zgonów w Stanach Zjednoczonych, powodując ponad 500 000 zgonów. W chwili obecnej około jedna trzecia pacjentów leczona jest przy pomocy terapii miejscowych (jak leczenie chirurgiczne czy napromienianie), które są dość skuteczne w przypadku, jeśli guz nie ma przerzutów w momencie rozpoczęcia leczenia. Wczesne wykrywanie może zwiększać odsetek trwałych wyleczeń w przypadku leczenia miejscowego; jednakże w pozostałych przypadkach w związku z tworzeniem wczesnych mikroprzerzutów do skutecznego postępowania wymagane jest zastosowanie terapii ogólnej jak chemioterapia (zwykle w połączeniu z leczeniem chirurgicznym czy radioterapią). Obecnie około 50% pacjentów ze zdiagnozowanym nowotworem może zostać trwale wyleczonych. Jednakże trwałą remisję obserwuje się u 10 - 15 % chorych poddanych chemioterapii.

Aktualnie stosowane schematy chemioterapii są w stanie wyleczyć niektóre rozsiane nowotwory, zarówno w przypadku rozsiewu mikroskopijnego jak i makroskopowego występującego w momencie rozpoznania. Należą do nich guzy zarodkowe, chłoniaki nieziarnicze, choroba Hodgkina i nabłoniak kosmówkowy złośliwy, jak również guzy wieku dziecięcego jak ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniak Burkitta, guz Wilmsa i mięśniakomięsak prążkowany zarodkowy. Powiększa się grupa nowotworów, w których użycie chemioterapii w połączeniu z napromienianiem, a następnie przeprowadzenie leczenia chirurgicznego może zwiększać odsetki wyleczeń; należą do nich miejscowo zaawansowany rak pęcherza, rak piersi, rak przełyku, guzy głowy i szyi, guz odbytu i mięsak osteoblastyczny.

U pacjentów z rozsianą chorobą nowotworową chemioterapia jest obecnie leczeniem paliatywnym nie powodującym trwałego wyleczenia. Skuteczne leczenie paliatywne powoduje czasowe zmniejszenie objawów nowotworu i poprawienie jakości życia. W związku z postępami w chemioterapii w ostatniej dekadzie pojawiają się dowody na możliwość chemicznej kontroli rozwoju nowotworu. Będzie to prawdopodobnie możliwe dzięki wielokierunkowemu postępowaniu w którym optymalne połączenie chirurgii, radioterapii i chemioterapii używane będzie w celu eliminacji zarówno guza pierwotnego, jak i jego ukrytych przerzutów, zanim jeszcze będą widoczne w prześwietleniu, czy możliwe do wykrycia badaniem fizykalnym. Użycie środków hormonalnych w celu kontroli wzrostu guza odgrywa coraz większą rolę w guzach hormonowrażliwych dzięki powstawaniu antagonistów i częściowych agonistów czynników hormonalnych. Wykazano działanie kilku rekombinowanych czynników biologicznych w leczeniu nowotworów, w tym niektórych cytokin.

ROZWÓJ LEKÓW PRZECIWNOWOTWOROWYCH

W trzech ostatnich dekadach trwa proces poszukiwania nowych leków przeciwnowotworowych poprzez testy przesiewowe oraz racjonalne projektowanie nowych związków. Do prób używa się kilku dobrze scharakteryzowanych guzów u zwierząt. Użycie prostych testów in vitro badających skuteczność leku w hodowlach ludzkich komórek nowotworowych upraszcza i przyspiesza badanie; jest to obecnie wstępny test przesiewowy. Nowe leki o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym są poddawane przedklinicznym badaniom toksykologicznym i ograniczonym badaniom farmakologicznym na zwierzętach, jak opisano w Rozdziale 5. Obiecujące leki nie mające nadmiernej toksyczności przechodzą do fazy I badań klinicznych, gdzie ich własności farmakologiczne i toksyczne są testowane na pacjentach z zaawansowanymi stadiami choroby nowotworowej. Inne części badań klinicznych są podobne do stosowanych przy innych lekach, jednakże procedury mogą być przyspieszane.

W warunkach idealnych lek przeciwnowotworowy powinien niszczyć komórki guza bez uszkadzania normalnych tkanek organizmu. Niestety, żaden z obecnie stosowanych środków nie jest całkowicie pozbawiony toksyczności, a kliniczne stosowanie tych leków wymaga wyważenia potencjalnych korzyści względem toksyczności w poszukiwaniu zadowalającego wskaźnika terapeutycznego.

Do leków ostatnio wprowadzanych do badań należą inhibitory transdukcji sygnału działające na krytyczne dla wzrostu i proliferacji komórek szlaki sygnałowe; inhibitory mikrotubuli, skierowane przeciw aparatowi podziału mitotycznego; czynniki powodujące różnicowanie, w zamyśle mające popchnąć nowotwór do różnicowania w komórki końcowe o małym potencjale proliferacyjnym (lub całkowicie pozbawione zdolności podziału); leki przeciwprzerzutowe, zaprojektowane tak, aby zmieniały właściwości powierzchni komórek nowotworu złośliwego, redukując w ten sposób inwazyjność i potencjał przerzutowania; leki zmniejszające tworzenie naczyń wewnątrz guza; czynniki hipoksyjne specyficzne dla komórek pnia guza, zaprojektowane w celu wykorzystania reakcji redukcyjnych w tych często opornych na leczenie komórkach; leki uwrażliwiające guz na promieniowanie jonizujące i ochraniające normalne komórki organizmu, mające na celu zwiększenie skuteczności radioterapii; leki cytoprotekcyjne, mające na celu ochronę normalnych tkanek przed toksycznym wpływem chemioterapii; i środki modyfikujące odpowiedź biologiczną zmieniające zależności metaboliczne i immunologiczne w układzie guz-gospodarz.

ZNACZENIE PULI KOMÓREK NOWOTWOROWYCH

Pacjenci z rozsianą chorobą nowotworową w momencie zdiagnozowania guza mogą mieć w organizmie do 10¹² komórek nowotworowych (Rycina 55-1). Jeśli tolerowane dawki skutecznego leku są w stanie zabić 99.99% (tj. 10⁴) komórek guza, leczenie wywoła kliniczną remisję z objawową poprawą. Jednakże w dalszym ciągu w ciele pozostanie 10⁸ komórek nowotworowych, włączając te mające wrodzoną odporność na leczenie z uwagi na heterogenność guza. Część komórek guza może być umiejscowionych w miejscach gdzie trudno uzyskać skuteczne stężenia leku (jak ośrodkowy układ nerwowy czy jądra). W przypadku użycia leków specyficznych dla fazy cyklu komórkowego, komórki muszą być we właściwej fazie cyklu (nie w fazie G₀). Z tego powodu ważne jest przestrzeganie wytycznych czasowych stosowanego schematu. W infekcjach bakteryjnych redukcja ilości drobnoustrojów o trzy miejsca po przecinku może powodować wyleczenie z uwagi na możliwość eliminowania reszty bakterii przez czynniki immunologiczne i biobójcze gospodarza; mechanizmy eliminacji nawet niewielkiej ilości pozostających po leczeniu komórek nowotworowych wydaje się nieefektywne.

W celu przełamania ograniczeń ilości zabijanych przez poszczególne leki przeciwnowotworowe komórek stosuje się często połączenia leków o różnej toksyczności i mechanizmach działania. W przypadku jeśli leki wykazują nienakładające się działania toksyczne, mogą być zastosowane w dawkach zbliżonych do maksymalnych, co powoduje osiągnięcie przynajmniej addytywnego efektu cytotoksycznego; co więcej klony komórkowe oporne na tylko jeden lek mogą być całkowicie zniszczone. Niektóre połączenia leków przeciwnowotworowych wydają się wykazywać prawdziwe działanie synergistyczne, gdzie połączone działanie dwóch leków jest silniejsze niż prosta suma ich działań. Potwierdzono efektywność leczenia skojarzonego w wielu rodzajach nowotworów u ludzi - leczenie skojarzone jest teraz standardem w leczeniu eradykującym guzów jąder i białaczkach oraz leczeniu paliatywnym wielu innych typów nowotworów. To ważne podejście terapeutyczne zostało sformułowane przez Skipera i Schabela jako hipoteza 'log-kill' (Rycina 55-1).

Rozrost ostrych białaczek i chłoniaków o wysokim stopniu złośliwości przebiega w kinetyce wykładniczej. W odróżnieniu większość guzów litych występujących u ludzi nie rośnie w taki sposób; zamiast tego podlegają one modelowi Gomopertza wzrostu i regresji guza. W kinetyce Gompertza szybkość wzrostu guza nie jest stała i jest największa kiedy guz osiąga około 1/3 swojej całkowitej wielkości.

Rycina 55-1. Hipoteza 'log-kill'. Zależność ilości komórek guza w momencie rozpoznania, objawów, leczenia i przeżycia. Pokazano trzy różne sposoby terapii w porównaniu do wzrostu guza w bez leczenia (linia przerywana). W schemacie pokazanym na górze leczenie (pokazane jako strzałki) jest podawane rzadko a wyniki leczenia obejmują przedłużenie przeżycia, z nawracaniem objawów pomiędzy dawkami, ostatecznie zakończone śmiercią pacjenta. Leczenie skojarzone pokazane po środku zaczyna się wcześniej i jest bardziej intensywne. Szybkość niszczenia komórek guza przewyższa szybkość wzrostu, nie pojawia się oporność na leki, a efektem terapii jest 'wyleczenie'. W tym przykładzie leczenie było kontynuowane długo po tym jak znikły objawy kliniczne guza (1-3 lat). Ten rodzaj leczenia okazał się skuteczny w leczeniu ostrych białaczek u dzieci, raków jąder i ziarnicy złośliwej. W leczeniu przedstawionym u dołu diagramu zastosowano wczesne leczenie chirurgiczne w celu usunięcia guza pierwotnego, a następnie długą (do roku) intensywną chemioterapię adiuwantową mającą na celu usunięcie pozostałych komórek guza tworzących mikroprzerzuty.

ZNACZENIE KINETYKI FAZ CYKLU KOMÓRKOWEGO

Informacja o kinetyce komórek nowotworowych wyjaśnia po części ograniczoną skuteczność większości dostępnych leków przeciwnowotworowych. Schematyczne podsumowanie cyklu komórkowego przedstawiono na Rycinie 55-2. Ma to znaczenie przy sposobie działania i dawkowaniu leków specyficznych dla fazy cyklu komórkowego (cell cycle-specific; CCS) i niespecyficznych dla fazy cyklu komórkowego (cell cycle-nonspecyfic; CCNS). Środki należące do obu grup wymieniono w Tabeli 55-1.

Ogólnie leki specyficzne dla fazy cyklu są bardziej skuteczne w nowotworach hematologicznych oraz w nowotworach, w których duży odsetek komórek dzieli się lub znajduje w fazie wzrostu. Leki niezależne od fazy (z których wiele wiąże się z DNA niszcząc je) są szczególnie użyteczne w guzach o powolnym wzroście, ale również w guzach o szybkim wzroście. We wszystkich przypadkach leki niszczą lub inaktywują komórki pnia guza, będące jedynie małą częścią komórek guza. Komórki nie należące do komórek pnia guza (np. te które są nieodwracalnie zróżnicowane) są z definicji niezdolne do podziału i nie są istotną częścią problemu nowotworowego.

Rycina 55-2. Cykl komórkowy i rak. Obrazowe przedstawienie cyklu faz komórkowych przez które każda komórka - zdrowa czy nowotworowa - musi przejść przed i w trakcie podziału. Podana liczba procentowa oznacza przybliżony procent czasu, który każda komórka nowotworowa spędza w poszczególnych fazach; jednakże długość fazy G₁ może być bardzo zróżnicowana. Wiele z leków mających działanie przeciwnowotworowe wywiera swoje działanie na komórki będące w trakcie cyklu komórkowego - są one nazywane lekami specyficznymi dla fazy cyklu (Tabela 55-1). Druga grupa środków nazywanych lekami niespecyficznymi dla fazy cyklu komórkowego może niszczyć komórki nowotworowe niezależnie od tego czy komórka znajduje się w cyklu komórkowym czy odpoczywa w fazie G₀. Leki niespecyficzne dla fazy cyklu mogą zabijać zarówno komórki w fazie G₀ jak i w innych fazach cyklu (jednakże komórki dzielące się są bardziej wrażliwe).

Oporność na leki cytotoksyczne

Znaczącym problemem leczenia przeciwnowotworowego jest rozwój oporności na leki. Niektóre typy nowotworów jak czerniak złośliwy, guzy nerki czy guzy mózgu odznaczają się pierwotną opornością, tj. brakiem odpowiedzi na pierwszorazowe użycie dostępnych obecnie leków. Uważa się, że obecność wrodzonej oporności na leki jest ściśle powiązana z niestabilnością genetyczną nowotworów. Oporność nabyta rozwija się w wielu wrażliwych na leki typach nowotworów. W warunkach badawczych oporność na leki może być ograniczona do jednego specyficznego leku, zwykle poprzez zmianę w genomie danej komórki nowotworowej polegającej na amplifikacji lub zwiększonej ekspresji jednego lub kilku określonych genów. W innych przypadkach może wystąpić fenotyp oporności na wiele leków - oporność zróżnicowanych struktur na wiele różnych produktów leków przeciwnowotworowych po ekspozycji na jeden lek. Ta forma oporności wielolekowej jest często związana ze zwiększoną ekspresją normalnego genu (genu MDR1) kodującego glikoproteinę powierzchniową (glikoproteinę P) zaangażowaną w wyrzut leku z komórki. Jest to cząsteczka transportowa wymagająca ATP do wydalenia wielu obcych substancji (nie tylko leków przeciwnowotworowych) z komórki. Jest ona konstytutywnie produkowana zarówno w normalnych tkankach, takich jak komórki nabłonkowe nerki, jelito grube czy gruczoł nadnerczowy, jak i w wielu guzach. Oporność wielolekową można eksperymentalnie odwrócić poprzez podanie blokerów kanału wapniowego jak werapamil, i wielu innych leków hamujących przenośnik. Inny mechanizm oporności wielolekowej związany jest z nadekspresją białka oporności wielolekowej 1 (multidrug resistance protein 1; MRP1), członka rodziny przenośników przezbłonowych wiążących ATP (obecnie składającej się z dziewięciu członków: MRP1 - MRP9). MRP1, które zostało najlepiej poznane zwiększa oporność na wiele leków będących produktami naturalnymi jak antracykliny, alkaloidy barwinka, taksoidy oraz pochodne podofilotoksyny poprzez aktywny transport na zewnątrz komórki.

Środki specyficzne dla fazy cyklu komórkowego	Środki niespecyficzne dla fazy cyklu komórkowego
Antymetabolity	Środki alkilujące
Kapecytabina	Busulfan
Kladrybina	Karmustyna
Cytarabina	Cyklofosfamid
Fludarabina	Lomustyn
5-Fluorouracyl (5-FU)	Mechloretamina
Gemcytabina	Melfalan
6-Merkaptopuryna (6-MP)	Tiotepa
Metotreksat (MTX)	Antracykliny
6-Tioguanina (6-TG)	Daunorubicyna
Antybiotyki przeciwnowotworowe	Doksorubicyna
Bleomycyna	Epirubicyna
Pochodne podofilotoksyny	Idarubicyna
Etopozyd	Mitoksantron
Tenipozyd	Antybiotyki przeciwnowotworowe
Taksoidy	Daktynomycyna
Paklitaksel połączony z albuminami	Mitomycyna
Docetoksel	Pochodne kamptoteryny
Paklitoksel	Irinotekan
Alkaloidy barwinka różowatego	Topotekan
Winblastyna	Związki platyny
Wincrystyna	Karboplatyna
Winorelbina	Cisplatyna
	Oksaliplatyna

• I. FARMAKOLOGIA OGÓLNA LEKÓW PRZECIWNOWOTWOROWYCH

WIELOFUNKCYJNE ZWIĄZKI ALKILUJĄCE

Większość klinicznie użytecznych związków alkilujących (Rycina 55-3) zawiera w swojej strukturze grupę bis(chloroetylo)aminową, etyleniminową, lub nitrozomocznikową. Najbardziej użytecznymi wśród bis(chloroetylo)amin są cyklofosfamid, mechloretamina, melfalan i chlorambucil. Ifosfamid jest blisko spokrewniony z cyklofosfamidem, jednakże ma nieco inne spektrum aktywności i toksyczność. Tiotepa i busulfan są stosowane w leczeniu specjalistycznym odpowiednio raka jajnika i przewlekłej białaczki mielocytowej. Głównymi nitrozomocznikami są karmustyna (BCNU), lomustyna (CCNU) i semustyna (metylo-CCNU). Powstało wiele eksperymentalnych związków alkilujących łączących różne cząsteczki przenoszące (aminokwasy, zasady kwasów nukleinowych, hormony, reszty cukrowe) z grupami zdolnymi do alkilacji; do dnia dzisiejszego nie osiągnięto jednak alkilacji ukierunkowanej na specyficzne struktury.

Mechanizm działania

Jako klasa środki alkilujące wywołują efekt cytotoksyczny poprzez przenoszenie grup alkilowych na różne składniki komórki. Alkilacja DNA w jądrze komórkowym jest prawdopodobnie najważniejszym efektem odpowiedzialnym za śmierć komórki. Leki te oddziałują również na inne nukleofile komórkowe zawierające grupy sulfhydrylowe, aminokwasowe, hydroksylowe, karboksylowe i fosforanowe. Ogólny mechanizm działania obejmuje wewnątrzcząsteczkową cyklizację do formy jonu etylenoimoniowego, który bezpośrednio, lub poprzez tworzenie jonu karboniowego może przekazywać grupę alkilową na składniki komórkowe. Poza alkilacją, drugim mechanizmem występującym przy stosowaniu nitrozomoczników jest karbamylacja reszt lizynowych białek poprzez tworzenie izocyjanków.

Głównym miejscem podlegającym alkilacji w DNA jest pozycja N7 guaniny (Rycina 55-4). Alkilacji podlegają w mniejszym stopniu również inne zasady, w tym miejsca N1 i N3 adeniny, N3 cytozyny i O6 guaniny, jak również atomy fosforanowe i białka związane z DNA. Reakcje te mogą występować na pojedynczej nici DNA, jak również na obu niciach poprzez łączenia krzyżowe - większość środków alkilujących posiada 2 grupy funkcyjne. Alkilacja guaniny może powodować błędy odczytu z powodu błędnego łączenia z tyminą lub depurynację poprzez odcięcie grupy guaninowej. Ten ostatni efekt powoduje przełamanie łańcucha DNA poprzez przecięcie kręgosłupa węglowodanowo-fosforanowego DNA. Połączenia krzyżowe DNA wydają się mieć największe znaczenie w działaniu cytotoksycznym związków alkilujących, a najbardziej wrażliwe są komórki dzielące się. W związku z tym, pomimo iż związki alkilujące nie są specyficzne dla fazy komórkowej, komórkami najbardziej wrażliwymi na alkilację są te w późnej fazie G₁ i S cyklu komórkowego i szybki blok w fazie G₂.

Oporność

Mechanizmy odpowiedzialne za powstawanie nabytej oporności na leki alkilujące mogą obejmować zwiększoną zdolność do naprawy uszkodzonego DNA, zmniejszoną przenikalność leku alkilującego do komórek, zwiększoną produkcja glutationu inaktywującego związki alkilujące przez koniugację lub zwiększoną aktywność S-transferazy glutationowej katalizującej koniugację.

Działania farmakologiczne

Środki alkilujące mają bezpośrednie działanie drażniące i mogą uszkadzać tkanki w miejscu wstrzyknięcia oraz powodować toksyczność ogólną. Działania toksyczne są zależne od dawki i obejmują tkanki szybko dzielące się jak szpik kostny, układ pokarmowy i układ rozrodczy. W około 30 - 60 minut po podaniu dożylnym mechloretaminy, cyklofosfamidu lub karmustyny zwykle pojawiają się wymioty. Działanie emetogenne jest spowodowane drażnieniem ośrodkowego układu nerwowego i może być zmniejszone poprzez podanie antagonistów receptorów serotoninowych 5-HT₃ (ondansetron lub granisetron) przed podaniem leku cytotoksycznego.

Cyklofosfamid jest nieaktywnym prolekiem wymagającym aktywacji do form cytotoksycznych przez enzymy mikrosomalne wątroby (Rycina 55-5). Oksydaza cytochromu p450 o mieszanej funkcji przekształca cyklofosfamid do 4-hydroksycyklofosfamidu będącego w stanie równowagi z aldofosfamidem. Uważa się, że te aktywne metabolity są dostarczane z krwią zarówno do guza, jak i tkanek zdrowych gdzie zachodzi nieenzymatyczne przekształcenie aldofosfamidu do form cytotoksycznych - fosforamidu musztardowego i akroleiny. Wątroba wydaje się być zabezpieczona poprzez enzymatyczne tworzenie nieaktywnych metabolitów - 4-ketocyklofosfamidu i karboksyfosfamidu.

Rycina 55-3. Wzory strukturalne głównych grup leków alkilujących.

Główne działania toksyczne środków alkilujących wymieniono w Tabeli 55-2 i opisano poniżej.

Dużą zaletą kliniczną środków alkilujących jest możliwość podawania ich doustnie. Do leków najczęściej podawanych doustnie należą cyklofosfamid, melfalan, chlorambucil, busulfan i ostatnio temozolomid, a ich działanie cytotoksyczne jest podobne do obserwowanego po podaniu pozajelitowym. Z zasady guzy oporne na jeden ze środków alkilujących, są stosunkowo oporne na inne leki z tej grupy (jednakże niekoniecznie na nitrozomoczniki); istnieją jednak wyjątki od tej zasady w zależności od typu guza. Cyklofosfamid jest najczęściej używanym środkiem alkilującym. Doustny busulfan ma dużą specyficzność do linii granulocytowych i jest w związku z tym szczególnie cennym lekiem w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. W przypadku wszystkich leków z tej grupy o prawidłowej absorpcji leku informuje wystąpienie leukopenii. Podczas stosowania leków z tej grupy niezbędne jest częste badanie morfologii krwi, ponieważ wystąpienie ciężkiej leukopenii lub trombocytopenii wymaga niezwłocznego przerwania terapii.

Rycina 55-4. Mechanizm alkilacji guaniny w DNA. Bis(chloroetylo)amina tworzy jon etylenoimoniowy i karbonowy wchodzący w reakcję z takimi zasadami jak pozycja N7 guaniny w DNA, powodując powstanie alkilowanej puryny. Alkilacja drugiej reszty guaninowej poprzez ten sam mechanizm powoduje powstanie połączenia krzyżowego w DNA.

Rycina 55-5. Metabolizm cyklofosfamidu

NITROZOMOCZNIKI

Leki z tej grupy wydają się nie wywoływać krzyżowej oporności z innymi środkami alkilującymi; wszystkie z nich wymagają biotransformacji, która odbywa się poprzez nieenzymatyczny rozkład do metabolitów posiadających zarówno własności alkilujące jak i karbamylujące. Nitrozomoczniki są dobrze rozpuszczalne w tłuszczach więc przechodzą przez barierę krew-mózg co czyni je użytecznymi w leczeniu guzów mózgu. Większość alkilacji w DNA po zastosowaniu nitrozomoczników zachodzi w pozycji N7 guaniny, jednakże za działanie cytotoksyczne odpowiedzialna jest alkilacja w pozycji O6 guaniny, powodująca powstanie wiązania krzyżowego G-C w DNA. Po podaniu doustnym lomustyny szczytowe stężenia metabolitów w osoczu pojawiają się po 1-4 godzinach; stężenia w ośrodkowym układzie nerwowym osiągają do 30-40% stężeń w surowicy. Pierwotny czas półtrwania w osoczu wynosi w przybliżeniu 6 godzin, natomiast wtórny wynosi 1-2 dni. Główną drogą wydalania wydaje się wydalanie z moczem. Jednym z naturalnie występujących nitrozomoczników jest streptozocyna, interesująca z uwagi na niewielką toksyczność na szpik kostny. Lek ten jest skuteczny w leczeniu wydzielającego insulinę guza trzustki i w tym wskazaniu jest stosowany.

Tabela 55-2. Środki alkilujące: Dawkowanie i toksyczność

Środek alkilujący	Dawkowanie w monoterapii	Ostre działania toksyczne	Toksyczność opóźniona
Mechloretamina	0.4 mg/kg IV w jednej lub podzielonych dawkach	Nudności i wymioty	Umiarkowane obniżenie parametrów w morfologii krwi obwodowej; duże dawki wywołują ciężką depresję szpiku kostnego z leukopenią, trombocytopenią i krwawieniami; w leczeniu cyklofosfamidem występuje czasem łysienie i krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego; zapaleniu pęcherza można zapobiegać dbając o dobre nawodnienie; busulfan jest związany z pigmentacją skóry, zwłóknieniem płuc i niewydolnością nadnerczy
Chlorambucil	0.1-0.2 mg/kg/d doustnie; 6-12 mg/d	Nudności i wymioty
Cyklofosfamid	3.5-5 mg/kg/d doustnie przez 10 dni; 1 g/m^2 IV jednorazowo	Nudności i wymioty
Melfalan	0.25 mg/kg/d doustnie przez 4 dni co 4-6 tygodni	Nudności i wymioty
Thiotepa (triethylenethiophosphoramide)	0.2 mg/kg IV przez 5 dni	Nudności i wymioty
Busulfan	2-8 mg/d doustnie; 150-250 mg/cykl	Nudności i wymioty
Karmustina (BCNU)	200 mg/m^2 IV co 6 tygodni	Nudności i wymioty	Leukopenia, trombocytopenia, rzadko zapalenie wątroby
Lomustyna (CCNU)	150 mg/m^2 doustnie co 6 tygodni	Nudności i wymioty
Altretamina	10 mg/kg/d przez 21 dni	Nudności i wymioty	Leukopenia, trombocytopenia, neuropatia obwodowa
Temozolomid	150 mg/m^2 doustnie przez 5 dni co 28 dni	Nudności i wymioty, ból głowy i zmęczenie	Leukopenia, thrombocytopenia
Prokarbazyna	50-200 mg/d doustnie	Nudności i wymioty	Depresja szpiku, depresja ośrodkowego układu nerwowego, wywoływanie białaczek
Dakarbazyna	300 mg/m^2 dziennie IV przez 5 dni	Nudności i wymioty	Depresja szpiku
Cisplatyna	20 mg/m^2/d IV przez 5 dni lub 50-70 mg/m^2 jednorazowo co 3 tygodnie	Nudności i wymioty	Nefrotoksyczność, obwodowa neuropatia czuciowa, oto toksyczność,
Karboplatyna	AUC 5-7 mg x min/mL	Nudności i wymioty	Mielosupresja, rzadko: neuropatia obwodowa, toksyczność nerkowa, dysfunkcja wątroby
Oksaliplatyna	130 mg/m^2 IV co 3 tygodnie lub 85 mg/m^2 IV co 2 tygodnie	Nudności i wymioty, dysestezje gardłowo-krtaniowe	obwodowa neuropatia czuciowa, biegunka, mielosupresjja, toksyczność nerkowa

LEKI DZIAŁAJĄCE JAK ŚRODKI ALKILUJĄCE

Duża liczba innych związków ma mechanizm działania obejmujący alkilację. Dotyczy to prokarbazyny, dakarbazyny, altretaminy (heksametylmelaminy), cisplatyny i karboplatyny. Dawki i główne działania toksyczne wymieniono w Tabeli 55-2.

1. Prokarbazyna

Doustna prokarbazyna jest pochodną metylhydrazyny i jest często używana w schematach leczenia skojarzonego ziarnicy złośliwej, chłoniaków nieziarniczych i guzów mózgu. Lek ten ma własności mutagenne, teratogenne i może wywoływać białaczki.

Szczegółowy mechanizm działania prokarbazyny jest niepewny; lek hamuje biosyntezę DNA, RNA i białek, przedłuża interfazę i powoduje pękanie chromosomów. Metabolizm tlenowy leku powoduje powstanie azoprokarbazyny i H₂O₂, co może być odpowiedzialne za przecinanie nici DNA. Powstają również inne metabolity mające działanie cytotoksyczne. Jeden z metabolitów ma działanie hamujące monoaminooksydazę (MAO) więc podawanie prokarbazyny z inhibitorami MAO może wywołać działania niepożądane.

Przy stosowaniu prokarbazyny występuje podwyższone ryzyko powstawania wtórnych nowotworów jak ostra białaczka. Uważa się, że potencjał wywoływania wtórnych nowotworów przez prokarbazynę jest wyższy niż w przypadku jakiegokolwiek innego środka alkilującego.

2. Dakarbazyna

Dakarbazyna jest syntetycznym związkiem posiadającym działanie alkilujące po aktywacji metabolicznej zachodzącej w układzie mikrosomalnym wątroby, polegającej na N-demetylacji do związku monometylowego . Metabolit ten spontanicznie rozkłada się do 5-aminoimidzolo-4-karboksamidu wydalanego z moczem i diazometanu. Diazometan tworzy metylowy jon karbonowy odpowiedzialny prawdopodobnie za działanie cytotoksyczne. Dakarbazyna jest podawana pozajelitowo, a jej podawanie nie wiąże się z koniecznością przestrzegania ścisłego schematu dawkowania. Powoduje nasilone nudności, wymioty i supresję szpiku. Jej głównymi zastosowaniami jest leczenie czerniaka, ziarnicy złośliwej i mięsaków tkanek miękkich.

3. Altretamina

Altretamina (Heksametylomelamina) jest podobna w budowie do trójetylomelaminy. Jest słabo rozpuszczalna i dostępna jedynie w formie doustnej. W wątrobie zachodzi jej gwałtowna demetylacja do pentametylmelaminy i tetrametylmelaminy. Lek ten jest dopuszczony w leczeniu raka jajnika u pacjentów, u których doszło do progresji choroby pomimo stosowania schematów opartych na platynie lub środku alkilującym (albo obu łącznie). Głównymi, ograniczającymi dawkę działaniami niepożądanymi są nudności, wymioty i supresja szpiku. Obserwuje się również neurotoksyczność pod postacią senności, zmian nastroju i obwodowej neuropatii.

4. Analogi platyny

Cisplatyna (cis-diamino-dichloro-platyna [II]) jest nieorganicznym kompleksem metalu odkrytym po zaobserwowaniu, że neutralne kompleksy platyny hamowały podziały i indukowały wzrost filamentów u Escherichia coli. Od tego czasu zsyntetyzowano kilka związków platyny. Pomimo, iż dokładny mechanizm działania platyny nie został jeszcze poznany, wydaje się, że wywołuje działanie cytotoksyczne w takim samym mechanizmie jak związki alkilujące. Zabija ona komórki na wszystkich etapach cyklu komórkowego, wiąże się z DNA powodując powstawanie wewnątrzłańcuchowych i międzyłańcuchowych wiązań krzyżowych oraz hamuje syntezę i funkcję DNA. Głównym miejscem wiążącym jest pozycja N7 guaniny, jednakże występują również kowalencyjne wiązania z adeniną i cytozyną. Kompleksy platyny wydają się mieć działanie synergistyczne z niektórymi lekami przeciwnowotworowymi. Wykazano, że agresywne nawadnianie dożylne roztworem soli fizjologicznej znacznie zmniejsza częstość występowania działań nefrotoksycznych.

Cisplatyna ma silne działanie przeciwnowotworowe w szerokiej grupie guzów litych, w tym w raku drobnokomórkowym i nie-drobnokomórkowym płuca, raku przełyku, raku żołądka, raku okolicy głowy i szyi, rakach układu moczowo-płciowego, szczególnie raka jąder, jajników i pęcherza. Wykazano, że schematy oparte na cisplatynie w połączeniu z winblastyną i bleomycyną lub etopozydem i bleomycyną, powodowały wyleczenie nienasieniakowatego raka jądra.

Karboplatyna jest analogiem platyny drugiej generacji, wywierającym działanie cytotoksyczne w identycznym mechanizmie jak cisplatyna i mającą takie same spektrum przeciwnowotworowe. Głównym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę jest supresja szpiku, natomiast jest znacznie mniej nefrotoksyczna i powoduje znacznie mniej działań z przewodu pokarmowego niż cisplatyna. Dożylne nawadnianie nie jest konieczne, i z tego powodu karboplatyna zastąpiła cisplatynę w większości schematów chemioterapii.

Oksaliplatyna jest analogiem diaminocykloheksanowym platyny trzeciej generacji. Jej mechanizm działania jest identyczny jak cisplatyny i karboplatyny. Jednakże komórki nowotworowe oporne na cisplatynę i karboplatynę z powodu defektów naprawy niezgodności nie wykazują krzyżowej oporności na oksaliplatynę. Pierwszym zarejestrowanym wskazaniem do stosowania tego leku było leczenie drugiego rzutu w raku jelita grubego i odbytnicy z przerzutami po zastosowaniu leczenia skojarzonego 5-fluorouracylem i leukoworyną (5-FU/LV) - schematu FOLFOX. Schemat FOLFOX stał się obecnie najczęściej stosowanym schematem pierwszego rzutu w zaawansowanym raku jelita grubego i odbytnicy, jest również szeroko stosowany w terapii adjuwantowej raka jelita grubego w III stopniu zaawansowania. Działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę jest neurotoksyczność, charakteryzująca się obwodową neuropatią czuciową. Istnieją dwie formy neurotoksyczności - ostra, często wywoływana i nasilana przez zimno oraz przewlekła, zależna od dawki. Pomimo, iż neurotoksyczność przewlekła ma formę kumulatywną, może być odwracalna w przeciwieństwie do neurotoksyczności wywoływanej przez cisplatynę.

ANTYMETABOLITY

Rozwój leków działających na etapy pośrednie metabolizmu proliferujących komórek był ważny z punktu widzenia zarówno naukowego, jak i klinicznego. Pomimo, iż dotąd nie odkryto właściwości biochemicznych unikalnych dla komórek nowotworowych, mają one pewną liczbę różnic ilościowych odróżniających ich procesy metaboliczne od komórek zdrowych, co powoduje, że są one wrażliwe na działanie antymetabolitów i analogów strukturalnych. Wiele z tych związków zostało zaprojektowanych i zsyntetyzowanych w oparciu o znajomość kluczowych procesów zaangażowanych w syntezę DNA.

Mechanizm działania

Do procesów biochemicznych, które okazały się najbardziej wrażliwe na działanie antymetabolitów należą procesy związane z syntezą nukleotydów i kwasów nukleinowych. W wielu przypadkach, jeśli wiadomo było, że enzym jest zaangażowany w proces biochemiczny istotny w replikacji komórki, środki hamujące reakcję katalizowaną przez ten enzym okazywały się użytecznymi lekami przeciwnowotworowymi.

Leki z tej grupy oraz ich dawki i działania niepożądane pokazano w Tabeli 55-3. Najważniejsze leki opisano poniżej.

METOTREKSAT

Metotreksat (MTX) jest antagonistą kwasu foliowego wiążącym się z aktywnym centrum katalitycznym reduktazy dihydrofolianowej (DHFR), zaburzając syntezę formy zredukowanej kwasu foliowego, będącej akceptorem cząstek jednowęglowych. Brak tego kofaktora zaburza syntezę de novo tymidylanu, nukleotydów purynowych i aminokwasów takich jak seryna i metionina, co powoduje upośledzenie syntezy DNA, RNA i kluczowych białek komórkowych. Reduktaza dihydrofolianowa ma wysokie powinowactwo do metotreksatu; przy pH 6.0 nie zachodzi dysocjacja enzym-inhibitor (stała hamowania wynosi 1nM). W fizjologicznym pH hamowanie jest kompetycyjnie odwracalne (stała hamowania wynosi 1µM). Tworzenie wewnątrzkomórkowych pochodnych poliglutaminowych jest kluczowo ważne w działaniu terapeutycznym metotreksatu, a reakcja ta jest katalizowana przez syntezę folilpoliglutamylową. Poliglutaminiany metotreksatu są selektywnie zatrzymywane w komórkach nowotworowych i wykazują nasilone działanie hamujące na enzymy zaangażowane w metabolizm folianów, co powoduje, że są ważnymi wyznacznikami czasu działania metotreksatu.

Oporność na lek

Oporność na metotreksat przypisuje się (1) zmniejszonemu transportowi leku, (2) zmniejszonej produkcji cytotoksycznych poliglutaminianów metotreksatu, (3) syntezie zwiększonej ilości reduktazy dihydrofolianowej z powodu amplifikacji genu, i (4) obecności reduktazy dihydrofolianowej o zmienionej strukturze i obniżonym powinowactwie do metotreksatu. Ostatnie badania sugerują również, że w oporności na lek może również odgrywać rolę zmniejszona akumulacja leku spowodowana aktywacją transportera glikoproteinowego P170 odpowiedzialnego za oporność wielolekową.

Dawkowanie i toksyczność

Metotreksat jest podawany dożylnie, dokomorowo i doustnie. Do 90% dawki podanej doustnie wydala się z moczem w ciągu 12 godzin. Lek nie podlega biotransformacji więc poziomy leku w osoczu są proporcjonalne do dawki pod warunkiem zachowanej funkcji nerek i właściwego nawodnienia. Dawkowanie i działania toksyczne wymieniono w Tabeli 55-3. Działanie metotreksatu może być odwrócone poprzez podanie zredukowanego folianu - leukoworyny (5-formylotetrahydrofolian). Leukoworynę stosuje się w połączeniu z leczeniem wysokimi dawkami metotreksatu aby ochronić normalne komórki przed niepożądaną toksycznością, bywa także używana w leczeniu przypadkowych zatruć metotreksatem.

PEMETREKSED

Pemetreksed jest analogiem pyrolopirymidynowym folianu o działaniu w fazie S cyklu komórkowego. Podobnie jak w przypadku metotreksatu, jest on transportowany do komórki przez przenośnik dla zredukowanego folianu i wymaga aktywacji przez syntetazę folilpoliglutamylową tworząc formy poliglutamylowe. Mimo, iż lek ten hamuje reduktazę dihydrofolianową i syntezę de novo nukleotydów purynowych, jego głównym miejscem działania jest hamowanie syntazy tymidylanowej. Obecnie lek ten jest dopuszczony do stosowania w połączeniu z cisplatyną w leczeniu mezoteliomy i w monoterapii jako leczenie drugiego rzutu w raku nie-drobnokomórkowym płuca. Główne działania niepożądane wymienione w Tabeli 55-3 obejmują supresję szpiku, wysypki skórne, zapalenie błon śluzowych, biegunkę i zmęczenie.

Tabela 55-3. Antymetabolity: dawkowanie i toksyczność

Chemioterapeutyk	Dawkowanie w monoterapii	Toksyczność opóźniona^1
Kapecitabina	1250 mg/m^2/bid doustnie przez 14 dni, następnie tydzień przerwy. Powtarzać co 3 tygodnie.	Biegunka, zespół ręki i nogi, mielosupresja, nudności i wymioty
Kladribina	0.09 mg/kg/d for 7 days by continuous IV infusion in sterile saline	Mielosupresja, nudności i wymioty oraz immunosupresja
Cytarabina	100 mg/m^2/d przez 5-10 dni, albo w stałym wlewie IV infusion lub SC co 8 godzin	Nudności i wymioty, depresja szpiku kostnego z leukopenią i trombocytopenią, ataksja móżdżkowa
Fludarabina	25 mg/m^2/d przez 5 dni co 28 dni (podawać dożylnie przez 30 minu)	Mielosupresja, immunosupresja, gorączka, bóle mięśniowe i stawowe
5-Fluorouracyl	15 mg/kg/d IV przez 5 dni w 24godz. wlewie; 15 mg/kg tygodniowo IV	Nudności, zapalenie błon śluzowych, biegunka, depresja szpiku kostnego i neurotoksyczność
Gemcitabina	1000 mg/m^2 IV tygodniowo przez 7 tygodni, następnie tydzień odpoczynku	Nudności, wymioty, biegunka, mielosupresja
6-Merkaptopuryna	2.5 mg/kg/d doustnie	Mielosupresja, immunosupresja i hepatotoksyczność
Metotreksat	2.5-5 mg/d doustnie; 10 mg dokomorowo raz lub 2 razy na tydzień	Zapalenie błon śluzowych, biegunka, depresja szpiku kostnego z leukopenią i trombocytopenią

¹Leki te nie powodują ostrych działań toksycznych.

ANTAGONISTY PURYN

1. 6-Tiopuryny

6-Merkaptopuryna (6-MP) była pierwszym analogiem tiopurynowym skutecznym w leczeniu nowotworów. Podobnie, jak w przypadku innych tiopuryn, jest ona nieaktywna w formie natywnej i musi zostać przekształcona przez transferazę fosforybozylową hypoksantynowo-guaninową (HGPRT) do monofosforanu kwasu 6-tioinozynowego, który z kolei hamuje kilka enzymów syntezy nukleotydów purynowych. Z 6-MP powstają również znaczne ilości kwasu tioguanylowego i rybotydu 6-merkaptopurynowego. Metabolity te odgrywają również rolę w działaniu cytotoksycznym. 6-MP jest używana głównie w leczeniu ostrej białaczki limfatycznej u dzieci, a blisko spokrewniony z nią lek azatiopryna, jest używany jako lek immunosupresyjny (patrz Rozdział 56).

6-Tioguanina (6-TG) hamuje kilka enzymów w szlaku syntezy nukleotydów purynowych. Skutkuje to różnymi nieprawidłowościami metabolicznymi w tym: hamowaniem konwersji nukleotydów purynowych, obniżeniem stężeń nukleotydów guaninowych co hamuje syntezę glikoprotein, zaburzanie powstawania DNA i RNA oraz włączanie tiopuryn zarówno do DNA jak i RNA. 6-TG ma działanie synergistyczne z cytarabiną w leczeniu ostrych białaczek u dzieci.

Oporność na leki

Oporność na 6-MP i 6-TG zachodzi głównie poprzez zmniejszenie ekspresji enzymu aktywującego - transferazy fosforybozylowej hypoksantynowo-guaninowej (HGPRT). Innym mechanizmem w ostrych białaczkach jest zwiększona ekspresja enzymu katabolicznego - fosfatazy alkalicznej, co powoduje defosforylację nukleotydów tiopurynowych i usunięcie powstającego rybonukleozydu z komórki. Dodatkowo, w komórkach białaczkowych opornych na tiopuryny obserwowano zwiększoną ekspresję metylotransferazy tiopurynowej.

Dawkowanie i toksyczność

Zarówno 6-MP jak i 6-TG są podawane doustnie (Rycina 55-3) i wydalane głównie z moczem. Różnica polega na tym, że 6-MP jest przekształcana do nieaktywnego metabolitu (kwasu 6-tiomoczowego) w reakcji oksydacji katalizowanej przez oksydazę ksantynową, natomiast 6-TG wymaga deaminacji przed metabolizmem tym enzymem. Jest to ważne ponieważ analog puryn, allopurinol, silny inhibitor oksydazy ksantynowej jest często stosowany w chemioterapii nowotworów hematologicznych w celu zapobiegania hiperurykemi po lizie komórek guza. Hamuje on oksydację puryn, pozwalając na wydalanie puryn komórkowych, które są lepiej rozpuszczalne niż kwas moczowy. W ten sposób zapobiega się działaniom neurotoksycznym i napadom dny moczanowej spowodowanych nadmiarem kwasu moczowego. Jednoczasowe użycie allopurinolu i 6-MP powoduje znaczne nasilenie działań toksycznych, chyba że dawka merkaptopuryny zostanie zredukowana do 25% zwykle stosowanej. Efektu tego nie obserwuje się przy stosowaniu 6-TG, która może być stosowana z allopurinolem w pełnych dawkach.

2. Fludarabina

Fosforan fludarabiny jest gwałtownie defosforylowany do 2-fluoro-arabinofuranozyloadenozyny a następnie fosforyzowany wewnątrzkomórkowo przez kinazę deoksycytydynową do trójfosforanu. Metabolit trójfosforanowy zaburza procesy syntezy i naprawy DNA poprzez hamowanie polimerazy DNA α i polimerazy DNA β. Forma trójfosforanowa może być także bezpośrednio wbudowywana do DNA, powodując zahamowanie syntezy i funkcji DNA. Metabolit dwufosforanowy fludarabiny hamuje reduktazę rybonukleotydową, prowadząc do niedoboru niezbędnych trójfosforanów deoksyrybonukleotydowych. Dodatkowo fludarabina indukuje proces apoptozy poprzez nieznane dotąd mechanizmy. Fludarabina jest używana głównie w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o małym stopniu złośliwości i przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL). Podawana jest pozajelitowo, a wydalana głównie z moczem. Działaniem toksycznym ograniczającym dawkę jest mielosupresja. Dodatkowo lek ten ma silne działanie immunosupresyjne, spowodowane wpływem hamującym na limfocyty T CD4 i CD8. Pacjenci mają podwyższone ryzyko infekcji oportunistycznych, w tym grzybiczych, opryszczkowych i Pneumocystis jiroveci.

3. Kladrybina

Kladrybina (2-chlorodeoksyadenozyna) jest analogiem nukleotydów purynowych mającym dużą specyficzność do komórek limfoidalnych. W formie natywnej jest nieaktywna, aktywacja polega na początkowej fosforylacji przez kinazę deoksycytydynową do monofosforanu, fosforyzowanego do trójfosforanu, który jest wbudowywany do DNA. Trójfosforan hamuje również syntezę oraz naprawę DNA poprzez hamowanie odpowiednio formy α oraz β polimerazy DNA. Kladrybina jest wskazana w leczeniu białaczki włochato-komórkowej, może być również skuteczna w leczeniu CLL i chłoniaków niezarniczych o niskim stopniu złośliwości. Zwykle jest podawana w jednorazowym, trwającym 7 dni wlewie. Ma wtedy zadowalający profil bezpieczeństwa, a głównym działaniem toksycznym jest przejściowa mielosupresja. Dodatkowo lek ten ma działanie immunosupresyjne - po leczeniu obserwuje się trwające ponad rok obniżenie poziomów limfocytów T CD4 i CD8.

ANTAGONISTY PIRYMIDYN

1. 5-Fluorouracyl

5-Fluorourazyl (5-FU) jest prolekiem wymagającym aktywacji poprzez szereg złożonych reakcji do metabolitów rybozylowych i deoksyrybozylowych. Jeden z tych metabolitów 5-fluoro-2'-deoksyurydyno-5'monofosforan (5dUMP) tworzy potrójne wiązanie kowalencyjne z enzymem syntazą tymidylanową i zredukowanym folianem (N^5,10-metylenotetrahydrofolianem), które są zaangażowane w kluczową reakcję w syntezie tymidylanu. Powoduje to zahamowanie syntezy DNA poprzez 'śmierć z niedoboru tymidyny'. 5-FU jest przekształcany do 5-fluorourydyno-5'-trójfosforanu (FUTP) który jest wbudowywany do RNA, powoduje zaburzenie obróbki RNA i translacji mRNA. Dodatkowo 5-FU przekształcany jest do 5-fluorodeoksyurydyno-5'-trójfosforanu (FdUTP), który może być wbudowywany do DNA komórki, powodując zahamowanie syntezy i funkcji DNA. W związku z powyższym, uważa się, że cytotoksyczność 5-FU jest skutkiem połączonego działania na DNA i RNA.

5-FU jest zwykle podawany dożylnie (Tabela 55-3), a jego czas półtrwania wynosi 10-15 minut. Nie jest podawany doustnie, ponieważ jego biodostępność jest zmniejszana przez dehydrogenazę dihydropirymidynową występującą w śluzówce jelit i metabolizującą do 80-85% podanej dawki 5-FU.

5-FU jest najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy, zarówno w leczeniu adjuwantowym jak i w stadiach zaawansowanych. Dodatkowo, ma on aktywność w szerokiej grupie guzów litych, w tym w raku piersi, żołądka, trzustki, przełyku, wątroby, szyi i głowy oraz odbytu. Jego główne działania toksyczne wymieniono w Tabeli 55-3.

2. Kapecitabina

Kapecitabina jest prolekiem o strukturze karbamatu fluoropirymidynowego. Jej dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 70-80%. W wątrobie podlega szybkiemu metabolizmowi przez enzym karboksyloesterazę do związku pośredniego - 5'-deoksy-5-fluorocytydyny. Jest on następnie przekształcany do 5'-deoksy-5-fluorourydyny przez enzym deaminazę cytydynową. Metabolit 5'-deosy-5-fluorourydynowy jest następnie hydrolizowany przez fosforylazę tymidynową do 5-FU bezpośrednio w tkance guza. Wykazano, że ekspresja fosforylazy tymidylanowej jest znacznie wyższa w szerokiej grupie guzów litych w porównaniu do komórek zdrowych. Szczytowe poziomy w osoczu osiąga po 1.5 godzinie a szczytowe poziomy 5-FU w 2 godziny po podaniu doustnym.

Kapecitalbina jest stosowana w leczeniu raka piersi z przerzutami, w monoterapii, lub w połączeniu z taksanem - docetakselem. Jest również dopuszczona do stosowania w terapii adjuwantowej raka okrężnicy i odbytnicy w III stopniu zaawansowania, jak również monoterapii raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami. Trwają badania połączeń tego leku z innymi silnymi lekami cytotoksycznymi w tym irinotekanem i oksaliplatyną. Główne działania niepożądane obejmują biegunkę i zespół ręka-noga (wymieniono je w Tabeli 55-3). W leczeniu tym lekiem obserwuje się czasem mielosupresję, nudności i wymioty oraz zapalenie błon śluzowych, jednakże częstość tych działań niepożądanych jest znacznie niższa niż w przypadku dożylnego 5-FU.

3. Cytarabina

Cytarabina (arabinozyd cytozyny, ara-C) jest specyficznym dla fazy S antymetabolitem przekształcanym przez kinazę deoksycytydynową do 5'-mononukleotydu (ara-CMP). Ara-CMP jest dalej przekształcany do trójfosforanu (ara-CTP), który kompetycyjnie hamuje formę α oraz β polimerazy DNA hamując odpowiednio syntezę oraz naprawę DNA. Cytarabina jest także wbudowywana do DNA i RNA. Wbudowanie do DNA powoduje zahamowanie wydłużania łańcucha i błędne łączenie fragmentów nowo syntetyzowanego DNA. Czas retencji ara-CTP w komórkach wydaje się korelować z jego letalnym działaniem na komórki nowotworów złośliwych.

Po podaniu dożylnym (Tabela 55-3) lek jest szybko metabolizowany - większość podanej dawki jest deaminowana do formy nieaktywnej. Stosunek aktywności enzymu anabolicznego - kinazy deoksycytydynowej do aktywności enzymu inaktywującego - deaminazy cytydynowej jest ważny dla określenia stopnia cytotoksyczności cytarabiny.

W świetle specyficzności cytarabiny dla fazy S, lek musi być stosowany ściśle według schematu, albo w ciągłym wlewie, albo co 8-12 godzin przez 5-7dni. Jego działanie ogranicza się wyłącznie do nowotworów hematologicznych, w tym ostrej białaczki szpikowej i chłoniaków nieziarniczych. Nie działa w ogóle w guzach litych. Główne działania niepożądane wymieniono Tabeli 55-3.

4. Gemcitabina

Gemcitabina jest analogiem deoksycytydyny fosforylowanym najpierw przez kinazę deoksycytydynową do formy monofosforanowej, a następnie przez inne kinazy nukleotydowe do form dwu- i trójfosforanowych. Uważa się, że działanie przeciwnowotworowe wynika z dwóch różnych mechanizmów: hamowania reduktazy rybonukleotydowej przez dwufosforan gemicitabiny, a w rezultacie zmniejszenia stężeń trójfosforanów deoksyrybonukleotydów niezbędnych do syntezy DNA, oraz wbudowywania trójfosforanu gemcitabiny do DNA powodującego zburzenie syntezy i funkcji DNA. Tylko jeden kolejny nukleotyd może zostać przyłączony do nukleotydu gemcitabinowego w wydłużającym się łańcuchu DNA, następnie następuje terminacja.

Gemcitalbina została początkowo zarejestrowana w leczeniu raka trzustki, jednakże jest obecnie szeroko stosowana w leczeniu raka nie-drobnokomórkowego płuca, raka pęcherza i chłoniaków nieziarniczych. Głównym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę jest mielosupresja objawiająca się neutropenią.

ALKALOIDY ROŚLINNE

WINBLASTYNA

Winblastyna jest alkaloidem pozyskiwanym z barwinka różowatego (Vinca rosea). Lek hamuje polimeryzację tubuliny, zaburzając w efekcie tworzenie mikrotubul, składnika cytoszkieletu i wrzeciona mitotycznego. Powoduje to zablokowanie podziałów komórkowych , zatrzymanie komórek w metafazie i prowadzi do śmierci komórki. Działania niepożądane obejmują nudności i wymioty, supresję szpiku i łysienie. Lek ma silne działanie drażniące, należy więc zachować szczególną ostrożność przy jego podawaniu. Winblastyna wykazuje skuteczność kliniczną w leczeniu ziarnicy złośliwej, chłoniaków nieziarniczych, raka piersi i guzów z komórek zarodkowych. Patrz część Farmakologia kliniczna poniżej oraz Tabela 55-4.

WINKRYSTYNA

Winkrystyna jest alkaloidem strukturalnie zbliżonym do winblastyny, otrzymywanym również z Vinca rosea. Mechanizm działania wydaje się być analogiczny jak winblastyny, czyli zaburzenie funkcji wrzeciona podziałowego i zatrzymanie komórek w fazie M cyklu komórkowego. Pomimo podobieństw do winblastyny, winkrystyna ma uderzająco odmienne spektrum aktywności klinicznej oraz toksyczności.

Winkrystyna jest łączona z prednizonem w indukowaniu remisji ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci. Jest również skuteczna w innych schorzeniach hematologicznych jak ziarnica złośliwa, chłoniaki nieziarnicze, szpiczak mnogi oraz w guzach występujących u dzieci, jak mięsak prążkowano-komórkowy, neuroblastoma, mięsak Ewinga i guz Wilmsa. Głównym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę jest neurotoksyczność - zwykle manifestująca się jako obwodowa neuropatia czuciowa, jednakże występują również zaburzenia z układu autonomicznego (podciśnienie ortostatyczne, zaburzenia funkcji zwieraczy, porażenna niedrożność jelit), oraz porażenia nerwów czaszkowych, ataksja, drgawki i śpiączka. Może wystąpić supresja szpiku, jednakże jest ona lżejsza i mniej znacząca niż w przypadku winblastyny. Innym potencjalnym działaniem niepożądanym jest zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).

WINORELBINA

Winorelbina jest półsyntetycznym alkaloidem barwinka o mechanizmie działania identycznym jak winblastyna i winkrystyna, tj. hamowanie mitozy komórek w fazie M poprzez hamowanie polimeryzacji tubuliny. Lek ten wykazuje aktywność w nie-drobnokomórkowym raku płuca i raku piersi. Działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę jest supresja szpiku z neutropenią, jednakże występują również nudności i wymioty, przejściowe podwyższenie transaminaz, neurotoksyczność i SIADH.

POCHODNE PODOFILOTOKSYNY

Dwa leki, VP-16 (etopozyd) i VM-26 (tenipozyd) są półsyntetycznymi pochodnymi podofilotoksyn otrzymywanych z korzenia rośliny Podophyllum peltatum. Zarówno forma doustna, jak i dożylna etopozydu została dopuszczona do stosowania w Stanach Zjednoczonych.

Etopozyd i tenipozyd mają podobną strukturę chemiczną i efekty działania - oba blokują podział komórki w późnej fazie S-G₂ cyklu komórkowego. Główny mechanizm działania polega na hamowaniu topoizomerazy II. Wytworzenie potrójnego kompleksu lek-DNA-enzym powoduje w efekcie rozerwanie łańcucha DNA. Oba leki są nierozpuszczalne w wodzie i muszą być przygotowywane w rozpuszczalniku Cremophor. Podawane są dożylnie (Tabela 55-4) i podlegają gwałtowniej i szerokiej dystrybucji do wszystkich tkanek z wyjątkiem mózgu. Do 90-95% leku wiąże się z białkami, głównie z albuminami. W przypadku niewydolności nerek wymagana jest redukcja dawki. Etopozyd wykazuje skuteczność kliniczną w nowotworach z komórek zarodkowych, raku drobno- i niedrobnokomórkowym płuca, ziarnicy i chłoniakach nieziarniczych, raku żołądka oraz w megachemioterapii wysokodawkowej połączonej z autoprzeszczepem szpiku w raku piersi i chłoniakach. Zastosowania tenipozydu ograniczają się do ostrej białaczki limfoblastycznej.

Tabela 55-4. Leki przeciwnowotworowe będące produktami naturalnymi: dawkowanie i toksyczność.

Lek	Dawkowanie w monoterapii	Toksyczność ostra	Toksyczność opóźniona
Bleomycyna	Do 15 jednostek/m^2 IV dwa razy na tydzień do całkowitej dawki 200-250 j.	Reakcje alergiczne, gorączka, podciśnienie	Uszkodzenie skóry, zwłóknienie płuc, zapalenie błon śluzowych, łysienie
Daktynomycyna (actynomycyna D)	0.04 mg/kg IV tygodniowo	Nudności i wymioty	Zapalenie jamy ustnej, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, łysienie, depresja szpiku
Daunorubicyna (daunomycyna)	30-60 mg/m^2 dziennie IV przez 3 dni, lub 30-60 mg/m^2 IV tygodniowo	Nudności, gorączka, czerwone zabarwienie moczu (nie krwiomocz)	Kardiotoksyczność (patrz tekst), łysienie, depresja szpiku
Docetaksel	100 mg/m^2 IV przez godzinę co 3 tygodnie	Nadwrażliwość	Neurotoksyczność, retencja płynów, neutropenia
Doksorubicyna (Adriamycyna)	60 mg/m^2 dziennie IV przez 3 dni, lub 30-60 mg/m^2 IV tygodniowo	Nudności, czerwone zabarwienie moczu (nie krwiomocz)	Kardiotoksyczność (patrz tekst), łysienie, depresja szpiku, zapalenie jamy ustnej
Etopozyd (VP-16)	50-100 mg/m^2 dziennie przez 5 dni	Nudności, wymioty, podciśnienie	Łysienie, depresja szpiku
Idarubicyna	12 mg/m^2 IV ziennie przez 3 dni (z cytarabiną)	Nudności i wymioty	Depresja szpiku, zapalenie błon śluzowych, kardiotoksyczność
Irinotekan	125 mg/m^2 IV raz w tygodniu przez 4 tygodnie; powtarzać co 6 tygodni lub 300-350 mg/m^2 IV co 3 tygodnie	Biegunka, nudności i wymioty	Biegunka, depresja szpiku, nudności i wymioty
Mitomycyna	20 mg/m^2 IV co 6 tygodni	nudności	Małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, zapalenie błon śluzowych
Paclitaksel	130-170 mg/m^2 IV przez 3 lub 24 godziny co 3-4 tygodnie	Nudności, wymioty, podciśnienie, arytmie, nadwrażliwość	Depresja szpiku, obwodowa neuropatia czuciowa
Topotekan	1.5 mg/m^2 IV przez 5 dni, powtarzać co 21 dni przez 4 kursy	Nudności i wymioty	Depresja szpiku
Vinblastyna	0.1-0.2 mg/kg IV tygodniowo	Nudności i wymioty	Łysienie, utrata odruchów, depresja szpiku
Vincrystyna	1.5 mg/m^2 IV (maksymalnie: 2 mg tygodniowo)	Brak	Arefleksja, słabość mięśni, obwodowe zapalenie nerwów, niedrożność porażenna jelita grubego, niewielka depresja szpiku kostnego, łysienie
Vinorelbina	30 mg/m^2 IV tygodniowo	Nudności i wymioty	Depresja szpiku, zmęczenie, zaparcia, hiporefleksja, parestezje

POCHODNE KAMPTOTERYNY

Pochodne kamtoteryny są naturalnymi substancjami otrzymywanymi z drzewa Campototheca acuminata i hamują aktywność topoizomerazy I, kluczowego enzymu odpowiedzialnego za rozcinanie i ponowne łączenie pojedynczych łańcuchów DNA. Zahamowanie enzymu powoduje uszkodzenie DNA. Topotekan jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka jajnika, jako leczenie drugiego rzutu po chemioterapii opartej na związkach platyny. Został także zarejestrowany do leczenia drugiego rzutu w raku drobnokomórkowym płuca. Główną drogą eliminacji jest wydalanie nerkowe więc dawka powinna zostać zredukowana u pacjentów z niewydolnością nerek.

Irinotekan jest prolekiem przekształcanym głównie w wątrobie przez carboksyesterazę do metabolitu SN-38, będącego silnym inhibitorem topoizomerazy I. W porównaniu z topotekanem, irinotekan i SN-38 są wydalane głównie z żółcią i kałem, więc redukcja dawki jest niezbędna przy niewydolności wątroby. Irinotekan został początkowo zarejestrowany jako lek drugiego rzutu w monoterapii raka jelita grubego z przerzutami, w przypadku nieskuteczności leczenia opartego na fluorouracylu. Zarejestrowano go także w leczeniu pierwszego rzutu w połączeniu z 5-FU i leukoworyną. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są supresja szpiku i biegunka. Istnieją dwie formy biegunki: wczesna, pojawiająca się w ciągu 24 godzin od podania, spowodowana działaniem cholinergicznym, leczona skutecznie atropiną i forma późna pojawiająca się po 2-10 dniach. Forma późna biegunki może być ciężka, prowadzić niekiedy do nieprawidłowości elektrolitowych i odwodnienia.

TAKSOIDY

Paklitaksel jest estrem alkaloidu pozyskiwanym z cisu pacyficznego (Taxus brevifolia) i cisu europejskiego (Taxus baccata). Powoduje uszkodzenie wrzeciona mitotycznego poprzez wiązanie do mikrotubul i nasilanie polimeryzacji tubuliny. Promowanie tworzenia mikrotubul pod nieobecność trójfosforanu guanozyny oraz białek związanych z mikrotubulami powoduje zahamowanie mitozy i podziałów komórki.

Paklitaksel ma znaczną aktywność w szerokim wachlarzu guzów litych, włączając raki jajnika, zaawansowane raki piersi, raki drobnokomórkowe i niedrobnokomórkowe płuca, raki okolicy szyi i głowy, przełyku, gruczołu krokowego i pęcherza oraz związane z AIDS mięsaki Kaposiego. Jest on intensywnie metabolizowany przez układ P450 wątroby, a prawie 80% leku wydala się z kałem poprzez drogi żółciowe. W związku z tym w przy niewydolności wątroby wymagana jest redukcja dawki. Główne działania toksyczne ograniczające dawkę wymieniono w Tabeli 55-4. Reakcje nadwrażliwości obserwuje się u prawie 5% pacjentów, a ich częstość może być ograniczona poprzez premedykację deksametazonem, difenhydraminą i blokerem receptora H₂.

Zarejestrowano ostatnio nową postać paklitakselu połączonego z albuminami (Abraxane) w leczeniu raka piersi z przerzutami. W odróżnieniu od formy tradycyjnej, nie obserwowano tu reakcji nadwrażliwości więc nie jest wymagana opisana wcześniej premedykacja. Co więcej, postać ta w porównaniu z postacią tradycyjną wykazuje znacznie słabsze działanie depresyjne na szpik kostny, również neurotoksyczność wydaje się łatwiej odwracalna.

Docetaksel jest półsyntetycznym taksanem pozyskiwanym z cisu europejskiego. Mechanizm działania, metabolizm i wydalanie są identyczne z paklitakselem. Jest on również zarejestrowany w jako leczenie drugiego rzutu w zaawansowanym raku piersi, raku niedrobnokomórkowym płuca, ma także znaczną aktywność w rakach okolicy szyi i głowy, raku drobnokomórkowym płuca, raku żołądka, zaawansowanym opornym na platynę raku jajnika i raku pęcherza. Jego główne działania toksyczne wymieniono w Tabeli 55-4.

ANTYBIOTYKI PRZECIWNOWOTWOROWE

Badanie produktów wytwarzanych przez drobnoustroje doprowadziło do odkrycia kilku użytecznych w chemioterapii nowotworów środków hamujących wzrost. Wiele z tych antybiotyków wiąże się z DNA poprzez włączanie pomiędzy określone zasady i hamowanie syntezy RNA, DNA lub obu, rozplatanie podwójnego łańcucha DNA oraz zaburzanie replikacji komórki. Wszystkie antybiotyki przeciwnowotworowe używane obecnie w praktyce klinicznej są produktami różnych szczepów bakterii z rodzaju Streptomyces, obecnych w glebie. Należą do nich antracykliny, daktynomycyna, bleomycyna i mitomycyna.

ANTRACYKLINY

Antybiotyki antracyklinowe izolowane ze szczepów Streptomyces peucetius var caesius należą do najszerzej używanych środków cytotoksycznych. Poniżej pokazano strukturę dwóch związków, doksorubicyny i daunorubicyny. Do praktyki klinicznej weszło kilka innych analogów antracyklinowych, jak idarubicyna, epirubicyna i mitoksantron. Pierwszym wyizolowanym związkiem z tej grupy była daunorubicyna, używana nadal w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. Doksorubicyna ma szerokie spektrum aktywności w nowotworach hematologicznych i licznej grupie guzów litych. Antracykliny wywierają działanie cytotoksyczne poprzez cztery główne mechanizmy. Są to: (1) zahamowanie topoizomerazy II, (2) wiązanie z DNA poprzez włączanie pomiędzy zasady z następowym zahamowaniem syntezy DNA i RNA, oraz rozplataniem podwójnego łańcucha DNA, (3) wiązanie z błonami komórkowymi i zmienianie uwodnienia komórek oraz transportu jonów, oraz (4) tworzenie wolnych rodników semichinolonowych i tlenowych poprzez redukcję enzymatyczną zależną od żelaza. Wykazano, że to ten ostatni mechanizm jest odpowiedzialny za wywoływaną przez antracykliny kardiotoksyczność.

W warunkach klinicznych antracykliny podawane są dożylnie (Tabela 55-4). Podlegają metabolizmowi w wątrobie, polegającemu na redukcji i hydrolizie podstawników na pierścieniach. Metabolity hydroksylowane są formą aktywną, a aglikonowe nieaktywną. Ponad 50% leku jest wydalana poprzez drogi żółciowe z kałem, więc w przypadku dysfunkcji wątroby konieczna jest redukcja dawki. Zwykle antracykliny podawane są w schemacie raz na 3 tygodnie, jednakże alternatywne schematy takie jak niska dawka raz na tydzień lub trwający 72-96 godzin ciągły wlew wykazały podobną skuteczność przy zredukowanej toksyczności ogólnej.

Doksorubicyna jest jednym z najważniejszych leków przeciwnowotworowych, ma istotną aktywność kliniczną w rakach piersi, endometrium, jajników, jądra, tarczycy, żołądka, pęcherza, wątroby i płuca oraz mięsakach tkanek miękkich, niektórych nowotworach wieku dziecięcego włączając neuroblastomę, mięsak Ewinga, osteosarkomę oraz rhabdomiosarcomę. Jest również używana w nowotworach hematologicznych, jak ostra białaczka limfoblastyczna, szpiczak mnogi, ziarnica i chłoniaki nieziarnicze. Zwykle jest używana w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (np. cyklofosfamidem, cisplatyną i 5-FU), a odpowiedzi i uzyskiwane czasy remisji są lepsze w schematach skojarzonych w porównaniu do monoterapii. Daunorubicyna ma znacznie węższe spektrum niż doksorubicyna. Jej aktywność w leczeniu guzów litych wydaje się ograniczona. Była używana głównie w leczeniu ostrej białaczki szpikowej, jednakże ostatnio w tym wskazaniu preferowany jest analog daunorubicyny, idarubicyna.

Idarubicyna jest półsyntetyczną antracykliną będącą analogiem glikozydowym daunorubicyny. Została dopuszczona w leczeniu indukcyjnym ostrej białaczki szpikowej skojarzeniu z cytarabiną. W połączeniu z cytarabiną wydaje się być skuteczniejsza od daunorubicyny w wywoływaniu całkowitych remisji i poprawianiu przeżycia pacjentów z ostrą białaczką mielocytową.

Epirubicyna jest analogiem doksorubicyny o mechanizmie działania identycznym jak inne antracykliny. Początkowo została dopuszczona jako składnik terapii adjuwantowej wczesnego stadium raka piersi z przerzutami do węzłów, jest jednak również używana w leczeniu raka piersi z przerzutami i raka żołądka.

Głównym, ograniczającym dawkę działaniem toksycznym antracyklin jest supresja szpiku, przy czym częściej obserwuje się neutropenię niż trombocytopenię. W niektórych przypadkach dawkę ogranicza zapalenie błon śluzowych. Obserwuje się dwie formy kardiotoksyczności. Forma ostra pojawia się w ciągu pierwszych 2-3 dni i manifestuje się jako: zaburzenia rytmu i przewodzenia, oraz inne zaburzenia elektrokardiograficzne, zapalenie osierdzia czy zapalenie mięśnia sercowego. Forma ta jest zwykle przemijająca i w większości przypadków bezobjawowa. Forma przewlekła powoduje zależną od dawki kardiomiopatię rozstrzeniową, wywołującą niewydolność serca. Przewlekła toksyczność sercowa wydaje się być wynikiem zwiększonej produkcji wolnych rodników w mięśniu sercowym. Rzadko obserwuje się ją przy całkowitych dawkach doksorubicyny poniżej 500-550mg/m². Użycie mniejszych dawek tygodniowych lub ciągły wlew doksorubicyny wydaje się zmniejszać występowanie toksyczności sercowej. W celu zmniejszania kardiotoksyczności u kobiet leczonych z powodu raka piersi z przerzutami, otrzymujących całkowitą, skumulowaną dawkę doksorubicyny wynoszącą 300mg/m² stosuje się dopuszczony ostatnio środek chelatujący żelazo o nazwie deksrazoksan (ICRF-187). Antracykliny mogą wywołać również 'reakcję przypomnienia promieniowania' powodującą powstanie zaczerwienienia i złuszczanie skóry w miejscach wcześniej napromienianych.

MITOKSANTRON

Mitoksantron (dihydroksyantracendion, DHAD) jest związkiem antacenowym o strukturze przypominającej pierścień antracyklinowy. Wiąże się on z DNA i powoduje rozrywanie łańcuchów oraz zahamowanie syntezy zarówno DNA jak i RNA. Jest on obecnie używany w leczeniu zaawansowanego, opornego na hormony raka gruczołu krokowego i chłoniaków nieziarniczych o niskim stopniu zaawansowania. Wskazany jest również w leczeniu raka piersi i ostrych białaczek szpikowych u dzieci i dorosłych. Osoczowy czas półtrwania mitoksantronu u pacjentów wynosi w przybliżeniu 75 godzin, wydalany jest głównie poprzez drogi żółciowe z kałem. Działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę jest supresja szpiku z leukopenią, mogą również wystąpić nudności i wymioty, zapalenie błon śluzowych i łysienie. Mitoksantron jest mniej kardiotoksyczny niż doksorubicyna, jednakże obserwowano występowanie zarówno ostrej, jak i przewlekłej toksyczności sercowej. Przez 1-2 dni od podania leku może pojawiać się niebieskie przebarwienie paznokci, twardówek i moczu.

DAKTYNOMYCYNA

Daktynomycyna jest antybiotykiem przeciwnowotworowym izolowanym z bakterii Streptomyces. Wiąże się ściśle z dwuniciowym DNA poprzez włączanie pomiędzy pary guanina-cytozyna i hamuje wszystkie formy zależnej od DNA syntezy RNA, przy czym synteza RNA rybosomalnego wydaje się najbardziej wrażliwa na działanie leku.

Daktynomycyna jest używana głównie do leczenia guzów u dzieci (jak guz Wilmsa, mięsak prążkowanokomórkowy, czy mięsak Ewinga), ma jednak również aktywność w leczeniu guzów z komórek zarodkowych i ciążowej choroby trofoblatycznej. Podobnie jak w przypadku antracyklin daktynomycyna może wywołać 'reakcję przypomnienia promieniowania'. Inne działania toksyczne wymieniono w Tabeli 55-4.

MITOMYCYNA

Mitomycyna (mitomycyna C) jest antybiotykiem izolowanym ze Streptomyces caespitosus. Podlega metabolicznej aktywacji poprzez redukcję enzymatyczną do związku alkilującego wytwarzającego wiązania krzyżowe z DNA. Komórki pnia guzów litych w stanie hipoksji będąc w środowisku podatnym na reakcje redukcyjne są bardziej wrażliwe na cytotoksyczne działanie mitomycyny niż komórki zdrowe i guzy dobrze utlenowane. Lek jest aktywny we wszystkich fazach cyklu komórkowego. Jest najlepszym z dostępnych leków do leczenia skojarzonego z napromienianiem, ażeby zaatakować niedokrwione komórki guza. Głównym zastosowaniem jest leczenie łuskowatego guza odbytu w połączeniu z 5-FU i napromienianiem. Dodatkowo mitomycyna używana jest w leczeniu skojarzonym raka łuskowatego szyjki macicy oraz raka piersi, żołądka i trzustki. Szczególnym zastosowaniem jest podanie dopęcherzowe w powierzchownym raku pęcherza moczowego. Z uwagi na fakt, iż praktycznie nie wchłania się do krążenia, działania niepożądane są znikome, lub nie ma ich w ogóle.

Główne działania toksyczne wymieniono w Tabeli 55-4. Zgłaszano również występowanie zespołu hemolityczno-mocznicowego (objawiającego się jako mikroangiopatyczna anemia hemolityczna, małopłytkowość i niewydolność nerek), jak również śródmiąższowe zapalenie płuc.

BLEOMYCYNA

Bleomycyna jest małym białkiem zawierającym region wiążący DNA i domenę wiążącą żelazo po drugiej stronie cząsteczki. Mechanizm działania polega na wiązaniu z DNA i przełamywaniu pojedynczego i podwójnego łańcucha DNA poprzez tworzenie wolnych rodników oraz na hamowaniu biosyntezy DNA. Rozczłonkowanie DNA jest spowodowane oksydacją kompleksu DNA-bleomycyna-Fe(II) i powoduje powstanie aberracji chromosomowych. Bleomycyna jest lekiem specyficznym dla fazy komórkowej i powoduje gromadzenie komórek w fazie G₂ cyklu komórkowego.

Wskazania obejmują leczenie ziarnicy złośliwej i chłoniaków nieziarniczych, guzów zarodkowych, raków szyi i głowy, raka łuskowatego skóry, szyjki macicy i sromu. Dodatkowo może być używana jako środek wywołujący włóknienie w przypadku obecności płynu nowotworowego w opłucnej bądź wodobrzusza. Zaletą leku jest możliwość podania go drogą podskórną, domięśniową lub dożylną (Tabela 55-4). Szczytowe poziomy bleomycyny w osoczu pojawiają się w 30-60 minut po podaniu domięśniowym. Podanie dożylne powoduje wystąpienie wyższych szczytowych stężeń leku w osoczu, a czas półtrwania wynosi około 2.5 godziny. Wydalanie bleomycyny zachodzi głównie drogą nerkową; w przypadku niewydolności nerek zalecana jest redukcja dawki.

Głównym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę jest toksyczność płucna objawiająca się zapaleniem płuc z kaszlem, dusznością, suchymi trzeszczeniami wdechowymi w badaniu fizykalnym i naciekami w badaniu rentgenowskim płuc. Częstość występowania toksyczności płucnej jest większa u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, chorych otrzymujących dawkę skumulowaną powyżej 400 jednostek, osób z chorobami płuc i pacjentów otrzymujących napromienianie śródpiersia lub klatki piersiowej. W rzadkich przypadkach toksyczność płucna może okazać się śmiertelna. Inne działania toksyczne wymieniono w Tabeli 55-4.

ŚRODKI HORMONALNE

INHIBITORY ESTROGENOWE I ANDROGENOWE

Tamoksifen, będący lekiem przeciwestrogenowym okazał się bardzo użyteczny w leczeniu form wczesnych oraz przerzutowych raka piersi. Został również dopuszczony jako chemoprewencja u kobiet z wysokim ryzykiem raka piersi. Skuteczny jest również w raku endometrium. Tamoksifen jest kompetycyjnym, częściowym agonistą oraz inhibitorem receptorów estrogenowych i wiąże się z receptorami estrogenowymi guzów estrogenowrażliwych. Jednakże tamoksifen ma dziesięć razy mniejsze powinowactwo do receptora estrogenowego (ER) niż estradiol co powoduje konieczność ograniczenia produkcji endogennego estrogenu dla osiągnięcia optymalnego działania przeciwestrogenowego. Poza bezpośrednim efektem przeciwestrogenowym w komórkach guza, tamoksifen dodatkowo zmniejsza poziomy osoczowe podobnego do insuliny czynnika wzrostowego 1 (insulin-like growth factor-1) i zwiększa lokalną produkcję transformującego czynnika wzrostowego beta (transforming growth factor beta; TGF-β).

Tamoksifen podany doustnie wchłania się szybko i całkowicie. Wysokie stężenia tamoksifenu w osoczu osiągane są po 4-6 godzinach od podania doustnego, natomiast biologiczny czas półtrwania jest dużo dłuższy niż estradiolu - 7-14 dni. Jest on intensywnie metabolizowany przez układ cytochromu p450 wątroby, a główne metabolity posiadają podobne własności przeciwnowotworowe jak związek natywny. Tamoksifen jest zwykle dobrze tolerowany, a działania uboczne są zazwyczaj łagodne (Tabela 55-5).

Flutamid i bicalutamid są niesteroidowymi środkami przeciwandrogenowymi wiążącymi się z receptorem androgenowym i hamującymi efekty androgenne. Podawane doustnie są szybko i całkowicie wchłaniane. Są one obecnie stosowane w połączeniu z napromienianiem w leczeniu wczesnych stadiów raka gruczołu krokowego oraz w przypadku wystąpienia przerzutów raka gruczołu krokowego. Działania toksyczne wymieniono w Tabeli 55-5.

AGONISTY HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINY (GnRH)

Leuprolid i goserelin są syntetycznymi, białkowymi analogami naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH, LHRH). Opisano je szczegółowo w Rozdziałach 37 i 40. Podawane jako preparaty depot, środki te powodują przejściowe zwiększenie uwalniania hormonu stymulującego pęcherzyki (FSH) i hormonu luteinizującego (LH) z następowym długotrwałym zmniejszeniem uwalniania tych gonadtropin. U mężczyzn powoduje to zmniejszenie poziomu testosteronu do poziomu kastracyjnego po 2-4 tygodniach leczenia.

Leiprolid i goserelin są wskazane w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego, a ostatnio zostały również włączone jako część leczenia neoadiuwantowego wczesnych stadiów raka prostaty. Leuprolid i goserelin są obecnie dostępne w długo-działających formach depot, co pozwala na podawanie w odstępach comiesięcznych lub dłuższych. Do głównych działań niepożądanych należą uderzenia gorąca, impotencja i ginekomastia. Inne działania toksyczne podano w Tabeli 55-5.

Tabela 55-5. Środki aktywne hormonalnie: dawkowanie i toksyczność.

Lek	Dawka dla dorosłego	Ostre działania toksyczne	Odległe działania toksyczne
Antyandrogen
Flutamid	250 mg/trzy razy dziennie doustnie	Łagodne nudności	Uderzenia gorąca, przejściowe podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych
Antyestrogen
Tamoksifen	20 mg/d doustnie	Przejściowe nasilenie objawów guza	Objawy menopauzalne, retencja płynów i obrzęki, incydenty zakrzepowo-zatorowe, zwiększona częstość przerostu i raków endometrium
Progestageny
Octan megestrolu	40 mg doustnie 4 razy dziennie	Brak	Retencja płynów
Adrenokortykosteroidy
Hydrokortyzon	40-200 mg/d doustnie	Brak	Retencja płynów, nadciśnienie, cukrzyca, zwiększona podatność na infekcje, twarz księżycowa
Prednizon	20-100 mg/d doustnie	Brak
Agonisty hormonu uwalniającego gonadotropinę
Octan goserelinu	3.6 mg SC co miesiąc	Przejściowe nasilenie objawów guza, ból w miejscu wstrzyknięcia	Uderzenia gorąca, ginekomastia
Leuprolid	7.5 mg SC co miesiąc	Przejściowe nasilenie objawów guza, ból w miejscu wstrzyknięcia	Uderzenia gorąca, ginekomastia
Inhibitory aromatazy
Aminoglutetimid	250 mg doustnie dwa razy na dobę z hydrokortyzonem 20 mg dwa razy na dobę	Zmęczenie, łagodne nudności	Wysypki skórne, niewydolność nadnerczy, supresja szpiku
Anastrozol	1 mg na dobę doustnie	Łagodne nudności, bóle głowy	Zmęczenie, uderzenia gorąca, bóle stawowe
Eksemestan	25 mg na dobę doustnie	Łagodne nudności, bóle głowy	Zmęczenie, uderzenia gorąca

INHIBITORY AROMATAZY

Aminoglutetimid jest niesteroidowym inhibitorem pierwszego etapu syntezy kortykosteroidów obejmującego przekształcenie cholesterolu w pregnenolon (patrz Rozdział 39). Aminoglutetimid hamuje również pozanadnerczową konwersję estronu w estradiol. Poza bezpośrednim wpływem na syntezę steroidów w nadnerczach, aminoglutetimid jest inhibitorem aromatazy, enzymu przekształcającego nadnerczowy androgen androstendion w estron (patrz Rycina 40-2). Aromatyzacja prekursora androgenowego do estrogenu zachodzi w komórkach tłuszczowych. Z uwagi na fakt, iż estrogeny promują rozwój raka piersi, synteza estrogenów w tkance tłuszczowej może być ważnym czynnikiem wzrostu raka piersi u kobiet po menopauzie.

Aminoglutetimid jest używany głównie w leczeniu raka piersi z przerzutami u kobiet, u których guzy wykazują ekspresję znaczącej ilości receptorów estrogenowych lub progesteronowych. Skuteczny jest również w zaawansowanym raku prostaty. Aminoglutetimid jest rutynowo podawany z hydrokortyzonem w celu zapobiegania niedoczynności nadnerczy. Preferuje się hydrokortyzon, ponieważ deksametazon przyspiesza szybkość rozkładu aminoglutetimidu. Działania niepożądane aminoglutetimidu wymieniono w Tabeli 55-5.

Anastrozol jest selektywnym niesteroidowym inhibitorem aromatazy nie mającym wpływu na syntezę glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów w nadnerczach. Jest on obecnie dopuszczony w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego raka piersi z dodatnimi receptorami estrogenowymi u kobiet po menopauzie, w leczeniu kobiet z przerzutowym raku piersi z dodatnimi receptorami estrogenowymi u których doszło do progresji w trakcie leczenia tamoksifenem, oraz w terapii adjuwantowej u kobiet po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania. Letrozol jest niesteroidowym kompetycyjnym inhibitorem aromatazy o znacznie większej sile działania od aminoglutetimidu i identycznym mechanizmie działania jak anastrozol. Jest on również wskazany w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego raka piersi z dodatnimi receptorami estrogenowymi u kobiet po menopauzie, w leczeniu kobiet z przerzutowym raku piersi z dodatnimi receptorami estrogenowymi u których doszło do progresji na leczeniu tamoksifenem. Eksemestan jest nieodwracalnym inhibitorem steroidowym aromatazy, który wiążąc się z aromatazą inaktywuje ją nieodwracalnie. Wydaje się, że nie ma oporności krzyżowej pomiędzy eksemestanem a niesteroidowymi inhibitorami aromatazy. Lek ten jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie u których doszło do progresji pomimo leczenia tamoksifenem. Każdy z inhibitorów aromatazy ma podobne spektrum działań niepożądanych (Tabela 55-5, patrz także Rozdział 40).

Tabela 55-6: Inne leki przeciwnowotworowe: dawkowanie i toksyczność

Lek	Zwykle stosowana dawka	Ostre działania toksyczne	Odległe działania toksyczne
Trójtlenek arsenu	0.15 mg/kg/d IV przez 60dni w indukcji; 0.15 mg/kg/d IV przez 5 dni w tygodniu przez 5 tygodni w terapii konsolidacyjnej	Ból głowy i oszołominie	Zmęczenie, arytmie sercowe, gorączka, duszność, retencja płynów i wzrost masy ciała
Asparaginaza	20,000 IU/m^2 dziennie IV przez 5-10 dni	Nudności gorączka i reakcje alergiczne	Hepatotoksyczność, spowolnienie umysłowe, zapalenie trzustki
Bevacizumab	5 mg/kg IV co 2 tygodnie	Nadciśnienie, reakcje związane z wstrzyknięciem	Tętnicze incydenty zakrzepowo-zatorowe, perforacje przewodu pokarmowego, powikłania przy gojeniu ran
Cetuximab	400 mg/m^2 IV dawki nasycającej; 250 mg/m^2 IV co tydzień	Reakcje związane z wstrzyknięciem	Wysypki skórne, śródmiąższowe choroby płuc
Erlotinib	150 mg/d doustnie	Biegunka	Wysypki skórne, śródmiąższowe choroby płuc
Gefitinib	250 mg/d doustnie	Nadciśnienie, biegunka	Wysypki skórne, śródmiąższowe choroby płuc
Imatinib	400-600 mg/d doustnie	Nudności i wymioty	Retencja płynów z obrzękami wokół kostek i oczodołów, biegunka, bóle mięśniowe
Hydroksymocznik	300 mg/m^2 doustnie przez 5 dni	Nudności i wymioty	Depresja szpiku
Mitoksantron	10-12 mg/m^2 IV co 3-4 tygodnie	Nudności	Deresja szpiku, okazjonalnie toksyczność sercowa, umiarkowane łysienie

INNE LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE (PATRZ TABELA 55-6)

IMATINIB

Imatinib (STI571; Gleevec) jest inhibitorem kinazy tyrozynowej onkoproteiny Brc-Abl i hamuje fosforylację substratów kinazy przez ATP. Jest on wskazany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML), wielokierunkowego zaburzenia hemopoetycznych komórek szpikowych charakteryzujących się translokacją t(9:22) nazywaną chromosomem Filadelfia. Translokacja ta jest obecna u prawie 95% pacjentów z tym schorzeniem; powoduje powstanie białka fuzyjnego Brc-Abl, czynnika przyczynowego w CML. Imatinib ten hamuje również inne kinazy aktywowane receptorem dla czynnika wzrostu otrzymywanego z płytek, czynnika komórek pnia i c-kit.

Imatinib jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym; w osoczu jest w dużym stopniu związany z białkami. Metabolizowany jest w wątrobie, a produkty rozkładu wydalają się poprzez drogi żółciowe z kałem. Lek jest zarejestrowany jako terapia pierwszego rzutu w fazie przewlekłej CML, kryzie blastycznej, oraz jako lek drugiego rzutu w fazie przewlekłej CML z progresją w trakcie wcześniejszego leczenia interferonem-α. Imatinib jest także skuteczny w leczeniu guzów stromalnych przewodu pokarmowego wykazujących ekspresję kinazy tyrozynowej c-kit. Dawkowanie i działania toksyczne podano w Tabeli 55-6.

Dasatinib (Sprycel) jest doustnym inhibitorem kilku kinaz zarejestrowanym do leczenia CML i ostrej białaczki limfoblatycznej (ALL) z dodatnim chromosomem Filadelfia.

INHIBITORY RECEPTORÓW DLA CZYNNIKÓW WZROSTU

1. Cetuximab

Receptor dla nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest członkiem rodziny receptorów dla czynników wzrostu erb-B, wykazującym nadekspresję w wielu guzach litych. Aktywacja drogi sygnałowej EGFR powoduje aktywację w komórce kilku kluczowych procesów zaangażowanych w jej wzrost i proliferację, inwazyjność i przerzutowanie oraz angiogenezę. Dodatkowo, droga ta hamuje działanie cytotoksyczne niektórych środków przeciwnowotworowych i napromieniania, prawdopodobnie poprzez hamowanie kluczowych mechanizmów apoptozy, prowadząc do wytworzenia oporności.

Cetuximab (IMC-225; Erbitux) jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie EGFR. Został on dopuszczony do leczenia skojarzonym z irinotekanem w przypadku oporności, oraz w monoterapii pacjentów, u których przewiduje się oporność na irinotekan. Istnieje coraz więcej dowodów, że cetuximab może być również skutecznie i bezpiecznie kojarzony z terapiami opartymi na irinotekanie i oxaliplatynie w leczeniu pierwszego rzutu raków jelita grubego z przerzutami. Lek jest również dopuszczony w leczeniu skojarzonym z napromienianiem u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi rakami szyi i głowy. Jest dobrze tolerowany, a głównym działaniem niepożądanym jest podobna do trądziku wysypka skórna i reakcje nadwrażliwości po wstrzyknięciu. Dawkowanie i działania toksyczne wymieniono w Tabeli 55-6.

2. Gefitinib i Erlotinib

Gefitinib (ZD1694; Iressa) i erlotinib (OSI-774; Tarceva) to drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej związanej z receptorem EGFR. Oba leki są zarejestrowane w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca opornego na przynajmniej jeden zastosowany wcześniej schemat chemioterapii. Dawkowanie i działania toksyczne wymieniono w Tabeli 55-6. Pacjenci niepalący o typie histologicznym oskrzelowo-pęcherzykowym wydają się lepiej odpowiadać na to leczenie. Dodatkowo erlotinib został zarejestrowany w połączeniu z gemcitabiną w leczeniu zaawansowanego raka trzustki. Z działań toksycznych najczęściej występują trądzikopodobne wysypki skórne i biegunka.

3. Bevacizumab

Naczyniowy czynnik wzrostowy (VEGF) jest jednym z najważniejszych czynników wzrostowych w czasie angiogenezy. Wzrost zarówno guzów pierwotnych, jak i przerzutowych wymaga nietkniętej sieci naczyń; VEGF i jego droga sygnałowa jest więc atrakcyjnym celem dla chemioterapii. Podejmowano różne starania aby zahamować przekazywanie sygnału z VEGF; obejmują one zahamowanie oddziaływania VEGF z receptorem poprzez usuwanie ligandu VEGF przy pomocy przeciwciał lub rozpuszczalnych receptorów chimerycznych oraz bezpośrednie hamowanie kinazy tyrozynowej związanej z receptorem VEGF poprzez inhibitory drobnocząsteczkowe.

Bevacizumab (Avastatin) jest rekombinowanym, humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem wycelowanym przeciwko wszystkim formom VEGF-A. Przeciwciało to wiąże VEGF-A i hamuje jego oddziaływanie z receptorami VEGF. Bevacizumab może być bezpiecznie i skutecznie kojarzony z chemioterapią opartą na 5-FU, irinotekanie i oksaliplatynie w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego. Został on zarejestrowany przez FDA jako leczenie pierwszego rzutu w przerzutowym raku jelita grubego w połączeniu z jakimkolwiek schematem opartym na dożylnej fluoropirymidynie. Głównymi działaniami niepożądanymi są nadciśnienie tętnicze, zwiększona częstość tętniczych incydentów zakrzepowo-zatorowych (przejściowe napady niedokrwienia [TIE], udar, dusznica bolesna, zawał), upośledzenie gojenia ran, perforacje przewodu pokarmowego i proteinuria. Dawkowanie podano w Tabeli 55-6.

ASPARAGINAZA

Asparaginaza (amidohydrolaza L-asparaginy) jest enzymem używanym w leczeniu ostrej białaczki limfocytowej u dzieci. Lek jest izolowany z kolonii bakteryjnych, a następnie oczyszczany. Hydrolizuje on obecną we krwi L-asparaginę do kwasu asparaginowego i amoniaku. Komórki guza wymagają egzogennego źródła L-asparaginy, ponieważ nie posiadają syntetazy asparaginy. Zmniejszenie poziomu L-asparaginy powoduje więc skuteczne zahamowanie syntezy białek. W odróżnieniu, komórki zdrowe mogą produkować L-asparaginę, są więc mniej podatne na cytotoksyczne działanie asparaginazy. Głównymi działaniami niepożądanymi leku są reakcje nadwrażliwości manifestujące się gorączką, dreszczami, nudnościami i wymiotami, wysypką skórną oraz pokrzywką. W ciężkich przypadki może wystąpić skurcz oskrzeli, niewydolność oddechowa i nadciśnienie. Inne działania toksyczne obejmują zwiększone ryzyko zarówno wykrzepiania, jak i krwawienia związane z modyfikacją kilku czynników krzepnięcia, zapalenia trzustki oraz działania neurologiczne: senność, dezorientację, halucynacje i śpiączkę.

HYDROKSYMOCZNIK

Hydroksymocznik jest analogiem mocznika hamującym aktywnoś reduktazy rybo nukleotydowej zmniejszając pólę trójfosforanów deoksynukleozydowych, co powoduje zahamowanie syntezy DNA. Lek wywiera swoje działanie w fazie S cyklu komórkowego. Podany doustnie ma prawie 100% biodostępność. Używany jest głównie w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej oraz kryzy blastycznej ostrej białaczki szpikowej. Jest także skuteczny jako dodatek do napromieniania w leczeniu raków szyi i głowy oraz leczeniu nadpłytkowości samoistnej i czerwienicy prawdziwej. Działaniem toksycznym ograniczającym dawkę jest supresja szpiku, obserwuje się także nudności i wymioty, zapalenie błon śluzowych, biegunkę, bóle głowy, senność oraz wysypkę wielkogrudkową ze świądem.

POCHODNE KWASU RETINOWEGO

Kwas all-trans-retinowy (tretinoina) wywołuje remisję u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (APL) poprzez indukcję końcowego różnicowania, przez co promielocyty tracą zdolność do proliferacji. APL jest związana z translokacją chromosomową t(15:17), powodującą zniszczenie genu jądrowego receptora α dla kwasu retinowego i powodującą jego fuzję z genem nazywanym PML. Jest to chimeryczny gen powodujący ekspresję nieprawidłowego receptora α dla kwasu retinowego, obecny u wszystkich pacjentów z białaczką promielocytową i prawdopodobnie odpowiedzialny za skuteczność kwasu all-trans-retinowego. Lek ten został dopuszczony w leczeniu APL przy progresji lub nawrocie po leczeniu opartym na antracyklinach, oraz u pacjentów z przeciwwskazaniami do zastosowania chemioterapii opartej na antracyklinach. Obserwowano jednakże kilka poważnych działań niepożądanych. Obejmują one działania toksyczne witaminy A objawiające się jako ból głowy, gorączka, suchość skóry i błon śluzowych, wysypki skórne, świąd i zapalenie spojówek; zespół kwasu retinowego z gorączką, leukocytozą, dusznością, przybieraniem na wadze, rozsianymi naciekami płucnymi, płynem w osierdziu i opłucnej; podwyższenie poziomu cholesterolu i triglicerydów; toksyczność z ośrodkowego układu nerwowego pod postacią zawrotów głowy, lęku, depresji, dezorientacji i pobudzenia; bóle brzucha i biegunki; przejściowe podwyższenie enzymów wątrobowych. Wykazano również teratogenność tego leku.

TRÓJTLENEK ARSENU

Trójtlenek arsenu (As₂O₃) jest stosowany w leczeniu indukującym remisję u pacjentów z APL i translokacją chromosomową t(15:17) opornych lub z remisją po zastosowaniu leczenia pierwszego rzutu kwasem all-trans-retinowym i chemioterapią opartą na antracyklinach. Mechanizm działania polega na indukowaniu różnicownia poprzez degradację chimerycznego białka PML/RAR-α. Dodatkowo indukuje on apoptozę poprzez proces zależny od mitochondriów, powodujący uwolnienie cytochromu C i aktywację kapsazy. Lek podawany jest drogą dożylną i podlega szerokiej dystrybucji w organizmie. Do głównych działań toksycznych należą zmęczenie, zmiany w elektrokardiogramie z przedłużeniem odcinka QT, arytmie, i zespół charakteryzujący się gorączką, dusznością, wysypką skórną, retencją płynu i przybieraniem na wadze.

• II. FARMAKOLOGIA KLINICZNA LEKÓW UŻYWANYCH W CHEMIOTERAPII NOWOTWORÓW

Ważnymi czynnikami w planowaniu optymalnej strategii leczenia pacjenta z chorobą nowotworową jest szczegółowa wiedza o kinetyce proliferacji komórek guza oraz znajomość własności farmakologicznych i mechanizmów działania leków przeciwnowotworowych (Tabela 55-7). Strategia planowania schematów terapeutycznych wymaga znajomości cech charakterystycznych danego guza. Na przykład: czy ma on szybkie tempo wzrostu? Czy ma duży odsetek komórek umierających spontanicznie? Czy większość komórek znajduje się w fazie G₀? Czy duża część guza jest zbudowana z niedotlenionych komórek pnia guza. Czy guz znajduje się pod kontrolą hormonalną? Podobnie ważna jest znajomość własności farmakologicznych danego leku: czy komórki guza są wrażliwe na lek? Czy działanie leku jest zależne od fazy cyklu komórkowego? Czy lek wymaga aktywacji w zdrowych komórkach organizmu jak wątroba (cyklofosfamid), czy jest aktywowany w tkance guza (kaptecitalbina)? W przypadku niektórych typów guza ważna jest obecność ekspresji receptorów. Na przykład u pacjentek z rakiem piersi przy prowadzeniu terapii istotna jest analiza obecności receptora estrogenowego lub progesteronowego, albo nadekspresji receptora HER-2. Znajomość nieprawidłowości metabolicznych (na przykład szlaku EGFR) w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnału może okazać się znacząca w projektowaniu następnej generacji leków przeciwnowotworowych.

Leki wpływające na komórki podlegające podziałom wydają się mieć największą skuteczność jeśli podaje się je po zastosowaniu leków nie posiadających specyficzności co do fazy komórkowej (np. środków alkilujących); zjawisko to przebadano już w kilku guzach u ludzi. Podobnie w tworzeniu schematów terapeutycznych ważne jest uwzględnienie synergizmu (skojarzenie leków zabija więcej komórek guza niż by to wynikało z addycji ich działania przy stosowaniu oddzielnym) lub antagonizmu między lekami. Dobrymi przykładami synergizmu w działaniu na komórki guza, ale nie na komórki zdrowe są połączenia cytarabiny z antracykliną w ostrej białaczce szpikowej, czy winblastyny lub etopozydu z cisplatyną i bleomycyną w rakach jąder.

Tabela 55-7. Nowotwory złośliwe odpowiadające na chemioterapię.

Diagnoza	Obecne leczenie z wyboru	Inne ważne leki
Ostra białaczka limfocytowa	Indukcja: winkrystyna plus prednizon. Podtrzymanie remisji: merkaptopuryna, metotreksat i cyklofosfamid w różnych kombinacjach	Asparaginaza, daunorubicyna, carmustyna, doksorubicyna, cytarabina, allopurinol,^1napromienianie czaszki i rdzenia
Ostra białaczka mielocytowa i mielomonocytowa	Leczenie skojarzone: cytarabina i mitoksantron lub daunorubicyna lub idarubicyna	Metotreksat, tioguanina, merkaptopuryna, allopurinol,^1 mitoksantron, azacytydyna,^2 amsakryna,^2 etopozyd
Przewlekła białaczka limfocytowa	Chlorambucil i prednizon (jeśli wskazany), fludarabina	Allopurinol,^1 doksorubicyna, cladrybina
Przewlekła białaczka szpikowa	Imatinib, busulfan, lub interferon, przeszczep szpiku (u wybranych pacjentów)	Wincrystyna, merkaptopuryna, hydroksymocznik, melfalan, interferon, allopurinol^1
Ziarnica złośliwa (stopnie III i IV)	Leczenie skojarzone: winblastyna, doksorubicyna, dakarbazyna, bleomycyna	Lomustyna, etopozyd, ifosfamid, interferon, mechloretamina, wincrystyna, prokarbazyna, prednizon
Chłoniaki nieziarnicze	Leczenie skojarzone: cyklofosfamid, doksorubicyna, wincrystyna, prednizon	Bleomycyna, lomustyna, carmustyna, etopozyd, interferon, mitoksantron, ifosfamid, rituximab
Szpiczak mnogi	Melfalan plus prednizon lub wielolekowa chemioterapia skojarzona	Cyklofosfamid, winkrystyna, karmustyna, interferon, doksorubicyna, epoetyna alfa^1
Makroglobulinemia	Chlorambucil lub fludarabina	Prednizon
Czerwienica prawdziwa	Busulfan, chlorambucil, lub cyklofosfamid	Fosfor radioaktywny 32
Rak nadnerczy	Mitotan	Suramin^2
Rak piersi	(1) Chemoterapia adjuwantowa lub tamoksifen po leczeniu chirurgicznym (2) Chemioterapia skojarzona lub leczenie hormonalne przy późnym nawrocie	Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, metotreksat, fluorouracyl, paklitaksel, mitoksantron, prednizon,^1 megestrol, androgeny,^1 aminoglutetimid, trastuzumab
Rak szyjki macicy	Napromienianie plus cisplatyna miejscowo, cisplatyna, karboplatyna (przerzuty)	Lomustyna, cyklofosfamid, doksorubicyna, metotreksat, mitomycyna, bleomycyna, wincrystyna, interferon, kwas 13-cis-retinowy
Rak jelita grubego	Fluorouracyl plus leukoworyna plus oksaliplatyna	Irinotecan
Rak endometrium	Progestageny lub tamoksifen	Doksorubicyna, cisplatyna, karboplatyna
Rak płuca	Cisplatyna plus taksoid	Metotreksat, wincrystyna, winblastyna, doksorubicyna, mitomycina C
Rak jajnika	Cisplatyna lub karboplatyna plus paclitaksel	Cyklofosfamid, doksorubicyna, melfalan, fluorouracyl, wincrystyna, altretamina, bleomycyna
Rak trzustki	Gemcitabina	Docetaksel, fluorouracyl
Rak gruczołu krokowego	Agonista GnRH plus antagonista androgenów	Aminoglutetimid, doksorubicyna, cisplatyna, prednizon,^1 estramustyna, fluorouracyl, progestageny, suramin^2
Rak żołądka	Fluorouracyl plus cisplatyna	Hydroksymocznik, lomustyna
Rak jądra	Leczenie skojarzone: cisplatyna, bleomycyna i etopozyd	Metotreksat, daktynomycyna, plikamycyna, winblastyna, doksorubicyna, cyklofosfamid, etopozyd, ifosfamid plus mesna^1
Rak tarczycy	Jod radioaktywny (131I), doksorubicyna, cisplatyna	Bleomycyna, fluorouracyl, melfalan
Raki głowy i szyi	Fluorouracyl plus cisplatyna, cisplatyna plus paklitaksel	Metotreksat, bleomycyna, hydroxymocznik, doksorubicyna, wincrystyna, winorelbina
Nowotwory trofoblasyczne (choriocarcinoma)	Metotreksat w monoterapii lub etopozyd i cisplatyna	winblastyna, mercaptopuryna, chlorambucil, doksorubicyna
Guz Wilmsa	wincrystyna plus daktynomycyna po leczeniu chirurgicznym i radioterapii	Metotreksat, cyklofosfamid, doksorubicyna
Neuroblastoma	Cyklofosfamid plus doksorubicyna i wincrystyna	Daktynomycyna, daunorubicyna, cisplatyna
Karcinoid	Doksorubicyna plus cyklofosfamid, fluorouracyl, oktreotyd	Interferon, daktynomycyna, metysergid,^1 streptozocyna
Insulinoma (wyspiak trzustki)	Streptozocyna, interferon	Doksorubicyna, fluorouracyl, mitomycyna
Osteosarcoma	Doksorubicyna lub metotreksat z leukoworyną po leczeniu chirurgicznym	Cyklofosfamid, dakarbazyna, interferon, ifosfamid plus mesna^1
Różne mięsaki	Doksorubicyna plus dakarbazyna	Metotreksat, daktynomycyna, ifosfamid plus mesna,^1 wincrystyna, winblastyna
Czerniak	Dakarbazyna, cisplatyna, temozolomid	Lomustyna, hydroxymocznika, mitomycyna, dactynomycyna, interferon, tamoksifen

¹Leczenie wspomagające.

²Lek w fazie badań. Leczenie dostępne w ośrodkach badawczych autoryzowanych przez National Cancer Institute i Cooperative Oncology Groups.

Ogólnie, bardziej korzystne jest stosowanie leków cytotoksycznych w intensywnych pulsach co 3-4 tygodnie niż schematy oparte na stałym, codziennym podawaniu tych leków. Schemat oparty na pulsach pozwala na osiągnięcie maksymalnego efektu na komórki nowotworowe z całkowitym przywróceniem parametrów hematologicznych i immunologicznych pomiędzy pulsami, w przeciwieństwie do terapii ciągłej, która powoduje przedłużoną immunosupresję wywołaną przez leki cytotoksyczne. Stosowanie terapii przerywanej zmniejsza ilość działań niepożądanych bez zmniejszania skuteczności terapeutycznej.

Zastosowanie tych zasad jest dobrze widoczne w obecnym podejściu do leczenia ostrych białaczek, chłoniaków, guza Wilmsa i wywodzącego się z komórek zarodkowych raka jądra.

BIAŁACZKI

1. Ostra białaczka

Białaczka wieku dziecięcego

Ostra białaczka limfatyczna (ALL) jest dominującą formą białaczki u dzieci, jest również najczęściej występującym nowotworem u dzieci. Rokowanie u dzieci z ALL jest dość dobre. Złe rokowanie ma grupa pacjentów, u których na komórkach nowotworowych dochodzi do ekspresji antygenów powierzchniowych limfocytów T (patrz Rozdział 56). W wielu przypadkach w ALL dochodzi do ekspresji enzymu cytoplazmatycznego obecnego w zdrowych tymocytach - terminalnej transferazy deoksycytydylowej (transferazy terminalnej). W ALL T komórkowej dochodzi również do nadekspresji enzymu deaminazy adenozyny (ADA). Doprowadziło to od zainteresowania możliwością użycia inhibitora ADA - pentostatyny (deoksykoformycyny) - do leczenia tych przypadków. Do roku 1948 mediana przeżycia w ALL wynosiła 3 miesiące. Po wprowadzeniu antagonistów kwasu foliowego czas przeżycia znacznie się wydłużył. Następnie wykazano skuteczność kortykosteroidów, 6-merkaptopuryny, cyklofosfamidu, winkrystyny, daunorubicyny oraz asparaginazy. Obecnie w celu wywołani remisji stosuje się połączenie winkrystyny i prednizonu oraz innego środka. Ponad 90% dzieci wykazuje całkowitą remisję przy minimalnej toksyczności. Jednakże komórki białaczkowe znajdujące się w krwiobiegu często migrują do trudnodostępnych miejsc jak mózg czy jądra. Bezsprzecznie wykazano pozytywną rolę profilaktycznego stosowania wstrzyknięć dokanałowych metotreksatu w prewencji białaczki ośrodkowego układu nerwowego (najważniejszego mechanizmu nawrotu). W związku z tym dokanałowe podawanie metotreksatu powinno być traktowane jako standardowy komponent schematu indukcji u dzieci z ALL.

Białaczka dorosłych

Najczęstsza białaczką u dorosłych jest ostra białaczka szpikowa (AML). Lekiem o największej skuteczności w monoterapii AML jest cytarabina, jednakże najlepiej jeśli jest stosowana w połączeniu z antracykliną, ponieważ przy takim postępowaniu remisja występuje u 70% chorych. Obecnie z grupy antracyklin preferuje się idarubicynę nad daunarubicyną.

Pacjenci często wymagają intensywnego leczenia wspomagającego w trakcie indukcji. Postępowanie to obejmuje przetoczenia płytek dla zapobiegania krwawieniom, podawanie filgastrimu w celu skrócenia okresów neutropenii oraz podawanie antybiotyków w celu zwalczania infekcji. Młodsi pacjenci (tzn. poniżej 55 r.ż.) u których wystąpi całkowita remisja oraz którzy posiadają dawcę zgodnego w układzie HLA są kandydatami do przeszczepu allogenicznego szpiku kostnego. Transplantacja jest poprzedzona wysokodawkową chemioterapią i napromienianiem całego ciała połączoną z immunosupresją. Takie postępowanie może pozwolić na wyleczenie 35-40% kwalifikujących się do leczenia pacjentów. Chorzy powyżej 60 r.ż. gorzej odpowiadają na chemioterapię, głownie dlatego, że ich tolerancja na agresywne leczenie i odporność na infekcje są mniejsze.

Po osiągnięciu remisji AML, wymagana jest chemioterapia konsolidacyjna aby podtrzymać trwałą remisję i indukować wyleczenie.

2. Przewlekła białaczka szpikowa

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) spowodowana jest obecnością w szpiku kostnym nieprawidłowych krwiotwórczych komórek pnia, w których w 90-95% przypadków obserwuje się wyrównaną translokację pomiędzy długimi ramionami chromosomów 9 i 22 - t(9:22). Translokacja ta powoduje konstytutywną ekspresję onkoproteiny fuzyjnej Bcr-Abl o masie cząsteczkowej 210kDa. Objawy kliniczne i przebieg choroby są powiązane z wielkością leukocytozy oraz szybkością jej narastania. Leczenie powinno się rozpocząć u większości pacjentów, u których leukocytoza przekracza 50 000/µL. Celem leczenia jest zredukowanie ilości granulocytów do wartości normalnych, zwiększenie poziomu hemoglobiny do wartości prawidłowych i zmniejszenie objawów związanych z chorobą. W ostatnim czasie nastąpiła znaczna zmiana w leczeniu tej choroby. Imatinib (inhibitor transdukcji sygnału) został zarejestrowany jako lek pierwszego rzutu u wcześniej nieleczonych pacjentów w fazie przewlekłej CML. Imatinib jest również zalecany u pacjentów z fazą przewlekłą, u których obserwowano nieskuteczność terapii interferonem-α. Prawie wszyscy leczeni imatinibem pacjenci wykazują całkowitą odpowiedź hematologiczną, a 40-50% pacjentów wykazuje całkowitą odpowiedź cytogenetyczną. Zwykle stosowaną dawką w fazie przewlekłej choroby jest 400mg/dobę, a zaletą leku jest możliwość stosowania doustnego. Jak opisano wcześniej, lek jest bardzo dobrze tolerowany i obserwuje się jedynie niewielkie objawy niepożądane. Inne sposoby leczenia obejmują interferon-α, busulfan i inne środki alkilujące oraz hydroksymocznik.

3. Przewlekła białaczka limfocytowa

Pacjenci z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) o niskim stopniu zaawansowania mają dość dobre rokowanie, a stosowanie leków nie zmienia przebiegu choroby. Leczenie wskazane jest w przypadku choroby o wysokim ryzyku i obecności objawów spowodowanych chorobą.

Dwoma najczęściej stosowanymi środkami alkilującymi w leczeniu CLL są chlorambucil i cyklofosfamid. Chlorambucil jest zwykle podawany w dawce 0.1mg/kg/d w odstępach tygodniowych przy ścisłej obserwacji morfologii. Jest on często łączony z prednizonem, jednakże nie ma jednoznacznych dowodów na to, że takie postępowanie prowadzi do lepszej odpowiedzi czy przeżycia w porównaniu z monoterapią chlorambucilem. Cyklofosfamid podawany jest zwykle w dawce 1-2g/m² co 3-4 tygodnie. W większości przypadków cyklofosfamid kojarzony jest z winkrystyną i prednizonem (COP), albo winkrystyną, prednizonem i doksrubicyną (CHOP). Innym skutecznym w CLL lekiem jest fludarabina, analog nukleozydowy. Lek ten może być stosowany w monoterapii, w połączeniu z cyklofosfamidem oraz mitoksantronem i deksametazonem, lub z przeciwciałem anty-CD20 - rituksimabem.

Częściej stosowanymi sposobami leczenia w CLL, szczególnie w nawrotach i przypadkach oporności są przeciwciała monoklonalne. Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko antygenowi CD52. Został on zarejestrowany w leczeniu CLL opornej na leczenie środkiem alkilującym lub fludarabiną. Odpowiedź na leczenie obserwuje się u 30-35% pacjentów, natomiast u kolejnych 30% stabilizację choroby. Rituksimab jest przeciwciałem anty-CD20 o udokumentowanej klinicznej skuteczności w tym wskazaniu. Lek ten będący przeciwciałem chimerycznym wydaje się nasilać działanie przeciwnowotworowe leków cytotoksycznych, skuteczny jest również w przypadku pojawienia się lekooporności na chemioterapię.

CHŁONIAKI

1. Ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina)

W ciągu ostatnich 30 lat leczenie ziarnicy złośliwej znacznie się zmieniło. Choroba Hodgina jest obecnie rozpatrywana jako nowotwór komórek B w którym złośliwe komórki Reed-Sternberga przegrupowały geny VH. Dodatkowo w 80% guzów zidentyfikowano genom wirusa Ebsteina-Barra.

Przed rozpoczęciem leczenia wymagane jest badanie określające stadium choroby. U pacjentów z chorobą w stopniu I i IIA postępowanie uległo znacznej zmianie. Poprzednio pacjenci ci byli leczeni przy pomocy napromieniania o poszerzonym polu. Jednakże w obliczu późnych efektów napromieniania, które obejmują niedoczynność tarczycy, zwiększone ryzyko wtórnych nowotworów oraz chorobę naczyń wieńcowych obecnie zalecane jest leczenie łączące krótki cykl chemioterapii z napromienianiem zajętej okolicy. Głównym postępem w leczeniu pacjentów z zaawansowanym stadium III i IV ziarnicy było wprowadzenie w latach 60-tych schematu chemioterapii MOPP (mechloretamina, winkrystyna, prokarbazyna i prednizon). Schemat ten wykazywał wysoki odsetek całkowitych odpowiedzi - do 80-90%, z całkowitym wyleczeniem u prawie 60% pacjentów. Niedawno wykazano, że schemat ABVD zawierający antracyklinę (doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna i dakarbazyna) jest skuteczniejszy i mniej toksyczny niż MOPP, zwłaszcza jeśli chodzi o powodowanie niepłodności i wtórnych nowotworów. Schemat ABVD obejmuje cztery cykle. W schemacie alternatywnym nazywanym Stanford V występuje połączenie 12-sto tygodniowej chemioterapii skojarzonej (doksorubicyna, winblastyna, mechloretamina, winkrystyna, bleomycyna, etopozyd i prednizon) z napromienianiem zajętych okolic.

Przy zastosowaniu wszystkich wymienionych schematów ponad 80% nieleczonych wcześniej pacjentów z zaawansowaną ziarnicą złośliwą (stopnie III i IV) powinno osiągnąć całkowitą remisję, z ustąpieniem wszystkich objawów związanych z chorobą oraz obiektywnych dowodów choroby. W przybliżeniu 50-60% wszystkich pacjentów z ziarnicą złośliwą może zostać całkowicie wyleczonych.

2. Chłoniaki nieziarnicze

W ciągu ostatnich 25 lat nastąpił dramatyczny wzrost częstości występowania chłoniaków nieziarniczych. Jest to bardzo heterogenna choroba, a charakterystyka kliniczna poszczególnych podtypów chłoniaków nieziarniczych zależy od cech histopatologicznych i rozległości zajęcia tkanek. Ogólnie chłoniaki guzkowe (albo pęcherzykowe) mają znacznie lepsze rokowanie z medianą przeżycia do 7 lat, w odróżnieniu od chłoniaków rozsianych, mających medianę przeżycia 1-2 lat.

Chemioterapia skojarzona jest standardowym postępowaniem u chorych z rozianym chłoniakiem nieziarniczym. Schemat oparty o antracyklinę CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon) uważany był za najlepszy sposób leczenia początkowego. Randomizowane badania III fazy wykazały, że skojarzenie CHOP z monoklonalnym przeciwciałem CD20 - rituksimabem powoduje zwiększenie odsetka odpowiedzi, czasu przeżycia bez choroby i całkowitego czasu przeżycia w porównaniu do samej chemioterapii CHOP.

Chłoniaki guzkowe czy pęcherzykowe są guzami o niskim stopniu złośliwości zwykle wykrywanymi w zaawansowanych stadiach i ograniczonymi zwykle do węzłów chłonnych, szpiku kostnego i śledziony. W przypadku wykrycia w zaawansowanym stadium, ta forma chłoniaka nieziarniczego uważana jest za nieuleczalną i stosuje się postępowanie paliatywne. Do dnia dzisiejszego nie ma dowodów, że niezwłoczne rozpoczęcie leczenia chemioterapią skojarzoną daje jakiekolwiek korzyści kliniczne w porównaniu do ścisłej obserwacji i oczekiwania z rozpoczęciem leczenia do momentu wystąpienia objawów choroby.

SZPICZAK MNOGI

Choroba ta, będąca nowotworem złośliwym komórek plazmatycznych, jest jedną z modelowych chorób nowotworowych u człowieka, jako że powstaje z pojedynczej komórki pnia. Co więcej, komórki guza produkują marker białkowy (immunoglobulina szpiczakowa, zwana białkiem monoklonalnym), który pozwala na ilościową ocenę ilości komórek guza w organizmie. Szpiczak mnogi zwykle obejmuje głównie szpik kostny i kości powodując bóle kostne, zmiany lityczne, złamania kości i niedokrwistość, jak również zwiększoną wrażliwość na infekcje.

Większość pacjentów ze szpiczakiem mnogim ma objawy choroby w momencie jej rozpoznania i wymaga leczenia lekami cytotoksycznymi. Standardowym schematem pozostaje połączenie środka alkilującego mefalanu z prednizonem (schemat MP). Około 40% pacjentów wykazuje odpowiedź na schemat MP, z medianą remisji około 2 - 2.5 roku. Mimo, iż wiele badań porównywało skuteczność połączeń innych środków alkilujących, żaden z tych schematów nie okazał się bardziej skuteczny niż MP.

Powinno się unikać stosowania mefalanu i innych środków alkilujących u pacjentów, którzy mogliby być kandydatami do chemioterapii wysokodawkowej z autologicznym przeszczepem szpiku, ponieważ wcześniejsze zastosowanie środków alkilujących może uniemożliwić zebranie komórek pnia szpiku z krwi. W takich przypadkach używa się schematu nie zawierającego środka alkilującego złożonego z winkrystyny, doksorubicyny i deksametazonu (VAD).

Środkiem o udokumentowanym działaniu stosowanym w leczeniu nawrotów i przypadków opornych jest talidomid, powodujący odpowiedź u około 30% pacjentów. Ostatnio stosuje się talidomid w połączeniu z deksametazonem, obserwując odpowiedź u około 65% chorych. Trwają badania bezpośrednio porównujące schemat VAD z połączeniem talidomidu i deksametazonu. U niektórych pacjentów, szczególnie w złym stanie ogólnym, podawanie pulsów z deksametazonu raz na tydzień może być skuteczną terapią paliatywną zmniejszającą objawy choroby. Inhibitor proteosomów bortezomib został ostatnio zarejestrowany w leczeniu nawrotów i opornych postaci szpiczaka mnogiego. Uważa się, że lek ten wykazuje działanie cytotoksyczne poprzez hamowanie drogi sygnałowej NF-κB. Obecnie trwają próby stosowania bortezomibu w schematach terapeutycznych.

RAK PIERSI

1. Choroba w stopniu zaawansowania I i II

Leczenie pierwotnego raka piersi znacznie się zmieniło z uwagi na starania mające na celu wczesne wykrywanie (poprzez zachęcanie do samobadania piersi oraz badania przesiewowe w centrach wykrywania raka) oraz wprowadzenie postępowania łączącego chemioterapię jako leczenie adjuwantowe do chirurgicznego i radioterapii. Kobiety z rakiem piersi w stopniu I (mały guz pierwotny bez przerzutów w węzłach pachowych są obecnie leczone chirurgicznie i mają 80% szansę na całkowite wyleczenie.

Kobiety z przerzutami w regionalnych węzłach chłonnych mają wysokie ryzyko wznowy miejscowej i odległych przerzutów. W związku z tym stan węzłów chłonnych wskazuje bezpośrednio na ryzyko obecności odległych utajonych mikroprzerzutów. W takich przypadkach zastosowanie po zabiegu operacyjnym chemioterapii adjuwantowej składającej się z sześciu cykli cyklofosfamidem, metotreksatem i fluorouracylem (protokół CMF) lub fluorouracylem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (FAC) powoduje znaczne zmniejszenie odsetka nawrotów i przedłuża przeżycie pacjentek. Alternatywne schematy wykazujące podobne korzyści kliniczne obejmują cztery cykle doksorubicyny z cyklofosfamidem i sześć cykli fluorouracylu, epirubicyny i cyklofosfamidu (FEC). Każdy z tych protokołów wykazał korzyści kliniczne u kobiet z rakiem piersi w II stopniu zaawansowania z zajęciem 1 - 3 węzłów chłonnych. Kobiety z zajęciem czterech i więcej węzłów chłonnych odnosiły jak dotąd ograniczone korzyści z chemioterapii adjuwantowej. Długoterminowe analizy wykazały jednoznacznie występowanie przedłużonych okresów przeżyć przy zastosowaniu agresywnej wielolekowej chemioterapii u kobiet w wieku przedmenopauzalnym z rakiem piersi i przerzutami do węzłów chłonnych. Wstępne wyniki trzech randomizowanych badań klinicznych sugerują, że dodanie trastuzumabu, monoklonalnego przeciwciała skierowanego przeciw receptorowi HER-2/neu, do chemioterapii adjuwantowej zawierającej antracyklinę i taksan przynosi korzyści u kobiet z rakiem piersi wykazującym nadekspresję HER-2, przedłużając czas przeżycia bez choroby i całkowity czas przeżycia.

Rak piersi był pierwszym nowotworem w którym wykazano korzystne działanie manipulacji hormonalnych. Tamoksifen ma działanie korzystne u kobiet w wieku pomenopauzalnym, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z leczeniem cytotoksycznym. Obecnie rekomenduje się podawanie tamoksifenu w ciągłej terapii przez 5 lat od resekcji guza. Dłuższe podawanie tamoksifenu nie daje dodatkowych korzyści klinicznych. U kobiet w wieku pomenopauzalnym, które skończyły 5 letnią terapię tamoksifenem, powinno się zastosować inhibitor aromatazy przez co najmniej 2.5 roku - optymalny czas trwania terapii jest dotąd nieznany. U kobiet, które stosowały tamoksifen przez 2-3 lata, rekomenduje się obecnie zastosowanie inhibitora aromatazy do ukończenia pełnych 5 lat terapii hormonalnej.

Wyniki kilku randomizowanych badań klinicznych raka piersi wykazały, że stosowanie chemioterapii adiuwantowej u kobiet w wieku przedmenopauzalnym a tamoksifenu u kobiet w wieku pomenopauzalnym przynosi korzyści w I stopniu zaawansowania (bez zmian w regionalnych węzłach chłonnych) raka piersi. Mimo, iż ta grupa pacjentów ma najniższe całkowite ryzyko nawrotu po leczeniu chirurgicznym (35-50% przez 15 lat), ryzyko można dodatkowo obniżyć przy użyciu terapii adiuwantowej.

2. Choroba w stopniu III i IV

Podejście do kobiet z zaawansowanym rakiem piersi pozostaje nadal dużym problemem, ponieważ obecne metody leczenia są jedynie paliatywne. Leczenie skojarzone, endokrynologiczne lub połączenie ich obu daje odpowiedź u 40-50% chorych, ale jedynie 10-20% odpowiedzi całkowitych. Rak piersi wykazujący ekspresję receptorów estrogenowych (ER) lub progesteronowych (PR) zachowuje wrażliwość hormonalną normalnej piersi - włączając stymulację wzrostu przez hormony jajnika, nadnerczy i przysadki. Pacjentki, u których obserwuje się poprawę po ablacji hormonalnej, wykazują również odpowiedź na tamoksifen. Lekami zarejestrowanymi jako leki pierwszego rzutu u pacjentek z zaawansowanym, hormonowrażliwym rakiem piersi są inhibitory aromatazy, anastrozol i letrozol. Dodatkowo leki te, oraz eksemestan zarejestrowane są jako leki drugiego rzutu po terapii tamoksifenem.

Pacjentki z zaawansowanymi zmianami w płucach, wątrobie czy mózgu, oraz z gwałtownie postępującą chorobą rzadko odnoszą korzyści z manipulacji hormonalnych - w takich przypadkach wskazane jest leczenie chemioterapeutyczne. Dla 25-30% pacjentek, których guz wykazuje ekspresję receptora powierzchniowego HER-2/neu dostępne jest przeciwciało monoklonalne anty-HER-2/neu, trastuzumab - może ono być stosowane w monoterapii lub w połączeniu z leczeniem cytotoksycznym.

Chemioterapia ogólna

Około 50-60% pacjentek z zaawansowaną chorobą nowotworową z przerzutami odpowiada na wstępną chemioterapię. Skuteczność wykazuje wiele leków przeciwnowotworowych, włączając antracykliny (doksorubicyna, mitoksantron i epirubicyna), taksany (docetaksel, paklitaksel i paklitaksel połączony z albuminami), nawelbina, kapecitalbina, gemcitalbina, cyklofosfamid, metotreksat i cisplatyna. Najbardziej skuteczne są doksorubicyna i taksany. Leczenie skojarzone daje częstsze i dłuższe remisje u 50-80% pacjentów - obecnie leczeniem pierwszego rzutu są protokoły oparte na antracyklinach. W przypadku większości sposobów leczenia mediana remisji częściowych wynosi około 10 miesięcy a remisji całkowitych około 15 miesięcy. Niestety przy użyciu obecnych metod jedynie 10-20% pacjentów uzyskuje remisje całkowite, które i tak nie trwają długo. Dodanie tamoksifenu do chemioterapii skojarzonej jedynie nieznacznie zwiększa odpowiedź.

RAK GRUCZOŁU KROKOWEGO

Rak gruczołu krokowego drugim nowotworem, w którym wykazano pozytywne skutki manipulacji hormonalnych. Leczeniem z wyboru pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty jest eliminacja produkcji testosteronu przez jądra, poprzez chirurgiczną lub chemiczną kastrację. Wcześniej leczeniem pierwszego rzutu była obustronna orchiektomia lub leczenie estrogenami pod postacią dietylstilbestrolu. Obecnie, preferowanym postępowaniem jest zastosowanie agonisty LHRH (leuprolidu lub goserelinu) w monoterapii, lub w połączeniu z antyandrogenem (np. flutamid, bicalutamid lub nilutamid). Przy skojarzeniu agonistów LHRH i leku antyandogenowego porównaniu do monoterapii nie obserwuje się wydłużenia czasu przeżycia. Leczenie hormonalne zmniejsza objawy choroby, zwłaszcza bóle kostne, oraz u 70-80% pacjentów znacznie zmniejsza poziomy specyficznego antygenu prostaty (PSA), markera odpowiedzi na leczenie w raku prostaty. Leczenie hormonalne może powodować zmniejszenie objawów przez około 2 lata, jednakże pacjenci zwykle wykazują progresję choroby. Leczenie hormonalne drugiego rzutu obejmuje aminoglutetimid z hydrokortyzonem, lek przeciwgrzybiczy ketokonazol z hydrokortyzonem, lub sam hydrokortyzon.

Niestety prawie wszyscy pacjenci z rakiem prostaty wykazują w końcu oporność na leczenie hormonalne. W takim przypadku stosowany jest protokół złożony z mitoksantronu i prednizonu, ponieważ zapewnia skuteczne leczenie paliatywne silnych bólów kostnych. Estramustyna jest wpływającym na mikrotubule lekiem powodującym odpowiedź u prawie 20% chorych. Przy zastosowaniu w skojarzeniu z etopozydem czy taksoidem (np. docataksel czy paklitaksel), odsetek odpowiedzi podwaja się do 40-50%. Połączenie docetakselu i prednizonu wykazało ostatnio przewagę w czasie przeżycia nad protokołem mitoksantron-prednizon i stało się standardowym postępowaniem w przypadku raka prostaty opornego na leczenie hormonalne.

RAKI UKŁADU POKARMOWEGO

Najczęstszym nowotworem układu pokarmowego jest rak jelita grubego. Co roku w Stanach Zjednoczonych diagnozowane jest około 145 tyś nowych przypadków, a na całym świecie prawie milion. W momencie rozpoznania tylko 40-45% z nich jest potencjalnie wyleczalna przy pomocy zabiegu operacyjnego. Chorzy z chorobą w II stopniu zaawansowania i wysokim ryzykiem, oraz z chorobą w III stopniu zaawansowania są kandydatami do leczenia chemioterapią adjuwantową protokołem opartym na oksaliplatynie w połączeniu z 5-FU i leukoworyną, albo doustną kapecitalbiną. Są oni zazwyczaj leczeni przez 6-8 miesięcy od zabiegu operacyjnego. Leczenie takie zmniejsza ryzyko nawrotu po zabiegu operacyjnym o 35% i przedłuża całkowite przeżycie w porównaniu do samego zabiegu operacyjnego. U pacjentów z rakiem odbytnicy terapia adjuwantowa przedłużonym, dożylnym wlewem 5-FU w połączeniu z napromienianiem miednicy daje niewielkie, ale znaczące przedłużenie przeżycia całkowitego i przeżycia bez wznowy.

Inhibitor topoizomerazy I, irinotekan, był w przeszłości zarejestrowany jako lek drugiego rzutu w monoterapii guzów opornych na chemioterapię opartą na 5-FU. Połączenie irinotekanu, 5-FU i leukoworyny (protokół IFL) podawany w bolusach co 1 lub co 2 tygodnie wykazuje przewagę zarówno w odsetku odpowiedzi, szybkości progresji i czasie przeżycia w porównaniu do połączenia 5-FU i leukoworyny. Protokół ten jest obecnie zarejestrowany jako postępowanie pierwszego rzutu. Oksaliplatyna w połączeniu z wlewami 5-FU i lekoworyny podawanymi co 2 tygodnie (schemat FOLFOX) został również dopuszczony jako leczenie pierwszego rzutu. Najnowsze badania kliniczne wykazały, że połączenie schematu FOLFOX z przeciwciałem anty-VEGF (bevacizumab) albo anty-EGFR (cetuksimab) powoduje znaczne zwiększenie odsetka odpowiedzi bez nasilania toksyczności leczenia cytotoksycznego.

Częstość występowania raków żołądka, przełyku i trzustki jest znacznie mniejsza niż raka jelita grubego, jednakże odznaczają się one większą złośliwością. W większości przypadków nie ma możliwości całkowitej resekcji guza, z uwagi na zaawansowanie miejscowe lub obecność przerzutów w momencie rozpoznania. Chemioterapia oparta na 5-FU była rutynowym sposobem leczenia raków żołądka i przełyku. Ostatnio preferuje się stosowanie protokołów opartych na cisplatynie w połączeniu z irinotekanem lub jednym z taksoidów - paklitakselem lub docetakselem. Odpowiedź obserwuje się u 40-50% pacjentów. Obiecujące u wybranych pacjentów wydaje się być postępowanie neoadiuwantowe łączące chemioterapię skojarzoną oraz radioterapię przed zabiegiem operacyjnym. Pomimo, iż gemcitalbina jest zarejestrowana w monoterapii przerzutowego raka trzustki, odsetek odpowiedzi nie przekracza 10%, nie obserwuje się też odpowiedzi całkowitych. Próbuje się włączyć gemcitalbinę do różnych schematów skojarzonych, oraz zidentyfikować nowe środki działające na szlaki sygnałowe krytyczne dla wzrostu raka trzustki. Jednym z takich środków jest mała cząsteczka inhibitorowa, erlotinib, hamujące kinazę tyrozynową związaną z EGFR. Lek ten został ostatnio dopuszczony w połączeniu z gemcitabiną w leczeniu zaawansowanego miejscowo oraz przerzutowego raka trzustki.

RAK PŁUCA

Rak płuca dzieli się na dwa główne podtypy histopatologiczne - niedrobnokomórkowy i drobnokomórkowy. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) stanowi około 75-80% przypadków raka płuca i obejmuje raka gruczołowego, raka łuskowatokomórkowego i raka olbrzymiokomórkowego, podczas gdy rak drobnokomórkowy (SCLC) stanowi pozostałe 20-25%. Rak niedrobnokomórkowy zdiagnozowany w zaawansowanej fazie z przerzutami ma bardzo złe rokowanie z medianą przeżycia około 8 miesięcy. Nadal najważniejsze pozostaje zapobieganie (głównie poprzez unikanie palenia papierosów) i wczesne wykrywanie. Jeśli rak zostanie zdiagnozowany we wczesnym stadium, zabieg operacyjny może spowodować całkowite wyleczenie. Co więcej, najnowsze badania wskazują, że oparta na platynie chemioterapia adjuwantowa korzystnie wpływa na przeżycie pacjentów z rakiem płuca w stopniu zaawansowania IB, II i IIIA. Jednakże często w momencie rozpoznania obecne są przerzuty odległe. W niektórych przypadkach można zastosować radioterapię dla łagodzenia bólu, zmniejszania obturacji dróg oddechowych lub krwawienia, albo w leczeniu pacjentów, których stan ogólny nie pozwala na bardziej agresywne metody leczenia.

U pacjentów z chorobą zaawansowaną wskazana jest zazwyczaj paliatywna chemioterapia. Obecnie u pacjentów w dobrym stanie ogólnym i niełuskowatym typem histologicznym leczeniem z wyboru stało się połączenie przeciwciała anty-VEGF bevacizumabu z karboplatyną i paklitakselem. U pacjentów, u których nie można użyć bevacizumabu preferuje się użycie schematów opartych na platynie, jednakże można również użyć innych nie zawierających platyny schematów.

Rak drobnokomórkowy jest najbardziej złośliwą formą raka płuca, jednakże jest on niezmiernie wrażliwy na protokoły oparte na platynie jak cisplatyna z etopozydem czy cisplatyna z irinotekanem. Inhibitor topoizomerazy I, topotekan jest używany jako lek drugiego rzutu u pacjentów, u których schematy oparte na platynie były nieskuteczne. W przypadku zdiagnozowania we wczesnym stadium, choroba ta jest potencjalnie uleczalna przy użyciu połączenia chemioterapii i radioterapii.

RAK JAJNIKA

U większości pacjentek rak ten nie daje objawów i jest rozpoznawany po tym jak da przerzuty do jamy otrzewnej. Pierwszym objawem jest zazwyczaj wodobrzusze. Ważne jest dokładne określenie stopnia zawansowania przy użyciu laparoskopii, USG i tomografii komputerowej. Pacjentki z chorobą w I stopniu zaawansowania wydają się czerpać korzyści z napromieniania jamy brzusznej i mogą uzyskiwać dalsze korzyści z chemioterapii łączącej cisplatynę z cyklofosfamidem.

Standardowym postępowaniem w stopniu III i IV jest chemioterapia wielolekowa. Randomizowane badania kliniczne wykazały, że połączenie paklitakselu z cisplatyną powoduje wydłużenie przeżycia w porównaniu z wcześniej stosowaną terapią złożoną z cisplatyny i cyklofosfamidu. Ostatnio leczeniem z wyboru stało się połączenie paklitakselu z karboplatyną. U pacjentek z nawrotem choroby stosuje się monoterapię inhibitorem topoizometazy I - topotekanem, środkiem alkilującym - altretaminą i lizosomalną doksorubicyną.

RAK JĄDRA

Wprowadzenie schematów chemioterapii opartych na platynie spowodowało znaczną zmianę w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jądra. Obecnie chemioterapia zalecana jest u pacjentów z guzami nasieniakowatymi w stopniu IIC i III oraz guzami nienasieniakowatymi. Ponad 90% pacjentów odpowiada na leczenie, a całkowite remisje, w zależności od rozległości i zaawansowania choroby, występują u 70-80% pacjentów. Ponad 50% pacjentów, u których wystąpiła remisja całkowita leczonych jest chemioterapią. U pacjentów z niskim stopniem ryzyka jednakowe rezultaty daje zastosowanie trzech cykli cisplatyny, etopozydu i bleomycyny (protokół PEB) lub czterech cykli cisplatyny i etopozydu. U pacjentów z wysokim stopniem ryzyka zastosować można połączenie cisplatyny, etopozydu i ifosfamidu, jak również etopozyd i bleomycynę z cisplatynę w dużych dawkach.

CZERNIAK ZŁOŚLIWY

W przypadku obecności przerzutów, czerniak złośliwy jest jednym z najtrudniejszych nowotworów do leczenia, ponieważ jest stosunkowo lekooporny. Najbardziej skutecznymi lekami w tej chorobie są dakarbazyna, temozolomid i cisplatyna. Środki biologiczne jak interferon-α i interleukina-2 (IL-2) mogą mieć większą skuteczność od tradycyjnych leków przeciwnowotworowych. Leczenie wysokimi dawkami IL-2 powodowało wyleczenie niewielkiego odsetka pacjentów. Kilka badań klinicznych ocenia obecnie skuteczność połączenia leczenia biologicznego i chemioterapii skojarzonej, nazywanego schematami biochemioterapeutycznymi. Jak dotąd odsetek odpowiedzi na leczenie, jak i odsetek odpowiedzi całkowitych wydaje się znacznie wyższy przy zastosowaniu biochemioterapii w porównaniu do standardowej chemioterapii. Niestety wydaje się, że zwiększa się również toksyczność leczenia. Jest to nadal metoda doświadczalna i wymaga dalszych badań w celu określenia czy to podejście powoduje przedłużenie przeżycia pacjentów.

RAK MÓZGU

Chemioterapia ma ograniczoną skuteczność w leczeniu glejaków. Najskuteczniejsze są nitrozomoczniki, z uwagi na zdolność przenikania przez barierę krew-mózg. Karmustyna (BCNU) może być używana w monoterapii, natomiast lomustyna stosowana jest w połączeniu z prokarbazyną i winkrystyną (schemat PCV). Nowszy lek alkilujący, temozolomid, stosowany jest w przypadku wznowy (jest on zarejestrowany w tym wskazaniu). Glejak skąpowypustkowy to podtyp histopatologiczny szczególnie wrażliwy na chemioterapię, a postępowaniem z wyboru w tej chorobie jest schemat PCV.

STRUNIAK (CHORIOCARCINOMA)

Jest to rzadki guz powstający z płodowej tkanki trofoblastycznej. Był pierwszym nowotworem który wyleczono przy pomocy chemioterapii mimo obecności przerzutów. Monoterapia metotreksatem powodowała całkowitą regresję zmian przerzutowych powodując wysoki odsetek wyleczeń. Obecnie w przypadku choroby o niskim ryzyku stosuje się monoterapię metotreksatem lub daktynomycyną, podczas gdy w chorobie o pośrednim i wysokim ryzyku zaleca się leczenie skojarzone obejmujące metotreksat z leukoworyną, etopozyd, daktynomycynę, winkrystynę i cyklofosfamid.

WTÓRNE NOWOTWORY A CHEMIOTERAPIA

Rozwój wtórnego nowotworu jest późnym powikłaniem niektórych typów leczenia przeciwnowotworowego. Najczęściej występującym wtórnym nowotworem jest ostra białaczka szpikowa (AML). Środki alkilujące, prokarbazyna, etopozyd i promieniowanie jonizujące mogą wywoływać białaczki. AML obserwowano u prawie 15% chorych leczonych z powodu ziarnicy złośliwej przy pomocy napromieniania i schematu MOPP, oraz u pacjentów z szpiczakiem mnogim, rakiem jajnika lub rakiem piersi leczonych melfalanem. Zwiększone ryzyko AML rozpoczyna się po 2-4 latach od rozpoczęcia chemioterapii, natomiast szczyt zachorowań przypada pomiędzy 5 a 9 rokiem. Wraz z zwiększaniem się skuteczności klinicznej różnych schematów skojarzonej chemioterapii powodującym przedłużanie przeżycia, a nawet wyleczenie, istotny staje się wpływ powstawania wtórnych nowotworów na długoterminowe przeżycie. Istnieją już dowody, że niektóre leki alkilujące (np. cyklofosfamid) są mniej karcinogenne niż inne (np. melfalan). Systematyczne badania własności karcinogennych leków przeciwnowotworowych na modelach zwierzęcych powinny pozwolić na zidentyfikowanie leków mniej toksycznych i zastąpienie nimi leków bardziej toksycznych w protokołach terapeutycznych.

ROZDZIAŁ 55 CHEMIOTERAPIA NOWOTWORÓW / 33

---