Ćwiczenie 11, Patofizjologia


Ćwiczenie 11: Zaburzenia biało- i czerwonokrwinkowe.

Hematopoeza

Krwiotworzenie - ciągły proces w wyniku którego z wielopotencjalnej komórki macierzystej hematopoezy znajdującej się w szpiku kostnym powstają wyspecjalizowane komórki krążące we krwi obwodowej.

Narządy krwiotwórcze:

- Pęcherzyk żółtkowy

- Wątroba

- Śledziona

- Szpik kostny - podejmuje funkcję krwiotwórczą w ostatnim trymestrze ciąży

0x08 graphic
0x01 graphic

Niedokrwistość - zmniejszenie stężenia Hb, Ht lub liczby erytrocytów poniżej dolnej granicy przedziału wartości referencyjnych dla wieku i płci badanego.

U zdrowych osób występuje silna korelacja pomiędzy:

- Stężeniem Hemoglobiny

- Liczbą erytrocytów

- Wartością hematokrytu

Niedokrwistość jest manifestacją choroby a nie jej ostatecznym rozpoznaniem!

Stężenie Hb (g/dl) a wiek

- Krew pępowinowa 13,5 - 20,5

- 1. dzień życia 15,0 - 23,5

- Dzieci 6 m.ż. - 6 r.ż. 11,0 - 14,5

- Dzieci 6 r.ż. - 12 r.ż. 12,0 - 15,5

- Dorośli mężczyźni 13,0 - 17,0

- Dorosłe kobiety 12,0 - 15,5

- Kobiety w ciąży 11,0 - 14,0

Objawy niedokrwistości

1. Podmiotowe:

- Osłabienie, łatwe męczenie się

- Duszność po wysiłku, kołatanie serca

- Dusznica bolesna, chromanie przestankowe

- Bóle i zawroty głowy

- Zaburzenia widzenia, senność

- Nudności

- Zaburzenia miesiączkowania, utrata libido

2. Przedmiotowe:

- Bladość skóry

- Tachykardia

- Duża amplituda tętna z tętnieniem naczyń kapilarnych

- Szmery serca

- Objawy prawokomorowej niewydolności krążenia

0x08 graphic
0x01 graphic

Przyczyny niedokrwistości

  1. Utrata krwi (niedokrwistość pokrwotoczna)

  2. Skrócenie czasu przeżycia krwinek czerwonych (niedokrwistość hemolityczna)

  1. Zaburzenie wytwarzania krwinek czerwonych (nieefektywna erytropoeza)

  2. Gromadzenie i niszczenie krwinek czerwonych w powiększonej śledzionie

  3. Zwiększenie objętości osocza (ciąża)

Podział niedokrwistości w zależności od wielkości erytrocytów (MCV)

  1. Mikrocytowe - MCV < 80 μm3

  2. Normocytowe - MCV 80 - 94 μm3

  3. Makrocytowe - MCV > 94 μm3

Podział patogenetyczny niedokrwistości

  1. Niedokrwistości aregeneracyjne - z niewystarczającej podaży erytrocytów

  1. Niedokrwistości z nadmiernej utraty erytrocytów

  1. Niedokrwistości z innych, często wtórnych przyczyn

Żelazo (Fe)

- Ilość w organizmie dorosłego człowieka 3 - 5 g

- Stężenie we krwi 50 - 175 μg/dl

- Kofaktor enzymów transportujących elektrony w metabolizmie tlenowym oraz białek transportujących tlen w ustroju

Pula magazynowa Fe

Ferrytyna - m.cz. 440 kDa

- Rozpuszczalna w wodzie apoferrytyna wiążąca Fe

- Fe stanowi 23% cząsteczki

- Obecna w: enterocyty, hepatocyty, komórki śledziony, szpik kostny, osocze krwi

Hemosyderyna - nierozpuszczalny agregat cząstek ferrytyny

- Fe w ilości 30%, uwalniane zacznie wolniej

- Obecna w: hepatocyty, komórki trzustki, mięsień sercowy, nadnercza

Transferyna

- Glikoproteina z frakcji β1 - globulin

- m. cz. 80 kD

- Syntetyzowana w wątrobie

- Zaangażowana w transport Fe we krwi

- Jedna cząsteczka transferyny wiąże 2 x Fe3+

- Receptory na erytroblastach rozpoznają transferynę - następuje endocytoza i zużycie żelaza na potrzeby syntezy Hb.

Podział etiologiczny stanów przeładowania żelazem organizmu

Nadmiar Fe początkowo odkłada się w fizjologicznych magazynach (wątroba, jelito cienkie, śledziona, szpik) a w dalszej kolejności w wielu innych życiowo ważnych organach

- Hemosyderoza - zwiększona ilość Fe w organizmie

- Hemochromatoza - gdy na skutek nadmiaru Fe dochodzi do uszkodzenia tkanki

Stężenie Fe w surowicy zależy od:

- Wchłaniania w przewodzie pokarmowym

- Magazynowania w jelicie, śledzionie i szpiku kostnym

- Syntezy i rozpadu Hb

- Utraty Fe z ustroju

Hemochromatoza pierwotna

- Autosomalna recesywna; gen HFE na krótkim ramieniu chromosomu 6.

- Częstość występowania 3 - 10 osób / 100

- Nosicielstwo dotyczy 10% populacji

- Objawy kliniczne ujawniają się zazwyczaj po 40 r.ż.; częściej dotyczą mężczyzn

- U kobiet naturalne mechanizmy utraty krwi eliminują znaczne ilości patologicznie wchłoniętego żelaza, co opóźnia wystąpienie i stopień ciężkości choroby

- Najczęściej i najszybciej uszkodzeniu ulega wątroba (30 - 94% przypadków prowadzi do marskości wątroby; konsekwencją może być rak wątrobowokomórkowy)

- Odkładanie się Fe w innych narządach manifestuje się: cukrzycą, kardiomiopatią, zapaleniem stawów, niedoczynnością przysadki, niewydolnością kory nadnerczy (ciemne zabarwienie skóry)

- Leczenie - upusty krwi; farmakologicznie - chelatory Fe

Wtórny nadmiar Fe

- Wielokrotne transfuzje krwi

- Nadmierna podaż dożylnych i domięśniowych preparatów żelaza

- Zwiększone wchłanianie żelaza w jelicie cienkim (megadawki wit.C > 1g/ dobę)

Przyczyny wzrostu stężenia Fe

- Nadmierna podaż dożylnych i domięśniowych preparatów Fe

- Częste transfuzje krwi

- Hemochromatoza pierwotna

- Niedokrwistości hemolityczne i aplastyczna

- Niedokrwistość złośliwa

- MDS

- wzw, ostre uszkodzenia wątroby

- Zapalenia nerek

- Doustne środki antykoncepcyjne

Stopnie niedoboru żelaza

Io

- Zmniejszenie puli magazynowej żelaza (obniżenie stężenia ferrytyny w surowicy) bez zaburzeń czynności ustroju

- Świadczy tylko o podatności organizmu na niedobory żelaza

- Ryzyko rozwoju niedokrwistości jest minimalne - organizm może zwiększyć wchłanianie żelaza w miarę zmniejszania się jego zapasów

IIo

- Ilość Fe w ustroju jest niewystarczająca do syntezy Hb i innych substancji zawierających żelazo

- Stopień wysycenia transferyny żelazem obniża się i wzrasta stężenie protoporfiryny w erytrocytach

- Stężenie Hb w normie - niedobór Fe bez niedokrwistości

IIIo

- Jawna niedokrwistość

Przyczyny niedokrwistości z niedoboru żelaza

1. Utrata żelaza z krwią

- Obfite krwawienia miesiączkowe

- Inne niż miesiączkowe krwawienia z dróg rodnych

- Krwawienia do światła przewodu pokarmowego

- Inne krwawienia

2. Dietetyczne

- Niedostateczna podaż u noworodków i niemowląt

- Dieta uboga w żelazo

- Nadmiar substancji utrudniających wchłanianie żelaza (chelatory, garbniki)

3. Zespoły złego wchłaniania

4. Zakażenia pasożytnicze przewodu pokarmowego

5. Stany zapalne i infekcje

6. Nowotwory

Objawy szczegółowe:

- Łamliwość włosów i paznokci

- Zmiany w kącikach ust

- Zmiany na błonie śluzowej języka, gardła i przełyku - ból i pieczenie przy przełykaniu

Niedokrwistości megaloblastyczne

- Niedobór witaminy B12 - zdecydowana większość przypadków)

- Niedobór kwasu foliowego (rzadziej)

- Megaloblastoza wynika z nieprawidłowej syntezy DNA w komórkach prekursorowych linii czerwonokrwinkowej, białokrwinkowej i płytkowej

Witamina B12

- Źródłem są pokarmy pochodzenia zwierzęcego (wątroba cielęca)

- Zawartość w organizmie 2 - 5 mg

- Dzienne zapotrzebowanie 1 - 3 μg

- Magazyn witaminy B12 w wątrobie zapewnia jej dostarczanie przez 3 lata

- Wchłanianie w jelicie krętym w postaci kompleksów z czynnikiem wewnętrznym produkowanym przez komórki okładzinowe żołądka

- Po wchłonięciu ze światła jelita jest transportowana do wątroby w połączeniu z transkobalaminami I, II i III

Przyczyny niedoboru witaminy B12

  1. Zaburzenia wchłaniania

  1. Niedostateczna podaż w diecie - ścisły wegetarianizm

  2. Rzadko - niedobór wrodzony

Choroba Addisona - Biermera

* Podłoże immunologiczne

* Trzy rodzaje autoprzeciwciał:

- Typ 1 - przeciwko czynnikowi wewnętrznemu

- Typ 2 - przeciwko kompleksowi IF-B12

- Typ 3 - przeciwko komórkom okładzinowym żołądka

Objawy kliniczne niedokrwistości z niedoboru B12

- Neurologiczne: parestezje, osłabienie odruchów ścięgnistych, zaburzenia widzenia, objawy psychotyczne, zaburzenia pamięci, objawy zwyrodnienia sznurów bocznych rdzenia (niepewny chód, osłabienie napięcia mięśniowego, objawy niedowładu, mrowienie dłoni i stóp)

- Ze strony przewodu pokarmowego: zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka w niedokrwistości złośliwej, zapalenie błony śluzowej języka (glossitis Hunteri) - język piekący i żywoczerwony

Kwas foliowy

- Zawartość w organizmie 50 mg

- Minimalne dobowe zapotrzebowanie 50 μg, optymalne 400 μg

- Źródło - pokarmy pochodzenia roślinnego

- Magazyn wątrobowy wystarcza na 2 - 4 m-ce

Przyczyny niedoboru kwasu foliowego

- Niedobory dietetyczne (dieta uboga w produkty roślinne, obróbka termiczna pokarmów)

- Zwiększone zapotrzebowanie: ciąża, laktacja)

- Zaburzenia wchłaniania

- Przewlekły alkoholizm

- Zwiększone zużycie: nadczynność tarczycy, choroby mieloproliferacyjne

- Niektóre leki interferują z przemianami kwasu foliowego (metotreksat, trimetoprim, fenobarbital, doustne środki antykoncepcyjne)

Obraz kliniczny

- Podobny jak w niedoborze witaminy B12

- Brak objawów neurologicznych

Następstwa niedoboru kwasu foliowego u ciężarnych

- Defekty cewy newowej płodu prowadzące n.p. do rozszczepu kręgosłupa

- Przedwczesne odklejenie łożyska

- Krwawienia wewnątrzmaciczne

Niedokrwistości hemolityczne

- Istotą jest skrócenie czasu przeżycia krwinek na skutek czynników wewnątrzkrwinkowych lub pozakrwinkowych

- Charakter wrodzony lub nabyty

Przyczyny niedokrwistości hemolitycznych

1. Wewnątrzkrwinkowe

- Defekt błon erytrocytów (np. sferocytoza wrodzona)

- Defekty enzymów wewnątrzkrwinkowych (np. niedobór G-6-PD)

- Zaburzenia tworzenia hemoglobiny (hemoglobinopatie, talasemie)

- Nocna napadowa hemoglobinuria

2. Zewnątrzkrwinkowe

- Działanie czynników biologicznych: zakażenie zarodźcem malarii, hemolizyny paciorkowcowe i gronkowcowe, hemolizyny w jadach, zakażenia wirusowe

- Działanie czynników chemicznych: ołowica, leki, rozpuszczalniki organiczne

3. Immunizacja

- Obecność przeciwciał, głównie IgM i IgG, rzadko IgA jako zjawisko pierwotne lub wtórne w przebiegu schorzeń z autoimmunizacji, np. uogólnione choroby tkanki łącznej

- Napadowa hemoglobinuria z oziębienia - IgG

- Odczyny poprzetoczeniowe, choroba hemolityczna noworodków

4. Czynniki mechaniczne

- Hemoliza marszowa

- Sztuczne zastawki serca

5. Połaczenie działania czynników wewnątrz- i zewnątrzkrwinkowych

- Fawizm (niedobór G-6-PD i spożycie roślin strączkowych)

- Hemolizy polekowe lub w warunkach niedotlenienia

Objawy kliniczne

- Niedokrwistość o charakterze najczęściej normocytowym normobarwliwym

- Skóra blada z żółtawym odcieniem

- Żółtaczka

W przełomach hemolitycznych:

- Gorączka

- Bóle głowy, mięśni i stawów

- Powiększenie śledziony

Sferocytoza wrodzona

- Dziedziczona autosomalnie dominująco

- Defekt genów białek błonowych: spektryny i ankryny (najczęściej)

- Błony erytrocytarne o zmniejszonych właściwościach elastycznych koniecznych do przechodzenia przez mikrokrążenie śledziony - erytrocyty są zatrzymywane w śledzionie i tam niszczone

- Leczenie z wyboru - splenektomia

Niedokrwistość z niedoboru G-6-PD

- G-6-PD - dehydrogenaza glukozo - 6 - fosforanowa

- Dziedziczona w sprzężeniu z chromosomem X

- Niedobór G-6-PD prowadzi do spadku wytwarzania zredukowanego, glutationu, który chroni erytrocyty przed uszkadzającym dzialaniem utleniaczy

Hemoglobinopatie

- Hemoglobina - metaloproteina złożona z części niebiałkowej - hemu i białkowej - globiny

- Tetramer złożony z dwóch par jednakowych łańcuchów peptydowych

Podstawowe warianty hemoglobiny

- HbA1 - hemoglobina dorosłych - łańcuchy α2β2,

- HbA2 - α2δ2 do 2% Hb dorosłych

- HbF - hemoglobina płodowa - łańcuchy α2γ2

Hemoglobiny patologiczne

- HbM - methemoglobinemia (Hb utleniona)

- HbS - zmniejszenie powinowactwa do tlenu, protekcja heterozygot na zakażenie Plasmodium falciparum

- Hb Chesapeake - wzrost powinowactwa Hb do tlenu

Gdy zmiana AA w łańcuchu Hb nie powoduje zmian w transportowaniu tlenu to taką Hb określa się jako hemoglobinę naturalną.

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

- Dziedziczona autosomalnie dominująco

- Patologiczna HbS: kwas glutaminowy w pozycji 6 w obu łańcuchach β jest zastąpiony przez walinę

- W stanie niedotlenienia, gorączki, obniżenia pH dochodzi do agregecji cząsteczek Hb i powstawania erytrocytów sierpowatych

- Erytrocyty sierpowate źle przeciskają się przez naczynia włosowate co prowadzi do zaburzeń w mikrokrążeniu

Talasemia β (choroba śródziemnomorska)

-Zaburzenie wytwarzania łańcuchów β globiny z kompensacyjnym wzrostem wytwarzania łańcuchów γ lub δ

-Dziedziczenie autosomalne dominujące

-Dwa typy: homozygotyczna (ciężka) i heterozygotyczna (łagodniejsza)

-Nieprawidłowa budowa łańcucha β powoduje wytrącanie Hb

-Erytrocyty o kształcie tarcz strzeleckich o upośledzonej zdolności transportu tlenu są eliminowane w śledzionie i wątrobie

Nocna napadowa hemoglobinuria

-Erytrocyty o zwiększonej wrażliwości na lityczne działanie dopełniacza

-Hemoliza zachodzi zwykle w czasie snu, kiedy pH krwi ulega obniżeniu

-Osłabienie, hemoglobinuria (ciemny mocz), bóle brzucha, głowy, pleców

-Zwiększona skłonność do zakrzepicy wynikająca z aktywności tromboplastycznej fragmentów erytrocytów

Niedokrwistości autoimmunohemolityczne

Etiologia:

Dwa rodzaje autoprzeciwciał

- Typu ciepłego - głównie IgG, rzadziej IgA lub IgM

Główny mechanizm hemolizy: wiązanie przeciwciał opłaszczających erytrocyty z receptorami Fc makrofagów, fagocytoza erytrocytów i liza cytotoksyczna w śledzionie

- Typu zimnego - IgM

Główny mechanizm hemolizy - aktywacja układu dopełniacza

Choroba hemolityczna noworodków (erythroblastosis foetalis)

- Zwykle rezultat niezgodności grup krwi matki i płodu (konflikt serologiczny)

- Antygenem najczęściej odpowiedzialnym za konflikt serologiczny jest antygen D z układu antygenów grupowych Rh

- Hemoliza erytrocytów następuje wtedy, gdy przeciwciała matki przejdą przez łożysko i zwiążą się z antygenami krwinek czerwonych płodu

W zależności od nasilenia hemolizy, ChHN przebiega jako:

- Niedokrwistość hemolityczna

- Żółtaczka hemolityczna noworodków

- Ciężki uogólniony obrzęk płodu

Porody martwe dotyczą 15% przypadków; śmierć wewnątrzmaciczna zwykle ok. 20 tygodnia ciąży

Profilaktyka

- Wykrywanie potencjalnego ustawienia konfliktowego między matką a ojcem

- Oznaczanie miana przeciwciał anty-D (12 i 28 tydzień ciąży)

- W razie potrzeby - podawanie matce surowicy anty-D

- Leczenie - transfuzja wymienna i objawowe zwalczanie niewydolności krążeniowo - oddechowej i kwasicy

Reakcje poprzetoczeniowe

- Próba zgodności serologicznej /próba krzyżowa/ wykonywana przed przetoczeniem krwi to uzyskanie pewności, że w osoczu biorcy krwi nie ma przeciwciał, które mogłyby reagować z jakimkolwiek z antygenów krwinek czerwonych dawcy.

- Metoda wykrywania przeciwciał oparta na zjawisku aglutynacji erytrocytów pod wpływem przeciwciał pozostaje praktycznie niezmieniona od prawie 150 lat. Po raz pierwszy aglutynację zaobserwował A. Creite w Getyndze w 1869 r.

- Obecnie w diagnostyce powszechnie stosuje się test antyglobulinowy Coombsa bezpośredni i pośredni.

- W przypadku przetoczenia krwi niezgodnej grupowo dochodzi do masywnej hemolizy wewnątrznaczyniowej ze wszystkimi konsekwencjami rozpadu erytrocytów i podaży wolnej hemoglobiny co nieuchronnie prowadzi do wstrząsu. Po przeżyciu pierwszej reakcji rozwija się ostra niezapalna niewydolność nerek.

Niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna

- Występuje w przebiegu chorób, w których dochodzi do uogólnionego uszkodzenia śródbłonka naczyń (cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, naczyniaki, protezy zastawek) lub odkładania na wewnętrznej powierzchni naczyń skupień komórkowych lub kompleksów immunologicznych i agregatów płytkowych (nowotwory, kolagenozy)

- Erytrocyty przeciskając się przez zmienione drobne naczynia ulegają rozpadowi

- Szczególna postać - zespół hemolityczno - mocznicowy

Niedokrwistość aplastyczna

- Upośledzenie hemopoezy z postępującym zanikiem komórek jądrzastych w szpiku. Utkanie hematopoetyczne szpiku zastępowane jest tkanką tłuszczową

Podział niedokrwistości aplastycznych

  1. Wrodzone

  1. Nabyte

Niedokrwistość aplastyczna

- Objawy wynikające z niedokrwistości

- Skaza krwotoczna małopłytkowa (wybroczyny, sińce, krwawienia z nosa, dziąseł, dróg rodnych)

- Infekcje związane z neutropenią

Niedokrwistość Fanconiego

- Autosomalna recesywna, ujawnia się najczęściej w 5 - 10 r.ż.

- Obraz kliniczny niejednolity (postaci choroby A - G)

- Postępująca niewydolność szpiku

- Wady rozwojowe dotyczą ok. 70% chorych

- Małogłowie, mikrostomia, zniekształcenia kości kończyn

- Niska masa urodzeniowa, opóźniony wzrost

- Zaburzenia pigmentacji skóry, hipoplazja jąder, zez

Niedokrwistość Blackfana - Diamondsa

- Autosomalna recesywna lub dominująca

- Wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego w szpiku

- Wady rozwojowe u ok. 30% chorych

Nadkrwistości

Nadkrwistość (polycythaemia) - stan manifestujący się przede wszystkim zwiększeniem liczby erytrocytów i hemoglobiny we krwi obwodowej oraz podwyższeniem wartości hematokrytu.

Podział nadkrwistości

  1. Bezwzględne (prawdziwe)