LEKI UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO

Uk*ad nerwowy dzieli si* na dwa odr*bne uk*ady: o*rodkowy uk*ad nerwowy i obwodowy uk*ad nerwowy. Ten ostatni jest podporz*dkowany OUN i zwi*zany z nim systemem po**czeń nerwowych. Obwodowy uk*ad nerwowy dzieli si* na dwa zasadnicze uk*ady - uk*ad somatyczny (animalny) i uk*ad autonomiczny. Uk*ad somatyczny jest zale*ny od naszej woli i pozwala na wykonywanie dowolnych czynno*ci. Uk*ad autonomiczny nie jest podporz*dkowany naszej woli. Uk*ad autonomiczny dzieli si* na dwa przeciwstawne uk*ady, tj. uk*. sympatyczny (adrener­giczny, wspó*czulny) i uk*. parasympatyczny (cholinergiczny, przy­wspó*­czulny).

Podstawowa ró*nica pomi*dzy uk*adem somatycznym i autonomicznym polega na tym, *e w uk*adzie autonomicznym istniej* tzw. zwoje wegetatywne, które pe*ni* funkcje przeka*nikowe. Tych zwojów nie ma w uk*adzie animalnym. Autonomiczny uk*ad nerwowy reguluje czynno*ci wszystkich narz*dów wewn*trznych. Stan pobudzenia w o*rodkach autonomicznych powoduje wyzwolenie impulsu nerwowego, który przedostaje si* za pomoc* nerwów autonomicznych do ich zakończeń, znajduj*cych si* w narz*dach wykonawczych. W zakończeniach nerwowych wytwarzane s* okre*lone substancje chemiczne zwane neurohormonami (neuro­mediatorami, neuroprze­ka*­nikami), które dzia*aj* na okre*lone receptory i tym samym wywo*uj* okre*lone reakcje.

W obydwu uk*adach czynnikiem warunkuj*cym przenoszenie bod*ców s* tzw. neuromediatory. W uk*adzie somatycznym takim neuroprzeka*nikiem jest acetylo­cholina. W uk*adzie autonomicznym istnieje zró*nicowanie w zale*no*ci, czy jest to w*ókno przed- czy te* pozazwojowe. We w*óknach przedzwojowych przeka*nikiem jest acetylocholina. W uk*adzie autonomicznym parasympatycznym przeka*nikiem tak*e jest acetylocholina. W uk*adzie sympatycznym wyst*puje inny neurohormon, którym jest noradrenalina, a także w niewielkim stopniu adrenalina.

PODZIA* LEKÓW ZE WZGLĘDU NA SPOSÓB DZIA*ANIA

-leki pobudzaj*ce uk*ad sympatyczny;

-leki pora*aj*ce uk*ad sympatyczny;

-leki pobudzaj*ce uk*ad parasympatyczny;

-leki pora*aj*ce uk*ad parasympatyczny;

-leki pora*aj*ce zwoje uk*adu wegetatywnego;

TEORIA RECEPTOROWA - wed*ug tej teorii dzia*anie leków polega na tym, *e **cz* si* one z okre*lonymi, wybiórczo reaguj*cymi strukturami bia*kowymi (receptorami), które swoi*cie wi*** cz*steczk* leku, czego wynikiem jest okre*lony efekt farmakologiczny.

POWINOWACTWO LEKU DO RECEPTORA - jest to stopień dopasowania leku do receptora.

AKTYWNOŚĆ WEWNĘTRZNA - jest to zdolno** leku do pobudzenia receptora i wyzwolenia okre*lonego efektu farmakologicznego.

AGONISTA (LIGAND) - jest to lek maj*cy powinowactwo do receptora i maj*cy aktywno** wewn*trzn*, w nast*pstwie czego dochodzi do wyzwolenia okre*­lo­ne­go efektu farmakologicznego.

ANTAGONISTA - jest to lek maj*cy powinowactwo do receptora, ale nie maj*cy aktywno*ci wewn*trznej, nast*pstwem czego jest blokowanie receptora i uniemo*li­wia­nie tym samym wyzwolenia efektu w*a*ciwego agoni*cie. Jest to tak zwany antagonizm kompetycyjny.

SYNAPSA - jest to styk mi*dzy komórkami nerwowymi (neuronami) w ośrodkowym układzie nerwowym, w zwojach oraz mi*dzy neuronem a komórk* efektora (narz*du wykonawczego). W synapsie nast*puje przekazanie stanu czynno*ciowego z komórki na komórk* (przeka*nictwo synaptyczne). Synapsa sk*ada si* z b*ony presynaptycznej, która nale*y do zakończenia nerwowego, szczeliny synaptycznej i b*ony postsynaptycznej, tj. b*ony nast*pnej komórki. W kolbce synaptycznej znajduj* si* p*cherzyki synaptyczne, zawieraj*ce mediator.

Leki sympatykomimetyczne - s* to takie zwi*zki, które wyzwalaj* efekty podobne do objawów pobudzenia uk*adu wspó*czulnego.

Otrzymywanie dopaminy, noradrenaliny i adrenaliny

Noradrenalina zostaje zmagazynowana w zakończeniach nerwów sym­pa­tycznych w postaci kompleksu z ATP i z białkiem chromo­genin*. Tworzenie po**czeń kompleksowych zapobiega rozk*adowi noradrenaliny i jej dyfuzji z kolbki synaptycznej.

Natomiast w rdzeniu nadnerczy noradrenalina mo*e przekszta*ci* si* w adrenalin*, w wyniku metylacji przy udziale enzymu N-metylotransferazy.

Zarówno noradrenalina jak i adrenalina i ich strukturalne analogi, s* zwi*zkami nietrwa*ymi i w organi*mie ulegaj* rozk*adowi na drodze przemian enzymatycznych. Enzymami rozkładającymi aminy katecholowe s* COMT (katecholo-tleno-metylotransferaza) i MAO (monoamino­oksydaza).

Pod wp*ywem potencja*u czynno*ciowego noradrenalina, która jest zgromadzona w p*cherzykach synaptycznych w postaci kompleksów z ATP i chromogenin*, zostaje uwolniona, przechodzi przez b*on* presynaptyczn* i dostaje si* do szczeliny synaptycznej. Cz*** z uwolnionej nor­adre­naliny **czy si* z receptorem adrenergicznym wyzwalaj*c okre*lony efekt (ok. 10 %). Cz*** ulega resorpcji zwrotnej do p*cherzyków synaptycznych i tam tworzy kompleksy z bia*kiem i ATP. Pewna zaś ilo** ulega w szczelinie synaptycznej rozk*adowi pod wp*ywem COMT, a pozosta*a ilo**, w kolbce synaptycznej, jest rozk*adana przez MAO.

Leki uk*adu adrenergicznego dzia*aj* za po*rednictwem receptorów. Receptor adrenergiczny, który jest b*onowym bia*kiem integralnym sk*ada si* z dwóch cz**ci: receptora α i receptora β. W zakończeniach nerwów autonomicznych mamy dwa rodzaje postsynaptycznego receptora α - α₁ i α₂, oraz dwa rodzaje post­synap­­tycznego receptora β - β₁ i β₂. W obr*bie synapsy adrenergicznej znajduj* si* presynaptyczne receptory α₂ i β₁. Podstaw* podzia*u adrenoreceptorów jest wzgl*dna selektywno** powinowactwa do nich agonistów i antagonistów. Receptory, których wra*liwo** do amin katecholowych maleje w kolejno*ci noradrenalina - adrenalina - izoprenalina s* nazywane receptorami α. Natomiast odwrotny stopień wra*liwo*ci charakteryzuje receptory β.

BIOCHEMICZNY MECHANIZM POBUDZENIA ADRENERGICZNEGO

Ligand - agonista - **czy si* z odpowiadaj*cym mu receptorem i powoduje zmian* konformacji bia*ka receptorowego, przy czym ta zmiana **czy si* ze zmian* w*a*ciwo*ci bia*ka. Zmiana ta odbywa si* prawie b*yskawicznie i jest przekazywana do wn*trza komórki. Powoduje to uaktywnienie bia*ka regulatorowego co prowadzi do aktywacji lub hamowania b*onowych enzymów efektorowych, tj. cyklazy guanylowej lub cyklazy adenylowej. Powoduj* one wzrost st**enia przeka*ników drugiego rz*du, tj. cyklicznego GMP i cyklicznego AMP. Pod wp*ywem α-neuroprzeka*nika uaktywnia si* cyklaza guaninowa, która przekszta*ca GTP w cGMP. Powsta*y cGMP jest rozk*adany do GMP przez fosfodiesteraz*. Przy pobudzeniu β ATP pod wp*ywem cyklazy adenilowej przekszta*ca si* w cAMP, który jest rozk*adany do AMP przez fosfodiesteraz*.

Leki o dzia*aniu bezpo*rednim - **cz* si* z odpowiednim postsynaptycznym recep­torem adrenergicznym i wyzwalaj* reakcje charakterystyczne dla uk*adu wspó*­czulnego.

Leki o dzia*aniu po*rednim - wzmagaj* wydzielanie noradrenaliny z neu­ronów noradrenergicznych. Druga grupa leków o dzia*aniu po*rednim, to s* leki hamuj*ce resorpcj* zwrotn* noradrenaliny przez b*on* presynaptyczn* do kolbki synaptycznej, w wyniku czego zwi*ksza si* st**enie noradrenaliny w otoczeniu receptora. To z kolei prowadzi do stymulacji adrenergicznej.

Z A L E Ż N O Ś C I M I Ę D Z Y B U D O W Ą

A D Z I A * A N I E M L E K Ó W

Wi*kszo** leków adrenergicznych wywodzi si* od β-fenyloetyloaminy. Leki te dzia*aj* receptorowo i ich aktywno** receptorowa jest uzale*niona od nast*puj*cych czyn­ników:

-od obecno*ci podstawników w pier*cieniu benzenowym;

-od obecno*ci grup hydroksylowych przy w*glu β;

-od obecno*ci podstawników przy w*glu α;

-od braku lub obecno*ci podstawników przy grupie aminowej;

-od konfiguracji cz*steczki;

Podstawnikami w pier*cieniu benzenowym s* najcz**ciej grupy hydroksylowe, wzgl*dnie grupy metoksylowe. Obecno** tych podstawników lub ich brak, w pier*cieniu benzenowym, wzgl*dnie przy w*glu β decyduje o tym, czy lek dzia*a po*rednio czy bezpo*rednio. Do tego, aby lek dzia*a* bezpo*rednio lek musi zawiera* co najmniej dwa podstawniki w tych po*o*eniach, a wi*c w pozycji β i w pier*cieniu benzenowym. Zwi*zki, które zawieraj* tylko jeden podstawnik, w tym po*o*eniu, np. efedryna, maj*ca tylko jedn* grup* hydroksylow*, a nie za­wie­ra­j*­ca podstawników w pier*cieniu benzenowym, dzia*aj* po*rednio (podobnie jak te, które nie posiadaj* *adnych podstawników), a wi*c m.in. poprzez wp*yw na uwal­nianie noradrenaliny z neuronów adrenergicznych.

Obecno** grup hydroksylowych w pozycji 3 i 4 (meta lub para) pier*cienia benzenowego sprzyja aktywacji α- i β-adrenergicznej. Nieobecno** jednej lub obu grup hydroksylowych w pier*cieniu zmniejsza si** dzia*ania. Jednocze*nie brak tych podstawników wyd*u*a dzia*anie leków. Aminy katecholowe s* inaktywowane przez COMT, który metyluje grup* hydroksylow* w pozycji 3. Je*eli wi*c nie ma tych grup, to dzia*anie leku ulega os*abieniu.

W lekach sympatykomimetycznych o dzia*aniu bezpo*rednim podstawnik przy grupie aminowej wp*ywa na kierunek dzia*ania, a wi*c o dzia*aniu na α-receptory lub na β-receptory, wzgl*dnie α- i β-receptory. Leki z woln* grup* aminow*, wzgl*dnie z ma*ym podstawnikiem przy azocie (grupa metylowa -CH₃) s* zwykle agonistami α-receptorów, ale mog* by* tak*e agonistami β-receptorów (np. adrenalina). Nor­adrenalina, która nie zawiera podstawnika przy grupie aminowej, dzia*a znacznie silniej na receptory α, st*d jest ona omawiana w grupie leków adrenergicznych. Natomiast adrenalina, posiadaj*ca podstawnik metylowy, wykazuje powinowactwo zarówno do α- i β-receptorów - b*dzie wi*c ona omawiana w grupie leków α- i β-receptorowych. Leki z podstawnikiem alkilowym, zawieraj*cym dwa lub wi*cej atomów w*gla (np. z izopropylem -CH(CH₃)₂, czy te* tertbutylem -C(CH₃)₃), przy grupie aminowej s* „czystymi” agonistami β-receptorów.

Je*eli przy w*glu β wprowadzimy grup* hydroksylow* to powstaje wówczas centrum chiralno*ci. Przy asymetrii w*gla β, izomery o konfiguracji lewoskr*tnej L(-) maj* wi*ksz* si** dzia*ania ni* izomery o konfiguracji prawoskr*tnej D(+), np. lewoskr*tna adrenalina dzia*a dziesi** razy silniej ni* jej prawoskr*tny enancjomer.

Je*eli w*giel α podstawimy jakim* podstawnikiem to wówczas zostaje zachamowana oksydatywna dezaminacja przy udziale MAO, a tym samym wyd*u*a si* czas dzia*ania leku. Podstawnik przy w*glu α powoduje tak*e powstanie centrum asymetrii. W asymetrii przy w*glu α izomer prawoskr*tny D(+) wykazuje wi*ksz* aktywno** ni* lewoskr*tny enancjomer L(-).

LEKI UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO

Stosuje si* je w stanach podci*nienia, zapa*ci i wstrz*su. Leki te powoduj* wzrost ci*nienia krwi, a zatem s* to leki hipertensyjne. G*ównie tak dzia*aj* leki α-adrenergiczne i leki α- i β-adrenergiczne.

Niektóre z leków sympatykomimetycznych s* stosowane w stanach zapalnych b*on *luzowych nosa, poniewa* zw**aj* one naczynia krwiono*ne. S* to leki α-adre­ner­giczne. S* one stosowane **cznie z lekami p/histaminowymi, p/bakteryjnymi, itd.

S* one tak*e stosowane w dychawicy oskrzelowej, jako *rodki dzia*aj*ce rozszerzaj*co, rozlu*niaj*co na oskrzela. Jako takie stosowane s* leki β-adrenergiczne.

LEKI α-ADRENERGICZNE

S* to leki dzia*aj*ce na α-receptory, które s* rozmieszczone g*ównie w mi**niach g*adkich naczyń krwiono*nych, poza naczyniami wieńcowymi. Dlatego g*ównym efektem agonistycznego dzia*ania leków α-adrenergicznych jest silny skurcz naczyń krwiono*nych powoduj*cy wzrost ci*nienia krwi. To dzia*anie warunkuje zastosowanie tych leków w stanach hipotensyjnych, jako leki hipertensyjne. Stosuje si* je przy zapa*ci, w podci*nieniu kr**eniowym. Powoduj*c tak*e zw**enie obwodowych naczyń krwiono*nych usuwaj* przekrwienie b*ony *luzowej nosa, spojówek i st*d ich zastosowanie w ostrych nie*ytach nosa na tle zapalnym i alergicznym. Leków, w których wykorzystuje si* to ostatnie zastosowanie, nie u*ywa si* ogólno-ustrojowo, gdy* dzia*aj* toksycznie.

Poza tym niektóre leki α-adrenergiczne s* stosowane przy leczeniu jaskry, poniewa* obni*aj* one ci*nienie *ródga*kowe.

PODZIA* LEKÓW α-ADRENERGICZNYCH

POD WZGLĘDEM CHEMICZNYM

1. Pochodne β-fenyloetyloaminy;

2. Pochodne 2-imidazoliny (przy nie*ytach nosa);

ad. 1.

a). Norepinephrini bitartas;

b). Phenylephrini hydrochloridum;

c). Midodrini hydrochloridum;

ad. 2.

a). Naphazolini nitras / hydrochloridum;

b). Xylometazolini hydrochloridum;

c). Oxymetazolini hydrochloridum;

d). Tymazolini hydrochloridum;

e). Tetrazolini hydrochloridum;

C I E K A W O S T K A Czym ró*ni si* adrenalina od noradrenaliny ? Przedrostek „nor” oznacza, *e brakuje jakiego* podstawnika, w tym wypadku grupy metylowej. Wzi**o si* to z j*zyka niemieckiego: N U R O H N E R A D I C A L b e z * a d n e g o r o d n i k a

ad.1. Pochodne β-fenyloetyloaminy:

Norepinephrini bitartas

wodorowinian 1-(3,4-dihydroksyfenylo)-2-aminoetanolu

Noradrenalina nie dzia*a selektywnie. Jest bez­barwn*, krystaliczn* substancj*, ciemniej*ca pod wp*ywem *wiat*a lub powietrza. Stosuje si* j* w postaci injekcji, przy ci**kiej niewydolno*ci kr**enia, w stanach wysokiego podci*nienia, krwotokach, we wstrz*sie, zapa*ci kr**eniowej itp. Szybko pod­nosi ci*nienie krwi. Noradrenalin* stosuje si* jako dodatek do *rodków miejscowo znieczulaj*cych, w celu obkurczenia naczyń krwiono*nych i przed*u*enia czasu dzia*ania leku znieczulaj*cego.

Odmiana lewoskr*tna noradrenaliny dzia*a pi*tna*cie razy silniej ni* prawoskr*tna, czyli pi*tna*cie razy silniej ni* racemat. Otrzymany syntetyczny racemat rozdziela si* na antypody optycznie czynne za pomoc* kwasu D-winowego. Lewoskr*tny komponent krystalizuje z roztworu wodnego jako monohydrat wodoro­winianu. Natomiast odmiana prawoskr*tna pozostaje w *ugach pokrys­ta­licznych.

Phenylephrini hydrochloridum (synonim: Neosynephrine)

chlorowodorek 1-(3-hydroksy-fenylo)-2-metyloaminoetanolu

Bezpo*rednio pobudza receptory α-adrenergiczne, przez co wywo*uje skurcz naczyń krwiono*nych i tym samym podwy*sza ci*nienie krwi. Jest wi*c stosowany jako *rodek hipertensyjny. Czasem stosuje si* go miejscowo w stanach zapalnych b*on *luzowych nosa, a tak*e w okulistyce, w leczeniu jaskry, poniewa* obni*a ci*nienie *ródga*kowe.

Midodrini hydrochloridum (synonim: Gutron)

chlorowodorek 2-amino-N-2-[(2,5-dimetoksy-fenylo)-2-hydroksyetylo]-acetamid

Jest to lek o d*ugotrwa*ym dzia*aniu sympatykomimetycznym. Podobnie jak dwa poprzednie, wybiórczo pobudza receptory α-adrenergiczne. Podwy*sza ci*nienie krwi, przez co znajduje zastosowanie w zaburzeniach ci*nienia i w niedokrwieniu.

ad. 2. Pochodne 2-imidazoliny:

Naphazolini nitras

(prep. Rhinazin -Polfa)

azotan 2-(1-naftylo-metylo)-2-imidazoliny

Stosowany do miejscowego zw**enia naczyń krwiono*nych, w nie*ytach nosa na tle zapalnym lub alergicznym, w zapaleniu spojówek i zatok. Niektórzy autorzy okre*laj* to dzia*anie jako α₁-agonistyczne. Lek dzia*a szybko i d*ugotrwale.

Bardzo cz*sto te leki **czy si* z lekami p/histaminowymi. Np. azotan nafazoliny w po**czeniu z siarczanem antazoliny (lek p/histaminowy) oraz z kwasem borowym i wod* do wstrzykni** daje preparat z*o*ony o nazwie: RHINOPHENAZOL. Inne leki z*o*one to:

* SULFARINOL (p/bakteryjny) - azotan nafazoliny, sulfatioazol, chloreton (3,3,3-trichloro-2-metylo-2-propanol).

* BETADRIN - azotan nafazoliny oraz *rodek p/histaminowy - chlorowodorek difenhydraminy. Jest to sk*ad kropli do nosa. Je*eli dodamy jeszcze kwas borowy otrzymamy krople do oczu.

Xylometazolini hydrochloridum (synonim: Xylometazolin)

chlorowodorek 2-(4-tertbutylo-2,6-dimetylo-benzylo)-2-imidazoliny

Lek stosowany w postaci kropli jako *rodek p/obrz*kowy w ostrych stanach zapalnych b*on *luzowych. Zastosowanie to jest zwi*zane z miejscowym zw**aniem naczyń krwiono*nych.

Oxymetazolini hydrochloridum

chlorowodorek 2-(4-tertbutylo-3-hydroksy-2,6-dimetylo-benzylo)-2-imidazoliny

Ró*ni si* od poprzedniego tym, *e w pozycji 3 ma grup* hydroksylow*. Zw**a naczynia krwiono*ne, zmniejsza przekrwienie i obrz*k b*ony *luzowej nosa. Stosowany w ostrym i przewlek*ym nie*ycie nosa, zapaleniu zatok. Wprowadzenie podstawnika w pozycj* 3, sprawi*o, *e lek dzia*a d*u*ej ni* Xylometazolini hydro­chloridum.

Tymazolini hydrochloridum

(prep. Thymazen - Polfa)

chlorowodorek 2-(2-izopropylo-5-metylo-fenoksy-metylo)-2-imidazoliny

Dzia*anie i zastosowanie jest takie samo jak poprzednich leków.

Tetrazolini hydrochloridum (synonim: Visine)

chlorowodorek 2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylo)-2-imidazoliny

Ró*ni si* od leków omówionych wcze*niej brakiem grupy metylenowej pomi*dzy pier*cieniem imidazoliny i podstawnikiem bocznym.

LEKI β-ADRENERGICZNE

S* to leki pochodne β-fenyloetyloaminy i s* one lekami wy**cznie syn­te­tycz­nymi. Dzia*aj* na receptory β₁- i β₂-adrenergiczne, które s* usytuowane:

* receptory β₁ - wyst*puj* g*ównie w mi**niu sercowym. Pobudzenie tych receptorów zwi*ksza kurczliwo** i intensywno** skurczów mi**nia sercowego.

* receptory β₂ - wyst*puj* g*ównie w oskrzelach, w tchawicy, w macicy i w mi**niach g*adkich obwodowych naczyń krwiono*nych. Pobudzenie tych receptorów powoduje rozkurcz mi**ni g*adkich oskrzeli, hamowanie skurczów mi**ni g*adkich macicy oraz rozszerzenie obwodowych naczyń krwiono*nych. Pobudzenie tych receptorów aktywuje procesy metaboliczne, tj. glikoliz*, glikogenogenez* oraz zwi*ksza wydzielanie insuliny.

PODZIA* LEKÓW β-ADRENERGICZNYCH

I. Leki nieselektywne lub ma*oselektywne:

Isoprenalini hydrochloridum

chlorowodorek 1-(3,4-dihydroksy-fenylo)-2-izopropylo-aminoetanolu

Stosowany w dychawicy oskrzelowej, gdy* dzia*a na receptory β₂ w mi**niach g*adkich oskrzeli, ale tak*e pobudza receptory β₁ w mi**niu sercowym. Stosowanie tego leku powoduje wyst*pienie efektów ubocznych, tj. ko*atanie serca, arytmi*, obni*enie ci*nienia. Dzi* zosta* wyparty przez inne leki, które dzia*aj* selektywnie, wy**cznie na mi**nie oskrzeli. Mo*na go podawa* do*ylnie jako lek przy*pieszaj*cy akcj* serca.

Orciprenalini sulfas - jest to izomer Isoprenalini hydrochloridum

(prep. Astmopent - Polfa)

siarczan 1-(3,5-dihydroksy-fenylo)-2-izopropylo-aminoetanolu

U*o*enie grup hydroksylowych w pozycji 3 i 5 powoduje zwi*kszenie od­por­no*ci leku na COMT. Jest wi*ksza wybiórczo** w dzia*aniu na receptory β-adrenergiczne znajduj*ce si* w ró*nych narz*dach (podobnie jak lek poprzedni dzia*a na receptory β₁ i β₂). Pobudza najsilniej receptory β₂ w mi**niach g*adkich oskrzeli, s*abiej receptory β₁ mi**nia sercowego, a najs*abiej dzia*a na β₂ receptory znajduj*ce si* w mi**niach g*adkich obwodowych naczyń krwiono*nych. Lek stosowany w dychawicy oskrzelowej, w zapaleniu oskrzeli i w bloku przedsionkowo-komorowym.

II. Leki dzia*aj*ce selektywnie:

Dobutamini hydrochloridum (synonimy:Dobuject, Dobutrex, Dobutamine)

chlorowodorek 4-{2-[3-(p-hydroksy-fenylo)-1-metylo-propyloamino]}-etylo-pirokatechiny

Lek o dzia*aniu α- i β-adrenergicznym, b*d*cy pochodn* dopaminy. By* on kiedy* u*ywany jako selektywny agonista receptora β₁-adrenergicznego. Pobudza akcj* serca (cardiostymulans). Stwierdzono, *e odmiana lewoskr*tna jest silnym agonist* α_1­-receptorów, natomiast s*abym agonist* receptorów β₁ i β₂. Natomiast enancjomer prawoskr*tny jest silnym agonist* receptorów β₁ i β₂, a nie wywiera widocznego wp*ywu na receptory α. Stosowany jest przy schorzeniach mi**nia sercowego.

III. Leki selektywnie dzia*aj*ce - agoni*ci receptora β₂-adrenergicznego w mi**niach g*ad­kich oskrzeli i macicy:

I g r u p a - szybko i krótko dzia*aj*ce (4-6 godz.); s*u** do przerywania ataków i prewencji astmy np. Salbutamoli sulfas i Terbutalini sulfas.

Salbutamoli sulfas (synonimy: Salbutamol, Salbupart - stos. w po*o*nictwie; Salbutamol prolongatum - lek o przed*u*onym dzia*aniu)

siarczan 1-(4-hydroksy-3-hydroksymetylo-fenylo)-2-tertbutyloaminoetanolu

Lek stosowany do przerywania i prewencji ataków astmy, a tak*e hamuj*cy skurcze macicy.

Terbutalini sulfas (synonim: Bricanyl)

siarczan 1-(3,5-dihydroksy-fenylo)-2-tertbutyloaminoetanolu

Lek ten jest homologiem orcyprenaliny. Rozszerza oskrzela, a wi*c dzia*a przede wszystkim na receptory β₂. S*u*y do przerywania i prewencji ataków astmy.

I I g r u p a - o *rednim czasie dzia*ania (do 8 godz.), np. Fenoteroli hydro­bromicum.

Fenoteroli hydrobromidum (synonim: Partusisten - w po*o*nictwie;

Fenoterol, Berotec, Berodual)

bromowodorek 1-(3,5-dihydroksy-fenylo)-2-[2-(4-hydroksy-fenylo)-1-metylo]-etylo­etanolu

Lek stosowany zapobiegawczo i leczniczo w dychawicy oskrzelowej, zapaleniu oskrzeli, w rozedmie p*uc, a tak*e hamuj*co w skurczach macicy (m. in. jest podawany przed cesarskim ci*ciem).

I I I g r u p a - d*ugo dzia*aj*ce (powy*ej 12 godz.) - stosowane w prewencji ataków astmy, np. Salmeterolum.

Salmeterolum (synonim: Serevent)

alkohol 5-{1-hydroksy-2-[6-(4-fenylo-butoksy)-heksyloamino]-etylo}-salicylowy

Lek stosowany w prewencji ataków astmy, w zapaleniu oskrzeli, w rozedmie p*uc. Jest selektywnym i d*ugo­dzia*aj*cym agonist* receptorów β₂-adrenergicznych.

IV. Antagoni*ci receptora β₂-adrenergicznego znajduj*cego si* w obwodowych naczy­niach krwiono*nych:

Bamethani sulfas (synonim: Vasculat, Bametan)

siarczan 1-(4-hydroksy-fenylo)-2-n-butyloamino-1-etanolu

Nie dzia*a na receptory β₂ znajduj*ce si* w oskrzelach i w macicy, a tylko na te, które znajduj* si* w mi**niach g*adkich obwodowych naczyń krwiono*nych. Rozszerza on obwodowe naczynia krwiono*ne i jest stosowany w zaburzeniach kr**enia obwo­do­wego.

LEKI α- i β-ADRENERGICZNE

PODZIA* LEKÓW α-, β-ADRENERGICZNYCH

1. Leki dzia*aj*ce wy**cznie obwodowo:

* Epinephrini tartras / hydrochloridum;

* Etilephrini hydrochloridum;

* Dopamini hydrochloridum;

2. Leki dzia*aj*ce zarówno na obwodowy jak i o*rodkowy uk*ad nerwowy na drodze po*redniej lub bezpo*redniej:

* Ephedrini hydrochloridum;

* Pseudoephedrini sulfas;

* Cocaini hydrochloridum;

U W A G A Amfetamina - obecnie nie jest stosowana w lecznictwie, poniewa* powoduje silne pobudzenie o*rodkowego uk*adu nerwowego. Jest narkotykiem, powoduje wyst*pienie stanów euforycznych. Pochodne amfetaminy s* stosowane jako zwi*zki hamuj*ce *aknienie (ano­rexigenica) - Chlorphentermini hydrochloridum, Dexfenfluramini hyd­ro­­chlo­ridum. Innym *rodkiem hamuj*cym *aknienie jest Mazindolum, ale nie jest on pochodn* amfetaminy.

Dzia*anie trochodylatacyjne - polega na rozszerzeniu mi**ni g*adkich naczyń krwio­no*nych.

Dzia*anie pokolityczne - hamowanie skurczy macicy.

ad. 1. Leki dzia*aj*ce wy**cznie obwodowo:

Epinephrini tartras

winian 1-(3,4-dihydroksyfenylo)-2-metyloamino-1-etanolu

Adrenalina dzia*a zarówno na receptor α jak i na receptor β, wyzwalaj*c reakcje wspó*czulne z obu tych receptorów. W du*ych dawkach powoduje zw**enie obwodowych naczyń krwiono*nych, a w ma*ych dzia*a rozszerzaj*co. Adrenalina dzia*a na mi*sień sercowy, powoduj*c krótkotrwa*e przy*pieszenie akcji serca. Oprócz tego pora*a mi**nie g*adkie oskrzeli, rozszerzaj*c ich *wiat*o. Wp*ywa na przemian* materii, g*ównie na przemian* w*glowodanów. Jest lekiem z wyboru we wstrz*sie anafilaktycznym. Stosowany tak*e w zapa*ci pochodzenia sercowego.

Etilephrini hydrochloridum

chlorowodorek 1-(3-hydroksy-fenylo)-2-etyloamino-1-etanolu

Ma wyd*u*one dzia*anie hipertensyjne, dzi*ki obecno*ci tylko jednej grupy hydroksylowej w pier*cieniu benzenowym. Lek zwi*ksza wydolno** mi**nia sercowego. Stosuje si* w zapa*ci naczyniowej oraz w podci*nieniu t*tniczym.

Dopamini hydrochloridum

chlorowodorek 2-(3,4-dihydroksy-fenylo)-etyloaminy

Jest prekursurem noradrenaliny. Pe*ni w uk*adzie dopaminergicznym funkcje przeka*nikowe. Powstaje w wyniku dekarboksylacji L-dopy. W ma*ych dawkach lek ten pobudza receptory dopaminergicznie, g*ównie w nerkach. W zwi*zku z tym zwi*ksza przep*yw nerkowy i powoduje wzmo*ony przep*yw moczu. W wi*kszych dawkach pobudza receptory β₁ w sercu, a w jeszcze wi*kszych stymuluje receptory α₁. Stosuje si* j* w niewydolno*ci kr**enia, we wrodzonych wadach serca, a tak*e w niewydolno*ci serca spowodowanego d*ugotrwa*ym stosowaniem glikozydów z Digitalis sp.

ad. 2. Leki dzia*aj*ce zarówno na obwodowy jak i o*rodkowy uk*ad nerwowy na drodze po*redniej lub bezpo*redniej:

Ephedrini hydrochloridum (synonim: Efetonina)

chlorowodorek D(-)-erytro-1-fenylo-2-metyloamino-1-propanolu

Bezpo*rednio pobudza obwodowe receptory α- i β-adrenergiczne. Po*rednio zwi*ksza uwalnianie noradrenaliny z neuronów adrenergicznych jak równie* hamuje resorpcj* neuroprzeka*nika do kolbki synaptycznej.

Lek ten nie jest inaktywowany przez COMT, poniewa* nie ma grup hydroksylowych w pier*cieniu benzenowym. W zwi*zku z tym dzia*a d*ugo. Dzi*ki obecno*ci podstawnika przy w*glu α zahamowana jest oksydatywna dezaminacja przy udziale MAO.

Jest to lek pochodzenia ro*linnego. Wyst*puje u Ephedra vulgaris. Obok dzia*ania obwodowego, wykazuje on bardzo silne dzia*anie o*rodkowe, dzi*ki nie­obecno*ci grup hydroksylowych w pier*cieniu benzenowym. Ich brak zwi*ksza rozpuszczalno** leku w lipidach i lek przenika do centralnego uk*adu nerwowego.

Rozszerza oskrzela, zw**a naczynia krwiono*ne, przy*piesza akcj* serca i nieznacznie wzmaga przemian* materii w porównaniu z adrenalin*. Dzia*a d*u*ej lecz s*abiej od adrenaliny. Znajduje zastosowanie w chorobach sercowo-p*ucnych, w dychawicy oskrzelowej, w zapaleniu b*on *luzowych nosa, w okulistyce, jako *rodek rozszerzaj*cy *renice, w omdleniach, w stanach podci*nienia. Wykazuje dzia*anie o*rodkowe, przy czym to dzia*anie jest typu analeptycznego (analeptyki to s* leki cuc*ce).

D(-)-erytro (czynna)	D(+)-erytro
D(-)-treo	D(+)-treo

Leki z*o*one, w sk*ad których wchodzi efedryna.

* BELLADRINAL - wyci*g z pokrzyku wilczej jagody - Atropa belladonna (chloro­wodorek efedryny; kofeina; teofilina);

*ALLERGASTHMIN (chlorowodorek efedryny; fenazolina; fenobarbital; teofilina);

* LUMIDRINAL (chlorowodorek efedryny; fenazon; fenobarbital; kofeina);

Pseudoephedrini sulfas (synonim: Isoephedrinum)

Rozszerza oskrzela, zmniejsza przekrwienie b*ony *luzowej nosa. Bardzo wa*ny jest lek z*o*ony o nazwie DISOPHROL, zawieraj*cy siarczan pseudoefedryny i maleinian deksbrom­fenir­aminy. Jest to lek o przed*u*onym dzia*aniu, nawet do 24 go­dzin. Znajduje zastosowanie w leczeniu kataru, w tym tak*e kataru siennego.

Cocaini hydrochloridum

chlorowodorek 2-metoksy-karbonylo-3-benzoiloksy-tropanu

Dzia*a obwodowo i o*rodkowo sympatykomimetycznie. Hamuje wychwyt doneuronalny noradrenaliny w obwodowym i o*rodkowym uk*adzie nerwowym. Poza tym dzia*a miejscowo znieczulaj*co.

Amphetamini sulfas

siarczan 1-fenylo-2-aminopropanu

Jest *rodkiem zaliczanym do grupy leków hamuj*cych *aknienie (ano­rex­i­ge­nica). Przyk*adem takiego leku jest Avipron, czyli chlorowodorek 1-(p-chloro­fenylo)-2-metylo-2-aminopropanu.

Dexfenfluramini hydrochloridum (synonim: Ponderal)

chlorowodorek 1-(3-trifluoro-metylo-fenylo)-2-etyloaminopropanu

Jest to pochodna amfetaminy. Lek hamuje *aknienie, dzia*a glikolitycznie. Jest stosowany w oty*o*ci, poza oty*o*ci* spowodowan* zaburzeniami endokrynowymi. Ma s*absze dzia*anie uzale*niaj*ce ni* Avipron.

Mazindolum (synonim: Mazindol, Teronac)

5-(p-chlorofenylo)-3,5-dihydro-2H-imidazo [2,1-a] izoindol-5-ol

Nie ma nic wspólnego ze szkieletem amfetaminy. Jest stosowany w oty*o*ci, poniewa* hamuje *aknienie.

Przyk*ady syntez pochodnych

β-fenylo-etyloaminy

__________________________________

__________________________________

__________________________________

__________________________________

__________________________________

__________________________________

Leki sympatykolityczne - (antagoni*ci uk*ady sympatycznego) s* to takie zwi*zki, które powoduj* wy**czenie uk*adu sympatycznego.

PODZIA* LEKÓW SYMPATOLITYCZNYCH

ZE WZGLĘDU NA MECHANIZM DZIA*ANIA

1). leki adrenolityczne - bezpo*rednio blokuj* receptory α lub β, wzgl*dnie α i β. S* to leki, które maj* powinowactwo do receptora, a nie maj* aktywno*ci wewn*trznej.

2). leki sympatolityczne - dzia*aj* po*rednio, m. in. poprzez hamowanie syntezy amin katecholowych, wzgl*dnie poprzez magazynowanie i ich uwalniania z zakończeń nerwowych.

LEKI α-ADRENOLITYCZNE

Dzia*aj* antagonistycznie w stosunku do noradrenaliny i innych *rodków adrenergicznych. Blokuj* receptory α i jest to jednoznaczne z efektem para­sym­patykotoni. Blokada receptorów α powoduje rozszerzenie obwodowych naczyń krwiono*nych i w efekcie spadek ci*nienia krwi. Leki tej grupy s* stosowane jako *rodki hipotensyjne.

PODZIA* LEKÓW α-ADRENOLITYCZNYCH

POD WZGLĘDEM CHEMICZNYM

1. Pó*syntetyczne i syntetyczne pochodne ergoliny - dihydropochodne wielko­cz*steczkowych alkaloidów sporyszu - amidy kwasu dihydrolizergowego:

* Dihydroergotamini mesylas;

* Dihydroergotamini tartras;

* Dihydroergotoxini mesylas;

* Dihydroergotoxini esylas;

2. Pochodne 8-hydroksymetyloergoliny:

* Nicergolinum;

3. Pochodne imidazoliny:

* Tolazolini hydrochloridum;

4. Pochodne chinazoliny:

* Prazosini hydrochloridum;

* Terazosini hydrochloridum;

* Doxazosini mesylas;

5. Leki o ró*nej budowie - pochodne 6-aminouracylu:

* Urapidylum;

ad 1. Pó*syntetyczne i syntetyczne pochodne ergoliny - dihydropochodne wielko­cz*­s­tecz­kowych alkaloidów sporyszu - amidy kwasu dihydrolizergowego:

Ergolina	Kwas lizergowy	Kwas izolizergowy

Pod wzgl*dem chemicznym alkaloidy sporyszu s* to amidy kwasu lizergowego lub jego izomeru - kwasu izolizergowego. Podstaw* ich budowy stanowi ergolina. Jest to uk*ad czteropier*cieniowy, zbudowany z indolu oraz z uwodornionej chinoliny.

Zarówno kwas lizergowy, jak i kwas izolizergowy s* pochodnymi 6-metylo-9,10-didehydroergoliny. St*d mo*na je okre*la*, jako:

kwasy 6-metylo-9,10-didehydro-ergolino-8-karboksylowe

Oba kwasy ulegaj* epimeryzacji - zmiana przestrzennego u*o*enia grupy karb­o­ksylowej i wodoru przy w*glu 8.

Alkaloidy sporyszu zajmuj* specjaln* pozycj* w*ród α-adrenolityków. Pó*syntetyczne pochodne tych alkaloidów oprócz blokowania receptorów α, powoduj* na drodze bezpo*redniej, silny skurcz naczyń krwiono*nych i narz*dów g*adko-mi**niowych (dzia*anie miotoniczne), g*ównie macicy (dzia*anie oksytotyczne). Aby usun** dzia*anie kurcz*ce pochodnych sporyszu, uwodorniono wi*zanie podwójne w pozycji 9-10.

M a * o c z * s t e c z k o w e a m i d y k w a s u l i z e r g o w e g o

wzór ogólny pochodnych kwasu lizergowego

Ergometrinum

R₁ = H-

R₂ = HO-CH₂-CH(CH₃)-NH-

Nie jest *rodkiem α-adrenolitycz­nym. Ma zastosowanie w po*o­*nic­twie i ginekologii. Dzia*a oksyto­tycznie. Stosuje si* w poporodowej atonii macicy, do hamowania krwawień macicznych, w zapaleniu b*ony *luzowej macicy oraz w trzeciej fazie porodu, aby przy*­pieszy* odej*cie *o*yska i zwini*cie macicy.

Methylergometrini maleas / tartras

R₁ = H-

R₂ = HO-CH₂-CH(C₂H₅)-NH-

Dzia*anie i zastosowanie takie samo jak leku omówionego wcze*niej.

W i e l k o c z * s t e c z k o w e a m i d y k w a s u l i z e r g o w e g o

wzór cz**ci amidowej wielkocz*steczkowych amidów kwasu lizergowego

Ergotamini tartras (gr. ergotaminy)

R₁ = C₆H₅-CH₂-

R₂ = H-

R₃ = H-

Ergozyna (gr. ergotaminy)

R₁ = (H₃C)₂-CH-CH₂-

R₂ = H-

R₃ = H-

Ergokrystyna (gr. ergotoksyny)

R₁ = C₆H₅-CH₂-

R₂ = CH₃-

R₃ = CH₃-

Ergokryptyna (gr. ergotoksyny)

R₁ = (H₃C)₂-CH-CH₂-

R₂ = CH₃-

R₃ = CH₃-

Ergokornina (gr. ergotoksyny)

R₁ = (H₃C)₂-CH-

R₂ = CH₃-

R₃ = CH₃-

Wielkocz*steczkowe amidy kwasu lizergowego musz* by* zabezpieczone przed dost*pem wilgoci i *wiat*a, poniewa* grupa amidowa tych zwi*zków jest nietrwa*a i *atwo hydrolizuje.

Ergotamini tartras

(prep. Coffecorn mite i forte - zawiera winian ergotaminy i kofein*)

Wykazuje dzia*anie oksytotyczne i silne dzia*anie naczyniowe (bezpo*rednio kurczy naczynia krwiono*ne). Dzia*a równie* α-adrenolitycznie, ale tylko na niektóre narz*dy. Bardzo silnie obkurcza naczynia mózgowe, dlatego jest ona cz*sto stosowana z lekami uspokajaj*cymi, wzgl*dnie z alkaloidami pokrzyku wilczej jagody - Atropa belladonna - w napadowych, migrenowych bólach g*owy, spowodowanych rozsze­rzeniem naczyń krwiono*nych opon mózgowych. Jest to tzw. migrena czerwona.

Stosowana jest tak*e w po*o*nictwie do obkurczania macicy po porodzie. Hamuje równie* krwawienia maciczne.

Nie jest to jednak typowy α-adrenolityk. Dzia*anie adrenolityczne wykazuje tylko w stosunku do t*tnic jamy brzusznej.

Dihydroergotamini mesylas (tartras) (synonim: Dihydroergotamin)

Jest ona przyk*adem pó*syntetycznych, wielkocz*steczkowych alkaloidów sporyszu. Uwodornienie znosi dzia*anie kurcz*ce mi**nie g*adkie, np. naczyń krwio­no*­nych, macicy, itp. Jednocze*nie uwodornienie zwi*ksza dzia*anie adrenolityczne i wp*yw na o*rodkowy uk*ad nerwowy oraz zmniejsza toksyczno**. Stosowana przy skurczach naczyniowych, g*ównie w obr*bie mózgu (np. w migrenie).

Wchodzi w sk*ad leku z*o*onego o nazwie HYDACORN, który zawiera winian dihydroergotaminy, kofein* oraz fenyzoin*, która jest pochodn* hydazoiny i jest stosowana jako lek p/epileptyczny. Lek ten w*a*nie dzia*a p/migrenowo.

Dihydroergotoxini esylas - [DH-ergotoxin]

Jest to mieszanina trzech uwodornionych alkaloidów: dihydroergokrystyny, dihydroergokryptyny i dihydroergokorniny.

Powoduje rozszerzenie obwodowych naczyń krwiono*nych i spadek ci*nienia krwi. Stosowany w chorobach obwodowych naczyń krwiono*nych, w zaburzeniach kr**enia mózgowego, we wstrz*sie pourazowym. Dihydroergokrystyna wchodzi w sk*ad leku z*o*onego o nazwie VENACORN i ANAVENOL (metanosulfonian dihydroergokrystyny, eskulina i rutyna). Lek poprawia kr**enie w naczyniach obwodowych wskutek ich rozszerzenia przez dihydroergokrystyn*. Eskulina i rutyna zmniejszaj* prze­pusz­czal­no** *cian naczyń krwiono*nych.

Bromocriptini mesylas (synonim: Bromocorn, Parlodel, Bromergon)

2-bromo-L-ergokryptyna

Nie jest to α-adrenolityk. Jest to pó*syntetyczna pochodna naturalnych alkaloidów sporyszu. Ma zastosowanie w leczeniu mlekotoku. Hamuje wydzielanie prolaktyny. Jako agonista receptorów dopaminergicznych ma zastosowanie w chorobie Parkinsona. Hamuje wydzielanie hormonów wzrostu, st*d jego zastosowanie w akromegalii.

ad. 2. Pochodne 8-hydroksymetyloergoliny:

Nicergolinum (synonim: Adavin, Sermion)

Lek dzia*a α-adrenolitycznie. Rozszerza naczynia krwiono*ne, wzmaga przep*yw krwi, szczególnie w mózgu. Zwi*ksza ukrwienie tkanki mózgowej, siatkówki i kończyn dolnych. Ma dzia*anie hipotensyjne. Hamuje tak*e agregacj* p*ytek krwi.

ad. 3. Pochodne imidazoliny: leki te cechuje du*a selektywno**

Tolazolini hydrochloridum (synonim: Pridazol)

chlorowodorek 2-benzylo-2-imidazoliny

Dzia*a na α₁ i α₂ receptory, z tym, *e silniej dzia*a na α₂. Ma zbli*on* budow* do agonistów, a wykazuje przeciwny efekt. Silnie rozszerza obwodowe naczynia krwiono*ne, ma silne dzia*anie hipotensyjne. Zalecany w schorzeniach obwodowych naczyń krwiono*nych na tle mia*d*ycowym, w chorobach kończyn

ad. 4. Pochodne chinazoliny:

Prazosini hydrochloridum (synonim: Polpressin, Pratsiol)

chlorowodorek 2-[4-(2-furoilo)-1-piperazynylo]-4-amino-

-6,7-dimetoksy-chinazoliny

Dzia*aj* obwodowo i s* to leki α₁-adrenolityczne. Prazosina dzia*a 5000 razy silniej na receptory α₁ ni* na α₂. W wyniku blokady postsynaptycznych receptorów α₁-adrenergicznych dzia*a hipotensyjnie. Dzia*a bezpo*rednio spazmo­litycznie (rozkurczowo) na mi**nie g*adkie. Jest inhibitorem fosfodiesterazy. Hamuje wewn*trzkomórkowe przemiany wapnia (jest antagonist* wapnia). Zmniejsza st**enie protein mia*d*ycorodnych.

Terazosini hydrochloridum (synonim: Heitrin, Hytrin)

chlorowodorek 2-[4-(2-tetrahydrofuranylokarbonylo-1-piperazynylo)]-4-amino-6,7-dimetoksychinazoliny

Uwodornienie pier*cienia furanowego sprawia, *e lek ma znacznie d*u*szy okres pó*trwania (T_1/2 = 10 - 18 godzin). Mo*na go podawa* raz dziennie. Blokuje post­synaptyczne receptory α_1­-adrenergiczne. Powoduje to rozszerzenie naczyń krwio­no*nych oraz zmniejszenie oporu naczyniowego. Jest stosowany jako lek hipotensyjny. Powoduje tak*e zmniejszenie st**enia protein mia*dzycorodnych (o ma*ej i bardzo ma*ej g*sto*ci).

Doxazosini mesylas (synonim: Carpular, Diblocin)

metylosulfonian 2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksym-2-karbonylo)]-

-1-piperazynylo-4-amino-6,7-dimetoksychinazoliny

Lek ten wybiórczo blokuje receptory α_1­-adrenergiczne. Obni*a ci*nienie krwi. Dzia*a bezpo*rednio zwiotczaj*co na mi**nie g*adkie. Jest to lek pierwszego wyboru w nadci*nieniu t*tniczym.

ad. 5. Leki o ró*nej budowie - pochodne 6-aminouracylu:

Urapidylum (synonim: Ebrantil)

6-{[3-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-propylo]-amino}-

-1,3-dimetylouracylo-2,4 (1H, 3H)-pirymidynodion

Lek wprowadzony do praktyki klinicznej stosunkowo niedawno. Wykazuje dzia*anie obwodowe i o*rodkowe. Mechanizm dzia*ania taki sam jak w przypadku po­chod­nych chinazoliny. Hamuje postsynaptyczne receptory α₁. Pobudza te* pre­sy­nap­tyczne receptory α₂. Lek stosowany w d*ugotrwa*ym leczeniu ci**kiego nadci*nienia.

LEKI β-ADRENOLITYCZNE

Leki te zosta*y odkryte przypadkowo podczas badań nad izoprenalin*. Stwierdzono, *e podstawienie grup hydroksylowych w pier*cieniu benzenowym podstawnikami chlorkowymi sprawi, *e lek nie b*dzie wykazywa* dzia*ania β-adre­ner­gicznego, tylko b*dzie si* zachowywa* jak nieselektywny β-bloker.

1-(3,4-dihydroksyfenylo)- -2-izopropyloaminoetanolu

1-(3,4-dichlorofenylo)- -2-izopropyloaminoetanolu

Stwierdzono tak*e, *e wprowadzenie do uk*adu aromatycznego grupy nitrowej, etylosulfamidowej itp. powoduje, *e lek dzia*a β-adrenolitycznie. Jednak te leki nie s* dzisiaj stosowane. Z tej grupy leków mo*na czasem spotka* lek o nazwie Sotalol.

Nowa generacja β-blokerów to leki, w których pomi*dzy cz*** aromatyczn* a cz*** etanoloaminow* wprowadzono ugrupowanie oksymetylenowe (-O-CH₂-).

Wzór ogólny leków β-adrenolitycznych

Ar - podstawnik aromatyczny jedno- lub dwupier*cieniowy (mo*e to by* uk*ad z heteroatomem);

R - izopropyl lub tertbutyl;

* w przeciwieństwie do β-adrenergików w β-blokerach selektywno** jest skierowana na receptor β₁ mi**nia sercowego (leki kardiostymuluj*ce);

* budowa cz**ci aromatycznej decyduje o tym czy lek dzia*a selektywnie. Je*eli jest to podstwnik aromatyczny lub heteroaromatyczny jednopier*cieniowy, zawieraj*cy w pozycji para ugrupowanie eterowe wzgl*dnie karbamidowe, to lek dzia*a kardioselektywnie;

* leki te posiadaj* centrum asymetrii - izomery lewoskr*tne dzia*aj* silniej, lecz w lecznictwie stosuje si* tak*e racematy.

D Z I A * A N I E

Leki te dzia*aj* na zasadzie antagonizmu konkurencyjnego z aminami katecholowymi. Dzi*ki temu receptory β₁ mi**nia sercowego s* nieosi*galne dla amin katecholowych, co powoduje spadek pobudliwo*ci mi**nia sercowego.

Niektóre z β-blokerów wykazuj* nieznacznie nasilon* aktywno** sympatyko­mimetyczn*. Efektem tego jest nieznaczne przy*pieszenie akcji serca. Leki posiadaj*ce miernie nasilon* aktywno*ci* sympatykomimetyczn* s* bezpieczniejsze od „czystych” β-blokerów, gdy* nie doprowadzaj* do kardiodepresji.

Niektóre spo*ród β-blokerów, a zw*aszcza te o charakterze lipofilowym, wy­ka­zuj* dzia*anie stabilizuj*ce na b*on* komórkow*. Jest to tzw. nieswoiste dzia*anie b*onowe, polegaj*ce na miejscowym znieczulaniu obwodowych nerwów czuciowych.

Efekt dzia*ania farmakologicznego leków β-adrenolitycznych jest wypadkow* trzech typów dzia*ań:

* antagonistycznego;

* agonistycznego;

* nieswoistego dzia*ania b*onowego;

Z A S T O S O W A N I E

 Nadci*nienie t*tnicze.

 Choroba niedokrwienna serca.

 Zaburzenia rytmu serca.

 W leczeniu jaskry (niektóre).

 Wspomagaj*co w niedoczynno*ci tarczycy.

Zastosowanie tych leków w chorobie niedokrwiennej serca jest wynikiem zmniejszenia wp*ywu uk*adu adrenergicznego na mi*sień sercowy, przez co jego praca ulega spowolnieniu. W efekcie maleje zu*ycie tlenu.

Dzia*anie p/nadci*nieniowe wynika g*ównie ze zmniejszenia minutowej obj*to*ci wyrzutowej serca, a tak*e z dzia*ania rozszerzaj*cego mi**nie g*adkie obwodowych naczyń krwiono*nych.

PODZIA* LEKÓW β-ADRENOLITYCZNYCH

ZE WZGLĘDU NA MIEJSCE DZIA*ANIA

1. Leki nieselektywne - blokuj*ce zarówno receptor β₁ jak i β₂.

2. Leki kardioselektywne - blokuj*ce receptor β₁ mi**nia sercowego.

ad. 1. Leki nieselektywne - blokuj*ce zarówno receptor β₁ jak i β₂:

Propranololi hydrochloridum

(prep. Propranolol - Polfa)

chlorowodorek 1-(α-naftyloksy)-3-izopropyloamino-2-propanolu

Lek dzia*a nieselektywnie. Jest pozbawiony aktywno*ci sympatykomimetycznej, ale posiada nieswoiste w*a*ciwo*ci b*onowe. Stosuje si* go w zaburzeniach rytmu i chorobie niedokrwiennej serca, w nadci*nieniu, w nerwicy l*kowej i abstynencji alkoholowej.

Pindololum (synonim: Visken, Viskaldix)

1-(4-indoliloksy)-3-izopropyloamino-2-propanolu

Pier*cień indolu sprawia, *e lek dzia*a 5-10 razy silniej od propranololu. Jest to niepe*ny antagonista receptorów β, poniewa* posiada nieznacznie nasilon* aktywno** sympatykomimetyczn*. Nie wykazuje natomiast nieswoistych w*a*ciwo*ci b*onowych. Jest to najsilniejszy antagonista i agonista ze wszystkich β-blokerów tu omawianych. Stosowany jest w zaburzeniach rytmu i chorobie niedokrwiennej serca, a tak*e w nadci*nieniu.

Oxprenololi hydrochloridum (synonim: Trasicor)

(prep. Coretal -Polfa)

chlorowodorek 1-(2-alliloksy-fenoksy)-3-izopropyloamino-2-propanolu

Nale*y do niepe*nych antagonistów receptorów β-adrenergicznych. Jest ob­darzony ma** zdolno*ci* pobudzania receptorów β. Poza tym wykazuje nieswoiste dzia*anie b*onowe. Si*a i typ dzia*ania s* takie same jak w przypadku propranololu. Stosowany w nadci*nieniu t*tniczym, w zaburzeniu rytmu serca.

Nadololum (synonim: Corgarol)

3-(tertbutylo-amino-1-[(5,6,7,8-tetrahydro-cis-6,7-dihydroksy-1-naftyl)-oksy]-

-2-propanol

Pozbawiony jest swoistego dzia*ania b*onowego, jak równie* nie wykazuje w*a*ciwo*ci sympatykomimetycznych. Dzia*a o po*ow* s*abiej od propranololu i stosuje si* go jak wszystkie pozosta*e, tj.: w nadci*nieniu, w chorobie niedokrwiennej serca, w zaburzeniu rytmu serca, w nadczynno*ci tarczycy.

Timololi maleas (synonim: Oftan-Timolol, Oftensin, Timodtic)

maleinian 1-[(4-morfolino-1,2,5-tiadiazolil-3-oksy]-3-tertbutylo-

-amino-2-propanolu

Lek ten nie dzia*a selektywnie. Nie jest pe*nym antagonist* β-receptorów. Jest pozbawiony w*a*ciwo*ci b*onowych. Stosowany w chorobie niedokrwiennej serca, w nadci*nieniu t*tniczym. Wchodzi w sk*ad kropli do oczy o nazwie TIMPILO 2 (Timololi maleas, chlorowodorek pilokarpiny) stosowanych w jaskrze.

ad. 2. Leki kardioselektywne - blokuj*ce receptor β₁ mi**nia sercowego:

Acebutoli hydrochloridum (synonim: Sectral)

chlorowodorek 3`-acetylo-4`-[2-hydroksy-3-(izopropylo-amino)-propoksy]-butynoanilidu

Nale*y do β₁-adrenolityków, blokuj*cych wybiórczo receptory β₁. Stosowany w dusznicy bolesnej, p/arytmicznie, co jest m. in. wynikiem stabilizuj*cego dzia*ania na b*on* komórkow*, a tak*e w nadci*nieniu spowodowanym chorob* nerek. Bez­pieczniejszy od innych leków poniewa* posiada miernie nasilon* wewn*trzn* ak­tyw­no** sympatyko­mi­me­tycz­n*.

Atenololum (synonim: Tenormin, Apo-Atenol)

4-(2-hydroksy-3-izopropyloamino-propoksy)-fenylo-acetamidu

Pe*ny antagonista receptorów β₁-adrenergicznych. Nie dzia*a stabilizuj*co na b*ony. Stosowany podobnie jak poprzednie leki kardioselektywne.

Metoprololi tartras (synonim: Matocard, Betaloc, Beloc)

winian 3-izopropyloamino-1-[p-(2-metoksy-etylo)-fenoksy]-2-propanolu

Jest to pe*ny antagonista receptorów β₁, wykazuj*cy nieswoiste dzia*anie b*onowe. Dzia*a kardioselektywnie. Stosowany jako lek wspomagaj*cy w nadczyn­no*ci tarczycy. Pozosta*e zastosowania tak jak leków wy*ej wymienionych.

Betaxololi hydrochloridum (synonim: Betoptic, Betoptic S)

chlorowodorek 1-{p-[2-(cyklopropylo-metoksy)-etylo]-fenyloksy}-3-izopropyloamino-2-propanolu

Typowy β₁-adrenolityk. Nie posiada w*a*ciwo*ci b*onowych. Dzia*a hipo­ten­syjnie. Znalaz* zastosowanie w leczeniu jaskry.

LEKI α-, β-ADRENOLITYCZNE

Labetaloli hydrochloridum (synonim: Pressocard, Trandate)

chlorowodorek 5-{1-hydroksy-2-[1-metylo-3-fenylo-propylo)-amino]-etylo}-salicylamid

Nieselektywny β-bloker, który wykazuje tak*e zdolno** blokowania α₁-receptorów. Jako β-bloker dzia*a s*abiej od propranololu i s*abiej te* dzia*a od prazosyny, która jest α₁-blokerem.

Stosowany w nadci*nieniu t*tniczym, w chorobie niedokrwiennej mi**nia sercowego, w dusznicy bolesnej i arytmii serca. Zastosowanie dodatkowe w guzie chromo­ch*onnym nadnerczy - podczas przygotowania do operacji.

LEKI SYMPATOLITYCZNE

PODZIA* LEKÓW SYMPATOLITYCZNYCH

POD WZGLĘDEM CHEMICZNYM

1). Pochodne alkaloidów rauwolfii.

2). Pochodne α-metylodopy.

3). Pochodne imidazoliny.

4). Pochodne guanidyny.

ad. 1. Pochodne alkaloidów rauwolfii:

Najwa*niejszym alkaloidem rauwolfii jest rezerpina. By*a ona stosowana jako neuroleptyk (dzia*anie p/maniakalne). Obecnie zosta*a odrzucona, poniewa* istniej* na rynku bardziej skuteczne i bezpieczne leki. Stosowanie rezerpiny w psychiatrii wymaga*o podawania du*ych dawek, a to z kolei powodowa*o wyst*pienie szeregu efektów ubocznych. Do dzisiaj stosuje si* rezerpin* jako lek hipotensyjny.

ro*lina: Rauwolfia serpentina - rauwolfia *mijowa

rodzina: Apocynaceae - toinowate

surowiec: Rauvolfiae radix - korzeń rauwolfii *mijowej

Podstaw* budowy rezerpiny stanowi pi*ciopier*cieniowy uk*ad johimbanu. Rezerpina hyd­rolizuje w *rodowisku zasadowym, w wyniku czego powstaje kwas rezerpinowy, al­kohol metylowy i kwas 3,4,5-trimetoksy-benzoesowy. W zwi*zku z tym rezerpina jest estrem metylowym kwasu 18-O-(3,4,5-trimetoksy-benzoilo)-rezerpinowego.

KWAS REZERPINOWY	SZKIELET REZERPINY

REZERPINA

R1 = OCH3; R2 = CH3; R3 = pod. 3,4,5-trimetoksy-benzoilowy

Stwierdzono, *e dla dzia*ania farmakologicznego, nie jest potrzebna obecno** podstawnika metoksylowego w pozycji 11 (jako R₁), poniewa* podobne dzia*anie do rezerpiny wykazuje dezerpidyna, która nie posiada podstawnika R₁. Je*eli grup* metoksylow* z pozycji 11 przesunie si* w pozycj* 10 (10-metoksy-rezerpidyna), to wówczas zmienia si* nieco kierunek dzia*ania farmakologicznego. Taki lek nie dzia*a psychotropowo, natomiast zachowuje dzia*anie hipotensyjne.

Odszczepienie z rezerpiny grupy 3,4,5-trimetoksybenzoilowej znajduj*cej si* w pozycji 18 powoduje zanik dzia*ania farmakologicznego, natomiast zast*pienie jej reszt* 3,4,5-trimetoksy-cynamoilow* przywraca aktywno** farmakologiczn*. Takim lekiem jest Rescynamina. Zanik dzia*ania obserwuje si* tak*e w sytuacji, gdy przy atomie azotu, zamiast wodoru podstawi si* metyl. Podobnie zamiana grupy COOCH₃ na CONH₂ równie* powoduje zanik dzia*ania farmakologicznego.

Rezerpinum (synonim: Raupasil)

Bezbarwny lub kremowy proszek, trudno rozpuszczalny w wodzie, alkoholu i eterze. Rozpuszcza si* w chloroformie. Skr*ca p*aszczyzn* *wiat*a spolaryzowanego w lewo.

Mechanizm dzia*ania polega na uszkodzeniu p*cherzyków synaptycznych w wyniku czego nast*puje uwalnianie noradrenaliny. Poniewa* równocze*nie lek zapobiega gromadzeniu noradrenaliny w ziarnisto*ciach synaptycznych, jest on nast*pnie rozk*adany przez MAO.

Powoduje spadek ci*nienia krwi, na skutek spadku st**enia katecholoamin w organi*mie. Rezerpina dzia*a obwodowo i o*rodkowo. *atwo przedostaje si* do mózgu, powoduj*c uspokojenie, senno**, depresj*. Depresja prowadzi do wyst*pienia sk*onno*ci samobójczych. Przez to wskazane jest aby rezerpina by*a podawana w ma*ych dawkach. Dzia*a d*ugotrwale.

RAUDIAZIN: rezerpina; siarczan dihydrazyno-ftalazyny. Oba dzia*aj* hipo­ten­syjnie, a wi*c dzia*aj* synergistycznie. Rezerpina zmniejsza efekty uboczne dzia*ania siarczanu dihydrazyno-ftalazyny.

RETIAZYD: rezerpina; hydrochlorotiazyd (moczop*dny; zapobiega gro­ma­dze­niu NaCl i wody w organi*mie);

BRINERDIN: rezerpina; dihydroergokrystyna; klopamid (Brinaldix - dzia*anie moczop*dne);

BIPRESSIN: rezerpina; chlorowodorek todralazyny;

ad. 2. Pochodne α-metylodopy:

Methyldopum (synonim: Methyldopa, Dopecyl)

(-) 3-(3,4-dihydroksy-fenylo)-2-metylo-alanina

Lek ten hamuje syntez* noradrenaliny. W wyniku dekarboksylacji L-dopy, pod wp*ywem dekarboksylazy L-dopy, powstaje dopamina, z której nast*pnie syntetyzowana jest noradrenalina. Metyldopa jest inhibitorem dekarboksylazy L-dopy, przez co uniemo*liwia powstanie dopaminy, a tym samym noradrenaliny. Wynika to z podobieństwa strukturalnego α-metylodopy do dopy.

Metyldopa ulega w organi*mie przemianom metabolicznym. W wyniku dekarboksylacji powstaje α-metylo-dopamina. Ta ostatnia mo*e ulega* w ustroju hydroksylacji, w wyniku czego powstaje α-metylo-noradrenalina.

α-metylo-noradrenalina jest uwalniana z zakończeń nerwów sympatycznych i pe*ni rol* tzw. fa*szywego przeka*nika pobudzenia, wypieraj*c noradrenalin* z zakończeń adrenergicznych.

Metyldopa jest tak*e inhibitorem hydroksylazy tryptofanu. Pod wp*ywem tego enzymu tryptofan przechodzi w 5-hydroksy-tryptofan, który po dekarboksylacji daje serotonin* (neuroprzeka*nik).

Lek stosowany jest w umiarkowanym i *rednio-ci**kim nadci*nieniu. Nie jest stosowany w monoterapii, poniewa* zatrzymuje sód i wod* w ustroju. Wskazane jest podawa* go z lekami moczop*dnymi.

ad. 3. Pochodne imidazoliny:

Clonidoni hydrochloridum (synonim: Haemiton, Iporel, Catapressan)

chlorowodorek 2-(2,6-dichloro-fenylo)-amino-2-imidazoliny

Dzia*a hipotensyjnie obwodowo i o*rodkowo. Znalaz* zastosowanie w leczeniu jaskry, w migrenie, w przekwitaniu. Hamuje uwalnianie noradrenaliny z cz**ci presynaptycznej neuronów. Dzia*anie obwodowe sympatolityczne jest zwi*zane prawdopodobnie z obecno*ci* ugrupowania guanidynowego.

Ostatnio mówi si* o nieadrenergicznym mechani*mie dzia*ania za pomoc* receptorów imidazolowych, które znajduj* si* w o*rodkowym i obwodowym uk*adzie nerwowym (I₁ i I₂). Klonidyna wykazuje bardzo du*e powinowactwo do receptora I₁, efektem tego jest obni*enie ci*nienia krwi.

Lek stosowany w ci**kim nadci*nieniu w po**czeniu z lekami moczop*dnymi i β-blokerami, które dzia*aj* rozkurczaj*co na naczynia krwiono*ne.

ad. 4. Pochodne guanidyny:

Debrisoquini sulfas (synonim: Tendor)

siarczan 1,2,3,4-tetrahydro-izochinolino-2-karboksyamidyny

Lek hamuje uwalnianie noradrenaliny z pozazwojowych neuronów wspó*­czul­nych. Daje to efekt hipotensyjny. S*abo zaburza tak*e wychwyt zwrotny noradrenaliny z zakończeń adrenergicznych. Stosuje si* w nadci*nieniu umiarkowanym i ci**kim, pojedynczo lub w po**czeniu z lekami moczo­p*dnymi lub w skojarzeniu z metylodop*.

1

---