pielęgnacja skóry starzejącej się

Proces starzenia się

Proces starzenia dotyczy wszystkich organizmów wielokomórkowych (prawdopodobnie z wyjątkiem drzew, które teoretycznie są nieśmiertelne). Zjawisko śmierci naturalnej pojawiło się w czasie ewolucji wraz z indywidualizacją osobników i wzrostem znaczenia rozmnażania płciowego. Należy przyjąć, że organizmy rozmnażanjące się bezpłciowo przez podział praktycznie nie podlegają śmierci naturalnej - osobnik, który przeszedł podział, w sposób nieprzerwany trwa w następnym pokoleniu. Być może zaskoczy was myśl, że tak krótko żyjąca według naszych standardów bakteria (od podziału do podziału), tak na prawdę ma wiele milionów lat. Badania nad ciągle mało poznanym procesem starzenia prowadzone są od lat 60-tych XX wieku. Jego uniwersalność pozwala na odnoszenie zjawisk opisywanych dla niższych organizmów jądrowych (Eucaryota) do człowieka (Rose i Nusbaum, 1994). W przypadku człowieka czas trwania życia jednostki zmieniał się wraz z postępem cywilizacyjnym: pięć tysięcy lat temu wynosił 20 lat, na początku XX wieku - 47 lat, a w 1990 roku - 75,4 roku (Knight, 1995). Według Departamentu Badań Demograficznych GUS w 1996 roku średni czas trwania życia mężczyzny wynosił 68 lat, a kobiet 76,5 roku. (Polityka nr 34(2103) 23 sierpnia 1997). Dane te należy rozpatrywać w świetle faktu, że współcześnie bardzo niewiele osób umiera w wyniku uwiądu starczego, a głównymi przyczynami zgonów są choroby cywilizacyjne (zgrabny paradoksik), wyniszczający tryb życia i wypadki losowe (głównie samochodowe)… Tak, tak -cywilizacja jedną ręką daje, drugą odbiera…

W gerontologicznej nomenklaturze anglojęzycznej używa się dwóch pojęć, słabo rozróżnialnych w języku polskim:

• Ageing (wiekowienie),

• Senescence (starzenie).

Mówiąc „starzenie” mamy na myśli procesy inwolucyjne, regersję tkanek i organów organizmu, przewagę procesów katabolicznych (rozpadu) nad anabolicznymi (syntezy), które nie nadążają z regeneracją (Wolański, 1983, Imahori 1992). Mówiąc „wiekowienie” określamy jedynie czas trwania organizmu. Człowiek wiekowy, niekoniecznie musi być stary (w sensie „wyniszczony”). Czasem zaniedbany czterdziestolatek wygląda gorzej niż zadbana 60-latka.

Każdego dnia osoba dorosła traci i wytwarza 50-70 bilionów komórek na sekunde. Dopóki istnieje równowaga, organizm jako całośc się nie starzeje. Nadmierna odpornośc komórek na apoptoze odgrywa ważną role w rozwoju nowotworów lub autoimmunizacji. Jednak zbyt rozległa śmierc komórek w wyniku apoptozy lub nekrozy (martwicy) może byc przyczyną ostrej niewydolności narządów lub przewlekłych chorób degeneracyjnych

Cechy charakterystyczne wyróżniajace starzejące się organizmy:

• Wyższa śmiertelność, po osiągnięciu dojrzałości, wraz ze wzrastającym wiekiem organizmu;

• Zmiany biochemiczne postępujące w tkankach starzejacych się organizmow;

• Postępująe z wiekiem degeneracyjne zmiany fizjologiczne;

• Spadek zdolności adapatcyjnych organizmu w odpowiedzi na stany stresowe;

• Postępujący wraz z wiekiem wzrost zapadalności na choroby „wieku starczego” (nowotowtory, zmiany degenracyjne w mózgu).

Starzenie się nieuchronnie prowadzi do śmierci. W ujęciu biomedycznym śmierć organizmu jest wynikiem albo pojedynczego, groźnego procesu chorobowego, albo zespołu wielu chorób. Sam proces starzenia także jest postrzegany przez wielu autorów, jako długotrwały proces chorobowy… Brak jest w tej postawie pewnej konsekwencji. Naturalnym stanem organizmu powinnien być bowiem stan zdrowia, nie choroby, a więc starzenie się w tym ujęciu, nie powinno być procesem naturalnym, więc prawidłowym stanem powinien być „brak starzenia się” (sic!)… Jeżeli jednak tak jest, to przed rodzajem ludzkim otwierają się naprawdę wielkie perspektywy. Naukowcy założyli bowiem, że średni czas trwania życia człowieka może wynosić nawet 120 lat.

Liczba proponowanych aktualnie hipotez i teori dotyczących starzenia się sygnalizuje, że żadna z nich nie znalazła wyłacznej i powszechnej akceptacji. Być może, a jest to najbardziej prawdopodobne, jedna teoria nie dałaby rady wyjaśnić różnorodnych biologicznych podstaw starzenia się.

Wyróżnia się dwie podstawowe grupy pogladów dotyczacych mechanizmów starzenia:

• tą, grupującą teorie, że starzenie ma pochodzenie egzogenne, to znaczy jest powodowane czynnikami zewnętrznymi;

• oraz tą, w skład której wchodzą teorie, zakładające, że starzenie się jest procesem endogennym, zależnym od mechanizmów wewnętrznych.

Teorie starzenia można też podzielić na takie, które zakładają, że proces ten:

• jest niezamierzony i losowy (teorie stochastyczne)

• stanowi kolejny etap w kontinuum rozwojowym organizmu (teorie rozwojowe)

• jest zaprogramowany w materiale genetycznym (teoria genomowa)

Teorie stochastyczne

Teorie te zakładają, że starzenie się, jest wynikiem akumulowania się przypadkowo (losowo) powstających uszkodzeń związków, które mają kluczowe znaczenie dla procesów życiowch (DNA, białka). Wynikiem tego jest, postępujące wraz z wiekiem, osłabienie funkcji fizjologicznych komórek, tkanek, organów, a wreszcie i organizmów.

Zaliczamy tutaj:

• Teorię mutacji somatycznych [uszkodzeń DNA] (uszkodzenia materiału genetycznego)

• Teorię katastrofy błędów (błędy w odczytywaniu informacji genetycznej)

• Teorię połaczeń krzyżowych [cross-linking] (potranslacyjne uszkodzenia białek). Teoria ta zakłada, że zniszczenia w starzejącym się organizmie spowodowane są np. glikacją nieenzymatyczną.

• Wolnorodnikowa teoria starzenia się.

Wolnorodnikowa teoria starzenia się została zaproponowana po raz pierwszy w 1956 r. przez Denhama Harmana (University of Nebraska College of Medicine). Uczony ten wysunął przypuszczenie, że zmiany prowadzące do starzenia się są powodowane uszkodzeniami przez wolne rodniki makrocząsteczek komórkowych (białek, DNA, lipidów, węglowodanów). Mitochondrialna wolnorodnikowa teoria starzenia się (de Grey, 1997; Grossman i Shoubridge 1996; Jurgowiak i Oliński 1997) opiera się na wnioskach wyciagniętych z badań nad funkcjonowaniem łańcucha oddechowego rozmieszczonego na wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Każdy organizm areobowy (tlenowy) produkuje dużą ilość wolnych rodników tlenowych (Bartosz 1995, Oliński i Jurgowiak 1996). Wolne rodniki produkowane przez oksydazę cytochromową („przeciek jednoelektronowy”) mogą być przyczyna uszkodzeń DNA mitochondrialnego (mtDNA) i wewnętrznej błony mitochondrialnej, a to pociaga za sobą osłabienie wydolności oddechowej komórek, czyli zaburzenia w produkcji ATP notowane w procesach starzenia się.

Organizmy tlenowe posiadają liczne mechanizmy neutralizujące wolne rodnki, ale w trakcie starzenia się organizmu elementy ochronne ulegają stopniowemu „zużyciu” i w coraz mniejszym stopniu chronia przed wolnymi rodnikami, które intensyfikują ataki na struktury komórkowe - tym na systemy enzymatyczne chroniące przed ich powstawaniem… Spirala śmierci zaczyna się nakręcać…

Za tą teorią starzenia przemawiają nastepujące fakty:

• produkcja wolnych rodników w tkankach ssaków różnych gatunków jest odwrotnie proporcjonalna do maksymalnego czasu ich życia (tzn. krótko żyjąca mysz produkuje ich proporcjonalnie więcej niż długowieczny słoń);

• poziom enzymów likwidujących RFT (np. dysmutazy ponadtlenkowej SOD) jest wyższy u gatunków dłużej żyjących (Sohal i in., 1989, 1990);

• wzbogacenie diety o egzogenne antyoksydanty (witaminę E) podwyższa średnią długość życia (Sohal i Allen, 1990);

• transgeniczne muszki owocowe Drosophila melanogaster , których genom wzbogacono o dodotakowe geny kodujące Cu/Zn SOD i katalazę żyły znacznie dłużej, niż „nieskażeni” przedstawiciele tego gatunku (Reveillaud i in, 1991);

• podobną syuacje zanotowano podczas badań prowadzonych na transgenicznych myszach z podwyższonym poziomem Cu/Zn SOD i peroksydazy glutationowej (Epstein i in, 1987; Mirault i in., 1992);

• u starszych psów zanotowano spadek poziomu glutationu zredukowanego (GSH) oraz podwyższył się poziom MDA (aldehydu dimalonowego, produktu peroksdacji lipidów); zanotowano także intensywną pracę dysmutazy i peroksydazy glutationowej GPX (Gaal i in, 1996);

• udział RFT w procesach starzenia wykazano również w serii doświadczeń polegajacych na stosowaniu wobec zwierząt restrykcji kalorycznej. Prawdopodobnie mniejsza podaż pokarmu prowadzi do obniżenia intesywności procesów metabolicznych prowadząccyh do uwolnienia energii z pokarmu, choć wyniki badań Masoro (1985) sugerują, że tempo metabolizmu, wyznaczane przez poziom konsumpcji tlenu na gram tkanki, jest zbliżone u zwierzat poddanych restrykcji i u grupy kontrolnej. Niemniej udowodniono, że restrykcja kaloryczna nasila efekt działania antyoksydantów chroniących przed peroksydacja lipidów, przed glikozylacją wywoływana wolnymi rodnikami oraz przed oksydacyjnymi uszkodzeniami DNA. Restrykacja redukuje znacząco poziom cholesterolu i glicerydów w surowicy krwi oraz nie dopuszcza do ich peroksydacji. Hamuje w ten sposób rozwój miażdżycy i chroni organizm przed zawałem, udarem czy zatorem. Warto wspomnieć, że podaż soli mineralnych i witamin w diecie restrykcyjnej odpowiadała diecie ad-libitum (czyli nie była zaniżana). Dieta oparta na restrykcji kalorycznej wydłuża średni i maksymalny czas życia myszy i szczurów o ponad 50 % !!! (Yu 1994, 1996; Cristofalo i in., 1994).

Wolne Rodniki (Free radicals) WR, RTF (reaktywne formy tlenu)

Wolne rodniki to bardzo reaktywne cząsteczki pozbawione jednego elektronu, lub posiadające o jeden elektron za dużo. Taka uszkodzona cząsteczka „poszukuje” innej, aby zabrać jej lub oddać elektron i zamienić ją w następny wolny rodnik („zasada wampirycznego domina”). Typy wolnych rodników:

• tlen singletowy powstaje pod wpływem UV, powoduje choroby stawów, zwyrodnienie plamki żółtej, niszą go karotenoidy, likopen, antocyjany

• ozon bardzo agresywny w stosunku do skóry, włosów i nabłonka

• anionorodnik ponadtlenkowy powstający w procesach pozyskiwania energii, gdy zawodzą naturalne procesy ochronne powoduje uszkodzenie błon, mitochondriów, chromosomów oraz rozwój nowotworów, likwiduje go dysmutaza ponadtlenkowa w obecności Cu, Zn i Mn zamieniając w mniej reaktywny nadtlenek wodoru

• nadtlenek wodoru powstaje z rodnika ponadtlenkowego za sparawą dysmutazy i jest następnie rozkładany przez peroksydazę glutationową (w obecności Se, L-cysteiny i glutationu), działającą w środowisku lipidowym lub katalazy (w środowisku wodnym); może spowodować uczynnienie wirusa Epsteina-Barra (powodujący zespół przewlekłego zmęczenia), uszkodzenie DNA marycowego (zespół Downa), nowotwory np. wątroby), peroksydację lipidów (zniszczenie błon komórkowych, utlenienie LDL - „złego cholestrolu”)

• podczas peroksydacji lipidów powstają rodniki wodoronadtlenkowe i alkilonadtlenkowe. Rodnik wodorotlenowy powstaje z częściowego rozkładu nadtlenku wodoru, gdy proces ten jest blokowany przez obecność żelaza czy rtęci; rodnik ten jest bardzo reaktywny - „kradnie” atom wodoru z innych cząsteczek, likwidowany jest przez pyknogenol, reduktazę metioninową, amygdalinę

Pełna lista czynników prowadzących do powstawania wolnych rodników

• promieniowanie UV

• stres (hamuje oddychanie)

• spaliny (CO, kwas chlorowodorowy)

• dym nikotynowy (kadm , nikotyna)

• stany zapalne (wolne rodniki to broń kmórek obronnych naszego organizmu)

• zanieczyszczona woda i przetworzona żywność

• trujące metale (żelazo, ołów, rtęć) - czynnik powodujący powstawanie rodników owdorotlenowych

• związki chemiczne, leki (aspiryna, leki zobojętniające kwasy, obniżające poziom cholesterolu, przeciwzakrzepowe, antybiotyki, leki przeciwhistamionowe, kortykosteroidy). Biorąc pod uwagę fakt, że wolne rodniki powodują powstanie „złego” cholesterolu, zakrzepów i stanów zapalnych, w/w lista świadczy o dużej bezradności medycyny.

Wolne rodniki przyspieszają tworzenie się substancji powodujących glikację nieenzymatyczną . Produkty te, nie tylko uszkadzają struktury naszego ciała, ale także niszczą enzymy chroniące nas przed wolnymi rodnikami. Powoduje to zwiększenie się stresu oksydacyjnego w naszym organizmie. Powstające w dużej ilości wolne rodniki niszczą struktury naszego ciała i powodują powstanie zwiększonej ilości substancji powodujących glikację… Spirala śmierci zaczyna się rozkręcać.

Starzenie się skóry

Zmiany w skórze starzejącej się dotyczą głównie struktur skóry właściwej. Najbardziej charakterystycznym atrybutem skóry starzejącej się są zmarszczki. Nauka klasyfikuje je następująco:

• zmarszczki mimiczne, których powstanie związane jest z powtarzającymi się często ruchami mięśni („kurze łapki” w kącikach oczu, rozchodzące się promieniście od ust zmarszczki charakteryzujące palacza);

• zmarszczki grawitacyjne związane z przyciaganiem ziemskim;

• zmarszczki strukturalne związane z wiekiem, stylem życia oraz wpływem czynników zewnętrznych (np. promieniowania UV).

Dwa pierwsze rodzaje zmarszczek maja podłoże mechaniczne i likwidacja raz powstałych zniekształceń skóry jest w ich przypadku trudna. Aktywnie działające preparaty zewnetrzne mogą skutecznie zredukować zmarszczki o charakterze strukturalnym, ale jedynie wspomagają terapię zmarszczek mimicznych i grawitacyjnych.

Połączenie skórno-naskórkowe

[the dermal-epidermal junction, DEJ]

Szczególnie interesującym miejscem jest granica skórno-naskórkowa. Na tym poziomie rozciąga się zbita struktura, widoczna jedynie w mikroskopie elektronowym, którą jest błona podstawna.

Amorficzna błona podstawna [basal lamina], zwana połączeniem skórno-naskórkowym, jest przede wszystkim elementem łączącym naskórek ze skórą właściwą. Składa się na nią złożona membrana, zbudowana przez keratynocyty warstwy twórczej naskórka i fibroblasty skóry właściwej. DEJ ma postać cienkiej, sprężystej, podobnej do arkusza struktury, która daje bazę do osadzenia komórek. Pełni także ważną funkcję w procesach różnicowania się komórek i przebudowy tkanek.

Komórki warstwy twórczej związane są z błoną podstawną za pomocą półdesmosomów (hemidesmosomów) i integryn połączonych z cząsteczkami lamininy (białka blaszki jasnej).

Stanowi ona rodzaj siatki złożonej z kolagenu IV, który tworzy trzy różne rodzaje cząsteczek przez kombinację 6 łańcuchów alpha.

Antygenowa struktura DEJ jest bardzo złożona: składa się na nią przeszło 20 makroczasteczek (w tym wiele w trakcie badania, np. unceina [19-DEJ-1antigen] , Nu-T2 antigen, antygeny KF1, LDA1, nidogen, antygeny AF1 i AF2, tromobospondyna, kolageny V, osteonektyna, lanidyna). Podstawowe związki wchodzące w skład błony wymienione są poniżej.

Błona składa się z:

• białek o charakterze glikoprotein (np. lamininy i kolagenów IV i VII) oraz z

• proteoglikanów (siarczanu heparanu, siarczanu chondroityny).

Błona podstawna daje oparcie komórkom warstwy podstawnej naskórka i rozdziela naskórek od skóry właściwej. Gra fundamentalną rolę w zapewnieniu właściwego przylegania naskórka do skóry właściwej, zapewnia właściwe oparcie komórkom naskórka, a co za tym idzie - ich prawidłową proliferację. Zapewnia również mechaniczną spójność skóry.

Prawidłowo zbudowana błona podstawna zapewnia właściwą wymianę substancji pomiędzy skórą właściwą a naskórkiem. Z naczyń skóry właściwej do naskórka dyfunduje tlen, substancje odżywcze i hormony, a z naskórka do krwi krążącej w tych naczyniach przenikają z kolei: dwutlenek węgla i produkty przemiany materii. Z naskórka do skóry właściwej przez błonę podstawną przechodzą hormony tkankowe (cytokiny). Przenika przez nia także niewielka ilość surowców kosmetycznych, zwłaszcza te podane w formule liposomowej lub poddane inkapsulacji. DEJ musi być także przepuszczalna dla komórek układu odpornościowego, które muszą znaleźć drogę do miejsc zapalnych w naskórku. Błona podstawna jest bazą, po której „ślizgają się” keratynocyty podczas procesów ziarninowania (zarastania ran).

Pod mikroskopem świetlnym błona przedstawia się po prostu jako pofałdowana strefa. Jej ultrastruktura staje się widoczna dopiero pod mikroskopem elektronowym. DEJ składa się z czterech wyraźne zaznaczonych warstw, ułożonych w następujący sposób:

• błony komórkowe keratynocytów warstwy twórczej,

• blaszka jasna (lamina lucida), zbudowana jest przede wszystkim

• lamina densa, blaszka ciemna, przylega do skóry właściwej; zbudowana jest z włókien kolagenu IV.

• Sublamina densa, strefa pod blaszką ciemną, w skład której wchodzą włókna zakotwiczające [anchoring fibres] zbudowane z kolagenu VII oraz włókna kolagenu III, przechodzące już do skóry właściwej. Dzięki tej warstwie utrzymana jest łączność pomiędzy naskórkiem a skórą właściwą.

Błona podstawna jest połączona zarówno z leżącą poniżej skórą, jak i znajdującym się nad nią naskórkiem. Połączenie skórno-naskórkowe warunkowane jest obecnością kolagenu VII, którego cząsteczki łączą się w wiązki zawierające włókienka poprzeczne i przyczepiają się do błony podstawnej. Połączenie z naskórkiem warunkuje obecność hemidesmosomów. Są to struktury bogate w kolagen XIII i XVII posiadający szczególne właściwości. Kolagen tych dwóch typów jest białkiem międzybłonowym. Posiada część wewnątrzkomórkową i zewnątrzkomórkową, mającą budowę potrójnej spirali, typową dla kolagenu, rozszerzającą się w części środkowej.

Surowce kosmetyczne stymulujące produkcję białek wchodzących w skład błony podstawnej

Surowce używane w kosmetykach do skóry starzejącej się pobudzają syntezę kolagenów IV i VII oraz lamininy, co wzmacnia, osłabione wiekiem, właściwości mechaniczne skóry i zapewniają jej większą spójność, a co za tym idzie - wytrzymałość i właściwości barierowe.

Wiele surowcow kosmetycznych pobudza wytwarzanie białek błony podstawnej:

*flawonoidy irysa: irigenina, tektorigenina stymulują syntezę DEJ białek kotwiczących (lamininy 1 i 5) - poprawiają więc spoistość i zwartość skóry;

*Peptide Vinci 01 [Vincience] - biomimetyczny pepetyd stymulujacy:

^syntezę lamininy V, głównego składnika połączenia epidermalno-dermalnego

^syntezę białek matrix skóry właściwej

^ekspresję integryn, odpowiadających za adhezję międzykomórkową;

*Antarcticine [Lipotec S.A.] - egzopolimer (glikoproteina) produkowany przez bakterie żyjące w zimnych wodach oceanu Pseudoalteromonas antarctica. Surowiec ten:

^silnie nawilża warstwę rogową naskórka,

^chroni skórę przed silnym mrozem (właściwości krioochronne),

^poprawia przyleganie w warstwie twórczej naskórka - stymuluje syntezę kolagenu IV,

^stymuluje wzrost fibroblastów i syntezę kolagenu I oraz elastyny

^wzmacnia przyleganie fibroblastów do glikoprotein macierzy skóry właściwej;

*Toniskin - oczyszczony wyciąg z drożdży aktywizujacy syntezę kolagenu IV i VII (wiążących naskórek ze skórą właściwą).

*Ekstrakt z Centella asiatica stymuluje produkcję kolagenu IV (o 21%) oraz alfa2 integryny (o 49%) - białka, które funkcjonuje, jako receptor powierzchniowy dla kolagenu i lamininy.

Skóra właściwa [Derma, the dermis]

Skóra właściwa [dermis, corium] jest elastyczną strukturą dającą wsparcie, zbudowaną z tkanki łącznej: amorficznej substancji miedzykomórkowej i zanurzonych w niej elementów komórkowych. W skórze właściwej znajdują się naczynia krwionośne, nerwy, gruczoły potowe, łojowe i zapachowe oraz mieszki włosowe.

Skóra właściwa składa się z trzech kolejno nad sobą leżących i przechodzących w siebie warstw. Idąc od powierzchni w głąb skóry odróżnia się:

1. warstwę brodawkową (stratum papillare),

2. warstwę podbrodawkową (stratum subpapillare)

3. warstwę siateczkowatą (stratum reticulare).

Część górna skóry właściwej (warstwa brodawkowata, papillary layer) przebiega faliście, co zapewnia elastyczność skórze. Brodawki skóry zawierają drobne naczynia krwionośne „karmiące” warstwę twórczą naskórka. Część dolna (warstwa siateczkowata, reticular layer) graniczy z tkanką podskórną i umożliwia w miarę swobodne przesuwanie się skóry względem głębiej leżących tkanek.

Warstwa podbrodawkowa (stratum subpapillare)

Tuż poniżej brodawek można wyróżnić warstwę podbrodawkową. Jest to warstwa jednolita, cienka, zbudowana z delikatnej sieci włókien klejorodnych i sprężystych, na której usadowione są brodawki. W warstwie tej przebiegają nerwy oraz powierzchowne żyły i tętnice, które tworzą tu splot p ów ierzchowny, zwany również podbrodawkowym oraz głębiej leżącą sieć tętniczą powierzchowną. Splot żylny podbrodawkowy odgrywa istotną rolę w naczyniowej termoregulacji ustroju. Podobnie jak w warstwie brodawkowej, znajdują się tu te same komórki, głównie fibrocyty i histocyty. Obecność cienkich łącznotkankowych włókien i komórek nadaje warstwie podbrodawkowej cechy tkanki wiotkiej. W głąb warstwa ta przechodzi stopniowo w warstwę siateczkowatą. Między wysokością brodawek a grubością naskórka istnieje wyraźna współzależność. W miejscach skóry o wysokich brodawkach liczba rzędów komórek naskórkowych jest większa. Im bardziej brodawki są płaskie, tym bardziej odpowiadający im naskórek jest cienki.

Warstwa siateczkowatą (stratum reticulare)

W odróżnieniu od warstwy podbrodawkowej o subtelnej budowie i cienkich włóknach ciało siatkowate ma znacznie grubsze utkanie włókienkowe. Stąd też pochodzi jego druga nazwa - warstwa zbita (stratum compactum). W stosunku do siebie włókna kolagenowe układają się przeważnie skośnie, a w stosunku do powierzchni skóry przebiegają one prawie równolegle. W związku z powyższym przestrzenie między włóknami mają z reguły kształt romboidalny. Jedynie na zewnętrznej powierzchni uda układ włókien w stosunku do siebie jest prostopadły, a oka sieci przyjmują kształt bardziej kwadratowy.

Cechą charakterystyczną skóry właściwej są połączenia między poszczególnymi pęczkami włókien kolagenowych. Od jednego pęczka do drugiego, ku górze i ku dołowi, podążają mniejsze włókna łączące sąsiednie pęczki. Powiązania te mają duże znaczenie dla spoistości skóry właściwej. Najcieńsze pęczki włókien kolagenowych znajdują się na granicy z warstwą podbrodawkową, najgrubsze w głębokiej części warstwy siateczkowatej na granicy przejścia w tkankę podskórną. Grubość włókien jest wyraźnie zależna od ich długości. Włókna kolagenowe położone w przejściu warstwy siatkowatej w brodawkową są cienkie i krótkie, podczas gdy grubość pęczków włókien kolagenowych głębiej położonych dochodzi do 20 — 40 µm, a ich długość do jednego lub kilku centymetrów.

Poszczególne pęczki włókien kolagenowych w skórze właściwej nie są skręcone w stosunku do siebie, ale mają przebieg równoległy. Splatanie się poszczególnych pęczków, zwłaszcza w głębszych częściach ciała siatkowatego, jest tak ścisłe, że nie ma między nimi wolnych przestrzeni. Wokół naczyń krwionośnych, włosów i przewodów wyprowadzających gruczołów potowych zaginające się włókna tworzą kanały oplatające je od strony zewnętrznej. Taki układ włókien zapewnia stałą drożność kanałów i zapobiega ich zwężeniu lub zamknięciu.

Poprzez te kanały, obejmujące naczynia, włosy lub przewody wyprowadzające gruczołów potowych, prostopadle lub skośnie do powierzchni skóry, przebiegają często drobne pęczki włókien kolagenowych.

W przeciwieństwie do bogatego wyposażenia skóry właściwej we włókna kolagenowe jest ona o wiele uboższa we włókna sprężyste. Układają się one różnokierunkowo, a układ ich jest niezależny od przebiegu włókien kolagenowych.

Z innych składników znajdujących się w ciele siatkowatym należy wymienić skąpą ilość istoty podstawowej spajającej włókna łączno-tkankowe z sobą oraz nieliczne komórki, głównie fibroblasty. Tu i ówdzie można napotkać gładkie komórki mięśniowe, w sąsiedztwie włosów tworzą one tzw. mięśnie przywłosowe. W niektórych okolicach skóry właściwej są one silnie rozwinięte (brodawka sutkowa, błona kurczliwa moszny).

Warstwa siateczkowa jest bardzo uboga w naczynia włosowate. Występują one jedynie w ciele brodawkowym, podczas gdy głębiej biegną tylko odgałęzienia tętnic i żyłki tkanki podskórnej, kierujące się najczęściej prostopadle do powierzchni skóry.

Komórki skóry właściwej

Komórkami skóry właściwej są:

• komórki wolne

• komórki z rodziny fibroblastów

Komórki wolne

Tą nazwą określamy te wszystkie komórki, które obdarzone są zdolnością przemieszczania się w samej tkance łącznej lub też przedostawania się do niej z tkanek sąsiednich lub odległych, np. z krwi. Komórki wolne znajdujące się w skórze mogą powstawać w niej samej lub w tkankach odległych. Do komórek ruchomych występujących w skórze zalicza się histiocyty, a do komórek napływowych: limfocyty, monocyty, komórki plazmatyczne, komórki tuczne i granulocyty.

Histiocyty

Histiocyty (elementy systemu obronnego skóry), zwane dendrocytami skóry [dermal dendrocytes, DD] reprezentują populację mezenchymalnych komórek dendrytycznych, odpowiedzialnych głównie za reakcje immunohistochemiczne skóry, czyli za połączenie w jeden spójny mechanizm bodźców nerwowych, działania hormonów tkankowych i odpowiedzi immunologicznej skóry właściwej. Histiocyty charakteryzuje zdolność do wchłaniania cząsteczek ciał obcych, produktów przemiany materii ustroju, bakterii i innych. W wyniku pochłaniania przez nie, zwłaszcza bakterii, przekształcać się one mogą w swe pochodne zwane komórkami nabłonkowatymi, a te z kolei w komórki olbrzymie. Ze względu na swe właściwości żerne histiocyty noszą również nazwę makrofagów. Odgrywają one dużą rolę w przewlekłych zapaleniach skóry pochodzenia swoistego, jak gruźlica i kiła. Histiocytom przypada w tkance miejscowa rola obronna, której przejawem są ich czynności żerne.

W skórze człowieka występują dwa typy DD:

• DD typu I produkujące czynnik koagulujący XIIIa, intracellularną protransglutaminazę, która stabilizuje fibrynę. Występują naokoło kapilar regionu linii papilarnych, dokoła gruczołów potowych oraz w regionie łączącym skórę właściwą z tkanką podskórną (hypodermą). Można je oznaczyć markerami specyficznymi dla komórek mezenchymalnych (vimetiną, antygenem Te7) oraz białkami powierzchniowymi wyróżniającymi komórki prezentujące antygen (Hle1, HLA DR/DQ, CD14, CD36), ale nie tymi, które są charakterystyczne dla komórek Langerhansa w naskórku (np. CD1, CD207, Lag, białka S100)

• DD typu II charakteryzuje ekspresja antygenu CD34 [human progenitor cell antigen, HPCA-1), glikoproteiny transbłonowej. DD tego typu zlokalizowane są w głęboko leżącej warstwie skóry właściwej, zwłaszcza naokoło ekrynowych gruczołów potowych i mieszków włosowych.

Monocyty

W czynnościowym związku z histiocytami znajdują się monocyty. Są to krążące wolno we krwi komórki, które po zadziałaniu różnych bodźców są w stanie opuszczać naczynia i wy wędrować do skóry, gdzie wykazują te same czynności żerne co histiocyty; ze względu na to zalicza się je do makrofagów. Stwierdzić je można jako pojedynczo leżące komórki między włóknami klejorodnymi, a w większej ilości w przydance naczyń. Dotychczas nie udało się ustalić ich pochodzenia.

Mastocyty [mast cells]

Komórki tuczne są pochodzenia mezenchymalnego i pozostają w czynnościowym związku z bazofilami krwi obwodowej. Mastocyty skóry mają kształt wrzecionowaty i występują w najbliższym sąsiedztwie naczyń. Charakteryzuje je obecność ziarenek, które spichrzają heparynę i histaminę. W odczynach alergicznych dochodzi do wydzielania metachromatycznych ziarenek poza komórkę; wyzwolona z nich histamina zwiększając przepuszczalność drobnych naczyń, powoduje obrzęk skóry, a sporadycznie także odczyny ogólne. Histamina powoduje też rozszerzenie naczyń krwionośnych (zaczerwienienie skóry).. Histaminę zalicza się do amin biogennych, a samym komórkom tucznym przypisuje się czynności hormonalne.

Komórki tuczne [mast cells] produkują:

• hormony tkankowe wywołujące reakcje skórne na wszelkiego typu bodźce fizyczne, mechaniczne lub chemiczne, np. histaminę,

• enzymy tkankowe: mucynazę i hialuronidazę, których zadaniem jest odpowiednie rozmieszczenie w skórze mukopolisacharydów. Wraz z wiekiem następuje albo niekontrolowana aktywność tych enzymów, czego wynikiem jest zniszczenie osieciowania włókien kolagenowych lub przeciwnie - zmniejszenie wydzielania, które prowadzi do zwyrodnienia tkanki skóry właściwej;

Fibroblasty [fibroblasts]

(przekształcające się w fibrocyty)

Podstawowymi komórkami tkanki łącznej są fibroblasty. Są to stałe, zasadniczo nieruchome komórki łącznotkankowe, biorące czynny udział w tworzeniu włókien kolagenowych. Mimo że występują one w każdym rodzaju tkanki łącznej są one szczególnie liczne w tkance łącznej wiotkiej.syntetyzują prekursory białek budujących włókna skóry właściwej, substancję miedzykomórkową oraz enzymy starzeniowe (metaloproteinazy).

Macierz produkowana przez fibroblasty składa się z:

• włókien kolagenowych,

• włókien elastynowych,

• proteoglikanów (glikozoaminoglikanów połączonych z białkami)

• fibronektyn, białek, które umożliwają zakotwiczenie komórek w macierzy zewnątrzkomórkowej

• laminin, białek ułatwiających komórkom wiązanie się z błoną podstawną.

Fibroblasty mają kształty wrzecionowate lub gwiaździste i silnie rozwinięte szorskie retikulum endoplazmatyczne (produkują ogromne ilości białek). Pod względem histologicznym mogą być oznaczane za pomocą antygenów Te7 oraz antygenów dla wimetyny, enzymów kontrolujących syntezę kolagenu (hydroksylazy prolylu) oraz antygenu FibAS, charakterystycznego dla ludzkich fibroblastów.

Na przekroju podłużnym fibroblasty mają kształt wrzecionowaty i wzdłuż swego przebiegu przylegają do włókien kolagenowych. Wydłużone ciało komórki przechodzi w długie wrzecionowate wypustki. Protoplazma tych komórek ma wygląd szklisty; zawiera ona pojedyncze ziarenka tłuszczu lub barwnika. Owalne lub nerkowate jądro fibroblastów wyróżnia się delikatnym zrębem chromatynowym. Przypuszczalnie pojedyncze fibroblasty łączą się z sobą za pomocą wypustek, tworząc rozgałęzioną sieć o zmiennym kształcie w zależności od stanu czynnościowego luźnej tkanki łącznej.

Do fibroblastów zalicza się również tzw. perycyty oplatające swymi wypustkami ściany włośniczek. Perycyty mogą przemieszczać się wzdłuż ścian naczyniowych, a nawet odrywać się od tych ścian i przesuwać w kierunku tkanki łącznej pozanaczyniowej. Perycyty odgrywają rolę w wymianie materii między krwią a tkanką łączną. Perycyty, podobnie jak fibroblasty, należą do komórek występujących stale w wiotkiej tkance łącznej.

Fibrocyty [fibrocytes] to małe, metabolicznie słabo aktywne komórki, zasiedlające dojrzałą tkankę skóry właściwej. Tak jak fibrocyty przeszły już całkowitą dyferencjację, tak fibroblasty są jeszcze totipotencjalne - mogą stać się komórkami skory, mięśni albo kości. Kiedy komórka skóry jest jeszcze w stadium fiboblastu może produkować kolagen, elastynę i proteoglikany. Kiedy jednak przechodzi w stadium fibrocytu „koncentruje się” na jednym z tych produktów. Fibroklasty [fibroclasts] to fibroblasty, które produkują duże ilości metaloproteinaz, a więc usuwają zmienione, np. przez fotosieciowanie, włókna kolagenowe. Miofibroblasty [myofibroblasts] to komórki będące pochodnymi fibroblastów, bogate we włókienka miofilamentowe, dzięki czemu mogące się kurczyć. To właśnie na miofibroblasty działają substancje botulinopodobne, np., heksapeptyd argilenina (acylo heksapeptyd-3), który zapobiega wpływowi jonów wapnia do komórek, a więc nie dopuszcza do skurczów włókienek szkieletu komórkowego.

Substancja międzykomórkowa m [Extra Cellular Matrix, ECM]

Macierz zewnatrzkomórkowa

Macierz zewnątrzkomórkowa zbudowana jest z włókien kolagenowych zanurzonych w istotę podstawową.

Substancja podstawowa pełni w organizmie następujące funkcje:

• Jest materiałem wyścielającym, wypełniającym i podtrzymującym.

• Uczestniczy w transdukcji sygnału (to w niej dyfundują czynniki wzrostu i hormony tkankowe).

• Utrzymuje odpowiednie kształty komórek.

• Umożliwia migrację komórek i ich wzrost.

• Nadaje tkankom wytrzymałość na rozciaganie i odporność na ściskanie.

ECM jest produkowana przez fibroblasty, które wydzielają:

• Glikozoamianoglikany GAG (kwas hialuronowy),

• ich pochodne białkowe (proteoglikany, np. siarczan chondroityny, siarczan dermatanu),

• glikoproteidy (kolagen, fibronektynę),

• białka (elastynę, tenascynę, epimorfinę),

Istota podstawowa

Przez istotę podstawową tkanki łącznej rozumie się środowisko międzykomórkowe wypełnione bezpostaciową istotą koloidową o konsystencji zbliżonej do śluzu. W skład istoty podstawowej wchodzi: rozpuszczalny kolagen, białka krwi, obojętne i kwaśne mukopolisacharydy: kwas hialuronowy i siarczan chondroityny. Od stanu fizykochemicznego tych substancji zależy stopień lepkości istoty międzykomórkowej.

Czynnościowo substancja podstawowa stanowi środowisko, w którym dokonuje się wędrówka i wymiana elektrolitów, tlenu oraz prostych składników pokarmowych przedostających się z naczyń włosowatych do komórek skóry. Ponadto zapewnia ona drogę odpływu produktów przemiany materii. Ażeby sprostać tym celom substancja podstawowa stale zmienia swój skład, przy czym drenaż jej zapewniają naczynia włosowate chłonne i krwionośne.

Za konsystencję półstałego żelu istoty podstawowej odpowiadają proteoglikany, które w kompleksie z wodą tworzą gietką substancję odporną na zgniatanie.. Lepkość proteoglikanów powoduje, że czynne są one jako substancje przetwarzające energię mechaniczną w cieplną oraz wywierają działanie przeciw wstrząsowe.

Kwas hialuronowy ma z kolei ogromne zdolności wiązania wody, wpływa więc tym samym na jej zawartość w tkankach łącznych. Proteoglikany i kwas hialuronowy tworzą razem tzw. „materac żelowy” skóry, odpowiedzialny za utrzymanie napięcia skóry oraz ostrości owalu twarzy.

Proteoglikany maja wpływ na przyspieszenie lub zwalnianie syntezy włókien klejorodnych, dla których stanowią biologiczną matrycę. Proteoglikany zdolne są ponadto do tworzenia kompleksów z lipoproteinami. Siatkowata budowa proteoglikanów o znacznym zróżnicowaniu wolnych przestrzeni między łańcuchami powoduje, że działają one jako biologiczne sito, które przepuszcza mniejsze cząsteczki różnych substancji, a zatrzymuje większe. W ten sposób proteoglikany stanowią środowisko dla wędrówki i wymiany różnych związków w substancji podstawowej, takich jak przeciwciała, toksyny, hormony i mediatory zapalenia.

Proteoglikany spełniają zadanie wymienników dla kationów w tkance, zwłaszcza dla metali alkalicznych, takich jak sód, potas i wapń. Związki te mają istotny udział w procesie wapnienia w skórze.

Mukopolisacharydy w młodej skórze ulegają wymianie i odnowie. Enzymy: mucynaza i hialuronidaza umożliwiaja zachowanie równowagi pomiędzy ilością wody i tłuszczu w substancji międzykomórkowej. Na odpowiednie rozmieszczenie mukopolisacharydów maja wpływ także hormony: kortyzon (hormon kory nadnerczy) i tyroksyna (hormon tarczycy), które zmniejszają koncentrację mukopoliacharydów. Aplikacja z zewnątrz enzymów niszczących kwas hialuronowy ma pewne znaczenie w przypadku nadmiernego gromadzenia się tłuszczu i wody w tkance dotkniętej cellulite.

W skórze dotkniętej fotostarzeniem widoczne są zmiany w „materacu” glikozoaminoglikanowym skóry. Z wiekiem stan napięcia skóry zmniejsza się, co prowadzi do jej zwiotczenia; spowodowane to jest m. in. zubożeniem skóry w kwas hialuronowy (zniszczony przez UV i niedostatecznie odbudowany).

Bardzo ważnym elementem profilaktyki przeciwstarzeniowej jest w takim razie ochrona nie tylko włókien skóry właściwej, ale także kwasu hialuronowego i innych GAG. Jest to wyjątkowo ważny aspekt prewencji starzenia - synteza kwasu hialuronowego jest bowiem wstrzymywana w naszym organizmie bardzo wcześnie. Kwas hialuronowy stanowi najważniejszy glukozaminoglikan skóry. Jest go szczególnie dużo w tkankach płodu i w okresie wzrostu, u osób starych jego ilość w skórze stopniowo zmniejsza się. Zastępuje go kwas dermatanowy, a stan wysychania skóry w późnym wieku spowodowany jest mniejszą wodochłonnością tego ostatniego Regeneracja „matrycy żelowej” skóry właściwej jest w dojrzałej skórze prawie niemożliwa i opiera się głównie na dostarczanych w diecie śluzach roślinnych.

Włókna skóry właściwej

W skład skóry właściwej wchodzą włókna nadające skórze wytrzymałość, giętkość i elastyczność. Są to wytrzymałe na rozciąganie włókna kolagenowe, bardzo elastyczne włókna elastynowe oraz siateczka cieniutkich włókien retikulinowych.

Włókna sprężyste tworzą siatkę oplatającą włókna kolagenowe i współpracują z nimi. Dzięki kolagenowi tkanka rozciąga się tylko do pewnych granic; dzięki elastynie wraca do poprzedniego kształtu. Włókna elastynowe zlokalizowane są głównie w górnej partii skóry właściwej (warstwie brodawkowatej), a włókna kolagenowe w dolnej - siateczkowatej.

Włókna retikulinowe (srebrnochłonne) tworzą siatkę w warstwie brodawkowatej w otoczeniu naczyń krwionośnych włosowatych, gruczołów łojowych, i potowych, mieszków włosowych i włókien nerwowych. Ilość tych włókien wzrasta w czasie przewlekłych stanach zapalnych skóry.

Włókna sprężyste (elstynowe) występują w mniejszej ilości niż włókna kolagenowe, oplatają włókna kolagenowe.

Połączenie kolagenu, elastyny i mukopolisacharydów w złożoną strukturę utrzymuje prawidłową budowę skóry i jest rezerwuarem wody, odpowiedzialnym za prawidłowe nawilżenie.

Włókna kolagenowe i elastynowe ciągle ulegają przebudowie i regeneracji. Odpowiedzialne są za to enzymy zwane elastazą i kolagenazą. Z wiekiem włókna sprężyste ulegają zwyrodnieniu i zbijają się w bezpostaciową masę, czyli ulegają elastozie. Ponadto dochodzi do zmniejszenia syntezy kolagenu i proteoglikanów oraz do zaniku tworzenia się nowych naczyń kwrionośnych. Konsekwencją tych zmian w tkance łącznej jest pojawienie się zmarszczek, bruzd, zmniejszenia elastyczności oraz zwiększenie wrażliwości skóry.

Włókna kolagenowe [Collagen]

Głównym składnikiem budulcowym skóry właściwej są włókna kolagenowe (72 % suchej masy skóry, 80 % tkanki łącznej, 30 % wszystkich białek wchodzących w skład organizmu - znajdziemy je jeszcze w tkance łącznej podstawowej, mięśniach, ścięgnach i chrząstkach). Tworzą one struktury sieciowe - krzyżują i przeplatają się ze sobą. Cechują się niewielką rozciągliwością, za to ogromną wytrzymałością na rozrywanie. Włókna kolagenowe, przecinające żelową macierz zbudowaną z proteoglikanów, dostarczają jej wytrzymałości na rozciąganie (podobnie jak zbrojenie stalowe w żelbetonie).

Włókna kolagenowe stanowią 90 % wszystkich włókien skóry właściwej. Bazą włókien kolagenowych jest skleroproteida kolagen (typu I i III). Słowo „kolagen” wywodzi się z języka greckiego i oznacza „klejorodny” [„cola” - klej, „genno” - rodzić]. Pełni bowiem funkcję spajania elementów morfotycznych (komórkowych) w skórze właściwej, więzadłach, ścięgnach, chrząstkach, kościach czy zębinie. Kolageny to białka, które spajaja elementy komórkowe prowadząc do formowania z nich tkanek i narządów. Kolageny są najliczniejszą grupą białek u ssaków. Wydzielane są przez fibroblasty i inne komorki tkanek łącznych. Kolagen należy do tzw. skleroprotein, do których zalicza się także keratynę włosów i paznokci.

Kolagen stanowi białko wytwarzane i wydzielane na zewnątrz przez fibroblasty w pierwszej fazie jego tworzenia się. 40% ustrojowego kolagenu znajduje się w skórze, duża część w tkance kostnej i chrzęstnej. Okres połowicznego życia kolagenu wynosi przeszło l rok, jest to więc białko wyjątkowo trwałe.

Kolagen ma znaczenie także jako czynnik warunkujący proces gojenia się ran. Zmiany w strukturze włókien kolagenowych są odpowiedzialne za zmiany starzeniowe, a choroby zwane kolagenozami mogą prowadzic do nieprawidłowego wykształcenia płodu czy śmierci organizmu.

Sekwencja aminokwasów oraz struktura chemiczna kolagenu została ustalona w latach 1960-70.

Kolageny mają następujące, specyficzne dla siebie właściwości:

• Istotna cechą jest powtarzająca się sekwencja trzech reszt aminokwasowych o ogólnym wzorze -X-Y-Z, gdzie Y stanowi prolina (Pro) lub hydroksyprolina (Hyp). Związki te (iminokwasy o budowie heterocyklicznej, z wbudownych w pierścień atomem azotu) tworzą specyficzne „sztywne” wiązanie z sąsiadującymi cząsteczkami. Reszty iminokwasowe powtarzające się w tripletowej sekwencji łańcucha peptydowego, nadaja mu postać spirali (II-rzędową strukturę alfa-helisy)

• Cząsteczki kolagenów są bogate także w reszty glicynowe; co 3 aminokwas, to hydrofobowa glicyna. Stanowi ona w takim razie 33%, odpowiada X we wzorze ogólnym podanym w punkcie 2. Reszty glicynowe umieszczone zostają w hydrofobowym, centralnym rdzeniu superhelisy - zapewnia to właściwe przyleganie łańcuchów na zasadzie oddziaływań hydrofobowych i zapobiega oddzieleniu się łańcuchów od siebie.

• Kolageny mają charakterystyczne tylko dla nich reszty 4-hydroksyprolinowe i hydroksylizynowe (25%), które powstają w potranslacyjnej hydroksylacji reszt proliny i lizyny, dzięki aktywności enzymów: hydroksylazy prorylu i lizylu. Hydroksylowane proliny i lizyny należące do sąsiadujących łańcuchów tworzą wiązania wodorowe pomiędzy swoimi grupami -OH, co utrzymuje te łańcuchy ze sobą.

• Kolageny zawierają znaczącą ilość reszt cysteinowych z grupami -SH, dzięki którym sąsiadujące łańcuchy mogą tworzyć mostki dwusiarczkowe (-S—S-)

• Charakterystyczną cechą kolagenów jest ich długa, sztywna struktura IV-rzędowa potrójnej, prawoskrętnej superhelisy - 3 polipetydowe alfa łańcuchy kolagenu skręcone są ze sobą w mocną "trójżyłową linę", a raczej sztywny pręcik lub pałeczkę. Niektóre fragmenty pewnych kolagenów nie mają struktury superhelisy, ale warunkiem zaliczenia jakiegoś białka do kolagenów jest dominacja struktury superhelisy. Białka, które zawieraja jedynie małe fragmenty superhelisy są określane mianem „kolagenopodobne” i zwykkle nie pełnią funkcji typowych dla kolagenów (np. acetylocholinoesteraza jest białkiem surfaktantu płucnego, obniżającego napięcie powierzchniowe w pęcherzykach płucnych).

• Kolageny są najczęściej glikoproteidami, podczas dojrzewania przechodzą glikozylację enzymatyczną w świetle retikulum endoplazmatycznego.

• Kolageny charakteryzują się wewnątrzcząsteczkowymi poprzecznymi wiązaniami aldolowymi, które umożliwiają im sieciowanie.

• Zidentyfikowano 25 różych kolagenowych łańcuchów alfa (każdy kodowany przez inny gen). Łańcuchy te oznaczane są grecką literą alfa uzupełnioną liczbą arabską, oznaczającą rodzaj łańcucha w cząsteczce (np. alfa2).

• Wyróżnia się około 19 typów cząsteczek kolagenowych. Typ kolagenu oznacza się cyframi rzymskimi. Łańcuch alfa1(I) znacząco się różni od łańcucha alfa1 (II)

Kolagen jest prawie nierozpuszczalny, odporny na działanie większości enzymów proteolitycznych. Preparaty histologiczne tkanek zawierajacych kolagen charakteryzują się specyficznym „prążkowym” wyglądem włókien, który wynika ze struktury V-rzędowej kolagenu.

Wśród białek kolagenowych wyróżniamy:

• kolageny tworzące włókna (typy I, II, III, V,XI)

• kolageny tworzące sieci (głównie błony podstawne, typy IV, VIII, X)

• kolageny z przerywaną strukturą superhelisy, współwystępujące z włóknami kolagenowymi [FACIT - fibril associated collagen with interrupted triple helices] (typy IX, XII, XIV, XVI, XIX)

• kolagen tworzący włókna „koralikowe” (typ VI)

• kolagen tworzący włókna kotwiczące (typ VII)

• kolagen o domenie przechodzącej przez błonę komórkową (typ XIII, XVII)

Kolagen I

80 % całkowitego kolagenu budującego organizm człowieka, to tzw. kolagen I, włóknista podpora większości struktur zbudowanych z tkanek łączych (skóry, kości, ścięgien, zębiny). Tworzą go ściśle upakowane, grube włókna kolagenowe, bardzo odporne na rozciąganie. Produkowany jest przez fibroblasty, osteoblasty i chondroblasty. Zapis struktury tego kolagenu wyglada następująco: <alfa(I)>2 alfa2(I), a oznacza, że kolagen I składa się z z jednego łańcucha alfa1 i 2 łańcuchów alfa2. Tzw. trymer kolagenu I (3 łańcuchy alfa2), w warunkach prawidłowych występujący w śladowych ilościach (zębina, ścięgna, skóra), w tkankach nowotworowych pojawia się w ilościach znaczących.

Kolagen III

15 %, to kolagen III, który oplata włókna zbudowane z kolagenu I i odpowiada za prawidłowe ich ułożenie. Kolagen III ma postać luźnej sieci cienkich włókien., wchodzi także w skład włókien siateczkowatych. Produkowany jest przez fibroblasty i retikulocyty. Przeważa w rozciagliwych tkankach łącznych, np. w skórze płodu i noworodków oraz w tkance blizn. Kolagen III, forma wykorzystywana w kosmetyce bez obróbki chemicznej, otrzymywana ze skór młodych zwierząt, zwana jest także kolagenem "młodym, "natywnym". Wzór kolagenu III <alfa1(III)>3, oznacza, że składa się on z 3 jednakowych łańcuchów alfa1(III)

Pozostałe kolageny wchodzące w skład struktur skórnych

Pozostałe 5 % kolagenów wchodzących w skład skóry właściwej to kolageny: V, XII i XIV. Kolagen IV (<alfa1(IV)>2 alfa2(IV) buduje cienkie, amorficzne błony podstawne, w tym błonę łączącą naskórek ze skórą właściwą. Kolagen VII (<alfa1(VII)>3) wchodzi w skład włókienek kotwiczących keratynocyty w tej błonie. Kolagen XVII tworzy hemidesomosomy skóry, ponieważ zawiera domenę przezbłonową, która zakotwicza komórki w błonie podstawnej

Biosynteza kolagenu

Transkrypcja i translacja

Synteza kolagenu jest stymulowana na poziomie ekspresji genów przez witaminę A (retinol), etrogeny, fitoestrogeny (genisteina soji), substancje łączące się z receptorami PPAR, alfa-hydroksykwasy, peptydy syntetyczne (np. Matrixyl, czyli palmitylo pentapeptyd-3). Wszystkie wymienione substancje działają bezpośrednio na fibroblasty. W kosmetykach stosuje się także ASC III, czyli stymulator (akcelerator) syntezy kolagenu III. ASC III pod względem chemicznym jest zawiesiną liposomów, w których ścianki wybudowane zostały cząsteczki hydroksyproliny.

Kolagen syntetyzowany jest w obrębie siateczki śródplazmatycznej ziarnistej (szorstkiej). W obrębie rybosomów pierwotnie syntetyzowanym białkiem jest preprokolagen - prekursor z peptydem sygnałowym, który kieruje je do światła retikulum endoplazmatycznego, umożliwia przejście przez por w ściance kanalika siateczki śródplazmatycznej. Każdy rodzaj łańcucha preprokolagenu jest efektem ekspresji konkretnego, oddzielnego genu (jednego z 30).

Łańcuch polipeptydowy przebiera II-rzędową strukturę alfa-helisy, stąd nazywa się go łańcuchem alfa.

Obróbka potranslacyjna w świetle retikulum endoplazmatycznego

Odcięcie peptydy sygnałowego

Prokolagen powstaje z preprokolagenu po oddzieleniu części cząsteczki stanowiącej sekwencję sygnałową. Oddzielenie to zachodzi w momencie przechodzenia kolagenu syntetyzowanego w rybosomach do wnętrza siateczki śródplazmatycznej. Oderwanie peptydy sygnalnego jest cechą wspólną procesów prowadzących do wytworzenia białek, które następnie będą wydzielane poza obręb komórki.

Hydroksylacja lizyny i proliny

Po translokacji do światła ER wybrane reszty proliny i lizyny są hydroksylowane (dołączane są do nich grupy OH), w reakcjach wymagających obecności kwasu askorbinowego (witaminy C). Tak powstają wbudowane w łańcuch kolagenu hydroksylizyna i hydroksyprolina. Hydroksylacja zachodzi pod wpływem enzymów hydroksylazy prorylu (prolinowej) i hydroksylazy lizylu (lizylowej), prawdopodobnie wówczas, gdy kolagen zsyntetyzowany przez rybosomy siateczki śródplazmatycznej ziarnistej przechodzi do jej światła. Hydroksylazy, w obecności kwasu askorbinowego i jonów żelaza, przenoszą grupę hydroksylową z ketoglutaranu na prolinę. W efekcie powstaje hydroksyprolina, a produktem ubocznym jest bursztynian (sukcynylan). Niektóre reszty prolinowe hydroksylowane są w pozycji 3 (hydroksylaza 3-prolinowa), a niektóre w 4 (hydroksylaza 4-prolinowa). Witamina C stanowi w tym przypadku układ utleniający. Hydroksylacja jest „wąskim gardłem” syntezy kolagenu. Stymulacja tego procesu pobudza cały proces, stąd kluczowa rola witaminy C. Z kolei nieprawidłowości w przebiegu tego procesu prowadzą do wytworzenia białka o strukturze nieprawidłowej. Hydroksylacja prolin jest niezbędna dla utworzenia struktury helisy, a grupy -OH hydroksylowanych lizyn odpowiadają za stworzenie wiązań wodorowych pomiędzy sąsiadującymi łańcuchami superhelisy oraz umożliwiają wbudowanie weglowodanów do czasteczki kolagenu (glikozylację).

Chwilowy niedobór witaminy C prowadzi do odwracalnych zmian w strukturze włókien kolagenowych, przedłużająca się hipowitaminoza prowadzi do szkorbutu. Dużym problemem są wrodzone mutacje genów kodujących hydroksylazy.

Stymulację enzymów hydroksylujących zapewnia, oprócz witaminy C, także odpowiednia podaż hydroksyproliny. W kosmetykach podaje się hydroksyprolinę w formule liposomowej lub jako pochodną lipofilową, aby ułatwić przejście jej hydrofilowej cząsteczce przejście przez naskórek.

Glikozylacja enzymatyczna

W kanalikach siateczki endoplazmatycznej następuje także glikozylacja enzymatyczna. Do części cząsteczek hydroksylizyny przyłączane są molekuły galaktozy i galaktozyloglukozy. Proces ten katalizowany jest przez enzymy galaktozylotransferazę hydroksylizynową i glukozylotransferazę galaktozylo-hydroksylizynową. Przyjmuje się, że cukrowce połaczone z kolagenem wpływają na wielkość struktur VI i V-rzędowych kolagenu oraz zmniejszaja jego wrażliwość na kolagenazy (enzymy niszczące włókna kolagenowe). Funkcja biologiczna procesu glikozylacji reszt asparaginowych zachodzącej w niehelikalnych częściach cząsteczki prokolagenu nie została dotychczas wyjaśniona

W odróżnieniu od enzymatycznej glikozylacji białek przebiegającej w retikulum endoplazmatycznym i aparacie Golgiego w organizmach żywych może zachodzić spontanicznie nieenzymatyczna glikozylacja, tak zwana glikacja. Glikacja dotyczy białek znajdujących się w miejscu ich normalnego występowania, na przykład w błonach. W pewnych stanach chorobowych (cukrzyca i niewydolność nerek) nieenzymatyczna glikozylacja ulega nasileniu i prowadzi do powstania tak zwanych końcowych produktów glikacji (advanced glication endproducts AGE), które stopniowo gromadzą się w tkankach. Glikacja prowadzi do zaburzenia funkcji białek i kwasów nukleinowych. W przypadku bardzo częstej glikacji kolagenu w skórze właściwej dochodzi do utraty jej jędrności i sprężystości. Glikacja może indukować apoptozę komórek, prowadząc przedwczesnego starzenia się.

Powstawanie mostków dwusiarczkowych

Dojrzewanie cząsteczki prokolagenu obejmuje powstawanie wewnątrzłańcuchowych i międzyłańcuchowych mostków dwusiarczkowych. Proces ten katalizowany jest przez białkową izomerazę dwusiarczkową, która jest beta-podjednostką hydroksylazy 4-prolinowej (wymienionej wyżej). Wytwarzanie mostków jest niezbędne, aby mogła III-rzędowa struktura prokolagenu z charakterystycznym układem łańcuchów, tworzących tzw. potrójną superhelisę („trójżyłową linę”).

Powstanie superhelisy

Na obu końcach prokolagenu powstają nie połączone ze sobą krótkie odcinki łańcuchów, zwane telopeptydami (propetydami aminowymi lub inaczej aminoterminalnymi (na N-końcu) i propetydami karboksylowymi (karboksyterminalnymi) (na końcu C). Ich masa cząsteczkowa wynosi 20 000-35 000. Propeptydy zawierają reszty cysteinowe:

• aminowe dzięki nim tworzą jedynie wiązania wewnatrzłańcuchowe,

• karboksylowe tworzą wiązania wewnąterzłańcuhowe i międzyłańcuchowe, które pomagają w ułożeniu superhelisy.

Trzy łańcuchy alfa skręcają się ze sobą tworząc superhelisę (strukturę III-rzędową). W świetle retikulum działają specjalne białka ułatwiające cząsteczkom białek przyjęcie funcjonalnego kształtu (chaperony), ale sam proces przebiega nieenzymatycznie. Skręcenie superhelisy rozpoczyna się od końca karboksylowego łańcuchów, które łączą się mostkami dwusiarczkowymi dzięki resztom cysteinowym końcowych fragmentów łańcucha.

Grupy hydroksylowe hydroksyproliny i hydroksylizyny, tworzą między łańcuchami wiązania wodorowe, które stabilizują potrójną helisę.

Podsumowując:

Za skręcenie „liny” prokolagenu i utrzymanie tej struktury odpowiedzialne są:

2. reszty glicynowe, tworzące hydrofobowy rdzeń helisy (odzdziaływania hydrofobowe);

3. wiązania wodorowe pomiędzy resztami hydroksylizynowymi i hydroksyprolinowymi sąsiadujących łańcuchów;

4. mostki dwusiarczkowe pomiędzy resztami cystynowymi.

Transport pęcherzykowy

Prokolagen przenoszony jest następnie w pęcherzykach przenośnikowych do aparatu Golgiego, który jest miejscem czasowego przechowywania i przetwarzania białek. Tutaj prokolagen zostaje "przepakowany" w pęcherzyk sekrecyjny, egzocytarny (otoczony błonami struktur Golgiego), opatrzony „adresem” i przesłany w kierunku błony komórkowej, gdzie następuje proces sekrecji do przestrzeni międzykomórkowej. Cząsteczki prokolagenu w postaci potrójnych helis zostają wydzielone z komórek.

Obróbka w przestrzeni miedzykomórkowej

Odcięcie telopeptydów (propeptydów)

Równocześnie z prokolagenem komórki wydzielają enzymy zwane: aminoproteaza prokolagenowa i karboksypeptydaza prokolagenowa. Odcinają one część cząsteczki prokolagenu - propeptydy (telopeptydy aminowe i karboksylowe).

W wyniku tej obróbki w przestrzeni międzykomórkowej prokolagen przekształca się w tropokolagen dwóch typów:

• pN kolagen (z odciętą końcówką karboksylową, czyli taki, któremu pozostał nienaruszony koniec aminowy),

• pC kolagen (z odciętą końcówką aminową, czyli taki, któremu pozostał koniec karboksylowy) (Jin Ho Chung i in., 2001)

Cząsteczka tropokolagenu może mieć 280-300 nm długości, co odpowiada mniej więcej 1000 reszt aminokwasowych w łańcuchu.

Prokolagen jest względnie rozpuszczalny w wodzie, tropokolagen nie.

Sądzi się, że telopeptydy (propeptydy) pełnią 3 funkcje podczas biosyntezy kolagenu:

1. ułatwiają wewnątrzkomórkowe tworzenie potrójnej helisy;

2. zapobiegają wewnątrzkomórkowemu tworzenia fibylli kolagenowych, które mogłyby blokować szlaki wydzielania;

3. uwolnione (odcięte) propeptydy sa wskaźnikami syntezy kolagenu., przypuszcza się, że regulują one tempo syntezy kolagenu.

Polimeryzacja w fibrylle i włókna kolagenowe

Cząsteczki tropokolagenu spontanicznie polimeryzują w fibrylle kolagenowe (struktura IV-rzędowa). Odznaczają się one charakterystycznym prążkowaniem (co 67 nm), które wynika z naprzemiennego ułożenia kolejnych cząstek tropokolagenu (agregacja zachodzi z zachowaniem przesunięcia o ¼ długości tropokolagenu). Specyficzna polimeryzacja tropokolagenu jest wynikiem obróbki prokolagenu w przestrzeni międzykomórkowej (powstawaniem pN i pC kolagenu). Fibrylle mają 10-300 nm średnicy i mogą mieć kilkaset mikrometrów długości. Agregaty fibrylli układają się następnie w pęczki włókien kolagenowych (struktura V-rzędowa), które stanowią strukturę podobną do kabla o średnicy 3 mm.

Sieciowanie kolagenu

Na włóknach kolagenowzch dochodzi do odkładania się proteoglikanów. Tworzą one siatki, a zmieniająca się wielkość ich oczek uwarunkowana różnym stopniem polimeryzacji proteoglikanów, warunkuje wymianę i krążenie metabolitów między naczyniami a komórkami skóry.

Tylko 5 spośród 19 typów kolagenu ma zdolność wytwarzania włókien poprzecznych. Skóra zawiera 3 spośród nich - typy I, III i V. Wymienione 3 typy kolagenu prawdopodobnie nie występują jako oddzielne włókienka, ale znajdują się w obrębie tego samego włókna które jest prawdziwym stopem biologicznym

Kolagen V, uważany jest za najbardziej wewnętrzny w włóknie. Wokół niego znajdują się kolagen I i III. Najmniejszą średnicę mają włókna bogate w kolagen III i V, które znajdują się w warstwie brodawkowej skóry oraz wokół nerwów i naczyń włosowatych skóry. Włókna leżące głęboko w skórze zawierają głównie kolagen I.

Dojrzewanie kolagenu polega na stabilizacji struktur kolagenowych opierającej się na wytwarzaniu wiązań poprzecznych. Fibrylle kolagenowe są łączone jedne z drugą i innymi składnikami matriks dzięki kolagenom wiążącym - XII. Także reszty lizyny tworzą wewnątrzłańcuchowe i miedzyłańcuchowe wiązania poprzeczne. Wiązania te są niezbędne do tego, by kolagen stał się nierozpuszczalny oraz wytrzymały na działanie proteaz (enzymów trawiących białka). Sa one także podstawowym czynnikiem odpowiedzialnym za odporność włókien kolagenowych na rozciąganie W skórze fibryle są splecione i krzyżują się, tak aby zapewnić skórze odporność na stres rozciągania w różnych kierunkach. W ostatecznym kształtowaniu się kolagenu w przestrzeni międzykomórkowej bierze udział enzym zwany oksydazą lizylową, który powoduje utlenienie grup hydroksylowych hydroksylizyny (czyli oksydacyjna deaminację reszt lizylowych) i pośredniczy w sieciowaniu włókien kolagenowym. Wytwarzanie śródłańcuchowych i międzyłańcuchowych wiązań poprzecznych polega na tworzeniu zasad Schiffa i aldolowej kondensacji ich produktów. Oksydaza lizylowa współpracuje z witaminą C i jest zależny od jonów miedzi. U osób z chorobą Menkesa (zaburzenia w metabolizmie miedzi) aktywność oksydazy lizynowej jest obniżona, co skutkuje niekompletnym sieciowaniem cząsteczek kolagenu.

Struktury kolagenowe współdziałają z innymi składnikami tkanki łącznej: z proteoglikanami (np. siarczanem chondroityny) czy glikoproteidami (np. fibronektyną).

Rola krzemu w sieciowaniu kolagenu

Przeciętny organizm dorosłego człowieka zawiera 7 gram związków krzemu. Krzem jest obecny w ciele ludzkim przede wszystkim w tkance łącznej znajdującej się w przestrzeni pomiędzy narządami, która uczestniczy w wymianie różnych substancji. Tkanka łączna buduje także zrąb skóry właściwej.

Atomy krzemu związane są z elastyną, kolagenem i innymi glikoproteinami oraz przede wszystkim z proteoglikanami (Carlisle E.M., 1972; Schwartz K i Milne D.B, 1972). Loeper dowodzi, że krzem jest ściśle związany z cząsteczkami proteoglikanów (w ilościach od 400 do 550 mg Si na 1000 g suchej tkanki). Carlisle uważa, że wpływ zwiększających się niedoborów krzemu na zmianę wygladu skóry wynika z jego ścisłego powiązania z żelową matrycą skóry (Carlisle M, 1974). Krzem jest integralną częścią nie tylko glikozoaminoglikanów (kwasu hialuronowego, siarczanu chondroityny-4, siarczanu dermatanu i siarczanu heparyny), ale także związków poliuronowych, które są ściśle połączone z polisacharydowym matrix. Mniej więcej jeden atom krzemu przypada na 50,000-85,000 masy cząsteczkowej GAG, tzn. 1 na około 130-280 powtarzających się podjednostek wymienionych wyżej cukrowych polimerów (odpowiada to mniej więcej 330-554 ppm). Heparyna, siarczan-6 chondroitny oraz siarczan keratanu-2 zawierają o jedną trzecią mniej atomów krzemu (57-191ppm) (Schwartz, 1973). Enzymatyczna hydroliza kwasu hialuronowego nie powoduje uwolnienia kwasu krzemowego - produkty hydrolizy nadal wiążą ze sobą atomy krzemu, mają one postać silanolanów (eterowych lub estrów pochodnych kwasu krzemowego). Połączenia atomów typu R1-O-Si-O-R2 lub R1-O-Si-O-Si-O-R2 pełnią więc strukturalną rolę w organizacji cząsteczek GAG i związków poliuronowych (Schwartz, 1973). Wiązanie Si-O ma większą trwałość niż wiązanie C-C (Michałowski, Laboratorium Badawczo-Rozwojowe ATLAS), więc znacząco wzmacniają strukturę osnowy skóry właściwej. Co więcej atomy krzemu pełnią funkcję swoistego zwornika, umożliwiającego tworzenie połączeń krzyżowych pomiędzy sieciującymi się włóknami polisacharydów (Schwartz, 1973)

W budowie chemicznej związków krzemu, występujących w tkance łącznej, wyróżniają się bardzo aktywne grupy krzemowo-hydroksylowe (≡Si-OH). Grupy te doskonale wiążą wodę. Na podstawie tych właściwości wiążących krzemu wysunięto przypuszczenie, że jest on częściowo odpowiedzialny za hydratację tkanki łącznej, jej „pulchność”. Niestety, wszystkie układy koloidalne podlegają starzeniu. Cząsteczki rozproszone w wodzie mają tendencje do oddzielania się od niej i skupiania w coraz większe agregaty. Oznacza to, że zdolność tkanki łacznej do wiązania wody, zmniejsza się wraz z wiekiem. Zmiany tego typu oznaczają zwiotczenie skóry i problemy z transportem pomiędzy narządami (nie szukając daleko pomiędzy skórą właściwą a naskórkiem…).

Ostateczny wyglad włókien kolagenowych

Grubość włókien kolagenowych wynosi od 20 do 40 µm, przekrój włókien drobniejszych do 2 µm, podczas gdy grubość najdrobniejszych włókienek wynosi około 0,5µm. Włókna kolagenowe stanowią około 70% masy wysuszonej skóry.

Z fizycznych właściwości włókien klejorodnych do najważniejszych należy pęcznienie ich w słabych roztworach kwasów, a rozpuszczanie się w silnych. Pęcznienie włókien ma charakter odwracalny. Pod wpływem dłuższego gotowania uzyskuje się z włókien galaretowatą kleistą masę — klej zwierzęcy Pepsyna i trypsyna powodują rozszczepienie włókien klejorodnych.

Za pomocą badań w mikroskopie elektronowym udowodniono, że włókienka wykazują poprzeczne prążkowanie, polegające na naprzemiennie występujących w nich jaśniejszych i ciemniejszych smugach. Jasne prążki odpowiadają tkance o mniejszej, ciemne o większej gęstości łańcuchów polipeptydowych. Prążkowanie to widoczne jest jedynie we włóknach wysuszonych.

Włókna kolagenowe ulegają w tkance łącznej stałej przebudowie; pod wpływem sił na nie działających mogą one zmieniać swój kierunek przebiegu i wielkość, a nawet ulegać resorpcji. Pęcznienie włókien jest wstępem do takiej przebudowy. Zasadniczo włókna klejorodne mają tendencję do układania się w pęczki i sieci o układzie równoległym, prostopadłym lub skośnym w stosunku do siebie. W miejscach o wybitnej przesuwalności skóry w stosunku do podłoża dochodzi do rozwoju sieci o dużych oczkach.

Nieprawidłowości w budowie włókien kolagenowych

Wpływ promieniowania UV na włókna kolagenowe

Podwyższenie temperatury, zmiana pH lub duża dawka promieniowania, to czynniki mogące zniszczyć strukturę II- lub III-rzędową kolagenu. Fotodegradacja kolagenu zachodzi najczęściej w skórze i oczach. Polega najczęściej na utracie zdolności kolagenu do tworzenia fibryl i nieprawidłowym sieciowaniu (tzw. fotosieciowaniu) Głownymi chromatoforami absorbującymi UV w cząsteczce kolagenu są aminokwasy aromatyczne: tyrozyna i fenyloalanina. Może to doprowadzić do uszkodzeń I-rzędowej struktury kolagenu, czyli pękania łańcucha białkowego alfa. Powstałe w ten sposób makrorodniki zwykle reagują z tlenem dając makrorodniki tlenowe i nadtlenkowe prowadzące do reakcji wtórnej (łańcuchowej), Rezultatem fotosieciowania i fotochemicznego utlenienia jest zmiana właściwości mechanicznych i termodynamicznych kolagenu.

W miarę starzenia się organizmu wzrasta liczba kowalencyjnych wiązań sieciujących, co powoduje, że struktura kolagenu staje się bardziej sztywna. Kolagen rozpada się też podczas głodzenia i w różnych stanach zapalnych.

Modyfikacje metabolizmu kolagenu skórnego w skórze starzejącej się chronologicznie i poddanej fotostarzeniu

Starzenie się naturalne, chronologiczne [natural, chronological skin ageing] jest procesem przebiegającym odmiennie od procesu przedwczesnego starzenia, zwanego fotostarzeniem [photoaging]. Zmiany w syntezie kolagenu i rozkładających go metaloproteinaz mogą być zestawione w sposób następujący

Aktywność metaboliczna	Skóra starzejąca się chronologicznie	Skóra fotostarzejąca się
Ekspresja genu dla prokolagenu alfa 1 (I)
Transkrypcja m RNA	Stopniowo spada	Wzrasta
Synteza białka	Stopniowo spada	Wzrasta * Spada #
Liczba aktywnych fibroblastów	Stopniowo spada (po menopauzie)	Wzrasta
Zawartość kolagenu w matrix	Stopniowo spada	Spada
Ekspresja metaloproteinazy 1 (koalgenazy), MMP-1	Niska zawartość powodująca stopniową degradację włókien	Wysoka zawartość, gwałtowne niszczenie włókien
Ekspresja metaloproteinazy 2 (żelatynazy), MMP-2	Niska zawartość	Wysoka zawartość

^Dla skóry fotostarzejącej się:

• Promienie UV niszczą włókna kolagenowe i elastynowe skóry właściwej.

Powodują też aktywizację enzymów starzeniowych (poprzez wolne rodniki powodują uaktywnienie czynników transkrypcyjnych AP-1 i NFkB, które włączają syntezę metaloproteinaz (MMP-1 i MMP-2), Enzymy te mają za zadanie usunąć zniszczone włókna kolagenowe.

• Na miejsce starych, zniszczonych włókien należy wybudować następne, ale pod jednym warunkiem - informacja genetyczna kodująca kolagen musi być prawidłowa.

• Jeżeli komórkowe DNA także uległo uszkodzeniu podczas ataku UV, synteza musi być wstrzymana aż do momentu naprawy cząsteczki DNA. Stad UV hamują syntezę kolagenu w fibroblastach skóry właściwej poprzez indukcję czynnika transkrypcyjnego c-Jun (to może tłumaczyć wyniki Talwara (1995).

• Następnie coraz większa liczba aktywnych fibroblastów podejmuje gorączkową akcję odbudowy macierzy, tzn doprowadza do ekspresji genów kodujących kolageny I i III Zachodzi transkrypcja, translacja i wydzielanie kolagenu do przestrzeni międzykomórkowej (wyniki Jin Ho Chung, 2001).

• Poziom kolagenu w matrix jednak nie wzrasta znacząco, a nawet spada, co spowodowane jest dużą aktywnością metaloproteinaz.

• Włókna kolagenowe ulegają zniszczeniu (podobnie elastyna, proteoglikany i kwas hialuronowy) - skóra traci jędrność, elastyczność i wytrzymałość na rozciąganie.

• Powstają zmarszczki i głębokie bruzdy, charakterystyczne dla skóry fotostarzejącej się.

^Dla skóry starzejącej się naturalnie:

• W miarę upływu lat coraz więcej fibroblastów wyczerpuje swój limit Hayflicka (tzn. potencjał mitotyczny, zdolnośc do podziału).

• Coraz więcej fibroblastów przekształca się w fibrocyty, które mają ograniczone „menu” tworzonych związków, wchodzących w skład matrix.

• W coraz większej ilości fibrocytów zablokowana zostaje informacja genetyczna dotycząca budowy kolagenu.

• Spada produkcja kolagenu.

• Produkcja metaloproteinaz utrzymuje się na stałym, niewielkim poziomie, stąd (przy spadku produkcji kolagenu) następuje stały, choć powolny ubytek we włóknach kolagenowych.

• Spada wytrzymałośc skóry na rozciąganie, ale nie jest to tak drastyczne, jak w przypadku fotostarzenia.

• W przypadku skóry strzejącej się naturalnie następuje też pewna degradacja włókien elastynowych, ale nie dochodzi do alstozy, stąd skóra nie obwisa, ale zostaje naciągnięta na kości czaszki.

• Obraz kliczny skóry starzejacej się chronologicznie wyglada następująco: skóra jest nieskazitelna, gładka, cienka, napięta na kościach, nie poznaczona bruzdami i zmarszczkami niemimicznymi.

Niektóre choroby związane z nieprawidłowa budową kolagenu

Szkorbut, wywołany niedoborem witaminy C, która jest niezbędnym kofaktorem procesów hydroksylacji lizyny i proliny, charakteryzuje się zmieniona strukturą kolagenu. Głównymi objawami są krwawienia z dziąseł, wybroczyny podskórne i upośledzone gojenie się ran.

Kolagenozy to choroby genetyczne. Organizm nie wytwarza w tym przypadku wcale prawidłowych cząsteczek kolagenu. Mutacja w genie hydroksylazy lizynowej (lizylu) wywołuje VI typ zespółu Ehlersa-Danlosa objawiający się m.in. pękaniem gałek ocznych, jelit i tętnic oraz nadmierną ruchomościa stawów. Inne mutacje powodujące tą chorobę zwiększają podatność na urazy (miękka skóra jest skutkiem mutacji w genie aminopeptydazy prokolagenowej) oraz rozciągliwość skóry (skóra „spływa” z rusztowania kostno-mięśniowego).

W epidermolizie pęcherzowej (epidermolysis bullosa) skóra pęka i nawet w wyniku małych urazów mogą się na niej tworzyć pęcherze. Dystroficzna forma tej choroby jest spowodowana mutacją genu wpływającego na budowę kolagenu VII. Niedobór włókien kotwiczących komórki naskórka w błonie podstawnej jest przyczyną odchodzenia warstwy twórczej, co objawia się jako powstwanie pęcherzy.

Surowce kosmetyczne pobudzające syntezę kolagenu przez fibroblasty skóry właściwej

Wśród substancji pobudzających syntezę kolagenu wymienia się następujące surowce kosmetyczne (część z nich została omówiona bardziej szczegółowo w następnych podrozdziałach):

*witamina A (retinol, przez receptory RAR i RXR)

*fitoestrogeny (przez receptory estrogenowe ER)

*kwasy owocowe

*kwas linolowy (poprzez receptory PPAR)

*cytokina FGF (fibroblastowy czynnik wzrostu)

*tetrapetydy [Sederma],

*beta-glukan z owsa [Dragoco],

*Matrixyl (palmitylo pentapetyd-3) firmy Sederma - alternatywa dla retinolu

*kwas ursolowy z rozmarynu i odmiany bazyli - tulsi Ocimum sanctum

*Centella asiatica wąkrota azjatycka (tygrysi pazur)

*ekstrakt z lukrecji pobudza wytwarzanie kolagenu I w fibroblastach

*związki krzemoorganiczne

Silanole są ważnym elementem tkanki łącznej, koniecznym by zapewnić jej elastyczność. Spadek poziomu krzemu w tej tkance prowokuje:

• zmiany w układzie włókien kolagenowych (eozoragnizację, połaczenia krzyżowe i fragmentację włokien),

• osłabienie mukopolisacharydów,

• elastozę (zbijanie się włókien elastyny w niesprężystą masę),

• zwiększenie ilości substancji podstawowej

• zmniejszenie liczby fibroblastów, awięc i zahamowanie syntezy włókien kolagenowych i elastylowych

• oraz wrastanie tłuszczu.

Podwyższenie poziomu krzemu zapoczątkowywuje:

• elastogenezę,

• zahamowanie wrastania tkanki tłuszczowej

• reorganizację kolagenu

Silanole stymulujące metabolizm

Badania in vitro nad fibroblastami „nie pierwszej młodości” wykazały, że silanole mają właściwości cytostymulujące. Precyzyjne doświadczenia prowadzone z użyciem osteoblasów i adypocytów wykazały, że silanole stymulują produkcję informatora II- rzędu - cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Ta właściwość silanoli może być wykorzystana do wpływania na trzy różne szlaki metaboliczne:

• wzmaganie lipolizy (czyli rozpadu tłuszczu) w komórkach tłuszczowych (adypocytach), czyli odchudzenie,

• wzmożenie syntezy melaniny (brązowego barwinika skóry) w melanocytach, czyli przyciemnienie skóry

• pobudzenie syntezy kolagenu przez fibroblasty.

*ekstrakt z koniczyny czerwonej wpływa na wzrost syntezy kolagenu I i III, elastyny oraz stymuluję syntezę proteoglikanów

*Toniskin - oczyszczony wyciąg z drożdży aktywizujacy syntezę kolagenu IV i VII (wiążących naskórek ze skórą właściwą).

*Neovityline [Vincience] - ekstrakt z cytoplazmy drożdży Kluyveromyces marxianus, który:

^ma wysoki potencjał odżywczy,

^aktywnie restrukturyzuje skórę,

^stymuluje syntezę kolagenu i keratyny.

*Ederline [Vincience], ekstrakt z nasion jabłoni który:

^rekompensuje spadek stężenia hormonow płciowych w starzejącej się skórze,

^zmniejsza zmarszczki,

^wzmaga syntezę kolagenu.

*GP4G tetrafosforan diguanozyny (Diguanosine Tetraphosphate) [Vincience] jest nukleotydem purynowym pozyskiwanym z zooplanktonu Artemia salina, który aktywuje enzym produkujący „czapeczki” ochronne (fragmenty cap), zabezpieczające RNA potranskrypcyjne. Stosowanie GP4G zapewnia: wzrost zawartości cytokeratyn w keratynocytach, wzrost syntezy fibronektyny i kolagenów I, III w fibroblastach oraz ochronę DNA przed skutkami działania promieniowania UVB.

*Kollaren peptyd produkowany przez The Institut Europeen de Biologie Cellularie jest stymulatorem produkcji kolagenu I

*Kollaren C.P.P. [Vincience] stymuluje produkcję kolagenu I i III

*Peptide Vinci 01 [Vincience] - biomimetyczny pepetyd stymulujacy:

^syntezę lamininy V, głównego składnika połączenia epidermalno-dermalnego

^syntezę białek matrix skóry właściwej

^ekspresję integryn, odpowiadających za adhezję międzykomórkową

*Peptide Vinci 02 [Vincience] - biomimetyczny peptyd stymulujący syntezę fibronektyny i innych białek macierzy skóry właściwej.

*Mythuline [Vincience] -„morski jedwab” pozyskiwany z bisiorów (nici więzadeł mocujących muszle). Wykazuje podobieństwa do fibroiny (z jedwabiu), elastyny i egzokolagenu. Stymuluje syntezę kolagenu i keratyny oraz poprawia nawilżenie skóry.

*Marine Vitellines [Vincience] - ekstrakt z ikry łososia, który:

^aktywuje rekonstrukcję skóry,

^stymuluje syntezę kolagenu i innych białek macierzy zewnątrzkomórkowej skóry właściwej,

^stymuluje syntezę keratyny.

*Palmarine [Vincience] - rozpuszczalne w wodzie ekstraty z glonów bogate w ksylany, które:

^stymulują rekonstrukcję skóry,

^poprawiają jej nawilżenie,

^rewitalizują,

^stymulują syntezę kolagenu, fibronektyny i keratyny.

*Antarcticine [Lipotec S.A.] - egzopolimer (glikoproteina) produkowany przez bakterie żyjące w zimnych wodach oceanu Pseudoalteromonas antarctica. Surowiec ten:

^silnie nawilża warstwę rogową naskórka,

^chroni skórę przed silnym mrozem (właściwości krioochronne),

^poprawia przyleganie w warstwie twórczej naskórka - stymuluje syntezę kolagenu IV,

^stymuluje wzrost fibroblastów i syntezę kolagenu I oraz elastyny

^wzmacnia przyleganie fibroblastów do glikoprotein macierzy skóry właściwej

*kwercetyna współdziałając z pozostałymi flawonoidami obecnymi w ekstrakcie z miłorzębu silnie stymuluje fibroblasty i wzmaga produkcję kolagenu oraz fibronektyny;

*kompleks Skin Matrix firmy Guinot (m.in. Ederline, Nutelne, Structurine, Vie Cellulaire, Sepitonic, Gatuline)

Surowce kosmetyczne zapewniające ochronę włókien kolagenowych

Najważniejsza jest prewencja, czyli zapobieganie uszkodzeń włókien elastynowych. Bardzo ważne jest stosowanie kosmetyków zawierających silne filtry słoneczne i substancje likwidujące wolne rodniki.

Można także hamować aktywność metaloproteinaz MMP enzymów „starzeniowych” skóry.

Ważnym elementem jest także ochrona przed glikacją omówiona w rozdziale dotyczącym teorii starzenie. Należy pamiętać o tym, że kolagen jest niszczony także w czasie przedłużających się stanów zapalnych.

Surowce działające ochronnie na włókna kolagenowe:

• filtry UV (w tym naturalne, np. kumaryny (powstałe z kwasu kawowego promieniochronne eskulentyna i jej glukozyd eskulina [esculin]; oraz wywodzący się od kwasu p-kumarowego - promieniochłonny umbeliferon [umbeliferone];

• substancje wiążące się z kolagenem i chroniące go w ten sposób („otuliny”), np.: Lipeptide firmy Lipote S.A., oligopeptyd pozyskiwany z białek roślinnych, z charakterystycznymi fragmentami o strukturze beta-harmonijki; chroni włókna kolagenu przed deneturacją i degradacją oraz poprawia przyleganie włókien kolagenowych do siebie, a co za tym idzie poprawia kohezję skóry właściwej

• wymiatacze wolnych rodników (omowione w podrozdziale dotyczącym wolnorodnikowej teorii starzenia)

• wymiatacze cukrowców (omówione w rozdziale dotyczącym glikacji)

• substancje przeciwzapalne

• inhibitory MMP:

*ekstrakt z kasztanowca

*wyciąg z jeżówki (ochrona kwasu hialuronowego),

*wyciąg z piwonii bogaty w paeoniflorin hamujący elastazę i kolagenazę,

*ekstrakt z czerwonej koniczyny

*ekstrakt zawierający flawonoidy z miłorzębu japońskiego jest prawdopodobnie najsilniejszym na świecie inhibitorem enzymów, blokujacym pracę kilku elastaz, siedmiu hialorunidaz oraz szeregu fosfataz. Działalność tych enzymów związana jest z powstawaniem zmian starczych. Ekstrakt z miłorzębu zawiera także silne antyoksydanty, stąd jest cenionym składnikiem kremów anty-ageing (przeciwstarzeniowych);

*katechiny zielonej herbaty wykazują aktywność anty-kolagenazową;

*emferol, rutyna i kwercetyna są inhibitorami enzymu hialuronidazy - metaloproteinazy rozkładającej kwas hialuronowy; zapobiegnięcie depolimeryzacji kwasu hialuronowego, który oplata naczynia krwionośne i włókna kolagenowe, zapobiega zarówno rozszczelnieniu naczyń i obrzękom, jak i zmniejszeniu jędrności skóry;

*ruyna i kwercetyna hamują enzym oksydazę asorbinową, rozkładającą witaminę C, przez co stabilizują tę witaminę; wpływa to korzystnie na biosyntezę kolagenu i poprawia jakość tkanki łącznej i jest widoczne w wyglądzie skóry;

*szczególnie interesujące właściwości synergistyczne wykazuje kompleks flawonoidów z kwasem askorbinowym (witaminą C). Polifenole przyspieszają enzymatyczne utlenianie kwasu askorbinowego do kwasu dehydroksyaskrobinowego. Pochodna ta lepiej rozpuszcza się w tłuszczach niż kwas askorbinowy i w ten sposób szybciej przenika przez błony komórkowe i gromadzi się w odpowiednich komórkach i organach, gdzie jest chroniona przed dalszym utlenianiem;

*OPC proantocyjanidyny z kory sosny kanadyjskiej (pyknogenol) i z pestek winogron hamują aktywność enzymów starzeniowych;

*izoflawony irysa: irigenina i tektorigenina ograniczają działanie enzymów: elastazy i kolagenazy - rozkładającej kolagen; prowadzi to do spłycenia zmarszczek;

*rutyna hamuje degradację kolagenu przez enzym ksantynoksydazę i inhibuje lipoksygenazę odpowiedzialną za powstwanie stanów zapalnych (także niebezpiecznych dla kolagenu);

*genisteina i daidzeina są inhibitorami protez - hamują indukcję i zapobiegają utrzymywaniu się wysokiego poziomu białek stresu (HSP, białek szoku termicznego).

*Exy-Arl firmy Guinot

*RonaCare [VTA]

*Regu-Age [Pentapharm Ltd],

*Kelpadelie (ekstrakt z algi Macrocystis pyrifera) zapobiega destrukcji włókien kolagenowych i elastynowych [linia Thalgogive]

Pewnym rozwiązaniem problemów związanych z uszkodzeniem matrix jest dostarczenie surowców budulcowych do macierzy za pomocą mezoterapii (zastrzyków skórnych).

Włókna siateczkowe (retikulinowe)

Rozwojowo pojawiają się już w 2 miesiącu życia płodowego, a więc najwcześniej spośród wszystkich włókien skóry. Włókna te wytwarzane są nie tylko przez fibroblasty, ale prawdopodobnie również przez komórki osłonki naczyń (perycyty) i komórki siateczki, czyli retikulocyty. Grubość tych najdrobniejszych włókien skóry wynosi od 0,5 do 1 µm, długość jest zmienna. Łącząc się z sobą włókienka te wytwarzają ostateczne włókna, a te z kolei sploty włókien. Między splecionymi ze sobą włóknami znajduje się substancja bezpostaciowa.

W mikroskopie elektronowym włókna siateczkowe wykazują budowę zbliżoną do włókien klejorodnych. Włókna te nie stanowią prawdopodobnie odrębnego rodzaju włókien i uważa się je za młode włókienka klejorodne. Budulcem dla samych łókien jest białko — elastyna.

Włókna siateczkowe określane również jako srebrnochłonne ze względu na wybarwianie się solami srebra, występują w błonie podstawnej naskórka, wokół naczyń włosowatych, na granicy z tkanką podskórną oraz wszędzie tam, gdzie różne rodzaje tkanek sąsiadują ze sobą. Oplatają one również przydatki skóry oraz tworzą delikatną siateczkę wewnątrz zrazików tłuszczowych.

Włókna siateczkowe występują w skórze w sąsiedztwie włókien kolagenowych i przestrzennie trudno je od nich oddzielić. Zakończenia włókien kolagenowych rozszczepiają się w sieci włókien siateczkowych. W związku z tą budową pociąganie działające na włókna kolagenowe przenosi się także na włókna siateczkowe. Rozciągliwość i wyginanie się tych włókien przeciwdziała urazom tkanki o delikatnej budowie, jaką są np. naczynia włosowate. Ustalił się pogląd, że włókna siateczkowe stanowią wstępny etap w tworzeniu się włókien kolagenowych (włókna prekolagenowe).

Z wiekiem włókna siateczkowe mogą przechodzić we włókna klejorodne, powstają one bowiem w rozwoju osobniczym najwcześniej. Czynnościowo włókna siateczkowe mają prawdopodobnie to samo zadanie do spełnienia co włókna sprężyste. Ilość włókien siateczkowych wzrasta znacznie w chorobach układu siateczkowo - śródbłonkowego, jednak przyczyna tego zjawiska nie jest wyjaśniona.

Elastyna [Elastin]

Obok włókien kolagenowych w skórze właściwej występują również włókna sprężyste (elastynowe), od których zależy elastyczność skóry. Zbudowane są z elastyny - najodporniejszego białka naszego organizmu rozpuszczającego się jedynie w wrzących, silnych kwasach lub zasadach (znajdowano je nienaruszone w mumiach egipskich). Elastyna stanowi jedynie 0,6 % suchej masy skóry, co jest „kroplą w morzu kolagenu”, który daje 72% (Pugliese P. T., 2001). Włókna elastynowe zlokalizowane są głównie w górnej partii skóry właściwej (warstwie brodawkowatej), a włókna kolagenowe w dolnej - siateczkowatej. . Nazwę swą zawdzięczają zdolności do odwracalnego rozciągania się. Przy zadziałaniu odpowiednich sił mechanicznych mogą one rozciągać się do 100 - 140% swej pierwotnej długości. Wyrazem ich adaptacji do zadań, które spełniają, jest ich układ w postaci rozciągających się i splecionych z sobą sieci wykazujących zgrubienia w punktach węzłowych.

Włókna sprężyste towarzyszą włóknom kolagenowym w ich przebiegu. Rozciągając się znacznie łatwiej niż kolagenowe, zapobiegając zbyt gwałtownemu zniekształceniu tych ostatnich. Włókna sprężyste zapewniają - po ustaniu siły rozciągającej - powrót włókien klejorodnych do stanu wyjściowego, to jest do ich falistego układu. Szybkie rozciąganie i skracanie się włókien sprężystych, jak wiemy, jest szczególnie cenne w układzie naczyniowym regulującym dopływ krwi do tkanek. Włókna kolagenowe, oporne na rozciąganie przeciwdziałają nadmiernemu rozciągnięciu włókien sprężystych. W efekcie końcowym oba rodzaje włókien współdziałają z sobą czynnościowo.

W miarę starzenia się ustroju włókna sprężyste w skórze wyrodnieją i ulegają fragmentacji. U osób starych zwyrodnieniu ulega nie tylko elastyna, ale i kolagen, a miejsce regularnego rozpadu włókien zajmują ziarna i bryłki powstałe z ich rozpadu. W wyniku fotostarzenia się skory dochodzi do elastozy, zbicia się włókienek elastynowych w bezpostaciowa mase na granicy skory właściwej i naskórka, co prowadzi do nieodwracalnej utraty elastycznosci skory.

Rozciągliwość skóry jest przejawem jej elastyczności (sprężystości). Elastyczność skóry można określić jej oporem na ucisk oraz powrotem do pierwotnego stanu po ustaniu ucisku. Szybkość, z jaką do tego dochodzi, stanowi miernik elastyczności

Budowa tropoelastyny

Podstawową jednostką elastyny jest tropoelastyna [tropoelastin] - liniowy polipeptydowy łańcuch zawierający około 800 reszt aminokwasowych, o ciężarze cząsteczkowym 72,000. Bardzo często występuje w postaci dimerów (wtedy masa cz. wynosi 140,000). Należy pamiętać o kilku specyficznych właściwościach tropoelastyny:

• 90 % elastyny stanowią głównie aminokwasy hydrofobowe (alanina, prolina, fenyloalanina, leucyna, walina, glicyna), które sprawiają, że elastyna jest hydrofobowa i nie rozpuszczalna w wodzie; rozmieszczenie glicyny nie jest tak regularne, jak w przypadku kolagenu;

• w cząsteczkę elastyny wbudowane są reszty hydroksyprolinowe (ale, w przeciwieństwie do kolagenu, nie ma w niej ani jednej reszty hydroksylizynowej)

• nie wystepują też następujace aminokwasy: histydyna, metionina, tryptofan;

• elastyna nie jest glikoproteiną (nie zawiera reszt cukrowych);

• specyficznym dla elastyny aminokwasem jest desmozyna [desmosine]; jest ona wynikiem przebiegającej w matrix modyfikacji potranslacyjnej lizyny, przeprowadzanej przez oksydazę lizylu [lysyl oxidase]; desmozyna jest elementem cząsteczki elastyny odpowiedzialnym za tworzenie połaczeń pomiędzy łańcuchami polipetydowymi (wiązań desmozynowych); należy zwrócić uwagę na heterogeniczny pierścień będący centrum cząsteczki.

Elastynę, w przeciwieństwie do kolagenu, koduje tylko jeden gen. Elastyna jest białkiem nie związanym z węglowodanami (nie jest glikoproteidą), za to przestrzenie pomiędzy łańcuchami tego białka wypełniają proteoglikany (siarczan chondroityny) i glikoproteiny (fibronektyna).

Właściwości włókien elastynowych

Łańcuchy elastynowe tworzą „przypadkowe” zwoje (luźne „kłębuszki”), co pozwala na rozciąganie. Zwoje „kłębuszka” nie rozplatają się dzięki wewnątrzcząsteczkowym poprzecznym wiązaniom desmozynowym.

Włókna elastynowe po rozciągnięciu do 150 % pierwotnej długości wracają do wyjściowego kształtu. W żywym organizmie są napięte - tzn. po przecięciu kurczą się, stąd konieczność zszycia skóry, która rozstąpiła się w wyniku cięcia. To nieprawdopodobne, jak szybko reagują włókna elastynowe młodej skóry na deformację - po ustąpieniu siły pozwalają na zniwelowanie odkształcenia w mniej niż milisekundę (!!!) (Pugliese P. T., 2001).

Elastyna a fotostarzenie i starzenie naturalne

W 1980 roku dermatolog Albert Kligman i naukowiec Robert Lavaker postanowili przestudiować preparaty histologiczne skóry poznaczonej zmarszczkami. Nie potrafili się dopatrzeć większych zmian, poza jedną - zniszczeniem sieci włókien elastynowych (Kligman i in., 1985).

W skórze zmienionej pod wpływem słońca obserwuje się dwa procesy: degenrację włókien elastyny i syntezę elastyny dysfunkcyjnej. Promienie ultrafioletowe powodują powstawanie w skórze wolnych rodników. Te reaktywne cząsteczki wpływają na czynniki transkrypcyjne i powoduja ekspresję genu kodującego elastazę [elastase]. Enzym ten przecina włókienka elastynowe.

Fotostarzenie włókien polega także na tym, że pod wpływem długotrałych zmian włókna elastynowe zbijają się w mało elastyczną, twardą masę i odkładają się na granicy naskórka i skóry właściwej. Jest to tak zwany proces elastozy [elastosis] - na miejsce elastyny starej, zniszczonej przez UV i usuniętej przez elastazę, powstaje nowa elastyna, zupełnie nie spełniająca swoich funkcji - tzw. elastotyczna [elastotic elastin]. W wyniku tych procesów skóra traci swoją sprężystość, staje się „ciastowata”, poddaje się ciążeniu ziemskiemu a twarz traci swój prawidłowy owal.

Na skórze zaczynają być widoczne zmarszczki, coraz głębsze i dłuższe. Jeżeli dana osoba często się śmieje lub jest krótkowidzem (często mruży oczy), to zaczyna się martwić zmarszczkami wokół oczu dosyć wcześnie. Są to jednak tylko zmarszczki mimiczne, często dodające uroku. Przed poważniejszym problemem stoją palacze czy osoby nadużywające alkoholu lub kąpieli słonecznych - mogą się spodziewać, że po 37 roku życia zmiany zaczną się posuwać w tempie ekspresowym.

Osoby chroniące swoją skóre przed promieniami słonecznymi mogą liczyć na to, że proces stopniowej degradacji elastyny będzie przebiegał wolno. Należy pamietać, że proces odbudowyania włókien elastynowych, przebiegający prawidłowo, jest wolny, ale trwa całe życie. Jeżeli tylko nastąpi zniszczenie włókien, to sygnał o tym dociera do fibrocytów i rozpoczynają one syntezę nowych włókien. W przypadku skóry chronionej przed słońcem są to włókna prawidłowo zbudowane i zsieciowane. Dodatkowo wydzielane są inhibitory proteaz skórnych, czyli cząsteczki hamujące aktywność enzymów niszczących włókna. Należy do nich na przykład alfa 1 anty-trypsyna.

U młodych osób włókna są ze sobą połączone w sposób prawidłowy. U osób powyżej 50-ciu lat zaczyna się powolne rozluźnianie i rozcinanie włókien pod wpływem elastazy i chymotrypsyny (enzymu proteolitycznego działającego także w obrębie skóry właściwej). W wyniku ich działalności skóra stopniowo traci swoją elastyczność.

Schorzenia związane z elastyną

Anetoderma to schorzenie spowodowane uszkodzeniami we włóknach elastynowych (dotyczą one zwłaszcza znaczącego spadku poziomu desmozyny, elementu odpowiedzialnego za połączenia pomiedzy polipeptydami). Choroba ta, przebiegająca bez komponenty zapalnej, charakteryzuje się obwisłą skórą i specyficznymi wypukłościami na jej powierzchni.

Pewne schorzenia skóry mogą być spowodowane mutacjami w genie kodującym elastynę lub w błędami w trakcie jego ekspresji:

• Elastosis perforans serpiginosa (choroba geneyczna objawiajaca się defektem w cząsteczce elastyny, który nie pozwala jej na właściwe połaczenie z włóknami kolagenowymi);

• Syndrom Buschke-Ollendorf (objawia się małymi, żółtymi kępkami na skórze i jest związany z chorobami kości)

• Cutis laxa (bardzo łatwo rozpoznać obraz kliniczny skóry dotkniętej tym schorzeniem - jest obwisła i bardzo rozciągliwa, wyglada na bardzo starą nawet wtedy, gdy należy do młodego osobnika).

W substancji międzykomórkowej skóry właściwej występuje kwas hialuronowy, gdzie ułożony jest w sposób uporządkowany wzdłuż włókien kolagenu, nadających sprężystość skórze. Odpychanie się ujemnie naładowanych grup oraz wiązania wodorowe pomiędzy sąsiadującymi cząsteczkami cukrów, nadają sztywność długim cząsteczkom kwasu i pozwalają na formowanie rozległej sieci, w oczkach której uwięziona zostaje woda. Stąd włókna kolagenowe oplecione kwasem hialuronowym chłoną duże ilości wody. Od dawna uważa się, że te interakcje pomiędzy kwasem hialuronowym i włóknami ma wielkie znaczenie w formowaniu się i prawidłowej fizjologii tkanki łącznej.

Surowce kosmetyczne pobudzające syntezę elastyny przez fibroblasty

Wśród substancji pobudzających syntezę kolagenu wymienia się następujące surowce kosmetyczne (część z nich została omówiona bardziej szczegółowo w następnych podrozdziałach):

*witamina A (retinol, przez receptory RAR i RXR)

*witamina A (retinol, przez receptory RAR i RXR)

*fitoestrogeny (przez receptory estrogenowe ER)

*kwasy owocowe

*głęboki peeeling stymuluje uwalnianie epidermalnego czynnika wzrostu, który pobudza produkcję elastyny

*kwas linolowy (poprzez receptory PPAR)

*cytokina FGF (fibroblastowy czynnik wzrostu)

*tetrapetydy [Sederma],

*beta-glukan z owsa [Dragoco],

*Matrixyl (palmitylo pentapetyd-3) firmy Sederma - alternatywa dla retinolu

*kwas ursolowy z rozmarynu i odmiany bazyli - tulsi Ocimum sanctum

*krzemionka organiczna

*ekstrakt z koniczyny czerwonej wpływa na wzrost syntezy kolagenu I i III, elastyny oraz stymuluję syntezę proteoglikanów

*Toniskin - oczyszczony wyciąg z drożdży aktywizujacy syntezę kolagenu IV i VII (wiążących naskórek ze skórą właściwą).

*Neovityline [Vincience] - ekstrakt z cytoplazmy drożdży Kluyveromyces marxianus, który:

^ma wysoki potencjał odżywczy,

^aktywnie restrukturyzuje skórę,

^stymuluje syntezę kolagenu i keratyny.

*Ederline [Vincience], ekstrakt z nasion jabłoni który:

^rekompensuje spadek stężenia hormonow płciowych w starzejącej się skórze,

^zmniejsza zmarszczki,

^wzmaga syntezę kolagenu.

*GP4G tetrafosforan diguanozyny (Diguanosine Tetraphosphate) [Vincience] jest nukleotydem purynowym pozyskiwanym z zooplanktonu Artemia salina, który aktywuje enzym produkujący „czapeczki” ochronne (fragmenty cap), zabezpieczające RNA potranskrypcyjne. Stosowanie GP4G zapewnia: wzrost zawartości cytokeratyn w keratynocytach, wzrost syntezy fibronektyny i kolagenów I, III w fibroblastach oraz ochronę DNA przed skutkami działania promieniowania UVB.

*Kollaren peptyd produkowany przez The Institut Europeen de Biologie Cellularie jest stymulatorem produkcji kolagenu I

*Kollaren C.P.P. [Vincience] stymuluje produkcję kolagenu I i III

*Peptide Vinci 01 [Vincience] - biomimetyczny pepetyd stymulujacy:

^syntezę lamininy V, głównego składnika połączenia epidermalno-dermalnego

^syntezę białek matrix skóry właściwej

^ekspresję integryn, odpowiadających za adhezję międzykomórkową

*Peptide Vinci 02 [Vincience] - biomimetyczny peptyd stymulujacy syntezę fibronektyny i innych białek macierzy skóry właściwej.

*Mythuline [Vincience] -„morski jedwab” pozyskiwany z bisiorów (nici więzadeł mocujących muszle). Wykazuje podobieństwa do fibroiny (z jedwabiu), elastyny i egzokolagenu. Stymuluje syntezę kolagenu i keratyny oraz poprawia nawilżenie skóry.

*Marine Vitellines [Vincience] - ekstrakt z ikry łososia, który:

^aktywuje rekonstrukcję skóry,

^stymuluje syntezę kolagenu i innych białek macierzy zewnątrzkomórkowej skóry właściwej,

^stymuluje syntezę keratyny.

*Palmarine [Vincience] - rozpuszczalne w wodzie ekstraty z glonów bogate w ksylany, które:

^stymulują rekonstrukcję skóry,

^poprawiają jej nawilżenie,

^rewitalizują,

^stymulują syntezę kolagenu, fibronektyny i keratyny.

*Antarcticine [Lipotec S.A.] - egzopolimer (glikoproteina) produkowany przez bakterie żyjące w zimnych wodach oceanu Pseudoalteromonas antarctica. Surowiec ten:

^silnie nawilża warstwę rogową naskórka,

^chroni skórę przed silnym mrozem (właściwości krioochronne),

^poprawia przyleganie w warstwie twórczej naskórka - stymuluje syntezę kolagenu IV,

^stymuluje wzrost fibroblastów i syntezę kolagenu I oraz elastyny

^wzmacnia przyleganie fibroblastów do glikoprotein macierzy skóry właściwej

*kompleks Skin Matrix firmy Guinot (m.in. Ederline, Nutelne, Structurine, Vie Cellulaire, Sepitonic, Gatuline)

Surowce kosmetyczne zapewniające ochronę włókien elastynowych

Najważniejsza jest prewencja, czyli zapobieganie uszkodzeń włókien elastynowych. Bardzo ważne jest stosowanie kosmetyków zawierających silne filtry słoneczne i substancje likwidujące wolne rodniki.

Można także hamować aktywność metaloproteinaz MMP enzymów „starzeniowych” skóry.

Ważnym elementem jest także ochrona przed glikacją omówiona w rozdziale dotyczącym teorii starzenia.

Należy pamietać, że każdy proces zapalny jest równoznaczny ze zwiększeniem się aktywności elastazy, która jest produkowana przez białe ciałka krwi (neutrofile). Należy więc kontrolować intensywność procesów zapalnych, stosując środki przeciwzapalne, aby nie dopuszczać do nadmiernego zniszczenia elastyny. Neutrofile w ognisku zapalnym wydzielają enzym elastazę, który trawi fibronektynę uniemożliwiając czy opóźniając migrację fibroblastów do uszkodzonego miejsca. Estrogen wnika do komórek neutrofili, powodując zmniejszenie syntezy elastazy. Fibroblasty odnajdują cząsteczki nie zniszczonej fibronektyny i uzupełniają ubytki tkanki.

Surowce działające ochronnie:

• filtry UV

• wymiatacze wolnych rodników (free radicals scavengers) (omowione w rodziale dotyczącym wolnorodnikowej teorii starzenia)

• substancje przeciwzapalne

• inhibitory MMP:

*wyciąg z irysa hamuje elastazę i kolagenazę

*olej sojowy zawiera substancje hamujące elastozę (może być używany do oczyszczania twarzy)

*ekstrakt z miłorzębu japońskiego (hamuje przeszło 17 enzymów starzeniowych),

*proantocyjanidyny OPC [proanthanols] z czarnych jagód, truskawek, szpinaku spożywane w diecie w ilości 100 mgs na dzień, przyłączają się do włókien elastynowych i chronią je przed elastazą;

*Hyperozyd (kwercetyno-3-galactozyd) pozyskiwany z dziurawca jest potężnym środkiem przeciwstarzeniowym, ponieważ hamuje aktywność enzymu elastazy. Związek ten znajduje się także w kwiatach głogu (Crataegus pinnatifida) oraz eriobotrii japońskiej (miszpelnika, Eriobotrya japonica).

*Flawonoidy: kwercytryna i kemferol są inhibitorami enzymu elastazy - metaloproteinazy rozkładającej elastynę - białko budujące włókna elastynowe skóry właściwej.

*Elhibina (proteina sojowa) jest inhibitorem elastazy i chymotrypsyny.

*IP 200 peptyd produkowany przez The Institut Europeen de Biologie Cellularie, który hamuje elastozę.

*I.E.L. Leucocytar Elastaze Inhibitor [Vincience] - biomimetyczny peptyd inhibujący pracę metaloproteinaz, w tym elastazy, a więc działający ochronnie na włókna elastynowe, zwłaszcza podczas procesów zapalnych.

*ekstrakt z kasztanowca

*wyciąg z jeżówki (ochrona kwasu hialuronowego),

*wyciąg z piwonii bogaty w paeoniflorin hamujący elastazę i kolagenazę,

*ekstrakt z czerwonej koniczyny

*Exy-Arl firmy Guinot

*RonaCare [VTA]

*Regu-Age [Pentapharm Ltd],

*Aosaina, to białko pozyskiwane głównie z ulwy sałatowej (glonu należącego do zielenic, nazywanego przez japończyków: aosa), zbudowane podobnie jak elastyna (z tych samych aminokwasów, głównie proliny, glicyny i lizyny). Aosaina zastosowana w preparacie (1 %) obniża aktywność elastazy o 53 %. Znalazła więc zastosowanie w kosmetykach do skóry starzejącej się i do pielęgnacji delikatnej skóry szyji i dekoltu.

*Kelpadelie (ekstrakt z algi Macrocystis pyrifera) zapobiega destrukcji włókien kolagenowych i elastynowych [linia Thalgogive].

• wymiatacze cukrowców (sugar scavengers) (substancje hamujace glikację):

*ekstrakt ze słonecznika (Antygliskin)

*aminoguanidyna

*karnozyna

*ekstrakt z mącznicy lekarskiej zawierający flawonoidy i garbniki [Aglycal Laboratories Serobioloques]

Pozostałe białka matrix

Glikoproteiny odgrywają także ważną rolę w tworzeniu połączeń pomiędzy komórkami warstwy rogowej naskórka. Należy do nich fibronektyna [Fibronectin] - glikoproteina syntetyzowana m.in. w fibroblastach. Jest to główny, ubikwitynowany, nierozpuszczalny w wodzie składnik ECM. Fibronektyna jest wydzielana jako dimer. Monomery (m.cz. 22 000 - 250 000) połaczone są wiązaniami dwusiarczkowymi. Fibronektyna kodowana jest przez pojedynczy gen, składający się jednak z około 50 egzonów. Modyfikacje podczas składania egzonów daje 20 różnych izoform fibronektyny, specyficznych tkankowo. Gotowe białka są montowane w ECM jako nierozpuszczalne filamenty dimerowe.

Fibronektyny to białka wielodomenowe wiążące się z:

• komórkami zanurzonymi w macierzy

• kolagen

• heparynę A i B

• fibrynę

• siarczan chondroityny.

Sekwencja jednej z domen fibronektyny jest rozpoznawana przez specjalne receptory fibroblastów - integryny. Oprócz fibronektyny ten sam motyw powtarza się w kolagenie i lamininie. Fibronektyny ułatwiają komórkom adhezję z ECM przez wiązanie integryn, co pozwala na kontakt wnętrza komórki z otaczającą ją macierzą.

W komórce transformowanej nowotworowo poziom fibronektyny jest zredukowany, co pozwala na ich większą ruchliwośc i na migracje, a więc może przyczynić się do przerzutów nowotworowych.

Glukozoaminoglikany matrix

Glukozoaminoglikany [Glycosoaminoglycanes] (dawniej mukopolisacharydy (MPS, śluzowielocukry) zbudowane są z podjednostek, w skład których wchodzą dwa cukry proste: kwas uronowy (np. glukuronowy) i aminocukier (np. glukozoamina). Disacharydy połączone są ze sobą w liniowy polimer, którego niektóre grupy zestryfikowane są kwasem siarkowym. Na podstawie różnic w budujących je resztach cukrowych, GAG podzielono na 4 grupy: kwas hilauronowy, siarczan chondroityny i siarczan dermatanu, siarczan heparanu i heparynę oraz siarczan keratanu.

Proteoglikany są białkami złożonymi, zawierającymi kowalencyjnie przyłączone łańcuchy glikozoaminoglikanów (GAG), zwane dawniej mukopolisacharydami. Przypominają szczotki do mycia butelek - do białka rdzeniowego przyłaczona jest ogromna ilość długich łańcuchów cukrowych. Białko jest jedynie niewielką częścią czasteczki - 95% jej całkowitej masy stanowią cukrowce. Rdzeniem może być także cząsteczka kwasu hialuronowego.

Łańcuchy polisacharydowe, które zawierają GAG składają się z powtarzalnych, nie rozgałęzionych jednostek disacharydowych, do 200 cukrów długich. Pierwszy cukier jest zawsze aminocukrem (N-acetylogluozoaminą lub N-acetylogalaktozaminą) - stąd nazwa. Wśród innych związków często występujących w GAG wymienia się kwas glukuronowy i kwas iduronowy. Glikozoaminoglikany są często siarczanowane. Obecność siarczanów i grup karboksylowych nadaje duży ładunek ujemny cząsteczkom GAG.

Podstawowe właściwościami GAG:

• wiążą wodę i tworzą żel, który ma dużą objetośc, nawet przy niskim stężeniu GAG

• ładunki ujemne na powierzchni ich cząsteczek umożliwiają wiązanie kationów.

Ponieważ GAG są silnie hydrofilowe , mogą łatwo wiązać wodę, dzięki czemu macierz pęcznieje. Ta zdolność pęcznienia umożliwia macierzy przeciwstawienie się siłom ściskającym.

Najbardziej znanym przedstawicielem GAG jest kwas hialuronowy

Kwas hialuronowy [Hyaluronic Acid, HA] jest liniowym polisacharydem o masie cząsteczkowej przekraczającej 10⁶ , zbudowanym z powtarzających się reszt kwasu glukoronowego i N-acetyloglukozoaminy, powiązanych ze sobą wiązaniem beta (1->3). Te diascharydowe fragmenty wiązane są za pomocą wiązań beta (1->4). W przeciwieństwie do innych GAG nie jest syntetyzowany w aparacie Golgiego, a na powierzchni komórki, na błonie komórkowej, w sposób przypominający tworzenie polisacharydów bakteryjnych. Cechą pozwalającą rozpoznać kwas hialuronowy jest to, że nie tworzy wiązań kowalencyjnych z białkami i nie jest siarczanowany.

Kwas hialuronowy wchodzący w skład substancji pozakomórkowej tkanki łącznej [extracellular matrix], znajduje się w najbliższym otoczeniu komórek. Mogą one mieć nawet receptory służące przymocowaniu do nich cząsteczki HA.

Reszty kwasu glukuronowego, wchodzące w skład kwasu, występują najczęściej w stanie zdysocjowanym, stąd w tkance mamy do czynienia raczej z solami kwasu, np. z hialuronianem sodowym). Odpychanie się ujemnie naładowanych grup oraz wiązania wodorowe pomiędzy sąsiadującymi resztami cukrów nadają sztywność cząsteczkom kwasu i nie pozwalają na ich agregację, ale zapewniają wysoką lepkość. Jednak w przypadku dużego stężenia łańcuchów hialuronianu, mogą się one splatać w podwójne lub potrójne „liny”, formujące wokół komórek i włókien kolagenowych swoistą, trójwymiarową sieć. W oczkach tej sieci uwięzione zostają cząsteczki wody - powstaje struktura podobna do żelu. Taka sieciowa struktura ogranicza możliwość przenikania przez nią makrocząsteczek, pełniąc wobec nich funkcję sita molekularnego.

Związek ten wykryto 60 lat temu, ale przez wiele lat nie doceniano roli, jaką pełni w organizmie ludzkim. Występuje on bowiem u ludzi dorosłych w niewielkich ilościach. Znaczne ilości hialuronianu wykryto jedynie w rozwijających się embrionach, stawach (a dokładnie w płynie maziówkowym, który działa jak smar), skórze (w gojących się ranach) oraz w ciałku szklistym oka, pępowinie i szpiku kostnym (gdzie pełni rolę substancji spajającej i utrzymującej wodę w substancji śródmiąższowej).

Wykazano, że kwas hialuronowy ułożony jest w sposób uporządkowany wzdłuż włókien kolagenowych, nadających sprężystość nie tylko skórze, ale i chrząstkom, ścianom naczyń (np. aorty) czy ścięgnom. Ustalono, że interakcje kolagen/hialuronian mają wielkie znaczenie w formowaniu się i fizjologii tkanek łącznych.

Po odkryciu, że poziom kwasu hialuronowego w skórze obniża się wraz z wiekiem, zainteresowanie tym związkiem znacznie wzrosło. Wykryto także, że w skórze starzejącej się zmienia się także ciężar cząsteczkowy i struktura kwasu. Wyciągnięto także ciekawe wnioski z faktu, że ilość kwasu hialuronowego w skórze podlega wahaniom sezonowym - podejrzewa się, że ulega on degradacji pod wpływem światła. Jest więc prawdopodobne, że proces fotostarzenia jest silnie zależny nie tylko od procesów niszczenia kolagenu i elastyny, ale także kwasu hialuronowego. Tym bardziej, że to właśnie ten związek, poprzez tworzenie tzw. matrycy żelowej, nadaje tkankom właściwą jędrność.

Kwas hialuronowy znajdujący się w substancji międzykomórkowej tworzy warstwę ochronną odpowiedzialną za nieprzepuszczalność podścieliska dla płynów międzytkankowych oraz dla bakterii. Jak już wspomniano, kwas hialuronowy wchodzi także w skład ścian naczyń krwionośnych. W przypadku alergii, enzym hialorunidaza niszczy cząsteczki kwasu, więc ściany naczyń stają się one bardziej przepuszczalne (co objawia się na przykład katarem siennym wypłukującym drażniące cząsteczki). Płyn, wydostający się z naczyń do przestrzeni międzykomórkowej odpowiedzialny jest za powstawanie obrzęków. Bioflawonoid rutyna hamuje aktywność hialorunidazy - wykazuje więc pośrednie działanie przeciwobrzękowe.

Organizm człowieka zawiera w sobie także inne glikozoaminoglikany: siarczany chondroityny, siarczan dermatanu, siarczan keratanu oraz siarczan heparanu, zaliczany do heparyn. Związki te mają zdolność wiązania się z białkami (a dokładnie z grupami -OH wchodzących w ich skład aminokwasów: seryny lub treoniny). Użyte zewnętrznie wiążą się ze skórą nie tylko na drodze fizycznej (przyleganie ładunków), ale i chemicznej (tworzenie wiązań). Jeżeli przejdą częściową depolimeryzację mogą przenikać także do wnętrza skóry. Są wtedy skutecznym środkiem przeciwzmarszczkowym, leczącym kserotyczne uszkodzenia skóry, poprawiającym krążenie krwi, zwiększającym spoistość warstwy rogowej naskórka oraz zmniejszającym szorstkość skóry i przewrażliwienie naskórka (sól sodowa siarczanu keratanu i heparynoid).

Proteoglikany matrix

Wszystkie związki należące do glikozoaminoglikanów (poza kwasem hialuronowym), łączą się kowalencyjnie z rdzeniem białkowym tworząc proteoglikany (wyobraź sobie bardzo kudłatą włóczkę). Kwas hialuronowy jest z kolei szkieletem, do którego przyłączają się proteoglikany (model „choinki”). Powstaje wtedy opisywany wyżej agregat proteoglikanu. Proteoglikany w kompleksie z wodą tworzą giętką, podobną do żelu, substancję bardzo odporną na zgniatanie. Początkowe wiązanie obecne we wszystkich proteoglikanach jest grupą czterech cukrów: ksylozy, dwóch galaktoz i kwasu glukuronowego, który jest powiązany z resztami serynowymi białka wiązaniem O-glikozydowym.

Glikozoaminoglikany pełnią wiele różnorodnych funkcji:

• regulują ruch małych cząsteczek przez galaretowatą macierz ECM;

• są receptorami dla czynników wzrostu i peptydów (np. fibroblastycznego czynnika wzrostu);

• są receptorami dla kolagenu, wbudowanymi w błonę fibroblastów (np. siarczan heparanu wiąże się z kolagenem III, a siarczan dermatanu z kolagenem I);

• współdziałają z białkami matrix (np. proteazami i ich inhibitorami); ma to znaczenie podczas gojenia się ran, przy stanach zapalnych i w powstawaniu przerzutów nowotworowych.

Włókna kolagenowe, które biegną przez taką żelową macierz zbudowaną z GAG dostarczają wytrzymałości na rozciąganie (podobnie jak pręty w żelbetonie).

• Wśród GAG wymienia się:

• Siarczany chondroityny[Chondroitin sulphate](chondroityno-4-siarczan, chondroityno-6-siarczan), są głównymi składnikami chrząstki, zawierają disacharydy zbudowane z kwasu glukuronowego i N-acetylogalaktozoaminy podstawionej siarczanem.

• Siarczany keratanu I i II składają się z powtarzających się jednostek disacharydowych złożonych z galaktozy i N-acetyloglukozoaminy, częściowo siarczanowanych. Typ I tego GAG występuje w rogówce, typ II - w luźnej tkance łącznej.

• Heparyny [Heparin] wytwarzana jest w wątrobie, komórkach tucznych, płucach i w skórze z podjednostek D-glukozoaminy oraz kwasu D-glukuronowego lub iduronowego (90 %). Większość grup glukozoaminy jest siarczanowana, a nieliczne są acetylowane.

• Siarczan heparanu występuje na powierzchniach komórkowych (np. fibroblastach skóry właściwej) i pozakomórkowo. Zawiera on dwucukry zbudowane z N-acetyloglukozoaminy i kwasu glukuronowego.

• Siarczan dermatanu to GAG powszechnie występujący w tkankach zwierzęcych. Strukturalnie jest podobny do siarczanów chondroityny i siarczanu heparanu. Dwusacharydy tego związku zbudowane są z N-acetylogalaktozoaminy i kwasu iduronowego.

W skórze wystepują głównie kwas hialuronowy, siarczan 6-chondroityny oraz siarczan dermatanu.

Szczegółowa charakterystyka niektórych surowców przeciwstarzeniowych

Surowce aktywizujące czynniki transkrypcji

Hormony steroidowe (estrogen), hormony tarczycy, NNKT, witamina A i D3, fitoestrogeny oraz saponiny trójterpenowe (np. z bluszczu czy z Centella asiatica) mogą przenikać przez błony komórek żywych skóry. Po przeniknięciu przez błonę wiążą one z receptorami wewnątrzkomórkowymi (cytoplazmatycznymi, jądrowymi), którymi są zwykle białka regulujące aktywność różnych genów (białka regulatorowe genów).

Receptory związków steroidowych po przyłączeniu cząsteczki sygnałowej wędrują do jądra przez kompleks poru jądrowego, wiążą się z DNA i regulują ekspresję różnych genów. Tym samym mogą regulować wiele funkcji komórkowych.

Estrogeny i fitoestrogeny

Hormony płciowe działają poprzez receptory cytoplazmatyczne dla hormonów płciowych: estrogenu (ER), progesteronu (PR) i testosteronu.

Hormon, to substancja produkowana w jednym miejscu organizmu, a następnie transportowana z krwią w inne, gdzie wpływa na metabolizm komórek. Nazwa pochodzi od greckiego słowa „hormaein”, co znaczy „być w ruchu, dawać impuls”

Hormony płciowe są jednym z czynników warunkującymi odmienność skóry u mężczyzn i u kobiet. Androgeny (męskie hormony płciowe) stymulują aktywność gruczołów łojowych i potowych skóry. Nadmiar tego androgenu może być przyczyną przedwczesnego łysienia męskiego zwanego androgynowym.

Testosteron krążący w krwi ulega przekształceniu w dihydrokstytestosteron (DHT), który powoduje łysienie, łojotok i trądzik oraz… przerost prostaty. Leczenie łysienia i ciężkich stanów trądzikowych polega więc na stosowaniu antyandrogenów (syntetycznych substancji z grupy sterydów znoszących działanie androgenów), np. octanu cyproteronu. W większości krajów jest to jednak zabronione.

Estrogeny: estradiol, estron i estriol produkowane są w jajnikach i tkance tłuszczowej w odpowiedzi na obecność we krwi folikulliny (FSH) i luteiny (LH). Ppo okresie menopauzy w korze nadnerczy i w komórkach tłuszczowych. Spadek produkcji estrogenów w tym okresie wynosi około 45%. Najbardziej aktywny jest estradiol, znany też jako E2.

Główna aktywność estrogenów:

Stymulują dojrzewanie płciowe (w tym rozwój pochwy i piersi)

Wzmagaja proliferację nabłonków

Decydują o pigmentacji

Mają wpływ na rozmieszczenie tkanki tłuszczowej w ciele kobiety

Wpływają na układ krążenia

Zmiejszają resorpcję kości (uwaga jednak, na tzw. ”dominację estrogenową”)

Zwiększają poziom HDL cholesterolu

Wzmagają metabolizm tłuszczowy (stymulują odkładanie tkanki tłuszczowej)

Wpływają na libido (ogólnie na psychikę)

Podwyższają koagulację krwi

Utrzymują siłę mięśni

Chronią zęby przed paradontozą

Chronią przed degeneracją tkanek w gałkach ocznych (lśniące oczy = młode oczy)

Główna aktywność progesteronu:

Pobudza rozwoju piersi

Pobudza rozwoju gruczołów

Hamuje laktację w czasie ciąży

Odpowiada za poziom insuliny we krwi (w tym kontroluje odkładanie tłuszczu w adypocytach)

Podnosi temperaturę ciała

Wpływa na libido

Chroni przed osteoporozą

Natura chemiczna estrogenów

Estrogeny są sterydami, czyli lipidami o strukurze pierścieniowej, pochodnymi cholesterolu. Estradiol ma 18 atomów węgla i 2 grupy OH; testosteron 19 (dodatkowa grupa metylowa) i jedną z grup OH utlenioną do O.

Estrogeny, a skóra kobiety i jej przydatki

Wyróżnia się dwa typy receptorów wiążących estrogeny: ER-alfa i ER-beta.

Receptory żeńskich hormonów płciowych znajdują się nie tylko w organach decydujących o I i II-rzędowych cechach płciowych, ale także w komórkach naskórka, skóry właściwej i naczyń krwionośnych. Hormony steroidowe wiążą się z miejscami ligandowymi w białkowych receptorach jadrowych i tak zmieniają ich konformację, że możliwe jest odblokowanie konkretnej informacji genetycznej (sekwencji odpowiedzi estrogenowej, progesteronowej). Receptory dla hormonów płciowych są nieswoiste (progesteon może się wiązać z receptorem androgenowym, a androgeny z ER). Estrogeny zwiększają liczbę zarówno ER jak i PR.

Estrogeny mają pewną zaskakującą cechę. Mimo, że mają naturę sterydową i jako takie kontrolują metabolizm komórki poprzez wpływ na ekspresję pewnych genów, to czasem powodują produkcję informatorów II-rzędu, zupełnie jak hormony białkowe, korzystające z receptorów błonowych.

Działanie estrogenów na skórę i jej przydatki ma charkter specyficzny i zależy od płci.

Wiązanie się żeńskich hormonów płciowych z receptorami znajdującymi się w melanocytach może wpływać na produkcję melaniny i pigmentację skóry (melasma, w okresie ciąży).

Hormony płciowe mogą też wpływać bardzo silnie na zdolność regeneracji zranień skóry. Obserwowane u ludzi w podeszłym wieku trudne gojenie ran można znacznie przyspieszyć podając lokalnie estrogen. Neutrofile w ognisku zapalnym wydzielają enzym elastazę, który trawi fibronektynę uniemożliwiając czy opóźniając migrację fibroblastów do uszkodzonego miejsca. Estrogen wnika do komórek neutrofili, powodując zmniejszenie syntezy elastazy. Fibroblasty odnajdują cząsteczki nie zniszczonej fibronektyny i uzupełniają ubytki tkanki.

Estrogen wpływa też na zmianę syntezy pewnych białek powierzchniowych (L-selektyn), występujących na powierzchni neutrofili, zmniejszając ich zdolność do adhezji i przenikania w miejsca zapalne.

Estrogeny zmniejszają wydzielanie łoju przez sebocyty gruczołów łojowych i powodują, że jest on o wiele rzadszy, co ułatwia mu opuszczanie ujść gruczołów łojowych. Kobiety rzadziej chorują na trądzik młodzieńczy.

Estrogeny wpływają na różnicę w wyglądzie i strukturze skóry mężczyzn i kobiet (patrz tabelka powyżej). Odpowiedni poziom estrogenów zapewnia właściwe nawilżenie skóry, dlatego skóra kobiet jest miększa i bardziej delikatna w dotyku. Włókna kolagenowe mężczyzn mają troche inny przebieg (są mocniej zsieciowane). Niestety kobiety są bardziej narażone na zmiany cellulite. Estrogen zwiększa przepuszczalność naczyń krwionośnych i zatrzymują wodę w organizmie, a tym samym dominacja estrogenów może doprowadzić do obrzęków. Estrogen stymuluje adypocty do gromadzenia trójglicerydów (powoduje syntezę tłuszczu).

Pobudzenie receptorów ER jest odpowiedzialne za odblokowanie genu odpowiedzialnego za produkcję kolagenu w jądrach fibroblastów). Powstawanie nowych włókien podporowych decyduje o utrzymaniu jędrności i napięcia skóry i ciała.

Estrogeny są przeciwwagą dla hormonów męskich, androgenów, wzmacniających włosy krótkie, głównie na podudziach, przedramionach, pod nosem, a osłabiających wzrost włosów długich na głowie Estrogeny chronią przed wypadaniem włosów, a więc przed łysieniem (tak nękającym mężczyzn). Hormony kobiece poprawiają elastyczność włosów i decydują o ich długości poprzez wyraźny wpływ na wydłużenie cyklu włosa (stąd pewnie powszechny pogląd, że kobieta z pięknymi, długimi włosami jest bardziej kobieca).

Zwiększone stężenie estrogenów w krwi może powodować wątrobiaste plamy na dłoniach, teleangiektazje i wenektazje.

Efekt spadku produkcji estrogenów w okresie menopauzy to:

• wzrost suchości naskórka

• zmniejszenie się syntezy kwasu hialuronowego

• zmniejszenie się elastyczność i jędrność skóry

• wzrasta aktywność MMP

• zmniejsza się produkcja kolagenu (o 2,5 % rocznie)

• zcieńczenie skory (atrofia skóry właściwej, zanikanie warstwy żywej naskórka),

• poszarzenie karnacji

• zmarszczki nie-mimiczne

• silny łojotok

• włosy krótkie na twarzy

Stosowanie estrogenów kosmetykach

Bardzo niewielka dawka hormonu może wywołać znaczne zmiany w przemianie metabolicznej komórek, na które zadziałała. W kosmetyce używa się głównie hormonów płciowych żeńskich (estrogenów: estronu i estradiolu) oraz męskich (androgenów: np. testosteronu). Działają stymulująco na rozwój tkanki skórnej - stosowane miejscowo powodują lokalne zwiększenie rozmiarów komórek naskórka i stopień sfałdowania warstwy podstawowej; zmniejszają aktywność gryczołów łojowych. Spadek wydzielania estrogenów w okresie menopauzy uważany jest za jeden z czynników starzenia się skóry. Działanie kompensacyjne polega na regeneracji włókien elastycznych, ochronie i odnowie naskórka, zwiększeniu PTSu (androgeny), świeższym wyglądzie skóry. Maksimum działania zaobserwowano u kobiet po czterdziestce w 30-50 dniu stosowania. Niestety, po odstawieniu kosmetyków poprawa zanika. Jako źródła estrogenów stosuje się wyciągi z łożyska (Placenta), wyciągi embrionalne (kurze i krowie), wyciągi z jajników i skór młodych zwierząt, płyn owodniowy. Używając hormonów do produkcji kosmetyków należy pamiętać, by użyta dawka była na tyle niska, aby zadziałała jedynie miejscowo a nie ogólnie (tzn. na cały organizm) - mogłoby to doprowadzić do zaburzeń hormonalnych, a nawet zachorowań na nowotwory. Toilet Preparations Federation wyznaczyło normę dla hormonów sterydowych (estronu i estradiolu). Ich dawka nie może przekroczyć 300 j.m. na gram kosmetyku. Stosowanie estrogenów pozostaje jednak bardzo kontrowerysyjne. W Polsce nie wydawane są więc zezwolenia na produkcję kosmetków z  hormonami (podejrzewa się je o właściwości kancerogenne i zakłócanie szeregu funkcji fizjologicznych).

Fitoestrogeny [phytoestrogens]

Wokół fitoestrogenów narosło wiele nieporozumień, tym bardziej, że obiegowa nomenklatura kosmetologiczna myli wiele pojęć - miesza zagadnienia związane z fitohormonami, fitosterolami i fitoestrogenami.

Fitohormony to hormony roślinne:

• auksyny (kwas indolilooctowy IAA),

• gibereliny (kwas giberelinowy GA),

• cytokininy (aminopuryny, kinetyna),

• inhibitory wzrostu (kwas abscysynowy ABA) ,

• etylen

Są to substancje, które regulują wzrost i dojrzewanie roślin. Jedynie kinetyna wydaje się mieć znaczący wpływ na organizm człowieka, ale tylko dlatego, że występuje zarówno u roślin, jak i u zwierząt.

Fitoestrogeny to substancje pozyskiwane z roślin. Ich aktywność estrogenowa wynika po części z tego, że budowa chemiczna ich cząsteczek zbliżona jest do konfiguracji cząsteczki estrogenów ludzkich. Ale nie jest identyczna, stąd substancje pozyskiwane z roślin nie są estrogenami ! Porównaj wzory strukturalne estradiolu i genisteiny; wspólną cechą obu związków jest multiplikacja pierścieni, ale w centralnym pierścieniu genisteiny znajduje się tlen, nie jest to więc pierścień benzenowy, jak w przypadku estrogenów; dodatkowo - oba związki zawierają grupy OH, ale nie podstawione w identycznych miejscach, różna jest także ich ilość.

Fitoestrogeny należą do surowców roślinnych, a konkretnie do trzech ich grup:

• izoflawonów [isoflavones] należących do flawonoidów [flavonoids]:

• genistina [genistein]

• daidzeina [daidzein]

• chanina A [chanin A]

• lignanów [lignans]: enterolakton [enterolactone]

• kumestyn.

Lignany, otrzymywane z nasion roślin, także mają aktywność estrogenopodobną, mimo, że ich budowa również odbiega od budowy estrogenów. Mają one dwa pierścienie benzenowe oddzielone trzecim (pięcioatomowym, heterogenicznym, zawierającym tlen) oraz fragmentem mającym strukturę pierścienia otwartego. Do lignanów należy enterolakton [enterolactone].

Izoflawony charakteryzują się ciekawym umiejscowieniem grupy fenolowej (pierścienia C6) - jest on przyłączony do węgla trzeciego układu heterocyklicznego, a nie do węgla drugiego, jak u pozostałych flawonoidów. Wiele izoflawonów posiada właściwości estrogenopodobne, mogą więc stanowić źródło suplementacji żeńskich hormonów płciowych dla starzejącej się skóry (tak jak np. genisteina czy daidzeina pozyskiwana z soji). Szereg izoflawonów to bardzo złożone substancje, zawierające dodatkowo układy pochodne izopentenolu. Należą do nich osaina (z morwy Morus) pizantyna (z grochu Pisum) i fazeolina (z fasoli Phaseolus). Uważane są one za substancje nadające roślinom odporność na infekcję patogenami, a więc należą do fitoaleksyn.

Istnieją doniesienia, że także wśród pozostałych flawonoidów można wyróżnić te o właściwościach estrogenowych:

• kwercetyna (flawonol) przyłącza się do receptorów przeznaczonych dla estrogenów, jest więc fitoestrogenem, podobnie jak genisteina z soji.

• Flawonoidy pozyskiwane z irysa: irigenina, tektorigenina mają działanie proestrogenne, są więc wykorzystywane do leczenia trądziku (estrogen hamuje wydzielanie sebum przez gruczoły łojowe).

• Naringenina [naringenin](flawonon)

• Apigenina [apigenin] (flawon)

• Floretyna [phloretin] (chalkon)

Izoflawony soji: genisteina i daidzeina. Aktywność genisteiny

Większość badań nad mechanizmem działań genisteiny prowadzono nad komórkami nowotworowymi (raka piersi, typu MCF-7). Fiorvanti i jego współpracownicy probowali ustalić, dlaczego azjaci, w których diecie soja zajmuje znaczące miejsce, chroją znacznie rzadziej niż przedstawiciele rasy białej na choroby hormonozależne, raka piersi, prostaty, pęcherza moczowego, nabłonków i jelita grubego (Fiorvanti i in., 1998). Chorują także znacznie rzadziej na choroby układu krążenia. Okazało się, że obecne w soji substancje: genisteina i daidzeina chronią organizm przed wymienionymi wyżej chorobami. Na każde 100 g tofu (serka sojowego) przypada 50-300 miligramów izoflawonów.

Badania wykazały, że fitoestrogeny łączą się z receptorami estrogenowymi w tkankach gruczołów piersiowych, nie dopuszczając do nich „prawowitych”, niestety często karcenogennych, cząsteczek estrogenów. Poza tym genisteina hamuje enzym kinazę tyrozynową, odpowiedzialną za proliferację komórek nowotworowych. Mechanizm działania fitoestrogenów polega na blokowaniu mechanizmów podziałów komórkowych na późnych etapach syntezy DNA.

Rozwijające się skupiska komórek rakowych potrzebują ogromnych ilości surowców odżywczych i tlenu, stąd nowotwory stymulują zwykle rozwój dodatkowych naczyń krwionośnych (angiogenezę). Genisteina hamuje angiogenezę (Adlercreutz H. i in., 1993).

Genisteina przekształca w procesie dyferncjacji komórki nowotworowe w dojrzałe, gotowe do apoptozy komórki nierakowe.

Pewne światło na badania nad wpływem izoflawonów na choroby serca, nowotwory i osteporozę może rzucić fakt nie do końca zbadanego wpływu genisteiny na transformujący czynnik wzrostu beta (TGFb). Zwraca się uwagę na wyniki opracowań dotyczących choroby zwanej jako syndrom Osler-Weber-Rendu (OWR), polegającej na krwawieniu z nosa, a wynikającej z mutacji pewnego białka na ścieżce przekazywania sygnału inicjowanej przez TGFb. Podanie izoflawonów hamuje objawy choroby.

Warto pamietać także, że nasiona rośliny strączkowych (fasola, soczewica, soja, groch), dzięki zawartej w nich proteazie hamują wzrost guza nowotworowego. Warzywa z rodziny krzyżowych (kapusta, brukselka, kalafior, brokuły) chronią przed nowotworami hormonozależnymi piersi i macicy, bo występujące w nich związki azotu zwane indolami przyspieszają wydalanie z organizmu estrogenów.

Źródła pozyskiwania fitohormonów:

soja Glycine max, wąkrota azjatycka Centella asiatica, kosaciec Iris florentina, algi, lilla wodna, pluskwica groniasta Cimcifuga racemosa czerwona koniczyna Trifolium pratense (najbogatsze źródło izoflawonów), lucerna siewna Medicago sativa, słonecznik, owies szparagi, czosnek, soczewica, ziarna lnu, sekwoja, dziki pochrzyn, kwiat bananowca, cytryna, tygrysia trawa, paczki buka, pestki jabłka, damiana, żeń-szeń, dziki jam (yams), słodki ziemniak, kwiat słonecznika, kwiat pomarańczy, pączki topoli czarnej, owoc mandarynki, łubin

- wymienia substancje hormonopodobne, które mogą być stosowane w kosmetykach:

*fitoestrogeny soi i alg zbliżone budową i działaniem do estradiolu, genisteina [DDF Dramatic Radiance TRF Cream, zabieg borowinowy firmy Laboratorium Kosmetyków Naturalnych Farmona]

*fitoestrogeny (izoflawony zbliżone budową do estradiolu) z ekstraktu z kosaćca Irys florentina [kompleks Fitoestrogen II Eliksir Dermika, linia Stimula Dr. Belter]

*ekstrakt z Centella asiatica (substancje zblizone budową do estradiolu i tomoxifenu

*fitoestrogeny z pestek jabłka, paczków buka, kwiatu bananowca i tygrysiej trawy *fitoflawon (izoflawony sojowe + fitoestrogeny, kwas cynamonowy + pochodna floroglucynolu

*fitoprogesteron (diosgenina) z dzikiego jamu (przytacza argumenty naukowców, którzy twierdzą, że substancja pozyskiwana z dzikiego jamu nie może być metabolizowana przez organizm człowieka do progesteronu)

Efekty działania fitoestrogenów na skórę i kosmeceutyki fitoestrogenowe

Fitoestrogeny są drogimi surowcami kosmetycznymi, stąd ich ograniczone zastosowanie, a raczej zastosowanie szerokie, ale w stężeniach zwykle niewystarczających do tego, by zadziałały.

Odpowiednio użyte fitoestrogeny mogą posłużyć do pielęgnacji skóry nawet z tak poważnymi problemami jak łuszczyca i egzema (hamują nadmierne podziały komórkowe). Sa też substancjami zwiększajacymi nawilżenie naskórka (kosmetyki do cery suchej). Hamują wytwarzanie łoju (kosmetyki do pielęgnacji cery trądzikowej). Odpowiadają na zapotrzebowanie estrogenowe skóry starzejącej się i przyspieszają procesy zabliźniania się ran (kosmetyki anty-aging). Hamują wpływ estrogenów na komórki tłuszczowe (odtłuszczenie) i na ścianki naczyń krwionośnych (zapobieganie obrzękom), stąd mogą być stosowane w kosmetykach anty-cellulite. Izoflawony blokują w tym przypadku akcję estrogenów, które powodują wydzielanie enzymu kolagenazy. MMP-1 osłabia włókna kolagenowe skóry właściwej, czyniąc je bardziej podatnymi na zniekształcenia oraz włókna w ściankch naczyń krwionośnych powodując ich większą przepuszczalność, a więc i obrzęki.

Izoflawony są także bezpiecznymi, nie drażniącymi czynnikami depigmentacyjnymi (kosmetyki wybielające). Chronią również przed promieniowaniem UV (kosmetyki na słońce).

Pozytywne efekty działania fitoestrogenów na skórę:

*kojące, antyoksydacyjne (zapobiegają uszkodzeniu błon komórkowych i cementu międzykomórkowego)

*przeciwzapalne (chronią tkanki skóry i naczynia krwionośne)

*są ligandami dla ER (receptorów estrogenowych), czyli wykazują działanie:

^przeciwzmarszczkowe (nawilżające i ujędrniające),

^poszerzające naczynia krwionośne (poprawiające koloryt skóry),

^zapobiegajace obtłuszczaniu twarzy

^stymulujące produkcję kolagenu, elastyny i kwasu hialuronowego,

^hamujące działanie metaloproteinaz (np. kolagenazy),

^poprawiają grubość i napięcie skóry,

^uelastyczniają naskórek,

^chronią błony komórkowe,

^działają przeciwzapalnie,

^wspamagają syntezę DHEA („hormonu młodości”)

Niektóre kosmetyki z fitoestrogenami:

C.S. Dermatologie Fadamione (soja 5 %), Dr Betler Stimula (irys), Topix REPLENIX (90 % flawonoidów z zielnonej herbaty), Melora Derme Estrofito kapsułki (izoflawony soi), Evaux Laboratories Evonum C4 (fitohormony sojowe 1 %, izoflawony sojowe), Lancome Absolute (soja), SVR Hydracid L+, Isabelle Lancray Suralia Plus, Lierac Coherence Nuit, Prenier Antystersowy krem (dziki ryż), Yves Rocher serum Vegetal, YSL Age expert (Ganoderma lucidum) Decleor Vitaroma Lift Total (kompleks Phyto-Hormone Trefle et Iris 4,1 %), Maystar zabieg na dekolt i szyję, Thalion Agolift Visage (Laminaria digitata), Thalgo L'Elixir (algi), Mary Cohr Beaute Lifting, Vichy Novadiol (fitoflawon), Charmine rose Juvenile Cream (soja, pluskwica groniasta), Dr Irena Eris Aktywne serum z fitoestragonami, Dermika Rosarium (izoflawony) Ampułka młodości, Dremika Extremale, Dax Cosmetics Fitolift Expert (pestki jabłek, flawony z mandarynki, tygrysia trawa, bananowiec), Mincer-Mona Lisa Terapia odmładzająca (soja, len, koniczyna, baobab), AA Plus Oceanic Krem na szyję i dekolt fiotcytrus (fitohormony cytryny, niesterydowe izoflawony), AA Plus Oceniac Aquazen (chińska orchidea), Dermika Kompleks Fitoestrogen, Bielenda Fortel, Kolastyna Flavo Lift Krem przeciwzmarszczkowy (kwiaty koniczy i peonii), Kolastyna Fitbery (jagody fińskie), Ziaja Aretina Q (kwiat koniczyny), Pollena Ewa Magia kwiatów (kwiat słonecznika), Flos -Lek seria Witamina C+Fitohormony, Norel Maska Fito-mineral i Fito-immuno Care (borowiny), Hean Krem dotleniający (Pronalen Fibro Actif), Melora Drem Estrofito, Miraculum Terapia fitohormonalna Krem półtłusty na noc, Inter Fragrances Fitoharmonia (vilcacora, shitakee, koniczyna), A.T.W. Zioła Azteków, BanDi Fito R (soja), Ara Zatrzymać Czas (kwiaty gorczycy)

Wpływ gamma-oryzanolu na skórę

Gamma-oryzanol [cycloartenyl ferulate] jest pochodną kwasu ferulowego. Jest to związek czynny występujacy w oleju z łusek ryżu i w oleju z kiełkujących nasion ryżu. Kwas ferulowy w tym związku jest połączony z szkieletm sterolowym wiązaniem estrowym. Oryzanol chroni równowagę skóry, przyspiesza podziały komórkowe i wzrost; powstrzymuje procesy starzenia i łagodzi objawy klimakterium (działa jak hormon jajników); jest antyoksydantem (hamuje peroksydację lipidów) i filtrem UV. Znalazł zastosowanie w kremach nawilżajacych, mleczkach, kremach przeciwsłonecznych, sztyftach promieniochronnych.

Substancje aktwizujące receptory PPAR

Do receptorów ligandów hydrofobowych należą receptory PPAR (związane z proliferacją peroksysomów). Należą do niej PPAR-alfa, PPAR-beta i PPAR-gamma. Recepetory te występują we wszystkich tkankach ludzkiego organizmu, w tym oczywiście w skórze (głównie PPAR-alfa). Aktywacja PPAR równocześnie z RXR (recpetorem dla retinoidów) daje efekt synergistyczny.

Aktywacja PPAR stymuluje specyficzne geny odpowiedzialne za:

• Metabolizm lipidów

• Metabolizm aminokwasów

• Przebieg procesów zapalnych

PPAR w komórkach naskórka odpowiadają za:

• Keratynizację

• Hamuje proliferację a pobudza dyferencjację keratynocytów (stosowanie aktywatorów PPAR hamuje hiperproliferację naskórka, widać to po spadku poziomu markerów (PCNA i keratyny 5) do normalnego poziomu);

• Syntezę lipidów barierowych (ceramidów, cholesterolu) - aktywność enzymów odpowiedzialnych za gospodarkę lipidami skórnymi: beta-glukocerebrozydazy, sulfatazy steroidowej;

• Syntezę białek naskórkowych (np. białka koperty korenocytu - inwolukryny oraz enzymu, który zajmuje się syntezą koperty, czyli transglutaminazy i profilagryny (z której następnie powstaje NMF);

PPAR w komórkach skóry właściwej stymulują:

• Lipogenezę w gruczołach łojowych

• Syntezę kolagenu I

Do miejsca aktywnego PPAR pasują duże cząsteczki lipfilowe:

• Niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe NNKT:

• linolowy (LA),

• gamma-linolenowy (GLA),

• arachidonowy (AA),

• dokozaheksaenowy (DHA),

• eikozapentaenowy (EPA)

• jednonienasycony kwas petrose-linowy

• eikozanoidy:

• leukotrien B4

• prostacyklina 12

• metabolity kwasu arachidonowego, np. kwas hydroksyeikozatetraenowy (HETE)

• metabolity kwasu linolowego

• kwas 13-hydroksyoktadeka-dienowy

• kwas 9-hydroksyoktadekadie-nowy

Retinoidy

Zmiany w skórze mogą być powstrzymane przez stymulowanie jej komórek. Komórki warstwy twórczej naskórka dzielą się wtedy szybciej, a komórki skóry właściwej produkują włókna kolagenowe. Ważnym mechanizmem jest także hamowanie działania metaloproteinaz. Oczywiście, w wyniku takich działań skóra nie staje się młodsza, ale nabiera zdecydowanie młodszego wyglądu, jest bardziej świetlista a zmarszczki płytkie i głębokie wygładzają się. Mechanizmy starzeniowe zostają częściowo zahamowane.

Wśród surowców, które służą do stymulowania komórek skóry oraz do blokowania aktywności MMP, czołowe miejsce zajmują pochodne kwasu retinowego, czyli retinoidy. Termin „retinoid” był pierwotnie stosowany do opisania witaminy A (trans-retinolu) i jej metabolitów: retinaldehydu i kwasu trans-retinowego (tRA, tretinoiny).

Prekursorem wszystkich retinoidów jest retinol (alkohol), który w skórze ulega utlenieniu do kwasu trans-retinowego (tRA), przez stadium pośrednie retinalu (aldehydu). tRA jest następnie częściowo izomeryzowany do innych pochodnych (np. kwasu 9-cis-retinowego). Związki te wchodzą w skład pierwszej generacji retinoidów naturalnie występujących w przyrodzie.

Druga generacja obejmuje związki będące zmodyfikowanymi naturalnymi retinoidami (np. łagodnie działającą na skórę izotretinoinę - kwas 13-cis-retinowy - izomer kwasu retinowego lub 11-cis-retinol).

Współcześnie syntetyzowane retinoidy trzeciej generacji (np. adapalen, tazaroten) różnią się strukturą chemiczną od naturalnych retinoidów, ale ich aktywność biologiczna jest taka sama.

Retinoidy stosowane zewnętrznie i wewnętrznie:

retinol (alkohol, naturalny prekursor kwasu retinowego [retinol]),

tretinoina (kwas retinowy, tRA [tretinoin, all-trans retinoic acid]),

izotretinoina (kwas 13-cis-retinowy, izomer kwasu retinowego [izotretinoin]),

beksaroten [bexarotene].

Retinoidy stosowane tylko zewnętrznie:

alitretinoina [alitretinoin],

retinaldehyd (aldehyd, retinal, naturalny prekursor kwasu trans-retinowego [retinaldehyd, retinal]),

motretinidon [motretinidone],

adapalen [adapalene],

tazaroten [tazarotene],

aktitretina [aktitretin].

Wszystkie retinoidy pełnią znaczącą rolę w mechanizmach kontroli komórkowej - są wewnątrztkankowymi przekaźnikami sygnałów regulujących proliferację i różnicowanie się komórek w tkankach. Przyłączenie się retinoidów do swoistych receptorów RAR (retinoid acid receptor) i RXR (retinoid X receptor) umożliwia im indukcję transkrypcji w jądrach komórek docelowych. Rceptory RXR i RAR działają jako dimery, z RXR jaką elementem dominującym i koniecznym. Geny odpowiedzi retinoidowej kodują tzw. białka CRABP-II [cellular retinoic acid binding proteins] oraz enzym hydrolazę-4 kwasu retinowego. Białka CRABP, występujące w cytoplazmie keratynocytów, regulują koncentrację kwasu retinowego wewnątrz komórki, jego transport do komórki oraz metabolizm. Modyfikują także ekspresję genów zależnych od kwasu retinowego oraz regulują procesy proliferacji (namnażania się) i różnicowania keratynocytów.

Funkcje regulacyjne retionoidów w skórze

Związki te działają głównie na syntezę białek i strukturę błon komórkowych. Wpływają na metabolizm komórkowy, wzrost komórek (w tym komórek warstwy twórczej naskórka) oraz aktywację ich podziałów mitotycznych. Ich obecność przyspiesza cykl odnowy naskórka i działa normalizująco na proces różnicowania keratynocytów.

W rezultacie następuje uporządkowanie wzrostu naskórka:

• grubość warstwy rogowej normalizuje się,

• zanikają procesy nadmiernego rogowacenia,

• powiększa się warstwa Malpighiego (głównie ziarnista),

• wzrasta liczba keratynocytów i korneocytów,

• poprawia się struktura warstwy rogowej, co prowadzi do wzmocnienia funkcji ochronnej naskórka oraz zmniejszenia TEWL.

Retinoidy normalizują pracę gruczołów łojowych - w skórze tłustej hamują łojotok, w skórze suchej poprawiają gospodarkę lipidami.

Pod wpływem witaminy A regulacji ulegają również procesy melanogenezy. Istniejące przebarwienia się rozjaśniają, kwas retinowy chroni także przed powstawaniem nowych.

Retinoidy działają także przeciwstarzeniowo - traktowana nimi skóra staje się gładka, miękka, ma lepszy koloryt (ustępuje szarawy odcień). Retinoidy zwiększają aktywność fibroblastów, poprawiają tym samym stan tkanki łącznej skóry właściwej, a więc wpływają na elastyczność i jędrność skóry.

Właściwości normalizacyjne

Retinoidy warunkują prawidłowy rozwój i funkcjonowanie skóry właściwej, naskórka, błon śluzowych oraz przydatków skóry (włosów, paznokci).

Właściwości korekcyjne i regeneracyjne

Retinoidy przyspieszają gojenie się drobnych uszkodzeń naskórka. Korygują także zaburzenia związane z procesami starzenia i przedwczesnego starzenia się.

Właściwości ochronne

Retinoidy chronią skórę przed zewnętrznymi czynnikami starzeniowymi, przede wszystkim przed promieniowaniem UV i rodnikami nadtlenkowymi.

W naskórku retinoidy są odpowiedzialne za:

• prawidłową proliferację komórek w warstwie twórczej (sterowanie syntezą DNA),

• właściwy proces dojrzewania i różnicowania keratynocytów (szybkość keratynizacji);

• kwas retinowy kontroluje (hamuje) starzenie się i apoptozę keratynocytów

• prawidłowe złuszczanie (eksfoliację) warstwy rogowej,

• regulację procesów wydzielania wewnątrztkankowego (np. czynników wzrostu, czynników transkrypcyjnych).

W skórze właściwej retinoidy:

• sterują procesami ekspresji czynników wzrostowych i ich działaniem na fibroblasty (zwiększają aktywność procesów metabolicznych),

• wpływają na liczbę fibroblastów,

• przeprowadzają mało aktywne formy fibroblastów w pełnowartościowe komórki produkujące znaczne ilości kolagenu,

• stymulują syntezę kolagenu, elastyny i fibronektyny oraz glikozoaminoglikanów matrix międzykomórkowego,

• hamują syntezę metaloproteinaz.

Wpływ retinoidów na przydatki skórne nie jest do końca zbadany. Wiadomo, że retinoidy regulują procesy fizjologiczne związane z wydzielaniem łoju i w istotny sposób wpływają na jego skład (kwas 13-cis-retinowy).

Mechanizm działania retinoidów stosowanych zewnętrznie

Mechanizm działania zewnętrznie aplikowanych retinoidów jest do tej pory słabo poznany. Badania wykazały, że charakterystyczne dla retinoidów podrażnienie skóry, zapoczątkowuje proces jej naprawy. Ze względu na lipofilowy charakter cząsteczki retinoidów dobrze wnikają w warstwę rogową naskórka, ale tylko niewielka ich ilość jest zdolna do przeniknięcia w strefę skóry właściwej i tkanki podskórnej. Jest to jednak liczba wystarczająca, by w sposób znaczący zmodyfikować aktywność fizjologiczną skóry.

Retinoidy działają na komórki naskórka i skóry właściwej poprzez receptory jądrowe (RXR i RAR). W wyniku zastosowania retinolu i kwasu trans-retinowego komórki warstwy twórczej intensyfikują podziały, a więc naskórek staje się grubszy; wzrasta elastyczność skóry oraz jej nawilżenie, które jest oczywistym skutkiem normalizacji keratynizacji. Włókna retikulinowe przebudowują się i powstają nowe naczyńka krwionośne w warstwie brodawkowej skóry właściwej.

Retinoidy a fotostarzenie się skóry

W komórkach, które zdecydowały się obrać strategię fotostarzenia promienie UV hamują syntezę kolagenu I (poprzez indukcję białka c-Jun). Retinoidy (retinol, kwas trans-retinowy, retinaldehyd) pobudzają fibroblasty skóry starzejącej się i fotostarzejącej się do produkcji kolagenu. Kwas retinowy hamuje indukcję czynnika transkrypcyjnego c-Jun. Aplikacja tretinoiny przywraca w fotouszkodzonej skórze poziom prokolagenu i fibriliny notowany dla skóry nieuszkodzonej.

W skórze poddanej działaniu promieni ultrafioletowych zachodzi następujący proces prowadzący do aktywizacji enzymów starzeniowych (metaloproteinaz, głównie stomelizyny i żelatynazy):

a) UV powoduje powstanie wolnych rodników

b) wolne rodniki powodują uaktywnienie czynników transkrypcyjnych AP-1 i NFkB

c) czynniki te włączają syntezę metaloproteinaz (MMP)

d) MMP niszczą kolagen i filibrylinę

Retinoidy zabezpieczają kolagen przed degradacją. Włączają mechanizmy hamujące działalność metaloproteinaz niszczących matrix zewnątrzkomórkowe tkanki łącznej. W skórze poddanej działaniu tretinoiny indukcja AP-1 przez UVB jest ograniczona. Tym samym spada produkcja MMP, a więc chronione są elemeny matrix.

Promieniowanie UV redukuje w skórze poziom receptorów dla retinoidów RAR i RXR, dla których celem są geny kodujące białko CRABP-II oraz enzym hydroksylazę-4 kwasu retinowego. Zewnętrzne stosowanie retinoidów blokuje UV-zależny mechanizm hamowania produkcji receptorów RAR i RXR. Możliwa jest więc synteza białka CRABP-II, które odpowiada regulację procesów proliferacji (namnażania się) i różnicowania keratynocytów.

Retinoidy a starzenie się chronologiczne

Retinoidy mogą być także wykorzystane do pielęgnacji cery starzejącej się chronologicznie (skóra ta jest wrażliwa na retinoidy, poziom RAR wzrasta w niej dwukrotnie w stosunku do skóry młodej). W skórze ludzi powyżej 70 roku życia zachodzą procesy zbliżone do fotostarzenia, tzn. wzrasta poziom metaloproteinaz, a co za tym spada ilość kolagenu I i III. Kumulujący się stres oksydacyjny powoduje:

^spadek o 45 % (w stosunku do łodej skóry) aktywności zewnątrzkomórkowych kinaz białka MAP (mitogen activated protein), regulowanych sygnałem pochodzącym z wnętrza organizmu;

^trzykrotny wzrost aktywności kinazy MAP aktywowanej stresem

Kinaza MAP aktywowana stresem dwukrotnie silniej, niż w młodej skórze aktywuje syntezę czynnika transkrypcyjnego c-Jun.

Kwas retinowy podany na skórę starzejącą się, w stężeniu 1 %, po 7 dniach stosowania powoduje:

^ wzrost proliferacji keratynocytów

^zwiększenie ilości aktywnych fibroblastów,

^wzrost produkcji kolagenu przez fibroblasty,

^spadek aktywności MMP.

Ta aktywność jest związana ze stymulacją aktywności zewnątrzkomórkowej kinazy MAP regulowanej sygnałem.

Skóra młoda, poddana działaniu retinoidów, nie wykazuje znaczącej akceleracji wymienionych wyżej procesów.

Zastosowanie tretinoiny owocuje dodatkowo wzrostem ilości cząsteczek fibriliny oraz angiogenezą (powstawaniem naczyniek krwionośnych) w warstwie brodawkowatej skóry właściwej. Skutkiem tego jest lepsze związanie skóry właściwej z naskórkiem oraz jego lepsze dotlenowanie i odżywienie. Skóra dotlenowana i odtruta ma piękny zdrowy koloryt i wydaje się młodsza.

Przemiany retinoidów w skórze

Główną formą fizjologicznie aktywną jest w przypadku całej rodziny retinoidów kwas all-trans-retinowy (proszę zwrócić uwagę, że receptory RAR i RXR obsługują jedynie ten związek i kwas 9-cis-retinowy). Oznacza to, że wszystkie retinoidy aplikowane na skórę muszą w pierwszej kolejności ulec przemianie do tego kwasu. Prekursorem wszystkich naturalnych retinoidów jest alkohol retinol. Utlenienie alkoholu prowadzi do powstania cząsteczki aldehydu, w tym przypadku będzie to retinal (retinaldehyd). Z kolei aldehydy utleniają się do kwasów karboksylowych. W opisywanym przypadku będzie to kwas trans-retinowy. Kwas ten może ulec izomeryzacji i przekształcić się w kwas 9-cis-retinowy. Izotertinoina, będąca izomerem kwasu retinowego, także ulega w skórze przekształceniu z powrotem w kwas trans-retinowy. Wydajność tych przekształceń jest niewielka, a procesy przebiegają powoli, tak więc efektywne stężenie produktów utleniania jest niskie. Aplikacja na skórę bezpośrednio kwasu retinowego jest jednak obarczona ryzykiem silnego podrażnienia naskórka. Przemianą retinoidów w skórze zajmują się enzymy steroidogenowe, np. dehydrogenaza retinolu (RoDH), która przekształca retinol w retinal.

Znajomość wyżej opisanego ciągu zależności wyjaśnia trzy fakty obserwowane w tracie eksperymentów:

- po pierwsze, dlaczego działanie biologiczne retinolu jest tak kompleksowe, tzn. łączy w sobie elementy aktywności wszystkich retinoidów,

- po drugie, dlaczego stosowanie retinolu rzadko łączy się z niekorzystnymi objawami ubocznymi,

- po trzecie, dlaczego efektywność pochodnych kwasu retinowego jest mniejsza niż samego kwasu.

Kosmetyki zawierające retinoidy

Kosmetyki zawierające retinoidy, to przede wszystkim kosmetyki regulujące poziom sebum, przeciwtrądzikowe, żele pod prysznic, preparaty zmiękczające naskórek, przeciwstarzeniowe oraz likwidujące efekty fotostarzenia (nadmierną keratynizację, przebarwienia). Głównym surowcem przeciwtrądzikowym jest izotretinoina (kwas 13-cis-retinowy). Retinol przyspiesza odnowę naskórka i zmniejsza grubość warstwy rogowej. Kosmetyki z retinolem stymulują syntezę białek fibrylarnych w skórze właściwej, chronią już istniejące białka przed niszczącym działaniem metaloproteinaz oraz wspomagają odbudowę struktur glikoproteinowych. Zwiększają tym samym elastyczność skóry i działają przeciwzmarszczkowo. Kosmetyki z retinolem, który może ulec konwersji w kwas 13-cis-retinowy, zmniejszają również łojotok i pomagają w zwalczaniu zmian trądzikowych.

Efektem stosowania kosmetyków z retinolem jest poprawienie ogólnej kondycji skóry i jej kolorytu, podniesienie jej bariery ochronnej wobec niekorzystnych oddziaływań środowiska (temperatury, promieniowania UV), zwiększenie zawartości protein (kolagenu, elastyny), odnowa komórek i przyspieszenie metabolizmu, zahamowanie procesów starzenia się, zmniejszenie utraty wody, wygładzenie i zmiękczenie naskórka, zwiększenie elastyczności i sprężystości, prowadzące do wygładzenia zmarszczek.

Retinol w kosmeceutykach

Retinol:

- kontroluje ekspresję genów,

- jest źródłem innych retinoidów,

- wpływa na zmianę koloru skóry,

- wygładza i ujednolica powierzchnię skóry (likwiduje hiperkeratozy),

- uelastycznia ją, likwiduje drobne zmarszczki (indeks zmarszczek zmniejsza się z 2,5 do 1,6],

- zmniejsza przebarwienia (równomiernie rozkłada melaninę i łagodzi przebieg posłonecznych plam soczewicowtych),

- ułatwia oczyszczanie ujść mieszków włosowych,

- odbudowuje warstwę ziarnistą naskórka,

- likwiduje większość komórek nieprawidłowych,

- pobudza aktywność i zwiększa liczbę fibroblastów, zwiększa produkcję włókien kolagenowych, które układają się w strefie podnaskórkowej oraz kolagenu VII, budującego włókna kotwiczące naskórek w skórze właściwej,

- usuwa zdegenerowane włókna elastynowe w głąb skóry,

- powoduje wzrost liczby nowych naczyń krwionośnych (angiogenezę),

- usuwa fotouszkodzenia skóry.

Limity stosowania retinolu oraz opis możliwych reakcji alergicznych

Dopuszczalne stężenie retinolu, zapewniające jeszcze jego efektywne działanie, wynosi od 0,01 % do 0,1 % [w/w] w kosmetykach do pielęgnacji twarzy. Japończycy proponują (CLS1999) 2,500 IU/g (j.m/g), co odpowiada 0,8 % (w/w). Witamina A stosowana jest w roztworach olejowych w ilości 2000 - 5000 j. m. /g (lub 500, gdy występuje kontakt ze śluzówką) w kremach lub balsamach, w połączeniu z olejem palmowym, nasion awokado, olejem z kiełków pszenicy, z tranem, wyciągiem olejowym z nagietka. W kremach do pielęgnacji rąk stężenie retinolu może sięgać 0,3 %. Tak wysokie stężenie witaminy A może jednak doprowadzić do specyficznych, uczuleniowych zmian skórnych: swędzenia, zaczerwienienia, oparzenia, złuszczania się naskórka. Używany w zbyt dużym stężeniu, retinol może być także przyczyną pojawienia się zjawisk uczuleniowych i alergicznych. Przenika bowiem w głębokie warstwy skóry i wzbudza szereg biochemicznych reakcji, których nie jesteśmy w stanie w pełni kontrolować oraz zapoczątkowuje tzw. kaskadę interleukin kontrolujących zjawiska zapalne w skórze.

Retinol jest bardzo cennym, ale też wyjątkowo niestabilnym surowcem kosmetycznym.

Retinol bardzo łatwo ulega rozkładowi pod wpływem ciepła, metali ciężkich, światła (jest cząsteczką fotoniestabilną) oraz tlenu zawartego w powietrzu i innych oksydantów. Cząsteczki retinolu ze względu na wiele wiązań podwójnych są bardzo podatne na zniszczenie, dlatego też powinny być stosowane, w obecności antyoksydantów. Najczęściej jest to witamina E, która umożliwia także przekształcenie w skórze beta-karotenu w witaminę A. Formulacje kosmetyków zawierających retinol muszą mieć pH wyższe niż 6. Zbyt duże stężenie jonów wodorowych sprawia, że cząsteczki witaminy A stają się niestabilne. Retinol wykorzystany do formulacji kosmetyków starego typu ulega rozkładowi po godzinie od momentu aplikacji na skórę. Rezultatem tych procesów jest nie tylko utrata aktywności, ale co gorsza, powstanie pochodnych drażniących naskórek. Większość firm kosmetycznych używa więc w swoich kosmetykach bardziej stabilnych pochodnych retinolu (np. palmitynianu retinylu). Nie są one jednak tak skuteczne w działaniu jak sam retinol.

Ważna jest także formuła kosmetyku z retinolem. Kosmetyk taki powinien zawierać wiele antyoksydantów rozpuszczalnych w tłuszczach i w wodzie. Przy jego formulacji powinno się zwrócić uwagę na niską zawartość nienasyconych kwasów tłuszczowych, które łatwo ulegają utlenieniu. Najlepiej, gdy pH kosmetyku jest równe lub wyższe niż 8. Retinol powinien być zabezpieczony w nano- lub mikrokapsułkach. Kosmetyki muszą być pakowane w warunkach beztlenowych w tuby aluminiowe lub ze specjalnego tworzywa, które nie reaguje z żadnym ze składników preparatu. Znakomitym wyjściem jest także stosowanie pojemników próżniowych, z których preparat jest zasysany porcjami. Pozostała w opakowaniu część kosmetyku nie jest narażona na działanie żadnych czynników utleniających. Używając opakowania próżniowego należy zwrócić szczególną uwagę na to, by

Retinol w kapsułkach

Wyjątkowo skutecznym rozwiązaniem jest w tym przypadku stosowanie retinolu zamkniętego w specjalne kapsułki (mikrokapsułki lub nanokapsułki), które zabezpieczają go przed szkodliwym działaniem tlenu i wysokiej temperatury.

Materiał użyty do stworzenia kapsułek musi spełniać następujące warunki:

- musi idealnie oddzielać od reszty formulacji interesujące nas składniki aktywne,

- musi chronić zawartość przed wpływami środowiska, aż do chwili jej aplikacji na powierzchnię skóry,

- musi zapewnić wyjątkową stabilność składnikowi aktywnemu, chroniąc go przed światłem, tlenem i wysoką temperaturą,

- musi wykazywać się kompletną biokompatybilnością ze swoją zawartością,

- musi mieć możliwość głębokiego wnikania w naskórek,

- musi ulegać w skórze biodegradacji, tak by stopniowo uwalniać aktywny składnik,

- musi dawać odpowiedni efekt kosmetyczny.

Konwencjonalna formulacja zapewnia sześciogodzinną aktywność substancji biologicznie czynnej. Niestety, w tym okresie czasu tylko przez dwie godziny substancja ta wykazuje swój efekt terapeutyczny. Tak więc, aby utrzymać lecznicze działanie preparatu, należałoby ponawiać jego aplikację co trzy godziny. Zamknięcie składnika aktywnego w kapsułkach przedłuża jego żywotność do 13 godzin, a okres, w którym substancja ta działa aktywnie, sięga 9 godzin (porównaj 2 godziny w przypadku formulacji konwencjonalnej).

Materiałami użytymi do mikrokapsulacji leków są najczęściej polimery syntetyczne (policjanoakrylany, polistyren). Taki system podawania leków, czy składników aktywnych kosmetyków, nazywamy DDS [Drug Delivery System - system dostarczania leków]. Czasem jednak producent pragnie zapewnić swojemu produktowi pełną biodegradalność, co jest równoznaczne z możliwością częściowej kontroli nad uwalnianiem zawartości kapsułki. Ich ściany zbudowane są w takim przypadku z polimerów naturalnych - kolagenu pochodzenia morskiego i glikozoaminoglikanów. Wtedy proces aplikacji leków znajduje się pod kontrolą enzymów naturalnie występujących w skórze (polisacharydaz i proteaz skórnej flory bakteryjnej oraz enzymów skóry). Taki system nazywamy Bio-DDS [Bio-Drug Delivery System].

W mikrokapsułkach umieszcza się od 20 do 50 mikronów mieszanki retinolu i alfa-tokoferolu. Zawierają one zwykle 0,14 % czystego retinolu. Ścianki kapsułek składają się z cienkich, ale bardzo wytrzymałych błon. Błona kapsułki może ulec przedziurawieniu tylko w wyniku hydrolizy przeprowadzonej przez enzymy skórne.

Kapsułki wnikają bardzo głęboko w skórę. Przeprowadzono badania nad przenikaniem przez skórę szczura trzech preparatów o zbliżonych właściwościach (skład nośnika, pH np.). Jeden z preparatów zawierał wolny retinol, drugi - retinol w kapsułkach, a trzeci, kontrolny - etoksydiglikol. Parametry środowiska były identyczne we wszystkich trzech przypadkach (temperatura ludzkiej skóry = 30 stopni Celsjusza, UV w zakresie 299 nm, pH = 7). Badania wykazały, że przez naskórek przechodzi identyczna ilość retinolu wolnego, co zapakowanego w kapsułki. Różnica polega na tym, że retinol w kapsułkach przechodzi wolniej i uwalnia się stopniowo, co ma kapitalne znaczenie dla podwyższenia tolerancji naskórka dla retionolu. Inaczej mówiąc, dawka retinolu podanego w kapsułkach mniej drażni naskórek niż ta sama ilość retinolu wolnego.

Kolagen, wchodzący w skład ich błon, doskonale przylega do wypełnionych keratyną martwych komórek warstwy rogowej. Tam ich osłonki stopniowo ulegają rozpuszczeniu pod wpływem wspomnianych wyżej enzymów. Zapewniają tym samym kosmetykowi efekt chronobiologiczny. Wykazano, że jeszcze po 13 godzinach w głębokich warstwach skóry można zidentyfikować nienaruszone kapsułki, które są zdolne do uwolnienia nieuszkodzonego, w pełni aktywnego retinolu. Witaminie A zamkniętej w kapsułkach zwykle towarzyszy witamina E (alfa-tokoferol). Pełni ona funkcję antyoksydanta, chroniącego retinol przed utlenieniem.

Retinol zamknięty w kapsułki produkują firmy: Coletica S.A. (światowy prekursor kapsulizacji na użytek przemysłu kosmetycznego), Particle Sciences, inc [SUNCAPS A-1283].

Estry witaminy A w kosmetykach

Estry witaminy A: palmitynian, propian lub octan retinylu zwane są czasem „witaminą normalizującą”. Świetnie penetrują skórę i pobudzają w niej aktywność mitotyczną, aktywność enzymatyczną, normalizuje keratynizację, poprawia epitelizację, stymulują komórki tuczne do angiogenezy (tworzenia naczyń krwionośnych). Palmitynian jest od pewnego czasu stosowany w kosmetykach przeciwstarzeniowych i łagodzących efekty fotostarzenia. Aplikacja kremu z palmitynianem prowadzi do zwiększenia się grubości warstwy twórczej naskórka oraz intensyfikacji syntezy kolagenu w skórze właściwej (0,5 % krem podnosi zawartość kolagenu w skórze o 135 nmol HYP/punch sample). Najlepsze wyniki, jeżeli chodzi o grubość naskórka, osiągnięto stosując krem zawierający 5 % palmitynianu witaminy A. Grubość naskórka zwiększyła się o prawie 90 mikrometrów. Optymalne stężenie wynosi od 0,5 % do 0,6 % - zwiększa grubość naskórka o przeszło 70 mikrometrów. Użycie kremu z 10 000 IU/g palmitynianu retinylu redukuje indeks zmarszczek [wrinkle index] z 2,5 do 1,7. Badania wykazały, że używanie przez 15 dni kremu zawierającego 10 000 IU/g palmitynianu witaminy A, zwiększa elastyczność skóry (odporność skóry na deformacje wzrosła o 14 %).

Witamina D3 (kalcyferol)

Receptorem dla witaminy D3 jest także RXR, ale jej przyłączenie nie powoduje proliferacji keratynocytów (jak w przypadku witaminy A), ale ich dyferencjację (widać to po tzw. markerach: wrasta stężenie filagryny i inwolukryny, a spada stężenie keratyny K67). Dlatego witaminę D3 stosuje się w lekarstwach (Dovonex) stosowanych w przypadku chorób skórnych objawiajacych się hiperproliferacją (np. łuszczycy).

Inductylor {Vincience] czynnik powodujący: ^indukcję syntezy białek szoku termicznego HSP70 w sposób niestresogenny, odbudowuje w skórze poziom HSP70 sprzed kuracji retinoidami,

^znacząco wpływa na ochronę i naprawę DNA,

^immunomoduluje wytwarzanie cytokin związanych z procesami zapalnymi,

^chroni przed czynnikami stresogennymi (zwłaszcza przed fotostarzeniem

Ekstrakt z Centella asiatica

Centella asiatica (wąkrota azjatycka, tygrysi pazur) jest rośliną złożoną (baldaszkowatą, z rodziny Umbeliferace lub według nowej nomenklatury z rodziny selerowatych, czyli Apiace). Istnieje pewna nieścisłość dotycząca tej rośliny. Według IUPAC nazwa tej rośliny powinna brzmieć Hydrocotyl asiatica a według INCI - Centella asiatica. Nie wiadomo, czy chodzi o tą samą roślinę. Od pewnego czasu bowiem Hydrocotyl i Centella asiatica są uważane za odrębne jednostki systematyczne.

Według wiedzy ajurwedyjskiej tygrysi pazur może być stosowany do leczenia trądu i gruźlicy oraz do uspokajania histeryków.

Aktywne składniki ziela Centelli:

• saponiny trójterpenowe (trójterpeny pentacykliczne [pentacyclic triterpens]):

• kwas azjatykowy [asiatic acid]

• kwas madekassowy, czyli 6-hydroksyazjatykowy [madecassic acid]

• azjatykozydy (heterozydy kwasu azjatykowego z 3 resztami cukrowymi) [asiaticaside]

• madekasspsydy (heterozydy kwasu madekassowego [madecassicoside]

• flawonoidy: kemferol, kwercetyna

• olejek eteryczny

• alkaloid hydrokotylina

Stabilizowany, oczyszczony i standaryzowany na saponiny ekstrakt z ziela Centelli zawiera zwykle 40 % azjatykozydów i 60 % kwasów: azjatykowego i masedekassowego.

Mechanizm działania Centella asiatica

Według badań przeprowadzonych w klinikach dermatologicznych aktywne składniki tygrysiego pazura mają działanie kontrolujące odpowiedź zapalną organizmu. Jeżeli stan zapalny zaczyna zagrażać homeostazie organizmu, azjatykozydy hamują znacząco uwalnianie interleukiny IL I alfa z keratynocytów. Dokładny mechanizm działania wąkroty jest bardzo złożony. Saponiny mają budowę zbliżoną do hormonów sterydowych i jako takie mają być może możliwość przyłączania się do receptorów jądrowych w cytoplazmie. Przenoszone do jądra mogą działać jak czynnik transkrypcyjny.

Jeżeli tak jest, to są bardzo niespecyficzne - wpływają bowiem na ekspresję prawie 40 genów, w tym:

• białek strukturalnych (keratyn)

• białek desmosomów (kadheryn)

• białek matrix (kolagenów I i III)

• białek błony podstawnej (kolagenu IV, integryn)

• protein zapewniających przyleganie (intercellular adhesion molecule 1

• metalloproteinaz (MMP-1, MMP-9)

• czynników wzrostu i cytokin (głównie różnych typów fibroblastowego czynnika wzrostu: bFGF, FGF2, FGF-8, kwaśne FGF, interleukiny, interferonu) oraz ich receptorów (dla insulinopodobnego czynnika wzrostu, dla NGF, dla TNF)

• hormonów, substancji hormonopodobnych i ich białek receptorowych (białka CRAB-II wiążącego retinol [cellular retinoic acid-binding protein II)

• białek biorących udział w transdukcji sygnałów (współpracujących z kinazą tyrozynową)

• białek charakterystycznych dla apoptozy (białka RAS)

• białek stresu oksydacyjnego (białka szoku termicznego 40 kDa HSP)

Centella asiatica w kosmetykach

Ogólnie efekt działania trójterpenów z Centelli można opisać następująco - stymulują one syntezę białek macierzy zewnątrzkomórkowej oraz kontrolują procesy zapalne i morfogenezę. Aktywność tego typu zapewne odpowiada za ogólnie znane właściwości wąkroty, leczące głębokie zranienia i trąd. Współpraca pomiędzy fibroblastami a keratynocytami w żywej tkance silnie zwiększa działanie Centelli, w porównaniu do badań in vitro.

Ekstrakt z wąkroty:

• prowokuje fibroblasty do produkowania kolagenu I i III, przez co wzmacnia włókna kolagenowe skóry właściwej, a więc stabilizuje tkankę łączną, przez co ujędrnia skórę i działa przeciw zmarszczkowo;

• powoduje wzmożoną produkcję czynników wzrostu i hormonów, które wpływają na procesy zapalne i rekonstrukcję tkanki łącznej skóry;

• powoduje wzmocnienie błony podstawnej naskórka przez stymulację syntezy kolagenu IV;

• wpływa na aktywność kolagenazy (MMP), która przygotowuje ranę do procesu gojenia się;

• jest antyspetyczna;

• odżywia, odświeża, leczy, nawilża i zmiękcza skórę;

• poprawia krążenie obwodowe, umożliwia drenaż limfatyczny;

• działa naczynioochronnie;

• hamuje nadmierną proliferacje tkanki łącznej (chroni przed powstawaniem keloidów)

• działa przeciwzapalnie.

Ekstrakt z Centelli można zastosować w:

• preparatach pobudzających syntezę kolagenu,

• kosmetykach anty-cellulite

• kremach czyszcząco-regenerujących

• produktach łagodzących blizny potrądzikowe i poparzeniowe (np. spowodowane działaniem UV).

Stosuje się go w stężeniach około 1-2 %.

Rola krzemu w stymulacji syntezy kolagenu

Krzem znajdujący się w połaczeniu skórno-naskórkowym, poprzez kaskady mediatorów lokalnych, indukuje i reguluje proliferację fibroblastów, sprzyjając regeneracji włókien kolagenowych i elastynowych (Loeper, 1966, 1979; Charnot, 1972, 1978). Przebudowa skórnej tkanki łącznej jest zależna od koncentracji krzemu (Schwartz K i Milne D.B., 1972; Scwartz K., 1997; Loeper J. i in., 1976; Charnot Y i Desmarie-Delcorz D, 1972). Stosowanie krzemu organicznego (np. w postaci monometylosilanolu) regeneruje tkankę łączną (np. badania nad regeneracją tkanki łącznej piersi (Levrier M i in, 1977).

Algisium C jako przyład silanoli stosowanych w kosmetykach

Tkanki roślinne dostarczają związków krzemoorganicznych, np. pektyn (2580 ppm) czy kwasu algowego (451 ppm). Algisium C jest jednak półnaturalnym produktem firmy Exsymol - z brunatnicy należącej do listownic Laminaria pozyskano kwas mannurowy i na jego bazie wytworzono mannuronian metylosilanolu [monomethylsilanetriol mannurate, INCI: methylsilanol mannuronate]. Kwas mannurowy w wielu przypadkach wzmacnia aktywność slianoli.

Algisium C:

• ujędrnia skórę, poprawia jej elastyczność i zwartość,

• ma działanie przeciwzmarszczkowe,

• nawilża (synergistyczne działanie grup -OH silanoli i kwasu mannurowego),

• stymuluje fibroblasty do produkcji kolagenu,

• chroni przed glikacją, wolnymi rodnikami (synergistyczne działanie silanoli i kwasu mannurowego) oraz zmianami degeneracyjnymi w tkance łącznej,

• poprawia wygląd miejsc nadmiernie odtłuszczonych lub dotkniętych cellulite:

• poprzez stymulację hydrolizy trójglicerydów (synteza cAMP),

• ujędrnianie tkanek i likwidację zwiotczeń (ważne w przypadku kobiet w ciąży lub gwałtownie się odchudzających,

• działanie przeciwzapalne.

Algisium C stosuje się w:

• preparatach anti-aging (prewencja i regeneracja)

• balsamach ujędrniających ciało, likwidujących zwiotczenie

• kosmetykach „odchudzających” i anty-cellulite

• kosmetykach likwidujących „worki pod oczami”,

• produktach pielęgnujące cerę trądzikowi, wrażliwą, dziecięcą

• preparatach na słońce i po słońcu

• kosmetykach po goleniu

• depilatorach.

Algisium C nie drażni skóry ani śluzówek oka, nie jest mutagenne. Jest stabilne w pH pomiedzy 4 a 7. Rekomendowane stężenie 4-6 %. Produkt jest niekompatybilny z solami wapnia, skoncentrowanymi alkoholami i glikolami. Nie przechowuje się Algisium w temperaturze poniżej 0 stopni C, żeby nie dopuścic do niedowracalnej polikondensacji.

Substancje działające na skórę właściwą poprzez stymulację keratynocytów

Niektóre substancje pobudzają produkcję kolagenu w skórze właściwej pośrednio, poprzez stymulowanie keratynocytów do wydzielania czynników wzrostu - hormonów tkankowych dyfundujących w płynach międzytkankowych z naskórka do skóry właściwej.

Kwasy owocowe

Ich dobroczynny wpływ na skórę jest znany od dawna - dwa tysiące lat temu kobiety egipskie okładały twarz chlebem moczonym w winie, tysiąc lat temu Kleopatra kąpała się w oślim mleku, a średniowieczne francuskie dwórki stosowały okłady ze starego wina, aby zachować skórę delikatną i gładką.

Dzisiejsze badania wykazały, że kwasem owocowym o najsilniejszym działaniu okazał się kwas glikolowy, najsłabiej działa kwas cytrynowy, aktywność kwasu mlekowego i salicylowego (należącego do beta-hydroksykwasów) utrzymuje się na podobnym, średnim, poziomie.

Kwasy owocowe nawilżają, złuszczają naskórek oraz mają możliwość aktywacji fibroblastów odpowiedzialnych za syntezę kolagenu, elastyny i mukopolisacharydów (np. kwasu hialuronowego). Jednak zastosowanie ich w tym przypadku napotyka na szereg trudności. Stężenie kwasu, które umożliwiłoby mu dotarcie do warstwy podstawnej skóry, miałoby działanie silnie drażniące. Trwają badania naukowe nad wtórną aktywacją fibroblastów za pomocą mediatorów uwalnianych przez AHA w wyższych partiach skóry (podobnie jak w przypadku ASC III).

Polihydroksykwasy PHA

Polihydroksykwasy (PHA) to związki , które zawierają grupę karboksylową i wiele grup hydroksylowych, w tym jedną, decydującą o właściwościach złuszczających, w pozycji alfa. Wykazują właściwości eksfoliacyjne, działają łagodniej niż AHA, nie powodują podrażnień (szczypania, pieczenia, zaczerwienienia skóry). Mają silne właściwości nawilżające i przeciwwolnorodnikowe. Stosuje się je w kosmetykach przeciwstarzeniowych firmy Neostrata, według naukowców związanych z ta firmą mają bowiem wpływać na syntezę kolagenu i elastyny. Do PHA zalicza się: kwas laktobionowy, glukoheptanolakton i glukonolakton.

Glukonolakton jest formą pierścieniową (cyklicznym estrem) kwasu D-glukonowego (z grupy polihydroksykwasów) Komórki w młodej skórze syntetyzują kwas glukonowy i glukonolakton z glukozy, a następnie przekształcają je w pentozy: rybozę i dezoksyrybozę (składniki kwasów RNA i DNA). Glukonolakton otrzymuje się w procesie fermentacji ziarna kukurydzy lub przez utleniania glukozy. Glukonolakton jest czynnikiem pełniącym ważną rolę w procesach odnowy komórki, naturalnym antyoksydantem i „wymiataczem” wolnych rodników. Wzmacnia procesy regeneracyjne w skórze i poprawia jej fakturę (ujędrnia i wygładza) oraz ochronę przed szkodliwymi czynnikami środowiskowymi (UV, zanieczyszczenia). Obniża ryzyko poparzenia słonecznego. Jako substancja silnie higroskopijna, nawilża naskórek, zmniejsza TEWL. Ma znaczące właściwości przeciwzapalne.

Glukonolakton polecany jest jako składnik kremów i preparatów pielęgnujących dla pacjentów ze skórą nadwrażliwą (skłonną do alergii), nadmiernie odwodnioną oraz ze zmianami o charakterze trądzika różowatego (Acne rosacea), zaburzeniami łojotokowymi i zapaleniem atopowym skóry oraz w przypadku wyprysku (eczema) różnego pochodzenia, wyprysku pieniążkowatego, wyprysku łojotokowego, celem przyspieszenia naskórkowania po promieniach laserowych. Wskazaniem do stosowania glukonolaktonu jest trądzik pospolity, szczególnie w przypadku dużej wrażliwości skóry i złej tolerancji miejscowo stosowanych leków, a także trądzik dorosłych gdzie, z uwagi na fizjologicznie bardziej suchą i wrażliwą skórę, stosowanie niektórych leków miejscowych oraz silnych AHA jest niemożliwe. Ze względu na silne właściwości antyutleniające doskonale sprawdza się w trądziku pozostawiającym przebarwienia pozapalne.
W badaniach porównawczych skuteczności terapii tradziku pospolitego glukonolaktonem versus nadtlenkiem benzoilu (Australas J. Dermatol., M. J. Hunt, 1992: 33:131-134) pacjenci stosujący 5% nadtlenek benzoilu mieli podobne efekty lecznicze, jak pacjenci leczeni 14% emulsją z glukonolaktonem. Jednocześnie glukonolakton, w przeciwieństwie do nadtlenku benzoilu, nie powodował podrażnień skóry. Badania kliniczne wykazały, że zewnętrzne stosowanie preparatów zawierających glukonolakton daje kliniczną i subiektywną poprawę zmian wynikających z fotostarzenia się skóry (hiperpigmentację, szorstkość skóry, rozszerzone pory, zmarszczki).

Glukonolakton nie posiada właściwości drażniących i może być stosowany na skórę bardzo wrażliwą, np. w okolicach oczu (na powiekę dolną i górną) oraz na czerwień wargową. Posiada natomiast istotne właściwości przeciwzapalne. Ponadto badania wskazują, że może on być również skutecznym składnikiem kremów ochronnych, wzmacniającym odporność skóry na zewnętrzne czynniki drażniące.

Kwas laktobionowy (4-0-betagalatozylo)D-glukonowy kwas) otrzymuje się w wyniku utleniania dwucukru laktozy. Ze wzglądu na swoją budowę chemiczną (połączenie glukonolaktonu z cukrem galaktozą) należy do grupy polihydroksykwasów. Kwas ten doskonale rozpuszcza się w wodzie, dając roztwory o pH 5,4 - 7,6. Jest promotorem przejścia przeznaskórkowego (eksfoliantem i nośnikiem) oraz absorbentem wody (substancją poprawiającą nawilżenie warstwy rogowej naskórka. W kosmetologii znalazł zastosowanie jako substancja działająca powlekająco, osłaniająco, zmiękczajaco i przeciwzapalnie. Kwas laktobionowy wiąże wodę i tworzy na powierzchni skóry żelowy "film", który ogranicza TEWL i powoduje, że skóra staje się gładka i miękka. Charakteryzuje się silnymi właściwościami antyoksydacyjnymi, zwalcza wolne rodniki. Hamuje działanie metaloproteinaz (np. elastazy), przez co zapobiega tworzeniu się zmarszczek, teleangiektazji, zwiotczeniu skóry. Wzmacnia mechanizmy naprawcze (poprzez pobudzenie syntezy kolagenu), stanowi ochronę przed skutkami działania promieni UV. Podobnie jak inne hydroksykwasy ma właściwości złuszczające (może mieć zastosowanie w leczeniu rybiej łuski blaszkowatej). Pozbawiony jest właściwości drażniących, może więc być stosowany do pielęgnacji skóry wrażliwej i suchej, zmienionej chorobowo (eczema, atopowe zapalenie skóry). Kwas laktobionowy pozbawiony jest właściwości drażniących, może więc być stosowany do pielęgnacji skóry wrażliwej i suchej. Ma istotne znaczenie w miejscowym leczeniu teleangiektazji (rozszerzonych naczynek krwionośnych) i trądziku różowatego.
Badania kliniczne potwierdzają całkowitą remisję lub znaczną redukcję teleangiektazji i zmniejszenie lub całkowite usunięcie stanu zapalnego skóry przy miejscowym stosowaniu 4% kwasu laktobinowego raz dziennie przez okres 6 tygodni. Efektywna dawka 75% kwasu laktobionowego wynosi 3%.

W kosmetykach używa się czasem soli tego kwasu, czyli laktobionianu sodu.

We współczesnych kosmetykach eksfoliacyjnych stosuje się L-karnitynę, która zostanie omówiona w dziale poświęconym aminokwasom. W tym miejscu należy jedynie zauważyć, że L-karnityna użyta w pH 7 działa lepiej, niż kwas glikolowy w pH równym 4 i nie powoduje efektów ubocznych.

ASC III

ASC III (Amplifier of Synthesis of Collagen III), to zawiesina pęcherzykowatych nośników fosfolipidowych (liposomów), w których zewnętrzną ściankę wbudowany jest dwupalmitynian hydroksyproliny (pochodną aminokwasu proliny). Hydroksyprolina tworzy heksagonalne piramidy będące "kluczem" do białek informacyjnych korneocytów (rogowaciejących komórek naskórka). Komórki te produkują z kolei czynnik wzrostu działający na starzejące się fibroblasty - komórki tkanki łącznej skóry właściwej. Jest to związane z pobudzeniem “pamięci komórkowej”, zablokowanej przez procesy genetycznego starzenia. Pobudzone fibroblasty produkują tzw. "młody" kolagen (kolagen III). (Aby lepiej zrozumieć problem należy zaznajomić się z materiałem dotyczacym cytokin i dodatkiem “Molekularne...”). Po 27 dniach stosowania preparatu z ASC III elastyczność skóry zwiększa się o 35 %, a o 73 % zmniejsza się jej podatność na zmęczenie, widać wyraźne spłycenie zmarszczek. Substancje aktywne zawarte w kosmetykach z ASC III działają tak długo, jak długo stosowany był kosmetyk, nie powodują przyzwyczajenia ani “rozleniwienia” skóry. Efekt napiecia skóry, wygładzenia zmarszczek i poprawy konturów twarzy utrzymuje się po zakończeniu kuracji do czasu, gdy naturalny, postepujący proces starzenia znów spowoduje obniżenie syntezy kolagenu.

Laboratorium Vichy opracowało substancję o działaniu zbliżonym do ASC III. Jest nią polipeptyd nazwany aminokiną.

Cytokiny

Cytokiny (od citos - komórka i kinesia - ruch) są glikoproteidami - polipeptydami składającymi się z 50-500 aminokwasów i prostetycznej grupy cukrowej. Te białkowe substancje wydzielane są przez komórki i pośredniczą w wymianie informacji między nimi i odbieraniu informacji z przestrzeni międzykomórkowej (przekaźniki informacji). Wykazują pewne podobieństwo do hormonów, jednak, w przeciwieństwie do nich, działają miejscowo (na najbliższe tkanki).

Cytokiny pobudzają lub hamują czynności życiowe komórek:

- rozmnażanie,

- wzrost,

- migracje komórek układu odpornościowego do miejsc zakażonych,

- niszczenie nowotworów,

- wytwarzanie różnych substancji (np. innych cytokin, kolagenu).

Większość cytokin, to czynniki wzrostu (growth factors), czyli substancje wydzielane przez jedne komórki, by pobudzić lub zahamować wzrost innych, sąsiadujących komórek:

- EGF (Epidermal growth factor) - epidermalny czynnik wzrostu działający na naskórek, przyspiesza gojenie się ran, poprawia odżywienie i nawilżenie skóry, stymuluje podziały warstwy twórczej naskórka - w przypadku kompensacji prowadzi to do wygładzenia naskórka i spłycenia zmarszczek; rozprowadzany jest przez hormon męski (androgen), stąd skóra mężczyzny jest długo i obficie w niego zaopatrywana, w krwi kobiet krąży zdecydowanie mniej tego hormonu - EGF musi zostać dostarczony do starzejącej się kobiecej skóry z zewnątrz (np. w kosmoceutykach);

- FGF (Fibroblast growth factor) - fibroblastowy czynnik wzrostu, produkowany przez keratynocyty (żywe komórki warstwy twórczej naskórka), działający na komórki skóry właściwej (fibroblasty), a więc stymulujący produkcję kolagenu i elastyny, w przypadku kompensacji przywraca więc skórze elastyczność;

- TGF alfa i beta (Transforming growth factor-alfa i beta) - działający na wiele różnych komórek, w tym na komórki nabłonka i fibroblasty, w przypadku kompensacji odnawia komórki nabłonka.

- IGF (Insulin-like growth factor) - insulinopodobny czynnik wzrostu, działający na wszystkie komórki organizmu;

- NGF (Nerve growth factor) - czynnik wzrostu neuronów.

Do cytokin zaliczamy również:

- CSF (Colony-stimulating factor) - pobudzający aktywność makrofagów,

- IL 1-8 (Interleukin 1-8) - interleukiny ośmiu typów, działające na limfocyty (komórki odpornościowe),

- IFN - Interferon, związek wytwarzany przez zainfekowane komórki w celu poinformowania komórek jeszcze zdrowych o zagrożeniu i wyzwalający w nich szereg reakcji umożliwiających tworzenie blokad chroniących przed zakażeniem.,

- TNF (Tumor necrosis factor) - czynnik martwicy nowotworów, hamujący namnażanie się komórek nowotworów.

Czynniki wzrostu albo cytokiny - łańcuchy glikoproteidów (związków złożonych z łańcucha aminokwasów i grupy cukrowej) pełniące rolę hormonów tkankowych - znalazły zastosowanie w medycynie (leki przeciwnowotworowe, wspomagające układ odpornościowy, specyfiki na trudno gojące się rany, preparaty do walki z AIDS). Także przemysł kosmetyczny zwrócił swoją uwagę na te wiele obiecujące, "inteligentne" przenośniki informacji. Katalogi firm, które rozpoczęły produkcję preparatów zawierających FGF i EGF, redagowane są w tonie pełnym euforii. Reklamuje się w nich cytokiny jako "inteligentne molekuły", które ostrzegają komórki, utrzymują ich homeostazę i aktywizują przemianę materii. Zwraca się uwagę na to, że w starzejącej się skórze zmniejsza się aktywność cytokin.

W następujący sposób przedstawia się schemat ich działania:

- odpowiednia cytokin rozpoznaje i diagnozuje problem,

- przekazuje informację komórce,

- komórka rozpoczyna syntezę odpowiedniej substancji,

- gdy problem zostaje rozwiązany, cytokiny hamują produkcję tej substancji.

Kompensacyjna kuracja cytokinami ma mieć następujące efekty:

- regeneracji powierzchniowej, odnowienia warstwy twórczej naskórka,

- regeneracji głębokiej, aktywacji fibroblastów, która dzięki produkcji kolagenu, elastyny, proteoglikanów i mukopolisacharydów prowadzić ma do ujędrnienia, wygładzenia i nawilżenia skóry,

- wzmocnienia bariery immunologicznej, poprzez działanie na limfocyty i makrofagi, ma zwiększyć odporność na stany zapalne, podrażnienia, infekcje, alergie,

- utrzymywania homeostazy (co związane jest z niemożnością przedawkowania substancji czynnych).

Seria kosmetyków "Excel Therapy Renacer" firmy Germaine de Capuccini zawiera kompleks cytokin zwany MPC (Mixtura Potenciada de Citoqinas) obejmujący: EGF, TGF alfa i beta oraz CSF. Ma on pełnić dla skóry funkcje: naprawaczą, odnawiającą i wzmacniającą jej samoobronę. Laboratorium kosmetyczne “Leim” jako pierwsze wyodrębniło cytopeptydy. W linii Gold by Leim znajduja się dwa preparty z zawartościa cytopeptydów: żel cytopeptydowy ze złotem (Peptide Action Gel Gold) i ampułki cytopeptydowe (Peptide Action Ampoules Gold).

Laboratorium Vichy opracowało polipeptyd uruchamiający produkcje kolagenu w starzejącej się skórze i nazwało go aminokiną. Substancja ta wchodzi w skład kremu "Liftactive".

Z zastosowaniem cytokin w kosmetyce wiążą się jednak pewne problemy. Przede wszystkim żadne badania nie wykazały, że zdrowa, choćby starzejąca się, skóra korzysta na kompensacji cytokinami - stosując je nie można np. przyspieszyć zabliźniania się ran na płytko uszkodzonej skórze a jedynie głęboko uszkodzonej.

Kolejny problem, to możliwość penetracji naskórka przez cytokiny - masa cząsteczkowa cytokin przekracza 5 kDa, a jak wiadomo cząsteczki o masie powyżej 3 kDa nie są w stanie pokonać bariery, którą stanowi naskórek. Reklamowane cytopeptydy (pocięte na "kawałki" cytokiny, podobno sprawniejsze w działaniu) mogłyby w tym wypadku wykazywać się lepszą przenikalnością. Działanie cytokin zależy jednak od ich struktury trzecio- i czwartorzędowej (kształtu i współdziałania wielu cząsteczek). Cytokiny muszą też zawierać swoją grupę cukrową, wiele cytokin bez glikolizacji nie wykazuje aktywności. Możemy założyć, że "osławione" cytopeptydy, to po prostu zaktywowane cytokiny, wcześniej nieaktywne.

Warunkiem wywołania efektu przez cytokinę jest związanie się jej cząsteczki z określonymi miejscami na powierzchni komórki adresata (np. receptorowymi białkami informacyjnymi wbudowanymi w błonę lub glikolipidami stanowiącymi o specyfice organizmu, organu, tkanki oraz komórki). Jeżeli komórka nie posiada takich miejsc lub są one niedostępne, cytokiny nie mogą zadziałać. Przyłączenie się cytokiny do komórki wyzwala w niej szereg reakcji, zwanych odpowiedzią komórkową, a prowadzących do uaktywnienia potrzebych enzymów. Nie tylko "kotwica" na komórce adresata musi być specyficzna - to przede wszystkim cytokina musi być identyczna z ludzką. Warto więc przyjrzeć się źródłom cytokin stosowanych w preparatach, najbardziej wiarygodne będą te, które otrzymywane są dzięki inżynierii genetycznej.

Załóżmy, że producentowi udało się wyprodukować cytokiny ludzkie przenikające przez barierę naskórka. W tym przypadku możemy mieć do czynienia z efektami ubocznymi:

- wiele cytokin przenosząc informacje w różne miejsca wywołuje szereg odmiennych reakcji,

- istnieje tzw. "sieć cytokinowa", czyli powiązanie aktywności poszczególnych cytokin w wyniku regulacji wydzielania jednych przez drugie (i to nie tylko pobudzania, ale i hamowania),

- należy pamiętać także o "kaskadzie cytokinowej", kiedy jedna cytokina powoduje wydzielanie kolejnej, itd.

Efekt działania zastosowanej cytokiny będzie więc jedynie trudną do przewidzenia i kontrolowania wypadkową aktywności wielu różnych czynników.

Zagadnienia skuteczności kosmetyku wiążą się nierozerwalnie z przeprowadzaniem badań klinicznych. Do niedawna żadna z firm rozprowadzająca na naszym rynku kosmetyki z cytokinami, nie przedstawiła przekonywujących wyników badań, które pozwoliłyby na stwierdzenie, że czynnikiem powodującym pojawienie się reklamowanych efektów są właśnie cytokiny. Jeżeli stosujemy te bardzo aktywne substancje musimy pamiętać, że nie do końca poznano jeszcze mechanizmy ich działania i że może to być niebezpieczne.

wymienia kosmetyki zawierające cytokiny, cytokininy lub cytopeptydy [Helena Rubinstein Plumping Eye Care, Collagen-Free Injection Effect, Intensive Plumping Serum z Phytokine i Cytotivine

- Wymienia substancje umieszczane w kosmetykach i pełniące funkcje czynników wzrostu

*Prointegrin (biotechnologiczna substancja o aktywności roślinnego czynnika wzrostu TGF beta stymulująca syntezę integryn, kolagenu IV i VII, czyli białek odpowiedzialnych za spójność naskórka ze skórą właściwą [kompleks Fitoestrogen II Eliksir Dermika]

*kinetyna (6-furfuryloadenina) roślinny hormon wzrostu, wykrywany także w jadrach komórek zwierzęcych, opóźnia starzenie się fibroblastów, jest „wymiataczem wolnych rodników, antyoksydantem [Kinerase ICN Pharmaceuticals, Kinetin Osmotics, Re-eaf with Kinetin The Body Shop, Kinetin Almay, krem trójfazowy na noc A.T.W., Krem naprawczo-stymulujący Forte 35+ Dr Irena Eris

- omawia sposób działania Thymulenu 4 [Institut Europeen de Biologie cellularie]. Jest to peptyd syntetyczny (identyczny z substancją produkowaną w grasicy), który stymuluje keratynocyty do produkcji GM-CSF [Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor]. Cytokina ta pobudza dojrzewanie keratynocytów i komórek Langerhansa.

*E.T.F [Vincence] - peptyd biomimetyczny, kompensujący niedostatki czynnika syntetyzowanego przez zanikającą grasicę. Pobudza keratynocyty do syntezy keratyny i filagryny oraz poprawia funkcję immunologiczną komorek Langerhansa przez indukcję syntezy GM-CSF

- Inductylor {Vincience] czynnik powodujący: ^indukcję syntezy białek szoku termicznego HSP70 w sposób niestresogenny, odbudowuje w skórze poziom HSP70 sprzed kuracji retinoidami,

^znacząco wpływa na ochronę i naprawę DNA,

^immunomoduluje wytwarzanie cytokin związanych z procesami zapalnymi,

^chroni przed czynnikami stresogennymi (zwłaszcza przed fotostarzeniem)

Cytokininy

Pewną propozycją jest stosowanie roślinnych odpowiedników cytokin - tzw. cytokinin. Ono także musi się odbywać pod kontrolą kliniczną. Cytokininy są pochodnymi zasady azotowej adeniny. Stanowią grupę regulatorów wzrostu, stymulujących podziały komórkowe, kontrolujących wzrost i przemiany metaboliczne. Związki te mogą stymulować syntezę kwasów nukleionowych, białek, lipidów, obniżać aktywność rybonuklaz, dezoksyrybonukleaz i proteaz oraz wpływać na oddychanie komórkowe i gospodarkę wodną. Charakterystycznym przejawem podawania dodatkowej dawki cytokin jest opóźnienie procesu starzenia. Jest to jednak broń obosieczna - wprowadzenie cytokin do komórki opóźnia wprawdzie w niej procesy starzenia, ale przyspiesza degenerację komórek sąsiadujących. Cytokiny zmuszają je do oddania substancji odżywczych na rzecz komórki „odmładzanej”. Pierwszą substancję typu cytokininy, wyodrębnioną z łodygi tytoniu, drożdży i mleczka kokosowego, nazwano kinetyną. Następnie z niedojrzałych nasion kukurydzy wyizolowano bardziej aktywną zeatynę.

Kinetyna

Pierwotnie kinetyna została zsyntetyzowana przez naukowców z DNA. Potem okazało się, że w komórkach zachodzi podobna reakcja syntezy (Barciszewski, 1997). Kinetyna jest odpowiedzią na atak rodnikowy. Po pierwsze likwiduje zmiany spowodowane rodnikiem hydroksylowym.

Odbywa się to w sposób następujący:

• rodnik hydroksylowy utlenia węgiel 5' dezoksyrybozy;

• powstaje szkodliwy związek furfural

• furfural jest przeprowadzany w N-6 furfuryl, czyli kinetynę (adeninę)

• kinetyna chroni DNA i inicjuje jego naprawę (Barciszewski, 1997)

• kinetyna działa też poza jadrem komorkowym (Braciszewski, 1996)

Kinetyna działa także prewencyjnie, tzn. chelatuje jony miedzi i nie dopuszcza do powstawania rodnika hydroksylowego. Co ciekawsze, taki kompleks kinetyna-miedź ma właściwości zbliżone do dysmtutazy, tzn. potrafi przeprowadzić reakcję przekształcania anionorodnika ponadtlenkowego w nadtlenek wodoru (Goldstein, 1991, Inoue, 1986, Barja, 1993). I jeszcze jedno - kinetyna stymuluje pracę dysmutazy (Kurepa, 1997).

Kinetyna używana w kosmetykach (np. Kinerase firmy Campo Research) jest pochodzenia roślinnego. W roslinach pełni funkcje czynnika wzrostu, stymulującego podziały komórkowe, kontrolującego wzrost i dojrzewanie organizmów. Pozyskuje się ją na przykład z endosperumum młodych orzechów kokosowych i z mleczka kokosowego.

Kinetyna może:

• chronić skórę przed wolnymi rodnikami (głównie anionorodnikiem ponadtlenkowym i rodnikiem hydroksylowym);

• mobilizować naturalne mechanizmy ochronne skóry (SOD, mechanizmy naprawy DNA);

• posłużyć jako materiał do odbudowy DNA;

• wpłynąć na dojrzewanie komorek (np. na organizację szkieletu komórkowego i pracę enzymów)

• zahamować gromadzenie się lipofuscyny (barwnika starczego) w komórkach

Ważne, że kinetyna nie przyspiesza podziałów komórek nowotworowych.

Preparat zawierający 1 % kinetyny (Kinerase Campo Research) poprawił stan skóry ochotników bioracych udział w testach dermatologicznych po 24 tygodniach:

• u 92% z nich stwierdzono poprawę faktury skóry

• u 80% poprawę kolorytu cery

• u 75% wybielenie plam barwnikowych

• u 81% spłycenie zmarszczek.

Kinetyna jest stosowana w kosmetykach przeciwstarzeniowych (jako „magiczny” środek przeciwzmarszczkowy).

Peptydy w pielęgnacji skóry starzejącej się

Peptydy znajdują coraz szersze zastosowanie w kosmetykach przeciwstarzeniowych:

• Stymulują produkcję elementów matrix:

• kolagenu (Matrixyl, Biopeptyd-CL o aktywności zbliżonej do retinolu, GHK-Cu),

• elastyny (Bio-Bustyl, Bio-Elascol lub ujędrniający skórę Biopeptide-EL, który zawiera w sobie sprężynujący fragment elastyny)

• glikozominoglikanów (Maxi Lip)

• kwasu hialuronowego (Matrixyl, Biopeptyd-CL).

• Hamują aktywność metaloproteinaz (enzymów starzeniowych).

• Hamują wydzielanie interleukin, powodujących przedłużające się ostre stany zapalne (Rigin).

• Działają przeciwbólowo, łagodząc wpływ ostrego klimatu lub mechanicznych czy chemicznych czynników środowiskowych (Sensicalmine, kjotorfina).

• Wpływają także na przekazywanie bodźców pomiędzy komórkami nerwowymi a mięśniowymi, przez co łagodzą zmarszczki mimiczne (Argireline).

• Chelatują jony metali przejściowych, nie dopuszczając do produkcji rodników hydroksylowych (anseryna, karnozyna, glutation zredukowany GSH)

• Wspomagają działalności dysmutazy cynkowo-miedziowej (peptydy zawierające jony miedzi [copper-peptides])

• Pobudzają lub hamują proces melanogenezy (rozjaśniają plamy starcze) (Malnostatine).

• Stymulują uwalnianie ATP z zapasów komórkowych (ATPeptide).

PEPTYDY STYMULUJĄCE SYNTEZĘ ELEMENTÓW MATRIX SKÓRY WŁAŚCIWEJ

Peptydy wpływające na produkcję kolagenu

W macierzy młodej skóry włókna kolagenowe są ze sobą połączone w sieć, oczka której wypełniają proteoglikany i glikozoaminoglikany. Woda związana z proteoglikanami i kwasem hialuronowym odpowiada za turgor, jędrność i odporność skóry na ściskanie. Ważnym elementem „układanki” jest kwas hialuronowy, który potrafi związać wodę o ciężarze 1000-krotnie przewyższającym jego własną. Redukcja proteoglikanów i kwasu hialuronowego w skórze starzejacej się chronologicznie lub poddanej fotostarzeniu, sprawia, że skóra traci wodę. „Oczka” sieci kolagenowej zapadają się wtedy i powstają zmarszczki. Dodatkowo, skóra poddana fotostarzeniu charakteryzuje się zniszczeniami włókien kolagenowych (fotosieciowaniem). Uszkodzenia te usuwane są przez zaktywowane przez promienie UV enzymy z grupy metaloproteinaz. „Krajobraz po bitwie” przedstawia się następująco: zmniejszona liczba włókien kolagenowych i „wyschnięty”, zapadnięty żel matrix proteoglikanowego. Aby usunąć skutki fotostarzenia należy zastosować substancję pobudzającą produkcję kwasu hialuronowego i kolagenu.

Peptydy stymulujące syntezę kolagenu to zwykle tripeptydy - związki biomimetyczne, których zadaniem jest „oszukanie” systemu biologicznego sprzężenia zwrotnego. Zwykle trójaminokwasowe fragmenty (GHK), powstałe w wyniku hydrolizy kolagenu, stymulują fubroblasty do rozpoczęcia neosyntezy tego związku tak, by nowo powstałe cząsteczki mogły zastąpić te, które uległy rozpadowi. Tripeptydy, pozyskiwane z hydrolizowanego kolagenu lub otrzymywane syntetycznie, wykorzystywane są do produkcji kosmetyków przeciwstarzeniowych, których zadaniem jest regeneracja macierzy skóry właściwej. Jednym z najbardziej znanych peptydów stymulujących syntezę kolagenu jest jednak pentapeptyd, któremu nadano handlową nazwę Matrixyl.

GHK-Cu

Peptydem „miedziowym” stymulującym fibroblasty do produkcji kolagenu jest GHK-Cu tripeptyd zbudowany z jonu miedzi oraz z reszt następujących aminokwasów: glicyny, histydyny i lizyny (Gly-His-Lys, czyli w zapisie jednoliterowym GHK). Należy podkreślić, że według wielu badaczy sam GHK nie ma właściwości przypisywanych kompleksowi peptydowo-miedziowemu.

GHK jest fragmentem kolagenu, uwolnionym z cząsteczki podczas hydrolizy przeprowadzanej przez kolagenazę (na przykład podczas procesów zapalnych czy gojenia się ran). Wydaje się, że jest naturalnym sygnałem biologicznego sprzężenia zwrotnego, który stymuluje fibroblasty do neosyntezy uszkodzonych elementów matrix.

GHK-Cu wyizolowano z ludzkiej plazmy i zaszufladkowano jako czynnik wzrostu [growth factor] dla różnego rodzaju różnicujących się komórek.

Po dalszych badaniach dodano następujące właściwości:

• wpływ na chemotaksję monocytów, makrofagów i komórek tucznych,

• stymulacja angiogenezy,

• pobudzanie produkcji składników macierzy międzykomórkowej skóry właściwej,

• intensyfikacja procesów gojenia się ran,

• .

GHK-Cu wzmaga procesy regeneracyjne w skórze zniszczonej przez fotostarzenie poprzez stymulację produkcji prokolagenu I (Maquart F.X. i in., 1988, Leyden J.J., Oddos T.). Jako substancja naturalnie występująca w skórze, nie jest toksyczny i jest dobrze przez nią tolerowany. Po 8 tygodniach stosowania kremu z GHK-Cu zanotowano znaczącą poprawę stanu skóry - złagodzenie zmian spowodowanych fotostarzeniem:

• zmniejszenie szorstkości

• rozjaśnienie cery

• wygładzenie zmarszczek

• poprawa gęstości skóry

• ujędrnienie skóry

• poprawa faktury powierzchni.

• GHK trójpeptyd-3 [Liporeductyl firmy Lipotec S.A.] likwiduje także bardzo niebezpieczne produkty peroksydacji lipidów (np. aldehyd HNE) oraz wspomaga pracę SOD

Lintner i Peschard (Lintner K., Peschard O., 2000) z firmy Sederma S.A. zasugerowali, że dla celów kosmetycznych jon miedzi przy GHK nie jest konieczny, ale wskazane jest połączenie tripeptydu z kwasem palmitynowym. Badania in-vitro wykazały, że łańcuch palmitynowy nie wpływa na aktywność biologiczną peptydu. Wyraźne pobudzenie syntezy kolagenu przez modyfikowany GHK zaobserwowano przy stężeniu 0,5 µM L ^-1, tzn. przy stężeniu bardzo zbliżonym do tego, w jakim zaczyna intensywnie działać peptyd nie modyfikowany kwasem palmitynowym. Studia ex vivo (na próbkach skóry pobranej podczas operacji plastycznych) wykazały, że podrażniona i zniszczona przez UV skóra zostaje skutecznie zregerenowana po zastosowaniu palmitylo-GHK. Badania in vivo przeprowadzone na 23 zdrowych kobietach polegały na aplikacji nośnika i nośnika z 4 p.p.m koncentracją palmitylo-GHK. Parametrem branym pod uwagę była grubość skóry, którą mierzono echografem ultradźwiękowym. Po 4 tygodniach stosowania preparatu z modyfikowanym GHK zauważono niewielką, lecz satysfakcjonującą, poprawę grubości skóry (o 4 %). Należy wziąć pod uwagę, że starzejąca się skóra staje się cieńsza o 6% z upływem każdych 10 lat. Można więc zażartować, że nastąpiło odmłodzenie skóry o prawie 7 lat.

Amfifilowa struktura palmitylo-Gly-His-Lys sprawia, że jego cząsteczki łatwiej przenikają przez stratum corneum. Niestety, powoduje także pewne problemy z formulacją kosmetyków, które są jednak do przezwyciężenia.

Matrixyl, Pal-KTTKS

[Palmitoyl Pentapeptide-3]

Matrixyl to lipopeptyd (palmitylo pentapeptyd-3), który został zaprezentowny w 1999 roku na 20-tym Światowym Kongresie Dermatologicznym w Paryżu przez naukowców współpracujących z francuską firmą Sederma S.A. (profeorem dermatologii Jean Revuz, M.D.). Palmitylo pentapeptyd-3 jest syntetyczną cząsteczką biomimetyczną. Pal-KTTKS (5 aminokwasów zostało tu opisanych kodem jednoliterowym) jest fragmentem alfa-pro-kolagenu I i naukowcy traktują go jako stworzony przez człowieka prekursor tego związku. Powstał w wyniku analizy badań nad mechanizmem powstawania zmarszczek. Jest wynikiem poszukiwań substancji, która pobudzałaby odnowę skóry zniszczonej przez fotostarzenie bez powodowania podrażnień.

Badania nad nim zapoczątkowali naukowcy Uniwersytetu Tennessee, którzy oparli swoje hipotezy na informacji, że fragmenty kolagenu mogą, na zasadzie biolgicznego sprzężenia zwrotnego, regulować syntezę kolagenu przez fibroblasty. Zastosowali oni do badań KTTKS i zwrócili uwagę, że pobudza on in vitro syntezę kolagenu I, kolagenu III i fibronektyny. Zanim jednak przystąpiono do badań in vivo musiano pokonać barierę naskórkową. Pentapeptyd jest bowiem dobrze rozpuszczalny w wodzie, co przeszkadzało mu w dyfundowaniu przez lipofilową warstwę rogową. Naukowcy z firmy Sederma zmodyfikowali KTTKS poprzez przyłączenie do niego reszty kwasu palmitynowego i powstał Matrixyl, czyli Pal-KTTKS. Uzyskano w ten sposób stabilną cząsteczkę o właściwościach lipofilowych, które umożliwiły jej przenikanie przez naskórek.

Badania in vitro wykazały, że kiedy Matrixyl zostaje dodany do kultury ludzkich fibroblastów pobudza syntezę:

• kolagenu I (+30-117%),

• kolagenu III,

• elastyny

• fibronektyny,

• kwasu hialuronowego (+27%),

• składników błony podstawnej oddzielającej naskórek od skóry właściwej (kolagenu IV i VII (+100-327%).

Badania ex vivo dowiodły, że zastosowanie Matrixylu stymuluje syntezę kolagenu I i glikozoaminoglikanów macierzy skóry właściwej.

Rezeultaty badań in vitro i ex vivo były tak bardzo obiecujące, że rozpoczęto badania in vivo. Liczono na to, że lipofilowa cząsteczka palmitylo pentapetydu-3 jest na tyle mała, że przeniknie przez naskórek (dodatkowo użyto specjalnych systemów przenośnikowych) i dotrze do komórek warstwy twórczej. Wyprodukowano krem przeciw-starzeniowy zawierający 3 ppm Matrixylu.

Sześciomiesięczne badania nad zasadnością stosowania Matrixylu nie pozostawiły cienia wątpliwości - 35 kobiet w wieku od 34 do 72 lat o skórze zniszczonej fotostarzeniem, które poddały się eksperymentowi, doświadczyło znaczącej poprawy stanu skóry - spłycenia zmarszczek (nawet o 68%). Na jedną połowę twarzy nakładany był preparat z Matrixylem, a na drugą placebo. Różnice pomiędzy obydwiema połówkami twarzy dramatycznie zwiększały się podczas trwania eksperymentu.

Rezultaty wyglądały następująco - na pielęgnowanej pentapeptydem połówce twarzy nastąpiło zmniejszenie następujących parametrów:

• średniej głębokości zmarszczek (-17%),

• maksymalnej głębokości zmarszczek (- 27%)

• powierzchni zmarszczek głebokich (-68%)

• powierzchni zmarszczek średniogłębokich (-51%)

• objetości zmarszczek (-36%)

• średniej gęstości obszaru pokrytego zmarszczkami (-47%)

• szorstkości skóry (-13-16%)

• średniej ilości zmarszczek (-24%)

Im dłużej był stosowany preparat z Matrixylem, tym lepiej wyglądała skóra badanej osoby. Głębokość zmarszczek zmniejszyła się o 28% po 2 miesiącach, o 31% po czterech i o 47% po sześciu. Podobnie ilość zmarszczek uległa redukcji o 7% po 2 miesiącach, o 21 % po czterech i 24% po sześciu. Szorstkość skóry zmniejszyła się o 10% po 2 miesiącach, by ostatecznie zmaleć do 16% po sześciu.

Subiektywne odczucia kobiet poddanych eksperymentowi były następujące: „nawilża skórę”, „czyni ją gładszą”, „bardziej jędrną”, „zmniejsza zmarszczki i bruzdy”

Subiektywnym odczuciom kobiet towarzyszyły obiektywne wyniki otrzymywane dzięki użyciu profilametru, 3-wymiarowej analizy powierzchni twarzy oraz biopsji - aby otrzymać dane histologiczne od 6 kobiet pobrano fragmenty skóry po 2 i 4 miesiącach trwania eksperymentu. Dane otrzymane w ten sposób podkreśliły dwa procesy, które zaszły w skórze badanych kobiet: zwiększyła się gęstość włókien elastynowych oraz poprawiła się regularność występowania kolagenu IV w błonie podstawnej połączenia skórno-naskórkowego. Elastyna i kolagen IV spełniają kluczową rolę w utrzymaniu gładkości i elastyczności skóry.

Prowadzono także badania, w których porównano działanie na skórę fotostarzejącą się preparatu zawierającego 3 ppm Matrixylu i produktu, w skład którego wchodziło 700 ppm retinalu. Znaczącą przewagę Pal-KTTKS nad retinalem zanotowano już po dwóch miesiącach stosowania preparatów. Co ważne, doskonałe efekty zostały osiągnięte bez podrażnienia skóry. „Badania nad DNA komórek skóry właściwej wykazały, że obie substancje (i Pal-KTTKS i retinal) aktywują geny związane z mechanizmami gojenia się ran, ale Matrixyl nie powoduje powstawania procesów zapalnych” - twierdzi Karl Linther, Ph.D., dyrektor techniczny firmy Sederma. Do podobnych wniosków doszedł Donald L. Bissett, Ph.D., naukowiec zatrudniany przez korporację The Proctor & Gamble. Jego badania wykazały, że KTTKS, podobnie jak retinoidy, poprawia wygląd skóry zniszczonej słońcem, poprzez stymulację produkcji kolagenu. Nie powoduje jednak podrażnień, co jest szczególnie ważne, ze względu na szeroki sektor rynku kosmetycznego przeznaczony dla osób skarżących się na tak zwaną skórę wrażliwą. Badania The Proctor & Gamble przeprowadzone były na grupie 92 kobiet w wieku od 35 do 55 lat, których zniszczona słońcem skóra wykazywała fototypy od I do III w skali Fitzpatricka. Kobiety pielęgnowały preparatem z Matrixylem tylko jedna połówkę twarzy. Pierwsze wyraźne efekty otrzymano po 4 tygodniach stosowania kremu. Po 12 tygodniach nie tylko została zredukowana długość zmarszczek, ale także zaobserwowano pozytywne zmiany dotyczące plam posłonecznych, sińcow pod oczami oraz jędrności skóry. Podczas przeprowadzania eksperymentu mierzono także transepidermalną utratę wody. Doświadczenie wykazało, że Pal-KTTKS nie niszczy bariery nsakórkowej i jest bardzo dobrze tolerowany przez skórę.

Rezultaty badań pokazują, w jak silnym stopniu Matrixyl redukuje ilość i głębokość zmarszczek oraz wygładza i zmiękcza skórę. Pięć niezależnie prowadzonych badań klinicznych wykazało, że Pal-KTTKS nie jest toksyczny i jest dobrze tolerowany przez skórę. Jego budowa chemiczna zapewnia łatwość wprowadzenia surowca do kosmetyku i ułatwia penetrację w głąb skóry. Nie dziwi fakt, że Matrixyl staje się coraz częściej stosowanym składnikiem kosmetyków przeciwstarzeniowych (np. firmy Thalgo).

PEPTYDY WPŁYWAJĄCE NA SYNTEZĘ POZOSTAŁYCH SKŁADNIKÓW MACIERZY MIĘDZYKOMÓRKOWEJ

Dermonektyna [Dermonectin]

Oligopeptyd na bazie fibronektyny

Ważnym elementem macierzy jest fibronektyna - białko łaczące ze soba elementy tworzące sieć matrix.

Fibronektyna pełni znaczącą rolę w przyleganiu, migracji i dyferencjacji w macierzy skóry właściwej. W kosmetyce stosuje się hydrolizowaną fibronektynę, czyli oligomery będące jej prekursorami.

Oligopepetyd wyprodukowany na bazie fibronektyny

(zawierający sekwencję RGDS (kod jednoliterowy):

• poprawia przyleganie komórek i ich dyferencjację w skórze właściwej

• wpływa na komórki uszkodzonego naskórka tak, że ich aktywność regeneracyjna jest silnie podwyższona

• stymuluje syntezę cząsteczek ECM (np. lamininy-5)

• zwiększa napięcie skóry

• ma działanie przeciwzmarszczkowe

PEPTYDY USZCZELNIAJĄCE NACZYNIA KRWIONOŚNE

Eyeliss

Eyeliss jest nazwą handlową peptydu produkowanego przez firmę Sederma (Croda). Jego przeznaczeniem są kosmetyki do pielęgnacji oczu, bowiem znaczaco redukuje opuchliznę powiek („worki pod oczami”). Badania nad peptydem przeprowadzone były in vitro i in vivo.

Wykazano, że:

• uszczelnia ścianki naczyń krwionośnych;

• zapobiega tym samym ucieczce osocza z naczyń i chroni przed tworzeniem się obrzęków w tkankach otaczających naczynia krwionośne;

• ujędrnia skórę, niweluje zwiotczenia;

• zmniejsza stany zapalne, a przez to chroni przed uszkodzeniem tkanek przez metaloproteinazy.

Badania topometryczne dały zadawalające wyniki. Miejsca opuchnięte zostały widocznie zmniejszone:

• w 65% przypadków odnotowano poprawę po 28 dniach stosowania preparatu z Eyeliss;

• w 70 % przypadków - po 56 dniach.

Obiektywne osądy ochotników poddanych pielęgnacji preparatem z Eyeliss były nastepujące:

• 62% badanych przyznało, że Eyeliss wygładza kontury oka;

• 52% uznało, że „worki” pod ich oczami znacząco się zmniejszyły.

PEPTYDY HAMUJĄCE AKTYWNOŚĆ METALOPROTEINAZ

W czasie procesów zapalnych oraz podczas zmian towarzyszących fotostarzeniu uwalniane są duże ilości metaloproteinaz, białek enzmatycznych odpowiedzialnych za hydrolizę elemntów matrix. Jednym z najbardziej „kłopotliwych” enzymów tego typu są elastazy, które niszczą włókna elastynowe, powodując zanik elastyczności skóry.

Mimo, że włókien elastynowych jest w skórze niecały 1 % to pełnią one bardzo ważną rolę. Włókna elastynowe po rozciągnięciu do 150 % pierwotnej długości wracają do wyjściowego kształtu. W żywym organiźmie są napięte - tzn. po przecięciu kurczą się, stąd konieczność zszycia skóry, która rozstąpiła się w wyniku cięcia. To nieprawdopodobne, jak szybko reagują włókna elastynowe młodej skóry na deformację - po ustąpieniu siły pozwalają na zniwelowanie odkształcenia w mniej niż milisekundę (!!!) (Pugliese P. T., 2001).

W 1980 roku dermatolog Albert Kligman i naukowiec Robert Lavaker postanowili przestudiować preparaty histologiczne skóry poznaczonej zmarszczkami. Nie potrafili się dopatrzeć większych zmian, poza jedną - zniszczeniem sieci włókien elastynowych (Kligman i in., 1985).

W skórze zmienionej pod wpływem słońca obserwuje się dwa procesy: degenrację włókien elastyny i syntezę elastyny dysfunkcyjnej. Promienie ultrafioletowe powodują powstawanie w skórze wolnych rodników. Te reaktywne cząsteczki wpływają na czynniki transkrypcyjne i powoduja ekspresję genu kodującego elastazę [elastase]. Enzym ten przecina włókienka elastynowe.

Fotostarzenie włókien polega także na tym, że pod wpływem długotrałych zmian włókna elastynowe zbijają się w mało elastyczną, twardą masę i odkładają się na granicy naskórka i skóry właściwej. Jest to tak zwany proces elastozy [elastosis] - na miejsce elastyny starej, zniszczonej przez UV i usuniętej przez elastazę, powstaje nowa elastyna, zupełnie nie spełniająca swoich funkcji - tzw. elastotyczna [elastotic elastin]. W wyniku tych procesów skóra traci swoją sprężystość, staje się „ciastowata”, poddaje się ciążeniu ziemskiemu, a twarz traci swój prawidłowy owal.

Na skórze zaczynają być widoczne zmarszczki, coraz głębsze.

Skóra chroniona prawidłowo przed słońcem wydziela inhibitory proteaz skórnych, czyli cząsteczki hamujące aktywność enzymów niszczących włókna. Należy do nich na przykład alfa 1 anty-trypsyna.

W kosmetykach przeciwstarzeniowych wykorzystuje się peptydy hamujace aktywność metaloproteinaz, zwłaszcza elastazy.

I.E.L.

Peptydy mogą hamować aktywność metaloproteinaz, jak np. I.E.L. Leucocytar Elastaze Inhibitor [Vincience], biomimetyczny peptyd inhibujący pracę metaloproteinaz, w tym elastazy leukocytarnej. Peptyd ten działa ochronnie na włókna elastynowe, zwłaszcza podczas procesów zapalnych, zapewnia skórze elastyczność i sprężystość.

Podobnie działa IP 200, peptyd produkowany przez The Institut Europeen de Biologie Cellularie, hamujący elastozę.

PEPTYDY INTENSYFIKUJĄCE SYNTEZĘ BIAŁEK ODPOWIEDZIALNYCH ZA SPÓJNOŚĆ GRANICY SKÓRNO-NASKÓRKOWEJ

Amorficzna błona podstawna [basal lamina], zwana połączeniem skórno-naskórkowym, jest przede wszystkim elementem łączącym naskórek ze skórą właściwą. Składa się na nią złożona membrana, zbudowana przez keratynocyty warstwy twórczej naskórka i fibroblasty skóry właściwej. Błona składa się z:

• białek o charakterze glikoprotein (np. lamininy i kolagenów IV i VII) oraz z

• proteoglikanów (siarczanu heparanu, siarczanu chondroityny).

Błona podstawna daje oparcie komórkom warstwy podstawnej naskórka i rozdziela naskórek od skóry właściwej. Gra fundamentalną rolę w zapewnieniu właściwego przylegania naskórka do skóry właściwej, zapewnia właściwe oparcie komórkom naskórka, a co za tym idzie - ich prawidłową proliferację. Odpowiada za mechaniczną spójność skóry. Prawidłowo zbudowana błona podstawna zapewnia właściwą wymianę substancji pomiedzy skórą właściwą a naskórkiem. Peptydy pobudzające syntezę składników błony podstawnej są bardzo efektywnie działającym składnikiem kosmetyków przeciwstarzeniowych:

Vinci 01

Peptyd Vinci 01 (Laminin Biomimetic Peptide), produkowany przez firmę Vincience, to biomimetyczny pepetyd składający się z 15 aminokwasów (w tym z argininy).

Vici 01 stymuluje:

• syntezę lamininy V o 21 %, oraz integryny alfa6, beta4 i beta1, głównych składników połączenia epidermalno-dermalnego,

• syntezę białek matrix skóry właściwej (kolagenu i fibronektyny)

• ekspresję integryn, białek błonowych odpowiadających za adhezję międzykomórkową.

• syntezę keratyn o 90%, poprawia tym samym funkcje barierowe skóry

• poprawę adhezji komórek naskórka o 18% (poprzez stymulację syntezy keratyn i integryn).

PEPTYDY MODYFIKUJĄCE PRACĘ UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO

Rigin [Palmitoyl Tetrapeptide-3]

Tetrapeptyd-3 jest syntetyczną cząsteczką, w której fragment immunoglobuliny G został połączony z kwasem palmitynowym, żeby zwiększyć lipofilowość oraz przenikalność przez naskórek.

Rigin został wynaleziony w trakcie badań firmy Sederma dotyczących hamowania produkcji interleukin (głównie IL-6), które są przyczyną ostrych stanów zapalnych. Stan zapalny jest funkcją obronną organizmu, jego odpowiedzią na uszkodzenie tkanek. W normalnych warunkach wydzielanie interleukin jest ściśle kontrolowane.

Kiedy jednak systemy kontrolne zostają uszkodzone (np. z wiekiem) poziom interleukiny-6 podnosi się nawet bez bodźców, które zwykle inicjują procesy zapalne. Wysoki poziom interleukin powoduje także obniżenie potencjału leczniczego danej tkanki i jest zwykle wiązany z rozwojem raka piersi, osteoporozy, anemii, chorób autoimmunologicznych oraz z spowolnioną regeneracją tkanek. Przedłużające się stany zapalne, związane z wydzielaniem dużej ilości metaloproteinaz, są powodem uszkodzeń w sieci włókien kolagenowych i elastynowych skóry właściwej.

Za regulację produkcji IL-6 odpowiedzialny jest „hormon młodości” DHEA (dihydro-epiandrosteron), poprzez formę hormonu sterydowego zwanego androstenodiolem [androstenediol]. Hormon ten utrzymuje homeostazę produkcji cytokinin i interleukin. Z wiekiem spada niestety produkcja DHEA, wzrasta więc produkcja pozbawionej kontroli interleukiny-6, co powoduje wszystkie wymienione wyżej negatywne konsekwencje.

Badania prowadzone były w tym kierunku, żeby otrzymać peptyd, który byłby biomimetyczny w stosunku do DHEA, ale bez możliwości przemiany w hormon płciowy (nie wolno stosować hormonów ludzkich w kosmetykach). Szukano peptydu, który wpływałby na obniżenie syntezy interleukiny-6.

Rezultaty badań nad surowcem Rigin:

• w koncentracji 10 ppm, ipotropo tetrapeptyd-3 indukuje redukcję sekrecji IL-6:

• o 40 % na poziomie bazowym metabolizmu

• o 86% po ekspozycji na UV.

Według naukowców firmy Sedrema ipotropo tetrapeptyd-3 przywraca starzejącej się skórze równowagę cytokinową, charakterystyczną dla skóry młodej.

Nie tylko Sederma produkuje surowce kosmetyczne mające na celu suplementację DHEA. D'Orientine firmy Vincience to ekstrakt z jądra nasienia palmy daktylowej wykazujący działanie zbliżone do DHEA, a więc spowalniające tempo starzenia się, wygładzające zmarszczki.

Z surowców naturalnych należy wspomnieć także ekstrakt z Ganoderma lucidum [Campo Research] bogaty w kwas ganoderowy o działaniu podobnym do „hormonu młodości” DHEA.

PEPTYDY HAMUJĄCE PRZEPŁYW IMPULSÓW PRZEZ SYNAPSY NERWOWO-MIĘŚNIOWE

Zmarszczki mimiczne, deformujące powierzchnię twarzy, powstają w wyniku kolejno powtarzających się skurczów mięśni podskórnych. W ten sposób powstają bruzdy podłużne i poprzeczne na czole, „kurze łapki”, „zmarszczki palacza” rozchodzące się promieniście wokół ust czy bruzda nosowo-wargowa. Aby uniknąć ciągłego „marszczenia” skóry można unieczynnić częściowo niektóre podskórne mięśnie mimiczne twarzy. Twarz widocznie się wtedy wygładzi, a kondycja „nieprzepracowywującej się” skóry znacznie się poprawi.

Połączenia synaptyczne pomiędzy nerwami a mięśniami pracują w następujący sposób:

• Impuls bięgnąc wzdłuż aksonu komórki nerwowej tuż przy kolbce presynaptycznej otwiera, nie jak zwykle kanały jonowe dla sodu, ale kanały dla jonów wapnia, które wpływają do cytoplazmy komórki nerwowej.

• Obecność jonów wapnia w kolbce synaptycznej umożliwia fuzję z błoną pęcherzyków synaptycznych wypełnionych acetylocholiną (Ach).

• Acetylocholina wylewa się do szczeliny synaptycznej, dyfunduje przez nią, aż przyłączy się do receptorów przeznaczonych dla acetylocholiny, wbudowanych w błonę postsynaptyczną komórki mięśniowej (AchR).

• Receptory te mają budowę kanałów jonowych zależnych od liganda - przyłączenie się acetylocholiny tak zmienia ich kształt, że możliwe jest przepłynięcie przez nie jonów sodu do wnętrza komórki mięśniowej - w ten sposób zostaje przekazany impuls nerwowy.

• ipotr błony mięśniowej (sarkolemmy) przemieszcza się fala depolaryzacyjna. Sarkolemmma w wielu miejscach wpukla się do wnętrza komórki, ipotro tzw. kanaliki T. Dzieki nim impuls dochodzi w pobliże elementów siateczki śródplazmatycznej, zwanej pęcherzykami końcowymi. Są one wypełnione jonami wapnia. Impuls uwalnia z pęcherzyków siateczki jony, a ich stężenie w cytoplazmie gwałtownie rośnie.

• Obecność jonów wapnia w sarkoplazmie (cytoplazmie komórki mięśniowej) jest konieczne, aby zaszła kontrakcja pomiedzy cząsteczkami miozyny i aktyny i skurcz mięśnia.

Uwolnienie neurotransmitera (Ach) do szczeliny synaptycznej zależy od kompleksu połączonych ze sobą białek. Są one nazywane białkami SNARE. W skład kompleksu SNARE wchodzą:

• Synaptobrewina [synaptobrevin], inaczej nazywana VAMP2 - białko wbudowane w błonę pęcherzyków wypełnionych acetylocholiną;

• Syntaksyna [syntaxin] - białko wbudowane w błonę presynaptyczną komórki nerwowej;

• Białko SNAP-25, które pośredniczy pomiędzy synaptobrewiną a syntaksyną.

Uwolnienie wapnia umożliwia utworzenie kompleksu pomiedzy tymi trzema białkami, a to z kolei - fuzję błony komórkowej i błony pęcherzyka wypełnionego Ach. Zlanie się błon doprowadza do tego, że błona pęcherzyka staje się integralną częścią błony komórkowej, a jego zawartość (Ach) wylewa się poza komórkę, do szczeliny synaptycznej.

Toksyny biologiczne zwykle zaburzają funkcje nerwowe, najczęściej dotyczy to połączeń nerwowo-mięśniowych. Toksyna ipotropo, produkowana przez bakterię Clostridium botulinum, jest jedyną z najsilniejszych trucizn blokujących uwalnianie neurotransmitera przez kolbkę presynaptyczną. Boltulina jest białkiem składającym się z dwóch podjednostek, połaczonych mostkiem siarczkowym:

• Podjednostki ciężkiej ważącej 100 kD (kiloDaltonów)

• Podjednostki lekkiej ważącej 50 kD, która wykazuje aktywność proteazy (enzymu trawiącego białka).

Botulina (dostarczona z krwią z układu pokarmowego lub wstrzyknięta w skórę) przyłącza się do błony presynaptycznej komórki nerwowej i zostaje wprowadzona do jej wnętrza na zasadzie endocytozy. Na zewnątrz pęcherzyka endocytarnego „wystaje” podjednostka lekka botuliny. Proteaza botulin typu B, D, F i G niszczy synaptobrewinę, a botulin typu A, C i E - białko SNAP-25. Botulina typu C trawi syntaksynę. Zniszczenie któregokolwiek elementu kompleksu SNARE blokuje uwalnianie Ach do przestrzeni synaptycznej. Doprowadza to do paraliżu mięśni. W przypadku mięśni międzyżebrowych taki paraliż uniemożliwia oddychanie, a więc prowadzi do śmierci całego organizmu. W przypadku ostykiwania Botoksem (preparatem na bazie botuliny) paraliż dotyczy jedynie wybranych mięśni mimicznych twarzy. Stężenie toksyny jest tak małe, że nie zagraża organizmowi. Ostrzykiwanie botuliną okolic oczu wygładza zmarszczki mimiczne powodowane śmiechem lub mrużeniem oczu przez osoby krótkowzroczne.

Niekiedy efekty ostrzykiwania są aż „za dobre”. Klienci skarżą się na tzw. „efekt maski”. Przemysł kosmetyczny dofinansował więc badania nad niewielkimi cząsteczkami, które dawałyby efekt zbliżony do Botoksu, jednak bez wspomnianych wyżej skutków ubocznych. Zaowocowały one stworzeniem wielu „botulinopodobnych” surowców, które znalazły zastosowanie przy produkcji kosmetyków przeciwstarzeniowych.

Argirelina

[Acetyl Hexapeptyd-3]

Acetylo heksapeptyd-3, którego nazwa handlowa brzmi Argirelina [Argireline] jest peptydem używanym do produkcji kosmetyków redukujących zmarszczki mimiczne, alternatywnych dla zastrzyków z botoksu.

Heksapeptyd-3 jest cząsteczką biomimetyczną odtwarzającą aminowy koniec białka SNAP-25, jednej z trzech protein wchodzących w skład kompleksu SNARE. Kompleks ten jest istotnym elementem mechanizmu uwalniania przez komórkę presynaptyczną neurotransmitera, zmuszającego mięsień do skurczu.

Fragment peptydowy został połączony z resztą kwasu octowego.

Argirelina podana w koncentracji 10% redukuje znacząco głębokość zmarszczek mimicznych już po 30 dniach stosowania preparatu.

Aktywność acetylo heksapeptydu-3 wynika z jego ingerencji w następujący proces:

• argirelina współzawodniczy z prawidłowo zbudowanym białkiem SNAP-25 o miejsce w kompleksie SNARE;

• jeżeli „wygra zawody”, to wbudowuje się w SNARE, co destabilizuje pracę kompleksu;

• jony wapnia ekstracelularnego nie mogą wpłynąć do wnętrza komórki nerwowej,

• a więc pęcherzyki z neurotransmiterami (np. katecholoaminami: adrenaliną lub noradrenaliną) nie mogą być uwalniane z komórki presynaptycznej - jony wapnia zapoczątkowują proces fuzji pęcherzyków z błoną, a to umożliwia wylanie się katecholoamin do przestrzeni postsynaptycznej;

• nie dochodzi do depolaryzacji błony postsynaptycznej komórki mięśniowej;

• nie dochodzi więc do skurczu mięśni;

• zmarszczki mimiczne powstałe w wyniku ciągłego marszczenia skóry pod wpływem pracy mięśni, stopniowo się wygładzają.

Argirelina działa nie tylko na połączenia nerwowo-mięśniowe, ale także hamuje wpływ jonów wapnia do komórek skóry właściwej zwanych miofibroblastami. Komórki te mają w ipotropowy włókienka cytoszkieletu, które mogą się kurczyć w odpowiedzi na wpływ do komórki jonów wapnia ekstracellularnego. Skurcz miofibroblastów może być odpowiedzią na stres i powoduje zaburzenia krążenia w skórze oraz powstawanie drobnych zmarszczek.

Acetylo Heksapeptyd-3 jest nietoksyczny i dobrze tolerowany przez skórę.

Argirelina jest głównym składnikiem kremów botox-like

Składniki aktywne kremów botox-like:

*Argireline (acetyl-heksapeptyd-3) produkowana przez Centerchem, zmniejsza skurcze mięśni o 50%, ale nie pozwala na powstanie maski (jak przy botulinie), hamuje wnikanie wapnia do fibroblastów. Argirelina uzyta została do produkcji:

• Faux-Tox firmy DDF

• jako B-Neutrox (glukonian manganu + acetyl-heksapeptyd-3)) [Helena Rubinstain Expressionist]

• Extremale Dermika

• jako Botox-like [AA Plus Age Expert Krem na dzień oraz AA Plus Age Expert Serum Korygujące]

• Klapp Cosmetics BX Klapp Beauty Specialist Lift

• Vanity Line Vision Esalifting

W kosmetykach botox-like najdują się też inne, podobnie działające surowce relaksujące mięśnie powodujące mikroskurcze skóry, i:

• peptyd ESUP-A [Skin Renu Intensive Serum]

• Myoxinol LS 9736 produkowany przez Laboratoires Serobiologiques (Cognis), który jest kompleksem oligopeptydów uzyskianych dzięki biotransformacji białek ipotropowyn w nasionach ipotrop esculantes L. Peptydy redukują skurcze mięśni mimicznych twarzy, dzięki czemu redukują zmarszczki (czołowe, “kurze łapki” wokół oczu i wargowo-nosowe). Preparat jest biozgodny, nietoksyczny, rozpuszczalny w wodzie, nierozpuszczalny w tłuszczach.. Rekomendowana dawka 0,5-2,0%.

• D-Compress (molekuła D, polipeptyd Calmosensine) wygładza głębokie bruzdy mimiczne zmniejszając wrażliwość receptorów nerwowych na bodźce zewnętrzne, dzięki temu redukuje napinanie skóry spowodowane ruchem mięśni) [Givenchy No Surgetics Eye ipotropo]

• adenozyna [Adenoxine z Myokine Vichy]

• N.V. Perricone M.D. Neuropeptide Facial Conformer

• Boswelox (kwas boswelinowy + mangan) przeciwstawiający się mikroskurczom skóry [Age Perfect Krem Przeciw Zmarszczkom Mimicznym L'Oreal]

• D-Contraxol [Resolution, D-Contraxol Resolution Eye D-Contraxol Lancome]

• Sepilift DPHP [BOTOactive firmy RVB]

• Tri-Age Proff [Dior Capture First Action serum]

• New Skin System Plus [Christian Dior No-Age Crème]

• New Launch (SEC 003, w stężeniu 0,1 %)

• ekstrakt z imbiru

Kremy zawierające Argirelinę mają działania zbliżone do zastrzyków ipotropowy, ale działają znacznie łagodniej i nie powodują efektu maski. Stosowanie botuliny typu A (Botox, Dysport) oraz typu B (Myoblock/Neuroblock jest też zakazane w przypadku:

• choroby płytki nerwowo-mięśniowej,

• alergii na albuminę,

• alergii na toksynę ipotropo,

• przyjmowania antybiotyków aminoglikozydowych,

• ciąży i karmienia piersią),

PEPTYDY CHRONIĄCE PRZED PRZEDWCZESNYM STARZENIEM SIĘ

Niskocząsteczkowe peptydy (trójpepeptydy, dwupeptydy) sekwsetrują jony Cu i Fe, a tym samym hamują procesy oksydacyjne. Nie wyłączają jednak tych jonów z obiegu. Są bardziej magazynami chelatującymi jony, które ułatwiają ich rozprowadzanie, ale nie dopuszczają do katalizowania przez nie reakcji oksydacyjnych. Glikacja jest jedym z głównych czynników przyspieszających starzenie się. Peptydy stanowią także barierę ochronną, zapobiegającą glikacji - drugiemu ważnemu czynnikowi sprzyjającemu niechronologicznemu starzeniu się.

W mięśniach występują dwupeptydy: karnozyna i jej pochodna anseryna, rozpuszczalne w wodzie. Wykazują one powinowactwo do białek, a więc to struktury białkowe (a dokładnie ich reszty tyrozynowe) będą przez nie chronione przed oksydacją. W każdej komórce ludzkiego ciała znajduje się także tripeptyd zwany glutationem. Opisany wyżej GHK trójpeptyd-3 [Liporeductyl firmy Lipotec S.A.] nie tylko stymuluje syntezę kolagenu, ale także likwiduje niebezpieczne produkty peroksydacji lipidów (np. aldehyd HNE) oraz wspomaga pracę SOD. Dysmutaza ponadtlenkowa to enzym odpowiedzialny za nie dopuszczanie do szoku tlenowego, czyli likwidujący wolne rodniki tlenowe.

Glikacja

Nieenzymatyczna glikozylacja (glikacja) białek jest procesem zachodzącym spontanicznie w żywych organizmach, a jej produkty gromadzą się w tkankach wraz z wiekiem. Fakt ten może wskazywać na udział nieenzymatycznej glikozylacji w procesie starzenia organizmu. Jednocześnie pewne stany patologii, jak cukrzyca i niewydolność nerek prowadzą do nasilenia nieenzymatycznej glikozylacji.

Szczególną rolę w powstawaniu patologii mają tutaj końcowe produkty nieenzymatycznej glikozylacji białek i ich oddziaływania z pewnymi grupami komórek. Wobec rodzących się potencjalnych możliwości wpływania na proces nieenzymatycznej glikozylacji poprzez stosowanie określonych substancji, wydaje się istotne jak najlepsze poznanie tego procesu i jego skutków w organizmie ze względu na możliwość opóźnienie niekorzystnych procesów starzenia.

Przebieg procesu glikacji

Białka ustrojowe podlegają wielorakim zmianom potranslacyjnym. Część z tych modyfikacji zachodzi na drodze reakcji enzymatycznej, część zaś dokonuje się bez udziału enzymów. Do tych ostatnich zalicza się nieenzymatyczną glikozylację białek- glikację. Dotyczy ona głównie białek o wysokiej zawartości wolnej grupy aminowej, zatem tych, w których strukturze znajduje się lizyna czyli białkiem tym niewątpliwe jest kolagen. Wczesna glikacja zachodzi poprzez wytworzenie wiązania pomiędzy grupą aldehydową cukrowca (glukozy, galaktozy, fruktozy) a aminową grupą białka. Jej wynikiem jest powstanie odwracalnej zasady ipotro. Po kilku tygodniach związek ten podlega przegrupowaniu z wytworzeniem produktu Amadori. Reakcja ta jest również odwracalna, a stan równowagi osiąga po 28 dniach. Takim procesom poddane zostają białka o stosunkowo krótkim czasie półtrwania. Białka pozostające dłużej w organizmie podlegają dalszym przekształceniom (oksydacji, dehydratyzacji, fragmentacji i kondensacji z innymi grupami aminowymi) o wspólnej nazwie reakcji Maillarda. Jej ekektem jest powstanie końcowych produktów zaawansowanej glikacji (advanced glycation endproducts - AGEs). Są one produktami trwałymi, nieodwracalnymi. Ich charakterystyczną cechą jest brunatne zabarwienie, specyficzne właściwości spektrofotometryczne (fluorescencja o określonej długości fali) i zdolność do tworzenia wiązań krzyżowych pomiędzy białkami. Do AGEs zalicza się m.in. furoylo-furonylo-imidazol (FBI), karboksymetyllizynę (CML), pyralinę i pentozydynę.

W nazwie AGE zawarta jest informacja, że związki te nieuchronnie powstają z upływem czasu. Mogą one być w ustroju pożerane przez komórki zwane makrofagami, lecz zjawisko to może wywołać uboczne, niepożądane reakcje w tkankach otaczających. Powikłania w stanie zdrowia występują - i bardzo powoli postępują - zarówno u chorych na cukrzycę jak i w procesie starzenia się; tak samo powoli, jak proces glikozylacji oraz proces powstawania krzyżowych wiązań. Wystarczy kilka godzin, by uzyskać produkty zwane AGEs. Reakcja glikozylacji nie jest reakcją katalizowaną, a szybkość jej przebiegu zależy głównie od dwóch czynników: stężenia substancji ze sobą reagujących i czasu trwania kontaktu cząsteczek reagujących. Oba te czynniki są bardzo podwyższone w przebiegu nieleczonej cukrzycy.

Glikacja kolagenu

Jednym z najwcześniej odkrytych zjawisk dotyczących wpływu produktów zaawansowanej glikacji na funkcje białek było zwiększone usieciowanie składników macierzy pozakomórkowej.

Kolagen, jedno z białek najdłużej pozostających w organizmie, ulegając glikacji zwiększa liczbę wiązań krzyżowych w swej strukturze. Efektem tego jest zwiększona sztywność włókien kolagenowych, ich zmniejszona rozpuszczalność i obniżona podatność kolagenu na trawienie enzymatyczne. Mikroskopia skaningowa kolagenu o zwiększonej zawartości pentozydyny (jednego z AGEs) wykazała ponadto pogrubienie fibryli wchodzących w skład włókna kolagenowego. Glikozylowany kolagen oprócz tworzenia wiązań krzyżowych pomiędzy swymi podjednostkami może stanowić sieć wiążącą inne białka, w tej liczbie immunoglobuliny i ipotropowy o małej gęstości.. Yin proponuje uznanie tworzenia się wiązań krzyżowych za zasadniczy problem procesu starzenia. Podobną do kolagenu zmniejszoną podatność na trawienie z udziałem plazminy wykazuje glikozylowana fibryna.

Oprócz białek glikacji ulegają również kwasy nukleinowe. Jako molekuły długo żyjące mogą one osiągnąć znaczny stopień modyfikacji pod wpływem grup cukrowcowych. Może to prowadzić do zmian w materiale genetycznym obserwowanych w procesach starzenia. Obejmują one rozpad nici DNA, obniżenie sprawności reparacyjnej, zaburzenia procesów replikacji i transkrypcji.

Glikacja i wolne rodniki

Pewne badania wykazują powiązania pomiędzy glikacją a stresem oksydacyjnym i produkcją wolnych rodników. Wynika a nich, że glikacja nasila stopień uszkodzeń zachodzących pod wpływem wolnych rodników na drodze zahamowania aktywności dysmutazy ponadtlenkowej przez przyłączenie glukozy. Białka, które uległy glikacji, generują reaktywne formy tlenu, czyli w kontakcie z tlenem ciągle wytwarzają RFT- powstaje samonapędzające się błędne koło.

Ponadto znane są dane mówiące o tym, że glukoza ulega autooksydacji. Najprawdopodobniej zjawisko to jest jednym z etapów reakcji Maillarda i ma znaczenie w procesie powstawania AGEs.

Uważa się, że glikacja i utlenianie(oksydacja) są procesami ściśle ze sobą związanymi - wprowadzono dla nich wspólny termin „glikoksydacja”.

Glikacja w procesach chorobowych

Wraz z wiekiem zawartość AGEs w tkankach i płynach ustrojowych wzrasta. Prawdopodobną przyczyną tego stanu jest zmniejszone ich usuwanie. Może to być spowodowane pogarszającą się z wiekiem wydolnością mechanizmów przebudowy tkanek. W warunkach patologicznych, gdzie tkanki podlegają ekspozycji na zwiększone stężenie cukrów redukujących, proces nieenzymatycznej glikozylacji przebiega szybciej.

Wzmożenie procesu glikozylacji nieenzymatycznej obserwuje się w :

• cukrzycy

• miażdżycy

• zaćmie

• chorobie Alzheimera

• chorobie Picka

• chorobie zwyrodnieniowej stawów

• osteoporozie

• upośledzeniu funkcji nerek

Zmiany skórne w cukrzycy

Skóra należy do narządów, w których zmiany zależne od cukrzycy występują bardzo często. W ich powstaniu znaczącą rolę odgrywają, związane z nieenzymatyczną glikozylacją białek, zaburzenia krążenia o typie mikro i makroangiopatii, zwyrodnienie włókien kolagenowych i sprężystych, uszkodzenie nerwów obwodowych i upośledzenie mechanizmów odpornościowych.

Skóra u chorych na cukrzycę ulega powolnemu pogrubieniu, staje się sucha i mało elastyczna, zwiększa się jej wrażliwość na bodźce mechaniczne i fizykalne- ucisk, zimno, ciepło, promienie UV, upośledzone zostają procesy odnowy- wydłuża się czas gojenia ran i owrzodzeń, rośnie podatność na zakażenia bakteryjne i grzybicze.

Dieta a glikacja

Każdy, kto na pusty żołądek spożyje 50 gramów czystej glukozy (lub 3/4 tabliczki czekolady czy 500 g soku owocowego), doprowadzi do znacznego wzrostu poziomu glukozy we krwi. Zjawisko to opisywane jest graficznie „krzywą tolerancji glukozy”, która odzwierciedla jego przebieg w czasie. Pod krzywą znajduje się obszar zagrożenia glikozylacją. Zwiększa się on upływem lat, poczynając od wieku średniego. Im jesteśmy starsi, tym dłużej narażeni jesteśmy na przedłużone działanie glukozy i jej wyższe stężenie we krwi po spożyciu cukru.

Tak, więc glikozylacja jest potencjalnym zagrożeniem dla wielu z nas, nie tylko tych, którzy chorują na cukrzycę.

Dieta powodująca wysoki poziom glukozy, wytwarza więcej zglikowanych białek i produktów AGE, a to owocuje nasileniem stanów zapalnych wszelkiego rodzaju. W badaniu przeprowadzonym przez Masoro, ograniczenia podaży pokarmu szczurom doprowadziło do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, zmniejszył się również poziom glikacji.

Należy więc zalecić ludziom wchodzącym w wiek średni oraz ludziom w starszym wieku, by zmienili swe zwyczaje dietetyczne i odżywiali się zgodnie ze wskazówkami, jakich udziela się chorym na cukrzycę. Węglowodany powinny być spożywane wyłącznie w mieszaninie z pokarmem białkowym, tłuszczami i produktami włóknistymi. Nie należy natomiast spożywać słodyczy, w szczególności na pusty żołądek.

Substancje antyglikacyjne

Wobec spostrzeżeń sugerujących udział nieenzymatycznej glikozylacji w procesie starzenia się skóry od dawna próbowano znaleźć substancję, którą można by wprowadzić do kosmetyków, zapobiegającą tworzeniu się AGEs.

Do najważniejszych substancji antyglikacyjnych stosowanych w formach kosmetycznych należą:

• Karnozyna

• Alistin

• Antygliskin - ekstrakt ze słonecznika

• Ekstrakt z mącznicy lekarskiej

• Silanole zapobiegają nieenzymatycznej glikozylacji (glikacji) białek tkanki łącznej (z „Interest of Silanols in Cosmetic” Exsymol).

PEPTYDY WPŁYWAJĄCE NA PROCES MELANOGENEZY

Peptydy wpływające na proces melanogenezy ingerują w pracę receptorów MCR1 wbudowanych w błonę melanocytów. Przyłącza się do nich substancja produkowana przez keratynocyty pod wpływem promieniowania UV - czynnik parakrynny zwany alfa-melanotropiną, czyli alfa-MSH. Kompleks receptor-MSH pobudza melanocyty do produkcji melaniny.

Peptydy hamujące pracę tyrozynazy współzawodniczą o miejsca na receptorach MCR1 z alfa-MSH, blokują je, hamując tym samym pracę tyrozynazy, a więc rozjaśniając skórę. Na takiej zasadzie działają: ipotropowy Melanostatine 5 firmy ipotrop Europeen De Biologie cellularie] oraz Melanostatine-DM Pigmentation modulation [Vincience] bimimetyczny peptyd anty-alfa-MSH),

Z kolei peptydy pobudzające melanogenezę, biomimetyczne peptydy, zbliżone do alfa-MSH, nie tylko łączą się z receptorami MCR1, ale także ipotrop je, tym samym indukując syntezę melaniny. Dają więc efekt fotoochronny oraz pobudzają koloryzację skóry, co stwierdzono dzięki badaniom prowadzonym in vitro i ex vivo. Taki sam mechanizm działania wykazują: Melitane, produkowany przez ipotrop Europeen De Biologie cellularie, oraz M.A.P (Melanin Activating Peptide) Photo-protector and immunomodulator [Vincience]. M.A.P. kontroluje także reakcje zapalne skóry, nie dopuszczając do syntezy cytokin IL-1, TNF-alfa oraz PEG2.

bruzdy i zmarszczki na twarzy osób dojrzałych są objawem fotostarzenia się skóry

Fotoderamtozy to skutki ekspozycji skóry na promieniowanie słoneczne

„Stojąc przed lustrem ciszy Więc ma Barbara srebrne

Barbara z rękami u włosów Ciało. W nim pręży się miękko

Nalewa w szklane ciało Biała łasica milczenia

Srebrne kropelki głosu (...) Pod niewidzialną ręką.”

Fragment wiersza „Biała Magia” Krzysztofa Kamila Baczyńskiego

Przez większą część starożytnej historii ludzkości ozłocona słońcem skóra była wyznacznikiem piękna. Asyryjczycy, Fenicjanie, Egipcjanie, Persowie i Hindusi czcili Słońce i wierzyli w jego lecznicze siły. W czasach nam bliższych wyżej ceniono porcelanową bladość cery, która odróżniała klasy wyższe od chłopstwa pracującego na roli. Kobiety łykały arszenik i smarowały się maściami zawierającymi ołów. Dla bladej cery ryzykowały życie. Na początku XX wieku opalenizna powróciła do łask i stała się wyznacznikiem statusu społeczego i ekonomicznego. Stała się wizytówką ludzi, których było stać na wypoczynek na świeżym powietrzu, na wyjazdy do ciepłych krajów lub na narty. W tym czasie bowiem klasa robotnicza pracowała od świtu do zmroku w halach fabrycznych, co oczywiście nie sprzyjało zabrązowieniu cery. W 1929 roku Coco Chanel wykreowała modę na opaleniznę: „Dziewczyna musi być opalona”. Hołdowanie ideałowi „Złotej Bogini” spowodowało jednak tak lawinowy wzrost zachorowań na raka skóry, że podjęto badania naukowe nad wpływem promieni słonecznych na skórę.

Pierwszy medyczny opis zmian degeneracyjnych skóry przypisanych działaniu słońca pochodzi z 1894 roku. W latach 40-stych XX wieku Sigismund Peller z Johns Hopkins School of Hygiene w Baltimore wysunął teorię, że silne nasłonecznianie skóry w dzieciństwie i młodości może wprawdzie powodować raka skóry, ale jednocześnie zapobiega rozwojowi nowotworów innych części ciała. Dopiero pod koniec lat sześćdziesiątych zeszłego wieku zależność pomiędzy opalaniem się a uszkodzeniami skóry stała się dla środowiska naukowców oczywista. Liczba przypadków zachorowań na czerniaka złośliwego prawie podwoiła się w ostatnim dwudzistoleciu (dane z obszarów USA). Paradoksalnie, tak wysoki wynik wiąże się z ze zwiększonym użyciem kosmetyków zawierających filtry UV B. “Odpowiednio zabezpieczeni” przed UV B ludzie pławili się beztrosko w promieniach słońca, czasem całymi godzinami. Nie podejrzewali, że “cichy morderca”, “czarny promień”, jak z czasem nazwano promieniowanie UV A, poczyni w ich skórze tak dotkliwe spustoszenia.

W ostatnich latach odkryto także, że to, co zwykle wiązano z naturalnym procesem starzenia się (zmarszczki, bruzdy), jest jedynie efektem tzw. fotostarzenia, czyli przedwczesnych, patologicznych uszkodzeń skóry spowodowanych wpływem promieniowania ultrafioletowego.

Zakres promieniowania ultrafioletowego dzielimy umownie na cztery części ze względu na jego biofizyczne właściwości

Słońce - gwiazdę naszego układu planetarnego, otaczano od tysięcy lat wielką czcią i respektem. Boskie Słońce zsyłało bowiem na Ziemię nie tylko błogosławione, ale także zabójcze promienie. Zakres promieniowania elektromagnetycznego, emitowanego przez naszą gwiazdę, obejmuje promieniowanie widzialne, czyli takie które wywołuje u ludzi wrażenia optyczne (około 40 %). Światło widzialne składa się z fal o długości od 400 nm (fiolet) do 760 nm (czerwień). Towarzyszą mu dwa zakresy graniczne promieniowania, już dające się zarejestrować za pomocą ludzkich fotoreceptorów (oczu): fale dłuższe niż promieniowanie czerwone, czyli promieniowanie podczerwone IR (Infra Red, promieniowanie cieplne, 59 %) oraz promieniowanie o fali krótszej niż fala fioletowa, czyli promieniowanie ultrafioletowe UV (Ultra Violet, 1 % (!!!).W skład promieniowania wchodzą także fale o bardzo wysokiej częstotliwości (na przykład fale gamma, czyli promieniowanie X).

Zakres promieniowania ultrafioletowego podzielono umownie ze względu na jego biofizyczne właściwości na cztery części: UV próżniowy (10-200 nm, całkowicie pochłaniany przez powietrze w górnych warstwach atmosfery), UVC (200-280 nm, pochłaniany przez warstwę ozonową), UVB (280-320 nm) oraz UVA [Black Light] (320-400 nm). Kilka lat temu dokonano dodatkowo podziału widma UVA na dwa podzakresy: UVA-1 (340-380 nm) i UVA-2 (315-340 nm).

Warstwa ozonowa, bariera o grubości 2 mm unosząca się nad Ziemią w stratosferze (na wysokości 200-300 km), wychwytuje większość szkodliwego promieniowania słonecznego: promieniowanie UV o najwyższej energii (UVC), promieniowanie gamma (X) oraz znaczna część promieniowania ultrafioletowego B. Ubywanie warstwy ozonowej („dziura ozonowa”) zwiększa ryzyko zachorowania na raka skóry. 1 % utraty ozonu przekłada się na 2-3 % wzrost zachorowalności na czeraniaka złośliwego, ponieważ pociaga za sobą 2 % wzrost intensywności UVB. UVB oddziaływuje na organizmy żywe 10-100 razy silniej niż promieniowanie A.

Dzięki atmosferze, a szczególnie warstwie ozonowej do powierzchni Ziemi dociera tylko nieznaczna część ultrafioletu. Jakość światła padającego na skórę zależy od szerokości geograficznej, na której znajduje się człowiek; od wysokości nad poziomem morza, pory roku i pory dnia; pogody; od materiału, z którego zrobione jest ubranie okrywające jego ciało; od powierzchni, po której się porusza (odbicie). Największe natężenie ultrafioletu B występuje miedzy 30^o szerokości georgaficznej południowej a 30^o szerokości georgaficznej północnej, latem, w godzinach południowych, wysoko nad powierzchnią ziemi - w górach. Na każde 1000 m n.p.m. promieniowanie UV staje się coraz bardziej intensywne. Jeżeli przyjmiemy, za umowną jednostkę 100 % promieniowania, które dochodzi do powierzchni Ziemi, to na wysokości 1000 metrów n.p.m. promieniowanie UVB będzie wynosiło 143 %, a UVA - 114 %. Na wysokości 2000 m n.p.m. natężenie promieniowania UVB wynosi już 171 %, a UVA 130 %; na wysokości 3000 UVB - 200 % (a więc dwa razy więcej niż na poziomie morza), a UVA -148 %.

Działanie UV B jest słabsze wcześnie rano i po południu, gdy Słońce wisi nisko nad horyzontem, a jego promienie muszą przebyć dłuższą drogę przez atmosferę, żeby zetknąć się w końcu z powierzchnią Ziemi. Ważne jest także to, że przy ostrym kącie nachylenia promienie słoneczne dłużej przechodzą także przez warstwę ozonową.

W lecie (w porównaniu z zimą) intensywność promieniowania UVA wzrasta dwukrotnie, a UVB 10-krotnie.

Ilość promieniowania dochodzącego do powierzchni Ziemi zależy również od stopnia zanieczyszczenia powietrza. Zanieczyszczenia węglowodorowe unoszące się w powietrzu absorbują dużą dawkę promieniowania UV.

Chmury mogą pochłonąć od 10 do 80 % ultrafioletu (średnio 40 %), zatrzymują jednak przed wszystkim promieniowanie podczerwone (ciepło). Człowiek spacerujący w pochmurny dzień bez zabezpieczenia naraża się na znacznie większą dawkę UV, niż wtedy, gdy ochroni wystawioną na promienie słońca skórę kremem z filtrem.

Promienie UV ulegają również odbiciu od: śniegu, lodu (80%), powierzchni wody, piasku czy betonu (15 %). Narciarz doświadcza czasem 5-krotnie silniejszego działania UV, niż człowiek spacerujący po łące. Promienie UV odbite od śniegu padają na organizm człowieka pod nietypowym kątem („od dołu”), co także niesie ze sobą zagrożenie silniejszego uszkodzenia skóry na partiach ciała, „nie nawykłych” do takiego traktowania. Należy pamietać, że skóra pokrywająca tzw. tarasy słoneczne na ciele człowieka (regiony największej insolacji, np. nos, ramiona) jest lepiej przystosowana do ochrony przed UV niż na przykład skóra podgardla.

Woda jest przepuszczalna dla promieniowania UVB w 40 %, a dla UVA w 70 %. Szyba szklana o grubości 3 mm przepuszcza 80 % promieniowania UVA i 30 % UVB. Materiały, z których ludzie szyją swoje okrycia, także mają znaczenie jako bariera chroniąca skórę przed promieniowaniem, np. poliamid przepuszcza 35 % UVA i 18 % UVB, a bawełna - 20 % UVA i 5 % UVB. Pewne znaczenie ma także kolor ubrania: materiały ciemne lepiej chronią przed promieniowaniem ultrafioletowym, niestety pochłaniają znaczną część promieniowania cieplnego (czarne burnusy nomadów saharyjskich).

Fotobiologia to nauka badająca interakcje pomiędzy światłem a organizmami żywymi

Promieniowanie, które dochodzi do powierzchni Ziemi zapewnia podtrzymanie życia na naszej planecie. Dzięki niemu na Ziemi panuje odpowiednia temperatura, rośliny przeprowadzają fotosyntezę, dostarczając pokarmu całym ekosystemom, a zwierzęta orientują się w otoczeniu za pomocą fotoreceptorów (czytaj „widzą”).

Naświetlanie skóry promieniowaniem UVB (280 nm) stymuluje procs przekształcania się prowitaminy D w witaminę D3, która zapobiega krzywicy poprzez kontrolowanie przyswajania wapnia w jelitach. Aby organizm człowieka rasy białej otrzymał właściwą dawkę tej witaminy wystarczy, by wyszedł on z budynku na 10 minut z odsłoniętymi jedynie rękami. Natura nie przewidziała jednak migracji mas ludzkich. Przedstawiciel rasy czarnej zamieszkujący tereny północnej Europy może cierpieć na niedobór witaminy D3.

Światło ma wpływ na nasz behawior (zachowanie). Codzienna, odpowiednia dawka światła pozwala także na uniknięcie pewnych form depresji, umożliwia właściwą produkcję hormonów.

Ciepło promieni słonecznych pobudza krążenie krwi i wzmaga metabolizm. Promieniowanie UV ma działanie przeciwgrzybiczne, chroni więc skórę na przykład przed atakiem Candida albicans (drożdżaka białego). W trakcie ekspozycji skóry na UVB wzrasta odporność skóry i jej zdolność do przyjecia kolejnych dawek UV. Wystarczy 15 minut dziennie, aby w pełni uodpornić skórę na działanie UV. Realcje, które zachodzą w skórze pod wpływem promieniowania UV są niezwykle złożone. Medycyna wykorzystuje naświetlanie światłem w leczeniu wielu chorób, w tym chorób skóry (np. bielactwa).

Niestety promieniowanie słoneczne ma także negatywny wpływ na procesy życiowe na Ziemi (katastrofalne susze, pożary, pustynie). Nas interesują aspekty kosmetologiczne, a więc zanotujemy tylko tyle, że promieniowanie ultrafioletowe odpowiedzialne jest za fotostarzenie i nowotwory skóry, powoduje spadek aktywności gruczołów łojowych, ma fototoksyczny efekt na limfocyty T, powoduje fotouczulenia i fotoalergie. Nadwrażliwość na promieniowanie słoneczne, tzw. wielopostaciowe osutki świetlne (polymorphic light eruption), określana jest czasem jako alergia słoneczna. Jest to nabyta nietolerancja na promieniowanie UVA. Krótka ekspozycja na słońce powoduje wysypkę, rumienie, bąble, grudki lub pęcherzyki. Objawom tym towarzyszy ból i silny świąd. Promieniowanie cieplne ma negatywny wpływ na rozszerzone, pękajace naczynka krwionośne, a promieniowanie widzialne może uszkodzić plamkę żółtą na siatkówce oka.

Promieniowanie ultrafioletowe może spowodować ostre i przewlekłe uszkodzenia skóry

Fotony promieniowania UV obdarzone są dużą energią, tym większą, im wyższa jest odpowiadająca im częstotliwość fali elektromagentycznej. Jeżeli promieniowanie zostanie pochłonięte przez jakąś substancję może wpływać na jej właściwości fizykochemiczne (wywoływać np. rozgrzewanie, jonizację, wzbudzanie oraz reakcje fotochemiczne: utlenianie, redukcję, rozkład czy polimeryzację). Ultrafiolet oznacza się więc dużą aktywnością biologiczną. Szczególnie silne działanie mutagenne i bakteriobójcze ma promieniowanie UVC. Nawet nieco słabsze promieniowanie UV B jest absorbowane przez kwasy nukleinowe, niszczy je i zaburza przemianę materii w komórce.

Promieniowanie ultrafioletowe stymuluje wzmożone podziały komórkowe w warstwie twórczej naskórka, co prowadzi do pogrubienia warstwy rogowej. Warstwa ta filtruje, odbija (rozprasza) i pochłania część promieniowania słonecznego. Jej zdolność adosrbcyjna zależy od grubości - im jest grubsza, tym więcej promieniowania UV jest w stanie pochłonąć. Stąd promieniowanie UV stymuluje podziały komórkowe w warstwie twórczej naskórka, a co za tym idzie powoduje gwałtowne nagromadzenie komórek w warstwie ziarnistej (acanthosis) i nadmierne rogowacenie (hiperkaratozę) w warstwie rogowej. Kiedy promienie słoneczne padają na osłoniętą skórę, to większość z nich ulega odbiciu (zwłaszcza te wchodzące w zakres promieniowania cieplnego, widzialnego i części ultrafioletu). Reszta próbuje przedrzeć się przez naskórek i jest rozpraszana przez warstwę rogową oraz pochłaniane przez melaninę (promienie z zakresu UVB). Mimo tych zabezpieczeń około 50 % promieniowania UVA przechodzi aż do skóry właściwej.

Bezpośredni kontakt z promieniami UV nie służy ludzkim tkankom (głównie białkom). Dlatego jeszcze zanim poczyni ono pierwsze szkody, organizm uruchamia mechanizmy obronne.

Przenikające tkanki promienie natrafiają na specyficzne receptory błonowe. Dzięki nim informacja o słonecznym ataku przesyłana jest do jądra komórkowego, gdzie uaktywnia transkrypcję różnych genów. Przede wszystkim, już po 2-3 minutach działania UV uaktywniają się geny kodujące metaloproteinazy, które atakują cząsteczki kolagenu, elastyny i kwasu hialuronowego tworzące zrąb skóry właściwej. W ten sposób już po jednym dniu nieostrożnego przebywania na słońcu organizm człowieka traci 20 % prawidłowego kolagenu skórnego.

Już niskie dawki UVB wyzwalają w melanocytach, fibroblastach i keratynocytach ekspresję tych genów cyklu komórkowego, które są odpowiedzialne za skierowanie ich na drogę apoptozy (śmierci zaprogramowanej). Ta genowa mobilizacja stanowi wstęp do przemodelowania tkanki uszkodzonej promieniami słonecznymi, jest więc z punktu widzenia interesu całego organizmu jest korzystną rekacją obronną i naprawczą. Oczywiście, jak każdy proces w naszym ciele, także apoptoza komórek skóry musi znajdować się pod ścisłą kontrolą, która umożliwi utrzymanie pewnej równowagi. Stąd promienie UV równocześnie włączają ekspresję genów odpowiedzialnych za intesyfikację procesów naprawczych w uszkadzanych komórkach. Dodatkowo skóra posiłkuje się mechanimem opartym na kwasie urokainowym zawartym w pocie.

Wśród objawów poparzenia słonecznego wymienia się rumień, obrzęki, złuszczający się naskórek oraz ból

Promienie UVB wnikają w naskórek i uszkadzają budujące go komórki oraz składniki “cementu” miedzykomórkowego. Zniszczone komórki uwalniają substancje, które przenikają do naczyń krwionośnych, połączeń nerwowych oraz tkanki łącznej i powodują stany naczyniowo-zapalne, objawiające się rumieniem i pieczeniem skóry - typowymi objawami oparzenia słonecznego. Krótkofalowe promienie UVA (UVA-2) działają podobnie jak promienie UVB, ale mają silniejsze działanie rakotwórcze. Łagodniej działa UVA-1, czyli długofalowe promieniowanie UVA. Negatywne skutki działania promieni UVA nie są odczuwalne natychmiast, lecz dopiero po dłuższym czasie.

Po około 30 minutach opalania pojawiają się w skórze obrzęki międzykomórkowe i pierwsze „spalone” komórki: zniszczone keratynocyty, melanocyty wypełnione wakuolami. W naświetlanej skórze zachodzą bowiem reakcje fotochemiczne między fotonami UV a chromoforami, czyli cząsteczkami je absorbującymi (aminokwasami białek, zasadami azotowymi kwasów nukleinowych). W ich wyniku powstają histaminy (z histydyny) i prostaglandyny (z kwasu arachidonowego). Związki te zwiększają przepuszczalność ścian skórnych naczyń krwionośnych, tak by zmobilizowane siły obronne układu odpornościowego miały większe pole manewru i sprawniej przedostawały się z krwi do płynu międzykomórkowego. Powstają także enzymy lizosomalne, które odpowiadają za autolizę komórek, a kininy uwalniane z uszkodzonej tkanki są odpowiedzialne za odczucie bólu. Dostrzegalnymi objawami tej mobilizacji jest rumień (rozszerzone naczynia krwionośne) i obrzęk. Dalszymi, znanymi wszystkim, konsekwencjami beztroskiego wystawania się na słońce są bolesne, wodniste pęcherze, które pękają i „obłażąca skóra”, czyli to, co zwykle nazywa się poparzeniem słonecznym.

Zbyt duża dawka promieniowania UVB i UVA-2 prowadzi więc do ostrych uszkodzeń świetlnych (oparzeń słonecznych, dermatitis solaris). Promieniowanie UVB uszkadza naskórek, UVA uszkadza tkankę łaczną skóry właściwej. Obraz kliniczny oparzenia słonecznego pojawia się po 3-4 godzinach od naświetlenia, jest najsilniejszy po 24 godzinach, a następnie pomału ustępuje.

W zależności od nasilenia, wyróżniamy trzy stopnie oparzeń:

stopień I = rumień + obrzęk;

stopień II = rumień + obrzęk + pęcherze;

stopień III = rumień + obrzęk + pęcherze + obumarła tkanka (martwica).

Uszkodzenia naskórka oraz włókien i naczyń skóry właściwej ma początkowo charakter przejściowy. Kolejne uszkodzenia sumują się jednak i stopniowo nadwyrężają mechanizmy ochronne i regeneracyjne skóry. Długotrwała ekspozycja na promieniowanie UV może doprowadzić do trwałego uszkodzenia naskórka, osłabienia systemu odpornościowego oraz do mutacji komórek skóry. Prowadzi to do przewlekłych uszkodzeń skórnych. Zaliczamy do nich przedwczesne, uwarunkowane naświetlaniem starzenie się skóry (fotostarzenie), złośliwe stany przedrakowe oraz nowotwory skóry. Odczyny przewlekłe towarzyszące działaniu promieni UV polegają na zwyrodnieniu kolacynowym tkanki łącznej, przypominającym zmiany starcze.

Efekty działania promieniowanie słonecznego na warstwę rogową naskórka mogą się sumować w trakcie całego życia. W późniejszym wieku może się to objawić tzw. rogowaceniem słonecznym (keratosis actinica), zwanym wcześniej rogowaceniem starczym (keratosis senilis). Jest to nadmierne rogowacenie występujące na częściach ciała szczególnie narażonych na działanie promieni słonecznych. Zmiany tego typu mają postać żółto-brunatnych nawarstwień rogowych o suchej, nierównej powierzchni.

Promienie UVA wnikają głęboko w skórę, powodując uszkodzenia włókien kolagenowych i elastynowych skóry właściwej, niszczą także kwas hialuronowy odpowiadający za odpowiednią konformację tych włókien oraz za szczelność naczyń krwionośnych i podścieliska łącznotkankowego skóry. Efektem tych uszkodzeń są objawy przedwczesnego starzenia - głębokie zmarszczki i bruzdy oraz zwiotczenie skóry.

Przenikanie promieniowania UV może spowodować zmiany w cząsteczkach kwasu dezoksyrybonukleionowego (DNA) komórek żywych warstw naskórka. Większość takich uszkodzeń zostaje natychmiast wykryta i naprawiona. Mechanizmy naprawcze w starzejącej się skórze staja się jednak coraz bardziej zawodne. Czasami uszkodzenia są tak silne, że komórka obumiera lub jej DNA jest nieprawidłowo zregenerowane. Mutacje, czyli trwałe uszkodzenia materiału genetycznego, mogą prowadzić do niekontrolowanych podziałów komórkowych, czyli zmian nowotworowych. Wyróżnia się trzy główne typy raka skóry: najczęściej występujący nabłoniak podstawnokomórkowy (carcinoma basocellulare), groźniejszy od niego rak kolczystokomórkowy (carcinoma spinocellulare) oraz dający najwięcej przypadków śmiertelnych - czerniak złośliwy (melanoma malignum).

Do połowy lat 90-tych uważano, że za fotostarzenie się i nowotwory skóry odpowiada promieniowanie UVB. Coraz częściej jednak odnotowywano przypadki nowotworów skóry u ludzi, którzy chronili skórę preparatami o wysokich współczynnikach ochrony przed UVB. Zwrócono wtedy baczną uwagę na skutki naświetlania skóry promieniowaniem UVA.

Jaki jest mechanizm fizjologiczny traumatycznych skutków działania promieni ultrafioletowych? Powodują one powstanie znacznej ilości niebezpiecznych wolnych rodników - cząstek tlenu singletowego. Włączają produkcję metaloproteinaz (MMP) - enzymów produkowanych przez fibroblasty skóry.

Głębokie zmarszczki i bruzdy na twarzy, kojarzone się zwykle z procesem starzenia, są jedynie efektem fotostarzenia się skóry

Ekspozycja na Słońce sprawia, że skóra staje się sucha, szorstka, pomarszczona, pokryta przebarwieniami i plamami odbarwień oraz teleangiektazjami (rozszerzonymi naczyńkami krwionośnymi). Badana pod mikroskopem zdradza dalsze swoje tajemnice: pogrubiałą warstwę rogową naskórka; zwiększoną liczbę fibroblastów i produkujących histaminę komórek tucznych w skórze właściwej; poskręcane i rozszerzone naczynia krwionośne oraz elastozę. Proces elastozy polega na tym, że silnie pogrubiałe, pofałdowane i amorficzne włókna elastynowe przesuwają się w górne warstwy skóry właściwej zastępując tam włókna kolagenowe. W hodowalch tkankowych keratynocyty i fibroblasty pobrane z miejsc opalonych wykazują znacznie krótszy czas życia w powrównaniu z komórkami z miejsc nie opalonych. Oznacza to, że wiek skóry opalonej wyprzedza (czasem nawet o dziesięciolecia) wiek metrykalny. Należy pamiętać, że zmiany spowodowane w skórze przez promieniowanie UV kumulują się wraz z wiekiem. Czasem beztrosko podkręcamy ten nasz swoisty zegar biologiczny. Elastozę, zwykle obserwowaną u ludzi starszych, można zdiagnozować nawet u osób poniżej trzydziestego roku życia, regularnie zażywających kąpieli słonecznych. Skóra, na której odcisnął piętno jedynie wiek, ma naskórek atroficzny (cienki i spłaszczony), skórę właściwą o zmniejszonej liczbie komórek, nie zmienione naczynia krwionośne, włókna elastyczne nieznacznie grubsze, a kolagen coraz bardziej splątany, stabilny i odporny na degradację enzymatyczną.

Cechy charakterystyczne skóry zmienionej upływem czasu i pod wpływem słońca

Cechy	Starzenie naturalne	Fotostarzenie
Obraz kliniczny skóry	gładka, nieskazitelna, mało elastyczna, ale nie obwisła, wręcz naciągnięta na kości czaszki	Szorstka, zgrubiała, z przebarwieniami, odbarwieniami, głębokie zmarszczki, bruzdy, zmniejszona elastyczność, zaburzony owal twarzy, teleangiektazje
Powierzchnia skóry	Nie zmieniony wzór powierzchni naskórka, powoli jego faktura staje się szorstka	Wyraźnie zmieniony wzór na powierzchni naskórka, „zamazany” drobnymi, cienkimi zmarszczkami
Wydzielanie sebum	Wzrasta w okresie przekwitania, a potem spada	Wzrasta w okresie przekwitania, a potem spada
Grubość naskórka	Cieńszy niż w skórze młodej i spłaszczony (atroficzny)	Grubszy niż w skórze normalnej (acanthoic) w stadium początkowym, atroficzny w końcowym
Keratynocyty warstwy twórczej (stem cells)	Pewna, nieznaczna nieregularność w podziałach, niektóre komórki wyczerpały już swój limit podziałów	Znaczna heterogeniczność, wiele dyskeratoz, komórki zmuszane są do intensywnych podziałów, stąd szybciej wyczerpują swój limit mitoz
Częstotliwość podziałów komórek warstwy twórczej	Niższa niż w skórze młodej (cykl przedłużony z 28 do 60 dni)	Wyższa niż w skórze normalnej
Produkcja i poziom lipidów cementu m.	Produkcja spada w miarę starzenia się komórek skóry	Następuje zniszczenie, a więc i reorganizacja struktur cementu miedzykomórkowego
Nawilżenie	Spada - niewielka ilość rogowaciejących komórek nie zapewnia dostatecznego poziomu NMF-u, spada produkcja ceramidów, braki w płaszczu tłuszczowym skóry	Spada - promienie ultrafioletowe uszkadzają struktury cementu międzykomórkowego
Pigmentacja	W normie, melanocyty rozmieszczone równomiernie	Przebarwienia (ogniskowe plamy soczewicowate, tzw. posłoneczne, starcze) spowodowane nierównomiernym rozłożeniem melanocytów, brodawki, znamiona
Pozostałe warstwy naskórka	Zanik warstw: kolczystej i ziarnistej
Keartyzacja	Nie zmieniona, czasem łojotokwe rogowacenie stracze	Nie zmieniona
Warstwa rogowa	Normalnej grubości, wzór „basketweave”, kertyna nie wiąże wody w sposób dostateczny, stąd jest mało plastyczna, szorstka	Grubsza (czasem nawet 4 x), nierównej grubości, wzór „basketweave”, kertyna nie wiąże wody w sposób dostateczny, stąd jest mało plastyczna, szorstka
Połączenie naskórka i skóry właściwej na granicy skórno-naskórkowej	Zmniejszenie się liczby brodawek, spłaszczenie tych, co pozostały, niewielka reduplikacja lamina densa (kolagen IV i laminina)	Utrata zakotwiczeń naskórka w skórze właściwej, zanik poprzecznych włókien elastyny dochodzących do granicy, wyraźna reduplikacja lamina densa
Strefa Grenz	Nieobecna	Obecna
Elastyna	Elastogeneza poprzedzona elastolizą - postrzępione, splątane włókna elastynowe	Wyraźna elastogeneza poprzedzona degeneracją włókien; elastoza - zgrupowanie się zbitych, zdegenerowanych włókien tuż pod powierzchnią skóry właściwej
Kolagen	Niewielkie zmiany w organizacji włókien, coraz bardziej splątanych, stabilnych i odpornych na degradację enzymatyczną, pofałdowanie pasm i rozdzielenie ich nieupostaciowanymi elementami tkanki łącznej, prowadzi do utraty kontaktu z produkującymi je fibroblasta	Umiarkowane zmiany w organizacji włókien, osłabienie włókien kolagenowych powoduje, Jest ona bardziej podatna na rozciąganie, poddaje się sile ciężkości i zwisa
Glikozoaminoglikany	Niedostateczna synteza GAG sprawia, że skóra nie jest wystarczająco nawilżona	Uszkodzenia kwasu hialuronowego (matrycy skóry właściwej) prowadzą do bardzo szybkiego odwodnienia i utraty właściwej jędrności, stąd skóra poddaje się ciążeniu ziemskiemu i zaczyna zwisać
Naczynia krwionośne skóry	Budowa nie zmieniona, zmniejszona liczba naczyń, brak obrzęków, naczynia o trochę grubszych ściankach i trochę większym świetle przeświecają przez cieńszą skórę	Kruchość, zwiększona przepuszczalność naczyń (obrzęki), teleangiektazje - maleje zdolność „przetrenowanych” naczyń do obkurczania się, a światło ich staje się szersze
Mikrocyrkulacja	Ograniczona przez zmniejszenie się liczby naczyń w skórze, zaburzenia, niedostateczne ukrwienie skóry,	Nienormalne rozmieszczenie naczyń na granicy błony podstawnej naskórka
Komórki skóry właściwej	Ilość komórek mniejsza niż w skórze młodej, stopniowa blokada aparatu genetycznego fibroblastów jest odpowiedzialna za zmniejszenie ich aktywności, czyli niedostateczną produkcję białek strukturalnych, enzymatycznych i matrix zewnątrzkomórkowego	Większa ilość fibroblastów i komórek tucznych w stosunku do skóry normalnej
Aktywność metaboliczna	spadek ciśnienia parcjalnego tlenu oraz zahamowania w procesach dyfuzji i osmozy prowadzą do zmniejszonej podaży O2, a więc niedostatecznej produkcji związków wysoko energetycznych oraz do nadprodukcji wolnych rodników; konsekwencją braków ATP jest zahamowanie syntezy ważnych składników skóry przez komórki warstwy twórczej i fibroblasty	Promieniowanie ultrafioletowe powoduje intesyfikację transkrypcji i syntezy metaloproteinaz oraz zahamowanie syntezy nowego kolagenu, intensywnie są produkowane enzymy naprawiające DNA
Aktywność metaloproteinaz	W normie, ubytki w strukturach skóry właściwej wynikają raczej z niedostatecznej produkcji budujących ich związków	Bardzo intensywna - kolagenazy, elastazy i hialuronidazy muszą intensywnie przebudowywać skórę zniszczoną UV
Układ odpornościowy	Nie stwierdzono stanów zaplanych, spadek aktywności komórek Langerhansa może spowodować podatność na nowotwory	Stany zapalne, zaktywowane komórki Langerhansa i komórki tuczne produkujące histaminę
Podściółka tłuszczowa	Stopniowy zanik podściółki tłuszczowej sprawia, że skóra staje się coraz cieńsza	Nie stwierdza się znacznych zaburzeń

Starzenie się skóry jest wypadkową trzech procesów:

• uwarunkowanego genetycznie procesu, który prowadzi do zahamowania produkcji białek i polisacharydów ważnych dla utrzymania odpowiedniej kondycji skóry (kolagenu, elastyny, kwasu hialuronowego); dla starzenia genetycznego charakterystyczne są zmiany o charakterze zanikowym, ścieńczenie naskórka, delikatne zmarszczki mimiczne - skóra jest mało elastyczna, wiotka i sucha, ale gładka (!!!).

• glikacji - procesu polegającego na wiązaniu się białek skóry z cukrami, przez co zostają upośledzone ich funkcje;

• działalności wolnych rodników odpowiedzialnych za tzw. starzenie słoneczne: zmiany o charakterze przerostowym, nierówne pogrubienie naskórka (hiperkeratoza), szorstkość i żółtobrunatne zabarwienie skóry, zmiany pigmentacyjne, głębokie zmarszczki (bruzdy), rozszerzenie i kruchość naczyń kwrionośnych (teleangiektazje), wynaczynienia.

Aby opóźnić efekty starzenia się skóry i w znacznym stopniu wygładzić istniejące zmarszczki, należy maksymalnie ograniczyć ingerencję wolnych rodników w strukturę skóry.

Zmiany zachodzące w starzejącej się skórze po 40 roku życia

• Zmniejszenie grubości skóry i tkanki podskórnej, spłaszczenie warstwy brodawkowatej skóry właściwej, która do tej pory była pofałdowana, prowadzi to do większej kruchości naczyń,

• przedłużenie cyklu powstawania nowych komórek z warstwy rozrodczej naskórka (z 28 do 60 dni)

• niewielka ilość nowopowstałych komórek inklinuje dwa procesy:

• niedostateczna ilość jader komórkowych ulegajacych degradacji podczas keratynizacji prowadzi do niedoboru MNF, na który składają się substancje powstałe właśnie w wyniku rozpadu jąder,

• komórki nie produkują już dostatecznej ilości ceramidów spajających ze sobą komórki naskórka, co prowadzi z kolei do jego odwodnienia, pojawiają się zmarszczki płytkie

• komórki warstwy rogowej nie złuszczają się w odpowiednim tempie, warstwa rogowa staje się więc nawet 4 razy grubsza, szorstka i szaro-ziemista, rozwija się łojotowkowe rogowacenie stracze, tworzą się brodawki starcze

• keratyna warstwy rogowej nie spełnia właściwie swojego zadania wiązania wody, stąd jest nieelastyczna

• w skórze starczej dochodzi do zaniku warstw: ziarnistej i kolczystej oraz do ograniczenia aktywności warstwy twórczej naskórka (większość komórek tej warstwy osiagnęło swój limit podziałów i zamarło)

• spadek ilości czynnych enzymatycznie melanocytów, przy ich równoczesnej tendencji do nadmiernego gromadzenie się w jednym miejscu, uniemożliwia prawidłową uchronę skóry przed promieniowanime UV i prowadzi do powstania ogniskowych plam soczewicowatych (“starczych”, “wątrobowych”);

• stopniowy spadek aktywności gruczołów łojowych i potowych, co powoduje braki w płaszczu hydro-lipidowym skóry, a więc prowadzi do uszkodzenia bariery ograniczającej TEWL,

• zmiany w tkance elastycznej stanowiącej składową ścian naczyniowych powodują, że zdolność do obkurczania się naczyń maleje, światło ich staje się szersze; skóra starsza jest cieńsza, stąd takie rozszerzone naczynia są lepiej widoczne, co manifestuje się pojawieniem teleangiektazje i wenektazji (sieci rozszerzonych naczyń),

• zaburzenia w mikrocyrkulacji krwi, spadek liczby naczyń włosowatych oraz zmiany ich struktury (ich ścianki stają grubsze) powodują niedostateczne ukrwienie skóry, spadek ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi oraz zahamowania w procesach dyfuzji i osmozy prowadzą do spadku podaży tlenu w skórze właściwej i naskórku, a więc do braków energetycznych w komórkach skóry i do powstawania złogów;

• spadek zawartości związków wysokoenergetycznych, powstałych w wyniku oddychania komórkowego, prowadzi do zahamowania reakcji syntezy ważnych składników skóry przez komórki warstwy twórczej i fibroblasty;

• zmniejszenie ilości i aktywności fibroblastów (stopniowa blokada aparatu genetycznego komórek twórczych - “zapominają” one jak wyglądają “przepisy” umożliwiające produkcję ważnych białek strukturalnych i enzymatycznych); w wyniku w/w procesów, następuje utrata pełni możliwości fibroblastów, komórek budujacych struktury skóry

• ilość nowo syntetyzowanych glikozoaminoglikanów wiążących wodę w skórze właściwej nie jest wystarczająca, przez co skóra jest niedostatecznie nawilżona i sprężysta

• procesy enzymatycznego niszczenia włókien (pod wpływem nadmiernej aktywności kolagenazy, elastazy oraz hialuronidazy)

• zaburzenia struktury włókien elastynowych: zbijanie się ich w bezpostaciową masę gromadzącą się tuż pod naskórkiem (proces ten nazywamy elastozą) oraz zanik poprzecznych włókienek elastyny dochodzących do granicy skórno-naskórkowej

• zaburzenia struktury włókien kolagenowych: pofałdowanie pasm i rozdzielenie ich nieupostaciowanymi elementami tkanki łacznej, utrata kontaktu z produkującymi je fibroblastami, zmniejszenie ilości rozpuszczalnego kolagenu (III)

• opisane procesy prowadzą do osłabienia włókien kolagenowych nadających skórze sprężystość i odporność na rozciaganie oraz osłabienia włókien elastynowych odpowiedzialnych za właściwą elastyczność skóry i jej zdolność do obkurczania

• w/w osłabienie włókien strukturalnych skóry powoduje, że jest ona bardziej podatna na siłę ciężkości i zwisa,

• spadek ilości komórek Langerhansa powoduje osłabienie systemu immunologicznego skóry - wzrasta podatność na podrażnienia i zmiany nowotworowe

• stopniowy zanik podściółki tłuszczowej przyczynia się do ścieńczenia skóry jako całości.

Starzenie się skóry związane jest z różnymi procesami uszkadzającymi komórki. Tworzące się w ich cytoplazmie konglomeraty białkowe nie wiążą wody, nie spełniają zatem funkcji ochronnej dla roztworów, co ułatwia powstawanie złogów i prowadzi do zahamowania metabolizmu komórkowego. Następstwem tego jest odwodnienie (u noworodka w organizmie woda stanowi 74 % , a u człowieka starego 60 %). Zachodzi również wytrącanie z roztworów niektórych składników komórkowych i ich zaleganie (cholesterol, Fe, różne barwniki - np. lipofuscyna zwana barwnikiem starzenia się, występująca w postaci szarobrunatnych rozlanych plam na skórze). Stosowanie kosmetyków zawierających wyciągi z ziół rewitalizujących, regenerujących, odmładzających i dotleniających powoduje akcelerację procesów przemiany materii, a co za tym idzie odmłodzenie skóry.

Niektórzy ludzie starzeją się później niż inni - na przykład przedstawiciel rasy czarnej z wystającymi kośmi policzkowymi jest na pozycji uprzywilejowanej (skóra naciagnięta na kościach jest bogatsza w barwnik chroniący przed UV, fibroblasty oraz posiada charakterystyczny kolagen ciaśniej upakowany w pęczkach).

Generalnie cera osób starszych to skóra sucha zwiotczałą i pomarszczona, z licznymi pęknięciami cienkiego naskórka i powierzchniowym złuszczaniem. Zabarwiona jest na żółtawo, występują liczne teleangiektazje i plamy barwnikowe.

Skóra starcza lub przesuszona wymaga specjalnej, intensywnej pielęgnacji - złuszczenia z powierzchni skóry wierzchnich warstw zrogowaciałego naskórka (delikatny peeling enzymatyczny, kuracja kwasami AHA), intensywnego nawilżania i odżywiania, polegającego na odbudowie jej struktury ceramidowej, poprzez stosowanie kremów z ceramidami i niezbędnymi, nienasyconymi kwasami tłuszczowymi).

Zmarszczki

Najszybciej, bo koło 30 roku życia, pojawiają się zmarszczki mimiczne. Najpierw w okolicach oczu, między brwiami i na czole. Powstają wskutek mimiki twarzy, a więc odpowiedzialne za nie są mięśnie twarzy. Wystarczy pomyśleć, ile razy unosimy brwi ze zdumienia, mrużymy oczy albo uśmiechamy się. Z czasem, gdy skórze zaczyna brakować elastyczności, naturalne zagięcia pozostają na twarzy. Z czasem zauważalne stają się zmarszczki grawitacyjne i zmarszczki chronologiczne.

Grawitacyjne są efektem oddziaływania ziemskiej siły ciążenia na wiotczejące włókna skóry właściwej. Na skutek wewnętrznych zmian, skóra opada i marszczy się. Ten rodzaj zmarszczek powstaje w okolicach policzków, powiek i szyi. Chcąc je zobaczyć trzeba popatrzeć w lustro w pozycji pionowej i na leżąco. Te, które znikają w pozycji leżącej, to właśnie zmarszczki grawitacyjne.

Zmarszczki chronologiczne są związane z wiekiem. Są one efektem utraty jędrności skóry i jej wysuszenia. Skóra traci na zwartości, jest cienka i coraz bardziej wiotczeje. Dzieje się tak na skutek zmniejszenia ilości kolagenu i elastyny, pod wpływem glikozylacji nieenzymatycznej, odpowiedzialnych za spójność i elastyczność skóry. Zmarszczki chronologiczne uwidaczniają się na policzkach, wokół oczu i ust.

U kobiet po 45r. życia zmiany te pogłębia menopauza. Obniża się wtedy ilość żeńskich hormonów - estrogenów. To właśnie dzięki nim skóra kobiet jest lepiej nawilżona, wydaje się bardziej miękka i delikatna niż u mężczyzn. Niedobór estrogenów powoduje zanikanie włókien kolagenu i elastyny. Dochodzi do elastozy. Skóra traci sprężystość i elastyczność, co pociąga za sobą zmianę zarysu owalu twarzy i jego opuszczenie.

Ochrona przed starzeniem

Wolne rodniki powstają także w naturalnych procesach oddychania komórkowego, dostarczających komórkom skóry energii. Stąd w skórze istnieją całe systemy zabezpieczające przed niszczącym działaniem wolnych rodników i wykorzystujące ich niebezpieczne właściwości do obrony skóry (np. przed drobnoustrojami).

Wbudowane w struktury skórne antyoksydanty (przeciwutleniacze) (`przede wszystkim witaminy C i E oraz melanina) mają za zadanie zneutralizować wolne rodniki. Podczas tego procesu antyoksydanty ulegają zniszczeniu i ich zasoby muszą być stale odnawiane. Może to nastąpić poprzez kompensację naturalnymi witaminami antyoksydantami (A, C i E), pozyskiwanymi z roślin a podawanych w kremie czy balsamie o specjalnej regule. Podawana zewnętrznie witamina E ma sprawdzone właściwości odżywcze - wbudowuje się bowiem w lamelle cementu miedzykomórkowego i chroni naskórek przed skutkami działania wolnych rodników. Stosowanie kremów zawierających wyciągi z ziół zawierających polifenole, bioflawonoidy czy antocyjany chroni struktury skórne przed atakami wolnych rodników, a tym samym zabezpiecza skórę przedchorobami nowotworowymi i przedwczesnym starzeniem.

Równocześnie należy zadbać, by enzymy odpowiedzialne za rozkład włókien skóry zostały zablokowane (np. przez bioflawonoidy lub aosainę). Dostarczenie organizmowi optymalnej ilości witaminy C umożliwia prawidłową syntezę włókien kolagenowych i zapobiega przedwczesnemu wiotczeniu skóry. Wspaniałe odmładzające właściwości żelu aloesowego wynikają z faktu, że obszar jego działania nie ogranicza się jedynie do powierzchniowej warstwy naskórka - przenika on głębiej i dociera aż do tkanki łącznej skóry właściwej, gdzie aktywizuje produkcję kolagenu przez fibroblasty. Warunkuje tym samym jędrność skóry, zmniejsza podatność na tworzenie się zmarszczek, a nawet usuwa już istniejące zmarszczki płytkie.

Ważny jest także umiar w eksponowaniu skóry na promieniowanie słoneczne (promienie UV niszczą włókna kolagenowe) oraz nie nadużywanie nikotyny i innych używek (no, może za wyjątkiem zielonej herbaty...) oraz... ruch. Organizm będący w ruchu jest ma lepiej ukrwione partie skórne, a co za tym idzie lepiej dotlenione. Dostateczna podaż tlenu zapewnia ilość energii zapewniającą prawidłowe zachodzenie wszystkich procesów fizjologicznych skóry, w tym także syntezy włókien kolagenowych. Nie mówiąc już o „nie-korzyściach” jakie odniosą przerośnięte wałeczki tłuszczu, czy komórki odpowiedzialne za efekt „skórki pomarańczowej”. Odpowiednie dotlenienie skóry zapewniają także dostarczane w kremach i balsamach aktywatory przemiany materii - między innymi rozpuszczalna krzemionka pozyskiwana z wielu ziół, a także skwalen.

Pielęgnacja skóry dojrzałej i starzejącej się

TAK	NIE
Kuracje limftujące (biotyna, koenzym Q10) i termolifty	Zmywanie wodą z mydłem
Kosmetyka tlenowa	Kąpiele słoneczne i solarium
Chemiczne złuszczanie (kwas trójchlorooctowy, kwas salicylowy i AHA które także nawilżają i stymulują)	Nieodpowiednia dieta,
Dermabrazja, mikrodermabrazja, peelingi mech.	Wypijanie zbyt małej ilości wody (brak pragnienia)
Stosowanie substancji nawilżających (k. hialuronowy)	brak ruchu na świeżym powietrzu,
Stosowanie substancji odbudowujących PTS i cement	Stres
Stosowanie rewitalizujących wyciagów z ziół
Kremy pielęgnacyjne na bazie emulsji w/o
Iniekcje z kolagenu, tłuszczu, kuleczek PCV
Demakijaż mleczkiem kosmetycznym
Właściwe i obfite tonizowanie twarzy
Kosmetyki pod oczy, na usta, szyję i dekolt
Ruch na świeżym powietrzu, unikanie stresu
Nawilżenie naskórka poprzez picie odp. ilości wody (!)
Właściwa dieta (bogata w NNKT i antyoksydanty)

SUBSTANCJE PIELĘGNUJĄCE SKÓRĘ STARZEJĄCĄ SIĘ

Starzenie się skóry jest manifestacją procesów zachodzących w całym starzejącym się programowo organizmie. Z wiekiem, mechanizmy fizjologiczne skóry przebiegają coraz mniej sprawnie. Metabolizm komórek spada nawet o 30 %. Warstwa twórcza naskórka staje się cieńsza, a możliwości podziału jej komórek coraz mniejsze. Jeżeli w danym przedziale czasowym niewiele komórek warstwy twórczej ulegnie podziałowi, to równie mała liczba komórek rozpocznie swoją wędrówkę ku powierzchni skóry. Efektem tego jest zbyt mała ilość NMF-u, naturalnego czynnika nawilżającego, powstającego z jąder komórek umierających podczas swojego exodusu. Skóra starzejąca się będzie tym samym skórą suchą, niedostatecznie nawilżoną. Proces rogowacenia naskórka następuje nieregularnie, a więc powierzchnia skóry staje się szorstka i pokryta drobnymi zmarszczkami.

W skórze właściwej gwałtownie spada produkcja kolagenu, elastyny oraz glikozoaminoglikanów. W tej sytuacji aktywność enzymów pomocnych przy przebudowywaniu włókien skóry właściwej zmienia swój charakter - stare włókna są niszczone, ale nie powstają nowe. W wyniku degeneracji „materaca” włókien kolagenowych i elastynowych skóry właściwej powstają zmarszczki głębokie. Zmiany w przebiegu włókien powodują także utratę elastyczności i zwiotczenie starzejącej się skóry. Dodatkowo, fibroblasty skóry starzejącej się zaprzestają produkcji nowego kolagenu.

Podobne zmiany charakteryzują przedwczesny proces starzenia się skóry związany z jej uszkodzeniem przez promienie ultrafioletowe. Okazało się, że promieniowanie UVA bardzo silnie uszkadza tkankę łączną skóry właściwej, zbudowaną głównie z kolagenu I i III oraz elastyny. Promieniowanie powoduje powstawanie wolnych rodników - bardzo reaktywnych cząstek, które niszczą struktury skóry oraz aktywizują specjalne enzymy zwane metaloproteinazami matrix (MMP).

Wśród substancji stosowanych do pielęgnacji skóry wyróżnia się:

- Substancje ochronne (prewencyjne):

• Filtry UV, aby nie dopuścić do zniszczeń spowodowanych przez promieniowanie ultrafioletowe i żeby nie dopuścić dopowstania wolnych rodników.

• Jeżeli filtry nie spełniły swojego zadania i dopuściły do powstania wolnych rodników, to stosuje się substancje przeciwrodnikowe (wymiatacze wolnych rodników, free radicals scavengers), żeby nie dopuścić do utleniania struktur skóry (np. kwas rozmarynowy).

• Jeżeli wymiatacze nie zadziałały i doszło do zwiększonej aktywności wolnych rodników, stosuje się substancje przeciwutleniające, hamujące reakcje wolnorodnikowe (np. witamina E) .

• Jeżeli antyoksydanty (przeciwutleniacze) nie zadziałały i doszło do utlenienia struktur skóry, co prowadzi do stanów zapalnych, stosuje się substancje przeciwzapalne (np. ekstrakt z lukrecji).

• Jeżeli substancje przeciwzapalne nie zadziałały i doszło do procesów zapalnych, a co za tym idzie do uwolnienia metaloproteinaz (np. elastazy), to stosuje się inhibitory metaloproteinaz (np. flawonoidy miłorzębu japońskiego czy kasztanowca).

• Jeżeli inhibitory nie zadziałały i może dojść do uszkodzenia włokien elastynowych lub kolagenowych stosuje się substancje działające ochronnie na włókna (np. silanole lub aosainę).

• Dodatkowo stosuje się substancje hamujące glikację nieenzymatyczną.

- Regeneracyjne

• stymulujące syntezę włokien kolagenowych, elastynowych i mukopolisacharydów (np. retinol)

• odbudowujące struktury naskórka, uszczelniające cement międzykomorkowy (np. ceramidy, cholesterol)

• przywracające właściwe nawilżenie skórze (np.mocznik)

- Do „zadań specjalnych”

• immunokosmetyki (np. biomimetyczne do hormonu grasicy lub stymulujące wydzielanie endorfin)

• neurokosmetyki (np. blokujące przepływ impulsu z nerwu na mięsień, zapobiegające zmarszkom mimicznym, np. Argilenina)

Czynniki pobudzające syntezę metaloproteinaz

Promieniowanie uaktywnia w skórze człowieka enzym kinazę, której zadaniem jest ufosforylowanie N-końca specjalnego białka c-Jun. Białko to wpływa stymulująco na ekspresję genu kodującego MMP oraz hamuje syntezę kolagenu I, poprzez wprowadzanie zakłóceń do procesu transkrypcji prokolagenu. Istnieje także przypuszczenie, że w komórkach podrażnionych promieniowaniem UVB rozpoczyna się transkrypcja czynników AP-1 i NFKB⁴¹, które są stymulatorami metaloproteinaz (stomelizyny i żelatynazy), szczególnie aktywnych w naskórku. Nadaktywność MMP prowadzi do nadmiernych uszkodzeń włókien kolagenowych i fibriliny.

Synteza metaloproteinaz pobudzana jest także przez:

- przeciążenia (ćwiczenia fizyczne, ciężką pracę, otyłość);

- nasilenie przemian energetycznych, którym towarzyszy wytwarzanie wolnych rodników (sport wyczynowy, ekspozycja na zimno, przekarmienie);

- obciążenie toksynami środowiskowymi wytwarzającymi wolne rodniki (praca w przemyśle, życie w sąsiedztwie ośrodków przemysłowych, narażanie się na emisję spalin samochodowych, prace domowe z użyciem środków czyszczących, picie alkoholu, palenie papierosów, jedzenie wysoko przetworzonej żywności);

- infekcje bakteryjne i wirusowe.

Do MMP zaliczamy:

- kilka typów kolagenaz [collagenase], czyli enzymów niszczących cząsteczki kolagenów różnego rodzaju;

- hialuronidazy [hialorunidase], czyli enzymy niszczące kwas hialuronowy;

- elastazy [elastase] - enzymy niszczące włókna elastynowe;

- stomelizynę [stomelysin];

- żelatynazę [gelatinase]

pielęgnacja cery z tendencją do rozszerzonych naczynek krwionośnych

Koloryt skóry zależy od grubości naskórka, ukrwienia skóry właściwej oraz ilości i dystrybucji brązowego barwnika skóry

Na Kongresie Dermatologicznym w Paryżu w 2002 roku stwierdzono, że koloryt i blask cery zależy od kilku czynników:

• grubości naskórka,

• ilości jakości zawartych w nim barwników (melanin),

• unaczynienia (zwężenia lub nadmiernego, trwałego rozszerzenia naczyń krwionośnych splotu podbrodawkowego),

• głębokości położenia naczyń krwionośnych.

Grubość poszczególnych warstw naskórka

* Gruba martwa warstwa rogowa (spowodowana np. działaniem UV) powoduje, że skóra ma barwę szarą, ziemistą. Z tą przypadłością stosunkowo najłatwiej sobie poradzić. Wystarczy wykonać peeling dobrany do typu cery.

* Gruba żywa warstwa ziarnista naskórka sprawia, że nieopalona skóra wydaje się blada, ogranicza bowiem prześwitywanie struktur skóry właściwej leżących głębiej (naczyń i tkanki tłuszczowej). Podściółka tłuszczowa (często zbarwiona karotenoidami), stanowi o żółtej komponencie koloru skóry. Krew płynąca w naczyniach skóry decyduje o komponencie czerwonej, zawdzięczanej oksyhemoglobinie lub niebieskiej, o której decyduje deoksyhemoglobina.

Ukrwienie splotu podbrodawkowego

* Zwężenie naczyń krwionośnych następuje pod wpływem zimna, zmniejszenia ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla we krwi, podniesienia ciśnienia tlenu, niskiego pH osocza, po spożyciu kawy czy wypaleniu papierosa lub w obecności interleukiny 1 czy hormonu adrenaliny, wydzielanego pod wpływem stresu. Jeżeli naczynia w splotach skóry właściwej ulegną zwężeniu, skóra blednie, a w jej kolorycie zaczyna brakować komponenty czerwonej. Światło odbijające się od skóry nie ma już odcienia różowego, tylko szaro-brązowe - cera traci młodzieńczy blask. Pewnym wyjściem z sytuacji może być zastosowanie w kosmetykach manganu. Pierwiastek ten zapobiega obkurczaniu się naczyń krwionośnych pod wpływem noradrenaliny (stresu).

* Naczynia zwykle rozszerzają się pod wpływem podwyższonej temperatury (oddawanie ciepła), zwiększonego ciśnienia CO2, zmniejszonego ciśnienia O2, podwyższonego pH osocza, zwiększonego ciśnienia osmotycznego (co spowodowane jest zaburzeniami w gospodarce elektrolitami) podniesienia się stężenia we krwi mleczanów, histaminy, jonów potasu, niektórych prostaglandyn czy prostacyklin. Naczynia rozszerzają się także pod wpływem acetylocholiny i substancji P. Problemem kosmetycznym stają sie trwałe rozszerzenia naczyń włosowatych splotu podbrodawkowego skóry właściwej, zwane teleangiektazjami. Teleangiektazje pierwotne związane są najczęściej z zespołami chorobowymi wrodzonymi (Rendu-Oslera). Czasem występują u małych dzieci, kobiet w ciąży lub osób starszych. Teleangiektazje wtórne (nabyte) występują w:

- schorzeniach ogólnoustrojowych (nadciśnieniu tętniczym, niewydolności krążenia, schorzeniach wątroby, zaburzeniach hormonalnych);

- chorobach skóry (trądziku różowatym, twardzinie, toczniu rumieniowatym, skórze barwnikowej i pergaminowej, chorobie Bournevil'a-Pringla);

• po ekspozycji na czynniki atmosferyczne (UV na słońcu lub w solarium, wiatr, wysoką i niską temepraturę, wahania temepartury, powietrze o dużej wilgotności);

• teleangiektazje jatrogenne występują po leczeniu perparatami sterydowymi lub naświetlaniu promieniami RTG.

Na grzbietach rąk osób starszych występuje posłoneczna plamica Batmana. Objawia sie ona tym, że nawet najmniejszy uraz powoduje wysępowanie czerwono-granatowych wylewów. Jest to związane z uszkodzeniami tkanki łącznej i ogromną kruchością naczyń krwionośnych.

Pielęgnacja cery z tendencją do rozszerzonych naczń krwionośnych

Powtarzające się stany zapalne oraz częste i szybkie zmiany średnicy naczyń krwionośnych prowadzą do zmęczenia ścian naczyń oraz utraty ich elastyczności i szczelności. W konsekwencji naczynia albo trwale się rozszerzają, albo pękają, co powoduje wybroczyny. Nie są także wystarczająco szczelne, co staje się przyczyną powstawania obrzęków (wśród pozostałych przyczyn powstawania obrzęków wymienia się: urazy mechaniczne, zwiększenie przepuszczalności naczyń przez mediatory stanów zapalnych lub estrogeny, zwiększenie pod wpływem histaminy ciśnienia hydrostatycznego w tętnicach oraz zaburzenia w pracy układu limfatycznego, czyli w odprowadzaniu płynu śródtkankowego).

W preparatach do pielęgnacji cery z tenedencjami do trwale rozszerzonych naczyniek krwionośnych nie wolno stosować preparatów sterydowych, kosmetyków zawierających alkohol lub substancje rozgrzewające.W profilaktyce rozszerzonych naczyń krwionośnych stosuje się flawonoidy, garbniki, związki krzemu, czerwoną glinkę kosmetyczną, witaminy C i K. Witamina C wspomaga syntezę kolagenu, ważnego składnika ścian naczyń krwionośnych. Witamina K odpowiada za krzepliwość krwi, przyspiesza gojenie i zanik wewnętrznych wybroczyn (siniaków).

Do zabiegów wykonywanych na skórze z teleangiektazjami należą: galwanizacja, jontoforeza (chlorkiem wapnia, węglanem wapnia, kwasem askorbowym), naświetlanie lampą Sollux z niebieskim filtrem.

Wśród surowców roślinnych stosowanych w kosmetykach przeznaczonych do pielęgnacji cery z rozszerzonymi naczyńkami krwionośnymi wymienia się kokoryczkę, cyprys, chaber bławatek, hibiskus, winorośl oraz:

- arnikę górską (bogatą w flawonoidy wzmacniające ściany naczyń krwionośnych, uwaga na uczulenia!);

- kasztanowiec (zawierający pochodne kumaryny i escynę uszczelniające i uelastyczniające naczynia);

- miłorząb japoński (poprawiający krążenie krwi i stan ścian naczyń krwionośnych);

- mirt (obkurczający i wzmacniający naczynia krwionośne, zapobiegający ich pękaniu, zmniejszający przekrwienie naskórka, regulujący mikrokrążenie);

- oczar wirginijski (o działaniu ściągającym i przeciwzapalnym);

- przywrotnik (hamujący drobne krwawienia, regenerujący naczynia włosowate);

- świetlik (uszczelniajacy naczynia krwionośne);

- chmiel (poprawiający krążenie, łagodzący podrażnienia);

- dąb (zmniejszający przepuszczalność naczyń krwionośnych, hamujący mikrokrwawienia z uszkodzonych naczyń włosowatych);

- nagietek (zmniejszający kruchość naczyń włosowatych);

- karczoch (zwiększający odporność ścian naczyń kapilarych, zmniejszający ich przepuszczalność i kruchość)

Flawonoidy w pielęgnacji skóry naczynkowej

Flawonoidy są najważniejszą grupą surowców kosmetycznych stosowanych w kosmetykach na rozszerzone naczyńka krwionośne. Przede wszystkim chronią przed wolnymi rodnikami tlenowymi produkowanymi przez granulocyty obojętnochłonne biorące udział w procesach zapalnych, przed aktywnymi formami tlenu powstającymi podczas reakcji oddychania komórkowego oraz przed WR pochodzacymi ze środowiska. RFT mogą bardzo łatwo uszkodzić delikatny śródbłonek naczyń. Flawonoidy jako anty-utleniacze chronią lipidy ścian przed peroksydacją.

Flawonoidy (zwłaszcza rutyna) działają ochronnie na witaminę C (zapobiegają jej zbyt szybkiemu usuwaniu z organizmu), a więc pośrednio pobudzają syntezę kolagenu - ważnego składnika ścian naczyń krwionośnych.

Częste skurcze i rozkurcze naczyń prowadzą do osłabienia ich ścian. Obraz skóry z nadmiernie rozszerzonymi naczyniami poprawia się, gdy pozostają one w przedłużonym skurczu. Epikatechina pozyskiwana z zielonej herbaty wydłuża skurcz naczyń. Niektóre flawony kompleksują jony żelazowe i miedziowe, wspomagające enzymatyczny rozkład adrenaliny przez oksydazę monoaminową (MAO). Chronią w ten sposób adrenalinę - hormon odpowiedzialny za kurczenie się naczyń krwionośnych.

Flawonoidy hamują aktywność metalozależnych enzymów litycznych (metaloproteinaz). Kolagenazy atakują kolagen wbudowany w ściany naczyń. Hialuronidazy rozkładają kwas hialuronowy, uszczelniający naczynia krwionośne. Poprzez inhibicję tych enzymów flawonoidy zapobiegają teleangiektazjom - przyczyniają się do wzmocnienia ścian naczyń, a tym samym do poprawy ukrwienia i dotlenowania skóry. Zapobiegają także przenikaniu osocza do otaczających tkanek, czyli nie dopuszczają do obrzęków.

Duże znaczenie ma działanie antyagregacyjne flawonoidów. Związki te obniżają syntezę tromboksanów, fibryny (przez kompleksowanie kationów Ca2+) oraz zapobiegają uwalnianiu się czynnika aktywującego płytki krwi (PAF). Zapobieganie zakrzepom usprawnia przepływ krwi, a więc chroni przed wybroczynami i anastomozami.

Flawonoidy blokują syntezę tromboksanu na 3 etapach:

• hamują aktywność fosfolipazy A2, enzymu, który uwalnia z błon komórek fosfolipidy i przekształca je w kwas arachidonowy;

• inhibują cyklooskygenazę przetwarzającą kwas arachidonowy w prekursory prostaglandyn;

• zmniejszają aktywność syntetazy tromboksanowej, której zadaniem jest wytworzenie tromboksanów TXA2 i TXB2.

Hamując wydzielanie mediatorów stanów zapalnych, flawonoidy łagodzą zaczerwienienia i podrażnienia skóry. Poprzez kompleksowanie jonów Fe3+ są inhibiotorami 5-lipoksygenazy (kwercetyna). Hamują także aktywność cyklooksygenazy i fosfolipazy A2.

L. Tomaszewski „Polski Tygodnik Lekarski” 1989

G. Bartosz „Druga twarz tlenu”2004

Essentia Medica 8/2004

„Żyjmy dłużej” 7/2001

1

102

---