KAROL KRUSZONA

Temat: Zatrucia lekami takimi jak paracetamol, barbituranu i salicylanami

1. Zatrucie Paracetamolem

Przedawkowanie paracetamolu może zakończyć się zejściem śmiertelnym pacjenta. U osób dorosłych przyjęcie jednorazowej dawki ≥ 6 gramom prowadzi do lizy hepatocytów. Przyjmuje się, że jednorazowa dawka wywołująca lizę komórek wątroby u dzieci wynosi > 140-150 mg/kg masy ciała. Dawka 20-25 gramów jest uważana za śmiertelne. Według innych autorów już około 200 mg/kg masy ciała (~15 gramów) jest uważane za śmiertelne^.

Objawy przedawkowania nie pojawiają się natychmiast, lecz dopiero po upływie 24 godzin, a nawet 48 lub 72 godzin, ale proces nieodwracalnego niszczenia wątroby rozpoczyna się już w pierwszych godzinach po przedawkowaniu^, dlatego zatrucie paracetamolem ma bardzo podstępny charakter.

Dzieci są nieco mniej wrażliwe na zatrucie paracetamolem w porównaniu do osób dorosłych, albowiem mają większy zapas glutationu w wątrobie oraz w mniejszym stopniu zachodzi u nich reakcja utleniania .

1.Zatrucie ostre

U dorosłych ostre zatrucie paracetamolem występuje po przyjęciu > 4 gramów paracetamolu w czasie mniejszym niż 8 godzin lub > 150 mg/kg masy ciała. W przypadku dzieci mówi się, że do ostrego zatrucia paracetamolem dochodzi po przyjęciu jednorazowej dawki większej od 150 mg/kg masy ciała. Jednorazowa dawka > 300 mg/kg masy ciała dziecka prowadzi do zgonu^].

2.Zatrucie przewlekłe

Związane jest z powtarzającym się zażywaniem podwyższonych dawek paracetamolu i jest coraz częściej asocjowane ze stwierdzanymi uszkodzeniami wątroby oraz zgonami z powodu niewydolności wątroby. Dla dzieci już dawki ≥90 mg/kg/dobę mogą okazać się toksyczne dla miąższu wątroby, jeżeli będą podawane przez kilka kolejnych dni. Działanie toksyczne może wystąpić nawet w przypadku podawania dzieciom dawek terapeutycznych, czyli 60-90 mg/kg/dobę. Najprawdopodobniej związane jest to z indywidualną nadwrażliwością danego pacjenta na paracetamol i uszkodzenie komórek wątrobowych.

3.Toksyczność paracetamolu zwiększa się w następujących sytuacjach:

• u osób starszych,

• u małych dzieci,

• u osób systematycznie spożywających napoje alkoholowe,

• odwodnieniu organizmu,

• poszczeniu,

• niedożywieniu (mniejszy zapas glutationu),

• diecie ubogo białkowej,

• w chorobach wątroby i nerek,

• możliwie także u palaczy tytoniu,

• przy jednoczesnym stosowaniu innych leków zwiększających aktywność systemu enzymatycznego cytochromu P450, np.leków przeciwpadaczkowych^[38],

• przy jednoczesnym stosowaniu innych leków przeciwbólowych (opioidów i NSLP) oraz preparatów złożonych,

• genetycznie uwarunkowane wolne metabolizowanie paracetamolu (związane z osobniczymi różnicami w aktywności cytochromu P450, dostępnością glutationu, zdolnością do tworzenia glukuronianów i siarczanów oraz zdolnościami regeneracyjnymi), które na aktualnym poziomie rozwoju farmakogenetyki nie jest jeszcze możliwe do określenia dla indywidualnego pacjenta

4.Objawy i przebieg zatrucia paracetamolem można przedstawić w 4 etapach.

Etap I występuje ok. 1/2 godziny po spożyciu i trwa do 24 godzin.

Pojawiają się:

-nudności

- wymioty,

- brak łaknienia,

- złe samopoczucie,

- obfite pocenie się,

-bladość skóry.

-U większości ludzi po przejściu zaburzeń żołądkowo-jelitowych objawy zatrucia całkowicie mijają i nie rozwija się uszkodzenie wątroby.

Etap II, 24-48 godzin po spożyciu - bóle okolicy podżebrza prawego, rozpoczyna się ostra niewydolność nerek.

Etap III, 72-96 godzin po spożyciu ;

- postępujące uszkodzenie wątroby,

-encefalopatia wątrobowa,

-wymioty,

-zażółcenie powłok skórnych,

-bóle okolicy podżebrza prawego,

-splątanie,

-drżenia rąk,

-zaburzenia świadomości,

-śpiączka wątrobowa,

- kwasica metaboliczna,

-hipoglikemia,

-uszkodzenie cewek nerkowych,

-niewydolność nerek,

-zaburzenia rytmu serca,

-niedotlenienie,

-uszkodzenie mięśnia sercowego,

-krwotoczne zapalenie trzustki,

-reakcje anafilaktyczne: pokrzywka, skurcz spastyczny oskrzeli, wstrząs.

Etap IV, 4 dni-2 tygodnie po spożyciu - faza zdrowienia. Jeżeli w ciągu 4 pierwszych dni ostrego zatrucia nie dojdzie do zgonu, to objawy występujące w trzecim okresie powoli cofają się i dochodzi do całkowitego wyzdrowienia pacjenta. Uszkodzenie wątroby cofa się w czasie do kilku tygodni.

5.Postępowanie w zatruciu

W przypadku zatrucia paracetamolem pacjent zostaje natychmiast przyjęty do szpitala. Procedura detoksykacyjna obejmuje w zależności od czasu, który upłynął od przyjęcia ostatniej dawki oraz stanu pacjenta:

• płukanie żołądka,

• podawanie węgla aktywnego (jako środka absorbującego) oraz siarczanu sodu (jako środka przeczyszczającego),

• jak najszybsze rozpoczęcie dożylnego (zalecane), przez sondę lub doustnego podawania odtrutki N-acetylocysteiny.

Podczas procesu detoksykacyjnego kontroluje się stężenie paracetamolu w osoczu pacjenta i na podstawie uzyskanych wyników określa czas podawania odtrutki. Terapia per os trwa z reguły 72 godziny. Doustne podawanie N-acetylocysteiny stosuje się w łagodniejszych postaciach zatruć paracetamolem u osób współpracujących z lekarzem, nie mających nudności i niewymiotujących oraz u których nie podano jeszcze węgla aktywnego. W przypadku doustnego podawania odtrutki nie podaje się węgla aktywnego i siarczanu sodu ze względu na zaburzenie wchłaniania N-acetylocysteiny! Terapię doustną N-acetylocysteiną stosuje się także jako kontynuację uprzedniego dożylnego podania antidotum. W ciężkich zatruciach stosuje się dożylne podawanie N-acetylocysteiny^].

Duże dawki N-acetylocysteiny mogą wywołać u pacjentów cierpiących na astmę napady duszności, w tym przypadku podaje się dodatkowo leki przeciwastmatyczne^].

Antidotum: N-acetylocysteina - prekursor glutationu i antyoksydant; najprawdopodobniej chroni hepatocyty przed dalszym uszkodzeniem, działając przeciwzapalnie i poprawiając krążenie w naczyniach krwionośnych włosowatych poprzez ich rozszerzenie. Podawanie N-acetylocysteiny zaleca się bez względu na czas który upłynął od momentu zażycia toksycznej dawki paracetamolu. Opisano przypadki korzystnego wpływu nawet w przypadku podania N-acetylocysteiny w 47 godzin od wystąpienia objawów chronicznego zatrucia paracetamolem. Efektywność postępowania odtruwającego w przedawkowaniu oraz czas, który upłynął od chwili przyjęcia ostatniej dawki paracetamolu mają znaczący wpływ na dalszą prognozę dla pacjenta. Osoby młode z ostrą niewydolnością wątroby w zatruciu paracetamolem mają większą szansę na przeżycie niż dorośli^\.

Ciężkie zatrucia paracetamolem często prowadzą do ostrej niewydolności wątroby. Jeżeli leczenie zachowawcze nie rokuje pomyślnych rezultatów, to pacjenta kwalifikuje się do przeszczepienia wątroby. Ostra niewydolność wątroby może wymagać wykonania takiego zabiegu w ciągu kilku dni. Zwraca się również uwagę na psycho-socjalne konsekwencje dla pacjenta związane z dokonaniem przeszczepienia, wynikające np. z oczekiwania na właściwy organ, niepewności co do powodzenia zabiegu chirurgicznego i otrzymania na czas przeszczepu, zanim stan zdrowia pogorszy się na tyle, że zabiegu nie będzie można dokonać, konieczności zażywania do końca życia leków zapobiegających odrzuceniu przeszczepu oraz lęku przed możliwością odrzucenia przez organizm przeszczepionej wątroby. W USA zatrucie paracetamolem jest odpowiedzialne za 40% przypadków ostrej niewydolności wątroby wywołanej lekami. Przeżycie zależy od ciężkości encefalopatii wątrobowej oraz pojawiających się komplikacji, głównie infekcji. Ponad 43% pacjentów udaje się pokonać ostrą niewydolność wątroby, 28% umiera, a u 29% dokonuje się przeszczepienia wątroby^[. Po dokonaniu przeszczepienia wątroby 60-80% pacjentów ma szansę na przeżycie przynajmniej jednego roku. W przypadku niewykonania przeszczepu ta szansa wynosi 10-40%^[.

6.Dane statystyczne i epidemiologiczne

W Polsce nie istnieje jeszcze system monitorowania i kontroli zatruć.

„Faktyczna liczba zatruć paracetamolem w Polsce jest nieznana.Toksykologiczna Informacja Telefoniczna w Szpitalu Praskim udzieliła w 2006 r. około 160 porad dotyczących zatrucia paracetamolem. Z danych departamentu zdrowia FDA (federalnej agencji rządowej USA zajmującej się m.in. lekami) wynika, że w latach 1993-1999 w USA odbyło się 56 000 wizyt ratunkowych związanych z przedawkowaniem paracetamolu. Natomiast między 1990 r. a 1999 r. w USA 26 000 osób hospitalizowano z tego samego powodu. Z pracy W.M. Lee „Drug induced hepatotocicity” wiadomo, że w USA wzrasta liczba przypadkowych zatruć paracetamolem. Według badań szpitala uniwersyteckiego w Pensylwanii dawki nieświadomych przedawkowań tego leku stanowią prawie połowę wszystkich przypadków i zwykle wynikają z zażywania za dużej ilości leków przeciwbólowych różnych marek. W internecie znajduje się strona stworzona przez rodzinę nastolatka Marcusa, który umarł po stosowaniu paracetamolu razem z kodeiną”.

„W Polsce ostre zatrucia samym paracetamolem oraz paracetamolem w połączeniu z innymi lekami stanowią bardzo poważny problem diagnostyczny i terapeutyczny, aczkolwiek brak jest danych w literaturze naukowej na temat rzeczywistej skali problemu. W Klinice Toksykologii z powodu ostrego zatrucia paracetamolem, ze stężeniem paracetamolu w surowicy >20 mg/l, było leczonych ogółem 71 osób w 2002 roku, 82 w 2003 i 47 w 2004. Problem ten wynika między innymi z faktu, że na rynku polskim dostępnych jest mnóstwo preparatów zawierających paracetamol”

„Kwestia uzależnienia od popularnych leków przeciwbólowych jest relatywnie rzadko dyskutowana. Choć powszechnie uważa się, że w Polsce nadużywanie leków przeciwbólowych to poważny problem, nie istnieje żaden system zbierania danych na temat zdrowotnych tego konsekwencji. Jednym ze skutków powszechnego używania paracetamolu jest wzrost liczby zatruć. Taką tezę wysunięto w krakowskiej Klinice Toksykologii, do której w okresie od grudnia 2002 do grudnia 2004 trafiło 221 pacjentów zatrutych paracetamolem”

„Dla przeciętnego konsumenta slogany reklamowe stały się głównym źródłem informacji o lekach. Ważne jest też, że reklama leków była na początku lat 90. zjawiskiem nowym, dlatego jej odbiorcy byli skłonni odczytywać zawarte w niej informacje dosłownie, bez dystansu charakteryzującego konsumentów oswojonych z wolnym rynkiem. Intensywne działania były i są kierowane także do lekarzy. W ich przypadku również istnieje problem ograniczonego dostępu do obiektywnej informacji o lekach”

„Reasumując należy podkreślić, że zatrucie paracetamolem jest problemem coraz powszechniejszym w krajach rozwijających się, w tym w Polsce, zwłaszcza że lek ten jest ogólnie dostępny bez recepty”

2. Zatrucia Kwasem Acetylosalicylowym (Salicylanami)

1.Wstęp i opis Leku

Pochodne kwasu salicylowego (salicylany) należą do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Przewlekłe zatrucia salicylanami zdarzają się często i wówczas niewielkie zwiększenie dawki może prowadzić do znacznego zwiększenia ich stężenia w surowicy krwi.

Salicylany dobrze wchłaniają się w żołądku, proces ten zachodzi jednak głównie w górnym odcinku jelita cienkiego. Słabiej wchłaniają się z odbytnicy (podawane w postaci czopków). Przenikają do większości tkanek i płynów ustrojowych, w tym do łożyska i mleka matki, płynu mózgowo-rdzeniowego, płynu stawowego. Wiążą się głównie z albuminami (50-80%), a stopień wiązania z białkami zależy od ich stężenia w surowicy krwi. Zmniejszenie miejsc wiązania na skutek marskości, hipoalbuminemii, czy też obecności innych leków wypierających salicylany z miejsc wiązania z białkami, prowadzi do zwiększenia wolnej frakcji salicylanów i w efekcie do zwiększenia toksyczności. Maksymalne stężenie pojawia się w ciągu 2 godzin od zażycia.

Salicylany łatwo przechodzą przez barierę łożyskową i przechodzą do mleka matki. Ich zażywanie w późnym okresie ciąży może spowodować urodzenie dziecka z zaburzeniami hemostazy, równowagi kwasowo-zasadowej, przyspieszoną akcją oddechową i hipoglikemią.

Salicylany wzmagają procesy utleniania, powodując zwiększenie stężenia CO₂, pobudzenie ośrodka oddechowego i hiperwentylację. W większych dawkach, kiedy stężenie we krwi osiąga wartość 350 mg/l, pobudzają bezpośrednio ośrodek oddechowy, prowadząc do zwiększenia częstości oddechów i wskutek tego do alkalozy oddechowej. Organizm broni się przed alkalozą przez zwiększenie nerkowego wydalania wodorowęglanów (jednocześnie następuje utrata sodu i potasu). Dochodzi do obniżenia pH krwi i zmniejszenia stężenia wodorowęglanów. Dodatkowo, na skutek pobudzenia metabolizmu, we krwi gromadzą się produkty przemiany materii (kwas acetooctowy, pirogronowy, mlekowy). Prowadzi to do kwasicy metabolicznej, która występuje przy stężeniu salicylanów we krwi wynoszącym ok. 500 mg/l, co odpowiada lekkiemu zatruciu.

W zatruciach ciężkich dochodzi do zmniejszenia wrażliwości ośrodka oddechowego na CO₂ oraz do porażenia ośrodka naczynioruchowego.

2.Zatrucie Kwasem Acetylosalicylowym (Salicylany)

Zatrucie salicylanami może wystąpić w przypadku przyjmowania dawki powyżej 100 mg/kg mc./dobę przez więcej niż 2 dni. Może być również spowodowane długotrwałym przyjmowaniem dawek terapeutycznych lub zatruciem ostrym potencjalnie zagrażającym życiu, np. po przypadkowym przyjęciu leku przez dzieci.

Objawy zatrucia w wyniku długotrwałego przyjmowania produktu są niespecyficzne, przez co łatwe do zbagatelizowania. Lekkie zatrucie lub salicylizm występuje zwykle po wielokrotnym przyjęciu zbyt dużych dawek. Objawy zatrucia obejmują: zawroty głowy, w tym pochodzenia błędnikowego, szumy uszne, głuchotę, nadmierne pocenie się, nudności i wymioty, ból głowy, splątanie i mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki przyjmowanego leku. Szumy uszne mogą wystąpić przy stężeniu leku we krwi od 150 do 300 mikrogramów/ml. Poważniejsze działania niepożądane występują przy stężeniu kwasu acetylosalicylowego we krwi powyżej 300 mikrogramów/ml.

Ciężkie zatrucie charakteryzuje się poważnymi zaburzeniami równowagi kwasowej, a objawy różnią się w zależności od wieku i ciężkości zatrucia.
U dzieci objawia się najczęściej kwasicą metaboliczną. Stężenie kwasu acetylosalicylowego we krwi nie pozwala oszacować stopnia zatrucia. Wchłanianie kwasu acetylosalicylowego może być zmniejszone w wyniku opóźnionego opróżniania żołądka, tworzenia się złogów w żołądku lub w wyniku przyjęcia leku w postaci tabletek powlekanych.
Leczenie ciężkiego zatrucia zależy od przyjętej dawki, stadium i objawów klinicznych.
Należy zastosować standardowe techniki postępowania w przypadku zatrucia. Podstawowe działania, które należy podjąć to zwiększenie wydalania substancji czynnej oraz przywrócenie równowagi elektrolitowej i równowagi kwasowo-zasadowej.
Ze względu na złożoną patofizjologię skutków zatrucia salicylanami, objawy oraz wyniki badań mogą obejmować:

OBJAWY	WYNIKI BADAŃ	POSTĘPOWANIE
Zatrucie lekkie do umiarkowanego		Płukanie żołądka, wielokrotne podanie węgla aktywowanego, forsowana diureza alkaliczna
Przyspieszony oddech, hiperwentylacja, alkaloza oddechowa	Alkalemia, alkaluria	Podawanie płynów i kontrola stężenia elektrolitów
Obfite pocenie się
Zatrucie umiarkowane do ciężkiego		Płukanie żołądka, wielokrotne podanie węgla aktywowanego. Forsowana diureza alkaliczna, w ciężkich przypadkach - hemodializa
Alkaloza oddechowa z wyrównawczą kwasicą metaboliczną	Kwasica, aciduria	Podawanie płynów i kontrola stężenia elektrolitów
Wysoka gorączka		Podawanie płynów i kontrola stężenia elektrolitów
Zaburzenia układu oddechowego: od hiperwentylacji, obrzęku płuc niesercowego pochodzenia do zatrzymania oddechu i asfiksji
Zaburzenia serca i naczyń krwionośnych od arytmii, niskiego ciśnienia do zatrzymania pracy serca	Ciśnienie krwi, zmiany w zapisie EKG
Utrata płynów i elektrolitów: od nawodnienia, oligurii aż do niewydolności nerek	Hipokaliemia, hipernatremia, hiponatremia, zaburzona praca nerek	Podawanie płynów i kontrola stężenia elektrolitów
Zaburzenia metabolizmu glukozy, ketoza	Hiperglikemia, hipoglikemia (szczególnie u dzieci) Zwiększone stężenie ketonów
Szumy uszne, głuchota
Zaburzenia układu pokarmowego: krwawienia z układu pokarmowego
Zaburzenia krwi: od zahamowania agregacji płytek krwi do koagulacji	np. wydłużenie czasu protrombinowego, hipoprotrombinemia
Zaburzenia neurologiczne: toksyczna encefalopatia i hamowanie czynności OUN objawiające się letargiem, splątaniem aż do śpiączki i napadu drgawkowego

3.Stopień ciężkości zatrucia w zależności od przyjętej dawki:
< 150 mg/kg - reakcja nietoksyczna
150-300 mg/kg - łagodne do średniego stopnia zatrucie
300-500 mg/kg - zatrucie ciężkie
> 500 mg/kg - zatrucie potencjalnie śmiertelne

4. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z kwasem acetylosalicylowym:

• Metotreksat w dawkach 15 mg na tydzień lub większych.
  Nasilenie toksycznego wpływu metotreksatu na szpik (zmniejszony klirens nerkowy metotreksatu podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwzapalnymi - w tym z kwasem acetylosalicylowym - oraz wypieranie przez salicylany metotreksatu z połączeń z białkami osocza - patrz punkt 4.3).

Interakcje wymagające zachowania szczególnej ostrożności:

• Metotreksat w dawkach mniejszych niż 15 mg na tydzień.
  Nasilenie toksycznego wpływu metotreksatu na szpik (zmniejszony klirens nerkowy metotreksatu podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwzapalnymi - w tym z kwasem acetylosalicylowym - oraz wypieranie przez salicylany metotreksatu z połączeń z białkami osocza).

• Ibuprofen
  Jednoczesne stosowanie ibuprofenu antagonizuje nieodwracalne hamowanie agregacji płytek krwi przez kwas acetylosalicylowy. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych leczenie ibuprofenem może zmniejszać działanie kardioprotekcyjne kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.4).

• Leki przeciwzakrzepowe, np. pochodne kumaryny, heparyna
  Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego z lekami przeciwzakrzepowymi może powodować nasilenie działania przeciwzakrzepowego: zwiększone ryzyko wydłużenia czasu krwawienia i krwotoków, wynikające z wypierania leków przeciwzakrzepowych z ich połączeń z białkami osocza oraz właściwości antyagregacyjnych kwasu acetylosalicylowego.

• Inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym salicylany w dużych dawkach (3g na dobę i większych)
  Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych z kwasem acetylosalicylowym zwiększa ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej i krwawień z przewodu pokarmowego oraz uszkodzenia nerek na skutek synergistycznego działania tych leków.

• Leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego w moczu, np. benzbromaron, probenecyd
  Kwas acetylosalicylowy stosowany z lekami zwiększającymi wydalanie kwasu moczowego powoduje osłabienie działania leków przeciwdnawych (konkurencja w procesie wydalania kwasu moczowego przez kanaliki nerkowe).

• Digoksyna
  Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego z digoksyną powoduje zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu, wynikające ze zmniejszonego wydalania digoksyny przez nerki.

• Leki przeciwcukrzycowe, np. pochodne sulfonylomocznika, insulina
  Ze względu na właściwości hipoglikemizujace oraz wypieranie pochodnych sulfonylomocznika z połączeń z białkami osocza, kwas acetylosalicylowy nasila działanie leków przeciwcukrzycowych.

• Leki trombolityczne lub inne leki hamujące agregację płytek krwi, np. tyklopidyna stosowane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym mogą powodować zwiększone ryzyko wydłużenia czasu krwawienia i krwotoków.

• Leki moczopędne stosowane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach 3 g na dobę i większych - osłabienie działania moczopędnego poprzez zatrzymanie sodu i wody w organizmie na skutek zmniejszenia filtracji kłębuszkowej, spowodowanej zmniejszoną syntezą prostaglandyn w nerkach. Kwas acetylosalicylowy może nasilać działanie ototoksyczne furosemidu.

• Glikokortykosteroidy systemowe, z wyjątkiem hydrokortyzonu stosowanego jako terapia zastępcza w chorobie Addisona, stosowane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym - powodują zwiększone ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej i krwawienia z przewodu pokarmowego oraz zmniejszenie stężenia salicylanów w osoczu w trakcie kortykoterapii i zwiększenie ryzyka przedawkowania salicylanów po zakończeniu stosowania glikortykosteroidów.

• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) stosowane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach 3g na dobę i większych - zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego poprzez zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, wynikające z hamowania produkcji prostaglandyn działających rozszerzająco na naczynia krwionośne.

• Kwas walproinowy
  Kwas acetylosalicylowy zwiększa toksyczność kwasu walproinowego poprzez wypieranie go z połączeń z białkami osocza. Kwas walproinowy nasila działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego ze względu na synergistyczne działanie antyagregacyjne obu leków.

• Alkohol
  Alkohol może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, tj. owrzodzenie błony śluzowej lub krwawienia.

3. Barbiturany

1.Wstęp i opis leku

Barbiturany to szeroka grupa leków pochodnych kwasu barbituranowego, dzięki ich depresyjnemu działaniu na centralny system nerwowy, używane są jako środki uspakajające i nasenne (Cyclobarbital, Luminal) i są szczególnie groźne w przypadku ich przedawkowania.

Jako substancje psychoaktywne doprowadzające do uzależnienia mają krótka historię w porównaniu do opium czy kokainy, które były stosowane przez wieki. Do XIX wieku ich działania uspokajające czy nasenne  spełniały opium i alkohol.

 Barbiturany ze względu na ich właściwości tłumiące na OUN znalazły zastosowanie w medycynie jako leki nasenne, uspokajające i przeciwdrgawkowe. Z powodu niewielkiej różnicy między dawką terapeutyczną a toksyczną, ich znaczenie obecnie ich znaczenie zmniejszyło się na korzyć bezpieczniejszych benzodiazepin. A jednak również one wywołują, oprócz uzależnienia psychicznego, powstanie zależności fizycznej i rozwój tolerancji. Zespół abstynencyjny, wywołany odstawieniem benzodiazepin ma zdecydowanie łagodniejszy przebieg, niż w przypadku barbituranów. Do zatrzymania oddechu i akcji serca może dojść po szybkim przyjęciu środka - na przykład drogą dożylnej iniekcji. Również tutaj ryzyko przedawkowania zwiększa się, jeżeli benzodiazepiny przyjmowane są z innymi depresantami (np. alkohol).

O znacznej toksyczności barbituranów może świadczyć, że śmierć wielu znanych muzyków takich jak Jenis Joplin czy Elvis Presley była prawdopodobnie skutkiem przedawkowania barbituranów. Dostęp do barbituranów jest dziś utrudniony z powodu wciąż ograniczonego użycia na polu medycznym, można więc przypuszczać że ich rolę także na rynku nielegalnym przejmą benzodiazepiny, a są nimi:         

•  przewlekłe stosowanie-  dlatego występuje 3 razy częściej u kobiet, zwykle po 35 r.ż., które stosują je do poprawy snu, redukcji niepokoju

•  uniknięcie objawów odstawienia po alkoholu

•  równoczesne używanie alkoholu i leków nasennych , co znacznie nasila efekt tłumiący no ośrodkowy układ nerwowy i zwiększa ryzyko śpiączki.-zjawisko politoksykomanii.

Są metabolizowanie w wątrobie, gdzie nasilają aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych, co prowadzi do zmniejszenia efektywności działania innych leków , ponieważ wątroba szybciej je unieczynnia. To tych leków należą między innymi leki antykoncepcyjnie, leki stosowane w cukrzycy oraz antykoagulanty. Odwrotna sytuacja ma miejsce po odstawieniu- przy braku aktywacji enzymów wątrobowych może dojść w wyniku przejściowego osłabienia czynności enzymów do nasilenia działania leków: np. krwawienia przy stosowaniu leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny.

Zwiększają też metabolizm samych barbituranów. Doprowadzają do rozwoju tolerancji metabolicznej (zwiększenia kolejnych dawek z czasem w celu uzyskania podobnego działanie farmakologicznego) wynikają  z szybkiej przemiany w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Niezależnie od tolerancji metabolicznej rozwija się tez tolerancja funkcjonalna.

 2.Uzależnienie

Wywołują zależność psychiczną i funkcjonalną, która połączona jest z rozwojem tolerancji funkcjonalnej (farmakodynamicznej - związanej ze zmianami adaptacyjnymi neuronów) w odróżnieniu od tolerancji metabolicznej. Aby się uzależnić wystarczy kilka miesięcy regularnego przyjmowania dużych dawek.

Powodują wzrost tolerancji organizmu a w przypadku ich nagłego odstawienia daje  objawy odstawienia, które są szczególnie silne i mogą utrzymywać się przez kilka miesięcy

- nudności

- wymioty

- drżenia mięśniowe

- niepokój

- drgawki

- bezsenność

- delirium ( silne uzależnienie)

Wieloletnie przyjmowanie tych środków prowadzi do zaburzeń neurologicznych, hormonalnych, układu krążenia i oddechowego oraz chorób psychicznych, łącznie z zespołem otępiennym.

 Barbiturany można podzielić na grupy w zależności od czasu ich działania :

• o ultrakrótkim i krótkim  czasie działania , wynikającym z bardzo dużej rozpuszczalności w tłuszczach i szybkiej redystrybucji do tkanki tłuszczowej i mięsni. Nie są one używane na czarnym rynku, gdyż są wyłącznie do użytku szpitalnego w celu krótkotrwałego znieczulenia (np. tiopental, heksobarbital).

• o średnim czasie działania  ( 3 - 5 godzin) używane jako leki uspokajające i nasenne : pentobarbital, butobarbital, amylobarbital. Najpopularniejsze w nielegalnym użyciu.

• o długim czasie działania ( 8 - 10 godzin). Brane regularnie szybko kumulują się i dlatego rzadko stosowane jako leki uspokajające i nasenne , np. fenobarbital ( Luminal Gardenal)

3. Niebezpieczeństwa

 Pogarszają uwapnienie kości przy przewlekłym stosowaniu po przez:

- zmniejszenie wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego

- skrócony czas trwania witaminy D

Małe dawki: przyjemne stany relaksacji, podobne do sennego marzenia.
Większe dawki: przyćmienie świadomości, pogorszenia zdolności dokonywania oceny, silna senność, zlewanie się mowy, utraty koordynacji ruchów czasami mogą spowodować reakcje paradoksalne i prowadzić do krótkotrwałego pobudzenia.

4.Ostre zatrucia   (zażycie doustne lub wstrzyknięcie)

 Rokowanie zależy od :

• dawki przyjętej

• czasu jaki upłynął od zatrucia

• rodzaju leku ( lepiej gdy lek szybko wydalony z organizmu )

• połączenia z alkoholem ,który wzmacnia działanie barbituranów. W ten sposób są bardzo często nadużywane

Zatrucia barbituranami krótko działającymi i bardzo krótko działającymi są bardziej niebezpieczne i rokują gorzej niż barbiturany długo działające.

 Objawy zatrucia ostrego: lekkie i umiarkowane zatrucie benzodiazepinami, barbituranami

• narastająca senność, uspokojenie

• zaburzenia orientacji i równowagi, podwyższenie progu drgawkowego

• zwiotczenie mięśni szkieletowych

• zwolnienie i spłycenie oddechu

• obniżenie ciśnienia tętniczego krwi- hipotonię ortostatyczną

• hipotermia

• śpiączka

• oczopląs, dyzartrię, niezborność ruchów, upośledzenie pamięci i uwagi,

Podczas, której mogą pojawić się wilgotne rzężenia płuc wskazujące na obrzęk płuc. Może też pojawić się zachłystowe zapalenie płuc z gorączką. Zaś zmniejszenie wymiany pęcherzykowej poprzez zahamowanie ośrodka oddechowego powoduje obniżenie ciśnienia parcjalnego tlenu (sinica) i kwasicę. Obrzęk mózgu przyczynia się do utrzymywania się śpiączki. 
 
5.Zatrucie przewlekłe  (zażywane doustnie )

Przewlekle stosowanie leków z tej grupy, które często przypomina ten stan upojenie alkoholem, doprowadza do
 

• upośledzenia krytycyzmu i zapamiętywania

• zawrotów głowy

• senności

• zmienności nastrojów

• drażliwości

• depresji

Doprowadza też do powstania zależności psychicznej i bardzo silnej zależności fizycznej.

6.Objawy ich przewlekłego stosowania:

- znikanie domowych środków uspokajających i uśmierzających 
- niewyraźna mowa (“splątany język”)
- halucynacje
- wymioty
- spowolnienie reakcji i zachowania

7.Podział barbituranów

IV.Bibliografia

„Vademecum Zatruć” Robert H.Dreisbach,MD,PhD William O.Robertson, MD; Warszawa 1995r Wyd. Lekarskie PZWL

Leki Nasenne - artykuł dr. n. med. Pawła Grzesiowskiego i mgr. Jarosława Walorego z Uniwersytetu Jagiellońskiego

„Ostre zatrucia - leki nasenne i psychotropowe”aut. Jacek Rzepecki

WWW.RatownictwoMedyczne.Friko.pl (Toksykologia)

WWW.leki-informacje.pl

---