Kwas fusydowy (antybiotyki=terpeny)
Makrolidy: erytromycyna, klarytromycyna i azytromycyna
|
|
The macrolides: erythromycin, clarithromycin, and azithromycin
Salvador Alvarez-Elcoro, Mark J. Enzler
Mayo Clinic Proceedings, 1999; 74: 613-634
Data utworzenia: 05.11.2001
Ostatnia modyfikacja: 18.04.2008
Pobierz PDF
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Pediatria 2000/03, Medycyna Praktyczna 2000/03, Medycyna Praktyczna Chirurgia 2000/04
Tłumaczyła lek. med. Katarzyna Dzierżanowska-Fangrat
Konsultowała prof. dr hab. med. Danuta Dzierżanowska
Reprinted with kind permission of Mayo Clinic Proceedings
Spośród dostępnych na rynku antybiotyków makrolidowych w USA najczęściej stosuje się erytromycynę oraz dwa nowe leki - klarytromycynę i azytromycynę. Nowe makrolidy są półsyntetycznymi pochodnymi erytromycyny. Dzięki odpowiednim modyfikacjom struktury chemicznej odznaczają się szerszym zakresem aktywności przeciwbakteryjnej i lepszą penetracją do tkanek.
Erytromycyna
Cząsteczka erytromycyny, makrolidu uzyskanego ze Streptomyces erythreus, zawiera 14-członowy makrocykliczny pierścień laktonowy, do którego przyłączone są dwie reszty cukrowe - dezozamina i kladynoza. Podobnie jak inne makrolidy erytromycyna hamuje syntezę białek poprzez odwracalne wiązanie się z podjednostką 50S rybosomów wrażliwych drobnoustrojów (rys. 1). [1-3] Związanie antybiotyku z rybosomem prowadzi do dysocjacji transportowego RNA (tRNA), co uniemożliwia wydłużanie łańcucha peptydowego, a tym samym zaburza syntezę białka i hamuje wzrost bakterii. [4,5] Makrolidy są antybiotykami bakteriostatycznymi, ale w pewnych warunkach lub wobec niektórych drobnoustrojów mogą wywierać również działanie bakteriobójcze. [6,7] Erytromycyna zaburza wiązanie z rybosomami innych antybiotyków, takich jak linkomycyna lub chloramfenikol, co wskazuje na jednakowe lub bardzo podobne punkty uchwytu tych leków.
Rys. 1. Struktura chemiczna erytromycyny
Spektrum aktywności
Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej erytromycyny i innych makrolidów in vitro przedstawiono w tabeli 1.
Erytromycyna jest bardzo aktywna wobec paciorkowców beta-hemolizujących grupy A oraz Streptococcus pneumoniae (penicylinooporne szczepy S. pneumoniae często są oporne także na makrolidy). Większość innych paciorkowców beta-hemolizujących (z grup B, C, F i G) jest również wrażliwa na erytromycynę. Istnieją jednak regiony geograficzne poza USA, w których stwierdza się duży odsetek szczepów paciorkowców opornych na ten antybiotyk. [41,42]
Większość klinicznych izolatów S. aureus wrażliwych na metycylinę wykazuje też wrażliwość na erytromycynę. Wskutek częstego stosowania erytromycyny w szpitalach może się rozwinąć selektywna oporność S. aureus na ten antybiotyk. Metycylinooporne szczepy S. aureus (MRSA) są zwykle oporne na erytromycynę. Erytromycyna charakteryzuje się także niezmiennie dobrą aktywnością wobec niektórych bakterii Gram-ujemnych, takich jak Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae oraz Bordetella pertussis. Działa bakteriobójczo na Campylobacter jejuni, natomiast jej aktywność wobec H. influenzae jest mała. [43] W spektrum aktywności erytromycyny mieszczą się również Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia spp i niektóre szczepy z rodzaju Rickettsia.
Właściwości farmakologiczne i dawkowanie
Erytromycyna dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego. Zasadowa postać tego antybiotyku ulega rozkładowi pod wpływem kwasu solnego w żołądku, ale dostępne są różne formy farmaceutyczne powlekane związkami odpornymi na działanie kwasu, aby w formie niezmienionej mogła dotrzeć do jelita cienkiego. Estry erytromycyny i ich sole są bardziej stabilne w kwaśnym środowisku, tworzą stabilne zawiesiny w wodzie i są pozbawione smaku. [44] Posiłek opóźnia wchłanianie erytromycyny (nie dotyczy to estolanu). [45,46]
Erytromycyna wydalana jest głównie z żółcią - jedynie 2-5% antybiotyku zostaje wydalone z moczem. Stężenie w żółci może 10-krotnie przekraczać stężenie w osoczu. Erytromycyna dobrze penetruje do większości tkanek, z wyjątkiem mózgu oraz płynu mózgowo-rdzeniowego. Przenika również przez łożysko i jest wydzielana do mleka kobiecego. [47]
Okres półtrwania erytromycyny w surowicy wynosi 1,4 godziny, a stężenie terapeutyczne utrzymuje się przez 6 godzin. Zalecana dla dorosłych pacjentów dawka doustna wynosi 250-1000 mg co 6 godzin, natomiast dożylna - 0,5-1 g co 6 godzin; ta druga droga podawania leku ma jednak ograniczone zastosowanie ze względu na ryzyko zapalenia żyły (dla dzieci 20-50 mg/kg/24 h w 2-4 porcjach p.o. lub 4 dawkach podzielonych i.v. - przyp. red.).
Zastosowanie kliniczne
Erytromycyna jest lekiem z wyboru w leczeniu zakażeń M. pneumoniae, L. pneumophila, błonicy, krztuśca, zapalenia płuc lub spojówek wywołanych przez C. trachomatis oraz naczyniakowatości bakteryjnej. Ma również szereg istotnych zastosowań jako antybiotyk alternatywny wobec penicyliny G.
Erytromycynę stosuje się w leczeniu biegunki wywołanej zakażeniem C. jejuni. Należy jednak pamiętać, że jeśli podawanie antybiotyku rozpocznie się po 4 dniach po wystąpieniu pierwszych objawów choroby, nie wpływa on na jej przebieg. [48] Erytromycyna jest bezpieczniejsza od tetracyklin w leczeniu wywoływanych przez chlamydie zakażeń narządów miednicy mniejszej u kobiet ciężarnych. [49] Jest również skuteczna w eliminacji nosicielstwa maczugowców błonicy.
Do 1997 roku erytromycyna była stosowana alternatywnie do amoksycyliny w profilaktyce infekcyjnego zapalenia wsierdzia przed zabiegami dentystycznymi i innymi w obrębie jamy ustnej, przełyku i dróg oddechowych. Stosuje się ją również w nawrotach ostrej gorączki reumatycznej u osób uczulonych na penicylinę. [50]
W ostatnich zaleceniach American Heart Association dotyczących zapobiegania infekcyjnemu zapaleniu wsierdzia (p. Med. Prakt. 3/99, s. 21 i Med. Prakt. Ped. 5/99, s. 156 - przyp. red.), ze względu na skutki niepożądane (zaburzenia żołądkowo-jelitowe) oraz trudne do przewidzenia stężenie w osoczu różnych postaci erytromycyny, zastąpiono ją klindamycyną, cefalosporynami i nowymi makrolidami. Niektóre wskazania kliniczne do zastosowania erytromycyny zebrano w tabeli 2.
Skutki niepożądane
Erytromycyna jest antybiotykiem bezpiecznym, a większość skutków niepożądanych związanych z jej stosowaniem nie zagraża życiu. Do najczęstszych należą zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, kurczowe bóle brzucha oraz biegunka. Reakcje alergiczne, objawiające się osutką i eozynofilią, występują rzadko - najczęściej po estolanie erytromycyny (ale mogą się również zdarzyć w przypadku stosowania innych soli). Obraz kliniczny, przypisywany nadwrażliwości na estolan przypomina ostrą cholestazę, wirusowe zapalenie wątroby lub ostre zapalenie trzustki. [52]
Opisywano również przejściową utratę słuchu u chorych z upośledzoną czynnością nerek leczonych dożylnie erytromycyną w dużej dawce. [53,54] Zaburzenie to zazwyczaj całkowicie ustępowało po odstawieniu antybiotyku. U chorych otrzymujących erytromycynę dożylnie opisywano również częstoskurcz komorowy i wydłużenie odstępu QT. [55]
Erytromycyna hamuje metabolizm wielu leków, co prawdopodobnie jest wynikiem zaburzenia czynności układu enzymów cytochromu P-450 w wątrobie. W ten sposób może prowadzić do zwiększenia stężenia teofiliny [56], warfaryny [57], triazolamu, alfentanylu, bromokryptyny, karbamazepiny [58] i cyklosporyny [59] we krwi.
Klarytromycyna
Klarytromycyna należy do grupy nowych makrolidów. Pod względem struktury chemicznej przypomina erytromycynę. [60] Podobnie jak inne makrolidy, hamuje syntezę białek w komórkach wrażliwych bakterii poprzez odwracalne wiązanie się z podjednostką 50S rybosomów 70S. [1,2,61,62] W procesie syntezy klarytromycyny grupa hydroksylowa w pozycji C-6 cząsteczki erytromycyny jest zastępowana grupą metoksylową.
Cząsteczka klarytromycyny zawiera 14-członowy pierścień laktonowy, do którego dołączone są dwie reszty cukrowe warunkujące trwałość w środowisku kwaśnym oraz lepsze w porównaniu z erytromycyną właściwości przeciwbakteryjne i farmakokinetyczne (rys. 2). [4,7] Głównym metabolitem klarytromycyny jest aktywny 14-hydroksy-epimer, który prawdopodobnie działa synergistycznie lub addycyjnie z antybiotykiem macierzystym wobec niektórych drobnoustrojów. [7,63-66]
Rys. 2. Struktura chemiczna klarytromycyny
Spektrum aktywności
Aktywność in vitro erytromycyny, klarytromycyny i azytromycyny wobec różnych gatunków bakterii tlenowych i beztlenowych przedstawiono w tabeli 1. [8,10,15,67-70] Ogólnie zakres działania przeciwbakteryjnego klarytromycyny jest podobny jak w przypadku erytromycyny, jednak jej aktywność wobec niektórych drobnoustrojów chorobotwórczych jest znacznie większa. W stężeniu osiąganym po podaniu standardowej dawki doustnej klarytromycyna hamuje wzrost S. pneumoniae, paciorkowców zieleniących oraz paciorkowców grupy A w stopniu porównywalnym z erytromycyną. Podobnie jak inne makrolidy klarytromycyna jest aktywna wobec wrażliwych na penicylinę szczepów S. pneumoniae.
Umiarkowanie wrażliwe i oporne na penicylinę szczepy S. pneumoniae są natomiast oporne na klarytromycynę i inne makrolidy. Klarytromycyna jest także nieaktywna wobec MRSA. Gronkowce i paciorkowce oporne na erytromycynę bardzo często wykazują krzyżową oporność na klarytromycynę. Klarytromycyna hamuje wzrost M. pneumoniae, L. pneumophila i C. pneumoniae w stężeniu mniejszym niż erytromycyna. [71-73]
Większość tlenowych bakterii Gram-ujemnych (takich jak Escherichia coli, Pseudomonas spp i Salmonella) jest oporna zarówno na klarytromycynę, jak i erytromycynę. W porównaniu z erytromycyną, klarytromycyna wykazuje większą aktywność wobec innych bakterii Gram-ujemnych, w tym Haemophilus influenzae. Na ten ostatni drobnoustrój działa także 14-hydroksy-metabolit klarytromycyny [63,64] - wywiera on efekt synergistyczny lub addycyjny z antybiotykiem macierzystym, dzięki czemu minimalne stężenie hamujące (MIC) jest znacząco mniejsze. Znaczenie kliniczne tego czynnego metabolitu nie zostało dotąd ostatecznie wyjaśnione. Z ostatnich doniesień wynika, że odsetek szczepów H. influenzae opornych na klarytromycynę się zwiększa. [74-77] Klarytromycyna jest również aktywna wobec szczepów Moraxella catarrhalis wytwarzających beta-laktamazy, jak i beta-laktamazoujemnych. [78-80]
Klarytromycyna jest aktywna wobec prątków nietypowych. Stężenie antybiotyku osiągane w tkance płucnej i makrofagach hamuje wzrost Mycobacterium avium-intracellulare (M. avium complex - MAC) - minimalne stężenie hamujące wzrost 90% izolatów klinicznych (MIC90) wynosi 4 ug/ml. Aktywność klarytromycyny wobec tych drobnoustrojów jest większa, gdy podaje się ją łącznie z innymi lekami, takimi jak etambutol, ryfampicyna czy ryfabutyna. [81,82] In vitro klarytromycyna jest również aktywna wobec M. chelonae, M. fortuitum, M. abscessus, M. kansasii, M. gordonae, M. scrofulaceum i M. szulgai. [36]
Klarytromycyna wykazuje in vitro aktywność także wobec Toxoplasma gondii, Borrelia burgdorferi oraz Babesia microti, nie wiadomo jednak, czy obserwacje te mają znaczenie kliniczne. [37,83-85] Antybiotyk ten jest również aktywny in vitro wobec drobnoustrojów odpowiedzialnych za zakażenia przenoszone drogą płciową, takich jak C. trachomatis, N. gonorrhoeae i U. urealyticum, aczkolwiek aktywność klarytromycyny wobec bakterii w rodzaju Neisseria jest mniejsza niż azytromycyny. [85,86]
Właściwości farmakologiczne i dawkowanie
Klarytromycyna jest trwała w środowisku kwaśnym i najlepiej ze wszystkich makrolidów wchłania się z przewodu pokarmowego, niezależnie od spożywania posiłków. Jej dostępność biologiczna wynosi 50%, a stan równowagi ustala się zwykle po 5 dawkach. [87-89] Klarytromycyna podlega szybkiej biotransformacji, w wyniku której powstaje aktywny 14-hydroksy-metabolit, osiągający maksymalne stężenie w surowicy po około 3 godzinach od podania leku. [89]
Klarytromycyna gromadzi się w tkankach, a stosunek stężenia tkankowego do stężenia w surowicy (tissue-serum ratio - TSR) jest większy niż w przypadku erytromycyny, mniejszy niż w przypadku azytromycyny i waha się w zależności od rodzaju tkanki (płuca, migdałki podniebienne, błona śluzowa nosa) od 0,5 do 30. [90-92] Klarytromycyna dobrze wnika również do makrofagów płucnych i neutrofilów. Maksymalne stężenie w surowicy w stanie równowagi dynamicznej w czasie doustnego stosowania leku w dawce 250 lub 500 mg co 12 godzin wynosi średnio odpowiednio 1 ug/ml i 2-3 ug/ml. [93] Długi okres biologicznego półtrwania klarytromycyny i jej aktywnego 14-hydroksy-metabolitu umożliwia podawanie leku 2 razy na dobę. Właściwości farmakokinetyczne erytromycyny, klarytromycyny i azytromycyny przedstawiono w tabeli 3. i tabeli 4.
Klarytromycyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie przez układ enzymów cytochromu P-450 i wraz z 14-hydroksy-metabolitem wydalana przez nerki [93], w związku z czym większość macierzystego antybiotyku i jego metabolitu wykrywa się w moczu. Upośledzenie czynności nerek prowadzi do znacznego wydłużenia okresu biologicznego półtrwania klarytromycyny, dlatego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się modyfikację dawkowania leku. [100]
Klarytromycynę stosuje się zazwyczaj w dawce 250-500 mg 2 razy na dobę przez 7-14 dni (u dzieci 15 mg/kg/24 h w 2 dawkach podzielonych - przyp. red.). U chorych z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby i prawidłową czynnością nerek nie trzeba zmniejszać dawki antybiotyku. [101] Natomiast w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby nie powinno się stosować klarytromycyny, ponieważ nie powstaje wtedy aktywny metabolit. Klarytromycyna nie jest obecnie dostępna w formie dożylnej (w USA; w Polsce jest dostępny również preparat dożylny klarytromycyny - przyp. red.).
Zastosowanie kliniczne
Podobnie jak erytromycynę i inne makrolidy, klarytromycynę stosuje się w leczeniu różnych zakażeń górnych i dolnych dróg oddechowych, takich jak zapalenie zatok przynosowych lub gardła, ostre zapalenie oskrzeli, zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli oraz pozaszpitalne zapalenie płuc wywołane przez typowe i nietypowe drobnoustroje. [60,102-108] Klarytromycyna i inne makrolidy są często stosowane empirycznie w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc, ze względu na duży udział drobnoustrojów nietypowych.
W leczeniu zakażeń górnych i dolnych dróg oddechowych klarytromycyna jest równie skuteczna, jak erytromycyna, penicylina, ampicylina, amoksycylina i cefalosporyny. [106,109-114] Wydaje się, że jest nieco lepiej tolerowana od erytromycyny i rzadziej wywołuje zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. [102] W łagodnych i średnio ciężkich zakażeniach skóry i tkanek miękkich skuteczność klarytromycyny i erytromycyny była podobna (96% vs 88%), a zaburzenia żołądkowo-jelitowe występowały ze zbliżoną częstością. [91,115-119]
Zakażenie prątkami nietypowymi (Mycobacterium avium complex - MAC) jest częste w zaawansowanym okresie zakażenia HIV - występuje u 22% chorych na AIDS.120 W dużym badaniu przeprowadzonym w USA stwierdzono, że jest ono trzecią co do częstości - po zapaleniu płuc wywoływanym przez Pneumocystis carinii i mięsaku Kaposiego - chorobą wskaźnikową AIDS. W badaniu klinicznym z randomizowaną grupą kontrolną i z placebo Dautzenberg i wsp. dowiedli, że klarytromycyna stosowana w monoterapii zmniejsza częstość występowania bakteriemii MAC u chorych na AIDS. [121] W innym badaniu ci sami autorzy wykazali skuteczność klarytromycyny w dużych dawkach (1500-2000 mg/d) w leczeniu rozsianego zakażenia MAC u dorosłych chorych; eliminację drobnoustroju uzyskano, w zależności od dawki, u 63-98% chorych. [122]
Badania kliniczne dotyczące leczenia rozsianych zakażeń MAC u chorych na AIDS wykazały skuteczność klarytromycyny stosowanej w połączeniu z innymi lekami. [123] Klarytromycyna działa synergistycznie z etambutolem i ryfampicyną, a addycyjnie z klofazyminą. Terapia klarytromycyną w połączeniu z etambutolem i ryfabutyną dawała lepszy efekt kliniczny w porównaniu z czterolekowym schematem leczenia niezawierającym makrolidu - prowadziła do poprawy stanu ogólnego i zahamowania utraty masy ciała oraz zwiększała przeżywalność chorych na AIDS zakażonych MAC. [124] Obserwacje te potwierdzają również najnowsze badania. [125]
Dołączenie klofazyminy do klarytromycyny i etambutolu nie zwiększyło natomiast skuteczności terapii. [126] Wcześniejsze badania wykazały, że czas przeżycia chorych leczonych klarytromycyną w dawce 2 razy 500 mg/d jest dłuższy niż chorych otrzymujących dawkę dwukrotnie większą (2 razy 1000 mg/d). [123,127] Skuteczność klarytromycyny w dawkach 2 razy 1000 mg/d lub 2 razy 750 mg/d była podobna. [128]
W opublikowanych ostatnio wytycznych US Public Health Service dotyczących leczenia rozsianych zakażeń MAC u chorych na AIDS zaleca się stosowanie klarytromycyny lub azytromycyny łącznie z co najmniej jednym lekiem o udowodnionej aktywności wobec MAC, takim jak ryfabutyna lub etambutol. [129-132] W najnowszym badaniu porównawczym z randomizacją, przeprowadzonym metodą otwartej próby, oceniono skuteczność azytromycyny z etambutolem i klarytromycyny z etambutolem w leczeniu bakteriemii MAC u chorych na AIDS. Stwierdzono, że terapia skojarzona z zastosowaniem klarytromycyny znacznie częściej prowadziła do eliminacji zakażenia (87,5% vs 37,5%). [132] Klarytromycyna odgrywa również bardzo istotną rolę w leczeniu zakażeń MAC u chorych niezakażonych HIV. [133,134]
Klarytromycyna skutecznie zapobiega zakażeniom MAC u chorych w zaawansowanym okresie zakażenia HIV. W prospektywnym badaniu z randomizowaną grupą kontrolną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo, skuteczność tę oceniono na 69%. [135] Inne badania wykazały, że klarytromycyna stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z ryfabutyną nie tylko zapobiega zakażeniom MAC u chorych na AIDS, ale również wydłuża ich czas przeżycia. [136,137] W jednym z dużych badań prospektywnych stwierdzono natomiast, że klarytromycyna w monoterapii jest równie skuteczna jak leczenie skojarzone klarytromycyną i ryfabutyną. [138] U 29-58% chorych, u których mimo profilaktycznego stosowania klarytromycyny doszło do rozsianego zakażenia MAC, stwierdzano obecność prątków lekoopornych. [135,138] Oporność na klarytromycynę bardzo często oznacza również krzyżową oporność na inne makrolidy, w tym azytromycynę, a to z kolei istotnie utrudnia leczenie nietypowych mykobakterioz (MAC). [139]
Klarytromycynę stosuje się z powodzeniem również w leczeniu zakażeń prątkami szybko rosnącymi, takimi jak M. fortuitum i M. chelonae. [140-148] W kilku doniesieniach opisywano skuteczność schematów wielolekowych zawierających ten antybiotyk. In vitro klarytromycyna wykazuje również aktywność wobec M. leprae. Silne działanie bakteriobójcze wobec tego drobnoustroju zaobserwowano w doświadczeniach na gryzoniach (model trądu obejmującego poduszeczkę łapy zwierzęcia). [149] Nieliczne badania kliniczne wykazały, że klarytromycyna może odegrać istotną rolę jako składnik wielolekowych schematów leczenia trądu. [150-153]
Helicobacter pylori jest jednym z najważniejszych czynników etiologicznych zapalenia błony śluzowej żołądka, a eradykacja tej bakterii może prowadzić do wygojenia wrzodów trawiennych. Klarytromycyna daje bardzo dobre efekty w leczeniu zakażeń H. pylori. [154-156] Monoterapia tym antybiotykiem prowadziła do eradykacji H. pylori u 15-54% chorych, zależnie od dawki. [157] W jednym z badań terapia trójlekowa klarytromycyną, tetracykliną i solami bizmutu spowodowała eradykację u 72% leczonych. [158] Logan i wsp. uzyskali eradykację (potwierdzoną badaniem po 4 tygodniach od zakończenia leczenia) u 78% pacjentów, dzięki 2-tygodniowej terapii klarytromycyną w połączeniu z omeprazolem. [159,160] Dobre efekty w leczeniu zakażenia H. pylori daje również zastosowanie klarytromycyny z metronidazolem i ranitydyną. [161]
Wstępne wyniki badań wskazują, że klarytromycyna i pozostałe makrolidy mogą odegrać pewną rolę w leczeniu innych chorób zakaźnych, takich jak: toksoplazmoza, babezjoza, naczyniakowatość bakteryjna i krętkowice. [162-168]
Skutki niepożądane
Podobnie jak inne makrolidy, klarytromycyna jest antybiotykiem stosunkowo nietoksycznym. [169] Sporadycznie wywołuje nudności, biegunkę, ból brzucha, metaliczny posmak oraz ból głowy. Badania porównawcze wykazały, że skutki niepożądane występują rzadziej u chorych leczonych klarytromycyną niż erytromycyną. [102] Odchylenia w badaniach laboratoryjnych, takie jak leukopenia i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu, są niewielkie i przejściowe. Opisywano również pojedyncze przypadki zapalenia trzustki, zespołu miastenicznego, cholestazy wątrobowej oraz piorunującej niewydolności wątroby. [170-173]
U chorych w podeszłym wieku leczonych klarytromycyną w dużej dawce (1000 mg 2 razy dziennie) z powodu zapalenia płuc wywołanego przez prątki nietypowe obserwowano poważne skutki niepożądane: nudności, wymioty, metaliczny posmak, nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych oraz objawy toksyczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego. [174] Po zmniejszeniu dawki antybiotyku o połowę (500 mg 2 razy dziennie) większość chorych dobrze znosiła leczenie. Podobna dawka była również lepiej tolerowana przez chorych na AIDS leczonych z powodu rozsianych zakażeń MAC. [175] Większość dobrze znosiła dawki do 2000 mg/d, natomiast chorzy otrzymujący 3000 mg/d skarżyli się na silny ból brzucha.
Skutki niepożądane leczenia klarytromycyną, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha i osutka, częściej występują u osób zakażonych HIV; opisywano u nich również poważne zaburzenia hematologiczne. [164]
Pod względem bezpieczeństwa stosowania w ciąży klarytromycyna należy do kategorii C. Nie przeprowadzono dotąd badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego antybiotyku u dzieci do 12. roku życia (w Polsce antybiotyk ten jest zarejestrowany dla dzieci od 7. mż. - przyp. red.). [176] Podobnie jak erytromycyna, klarytromycyna, hamując czynność układu enzymów cytochromu P-450, daje poważne interakcje z wieloma lekami metabolizowanymi w wątrobie, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Pod wpływem klarytromycyny bardzo istotnym zmianom podlega stężenie karbamazepiny. Możliwe są również interakcje z teofiliną, kofeiną, digoksyną, triazolamem, ergotaminą, cyklosporyną, warfaryną, astemizolem, terfanadyną, kwasem walproinowym, dizopiramidem, midazolamem i nikotyną. [90,94,166,177-186], Stwierdzono także, iż klarytromycyna zmniejsza stężenie zydowudyny [7,187-190] i innych leków przeciwretrowirusowych. [191]
Azytromycyna
Azytromycyna jest nowym makrolidem, który opracowano z myślą o uniknięciu niektórych wad erytromycyny, takich jak zła tolerancja i niekorzystne właściwości farmakokinetyczne oraz stosunkowo wąski zakres aktywności przeciwbakteryjnej. Azytromycyna, należąca do azolidów, ma 15-członowy pierścień, powstały w wyniku włączenia do pierścienia laktonowego erytromycyny grupy aminowej (rys. 3). Azytromycyna odznacza się unikatowymi właściwościami farmakokinetycznymi - osiąga duże stężenie w tkankach, co umożliwia skrócenie terapii do 3-5 dni, a w zakażeniach układu moczowo-płciowego wywoływanych przez chlamydie stosuje się pojedynczą dawkę tego antybiotyku.
Rys. 3. Struktura chemiczna azytromycyny
Spektrum aktywności
Spektrum aktywności azytromycyny i innych makrolidów przedstawiono w tabeli 1. Szczepy S. aureus wrażliwe na erytromycynę i penicylinę zwykle są również wrażliwe na azytromycynę, natomiast szczepy metycylinooporne (MRSA) i S. epidermidis często są oporne na ten antybiotyk. Podobnie jak w przypadku erytromycyny i klarytromycyny, paciorkowce beta-hemolizujące grupy A są zazwyczaj wrażliwe na azytromycynę, istnieją jednak regiony (zwłaszcza w Japonii i Europie), gdzie stwierdza się duży odsetek szczepów opornych na makrolidy. Paciorkowce zieleniące wykazują zróżnicowaną wrażliwość na makrolidy, natomiast enterokoki (E. faecalis i E. faecium) są na nie całkowicie oporne.
Wrażliwe na penicylinę szczepy S. pneumoniae są zazwyczaj wrażliwe na wszystkie makrolidy, natomiast szczepy umiarkowanie i wysoce oporne na penicylinę często są również oporne na makrolidy. Oporność S. pneumoniae na makrolidy ma charakter krzyżowy - oporność na erytromycynę oznacza również oporność na klarytromycynę i azytromycynę. Maczugowce są oporne na azytromycynę i erytromycynę, wykazują natomiast umiarkowaną wrażliwość na klarytromycynę. Kliniczne izolaty Listeria monocytogenes są umiarkowanie wrażliwe na azytromycynę, a bardziej - na erytromycynę i klarytromycynę.
Azytromycyna charakteryzuje się większą aktywnością wobec H. influenzae w porównaniu z klarytromycyną (do 20% szczepów opornych) i erytromycyną (praktycznie całkowita oporność). Podobnie jak w przypadku innych makrolidów, wszystkie izolaty M. catarrhalis są wrażliwe na azytromycynę.
Azytromycyna jest aktywna wobec drobnoustrojów nietypowych wywołujących zakażenia układu oddechowego - M. pneumoniae, C. pneumoniae oraz Legionella spp; wobec tego ostatniego drobnoustroju jest najaktywniejszym makrolidem. Spektrum działania azytromycyny obejmuje również drobnoustroje wywołujące zakażenia układu moczowo-płciowego, takie jak: C. trachomatis, U. urealyticum, N. gonorrhoeae i T. pallidum.
Spośród dostępnych na rynku makrolidów najlepszą aktywność in vitro wobec prątków nietypowych (w tym również szybko rosnących [36]) wykazuje klarytromycyna. [33,192-194], W przeciwieństwie do niej azytromycyna nie jest aktywna wobec M. leprae. [195,196]
Farmakokinetyka
Azytromycyna jest bardziej trwała od erytromycyny w kwaśnym środowisku żołądka. [197] Profil farmakokinetyczny wskazuje, że antybiotyk bardzo szybko przedostaje się z krwi do przedziałów wewnątrzkomórkowych, a następnie jest z nich powoli uwalniany. Dostępność biologiczna badana u zdrowych ochotników, którzy przyjmowali na czczo 500 mg antybiotyku, wynosiła 37%, [92] a maksymalne stężenie w surowicy, osiągane 2,5 godziny po podaniu leku - 0,4-0,45 mg/l. [92198] Duża część dawki szybko penetruje do tkanek, o czym świadczy stężenie antybiotyku w surowicy w stanie równowagi dynamicznej wynoszące po upływie 2-4 godzin 0,64 ug/ml, po 10-12 godzin - 0,1 ug/ml, a po 72-96 godzin - 0,012 ug/ml.
Stężenie w tkankach i płynach ustrojowych uzyskiwane w stanie równowagi dynamicznej jest bardzo duże w porównaniu ze stężeniem w surowicy - w płucach wynosi 4,0 ug/ml po 72-96 godzin (współczynnik stężeń w tkankach i surowicy [tissue-serum ratio - TSR]: >100), w plwocinie - 2,9 ug/ml po 10-12 godzinach (TSR: 30), w szyjce macicy - 2,8 ug/ml po 19 godzinach (TSR: 70), w skórze - 0,4 ug/ml po 72-96 godzinach (TSR: 35). In vitro azytromycyna utrzymuje się w neutrofilach przez kilka godzin po eliminacji antybiotyku z przestrzeni zewnątrzkomórkowej, a jej uwalnianie jest stymulowane przez fagocytozę. [199]
Azytromycyna w postaci kapsułek gorzej wchłania się z przewodu pokarmowego w obecności pokarmu. Posiłek nie wpływa natomiast na wchłanianie antybiotyku w formie tabletek. W porównaniu z klarytromycyną i erytromycyną, azytromycyna osiąga mniejsze stężenie maksymalne w surowicy.
Zawiesina doustna azytromycyny zawiera 100 lub 200 mg antybiotyku w 5 ml. Badania nad farmakokinetyką przeprowadzone u dzieci, które pierwszego dnia otrzymywały antybiotyk w dawce 10 mg/kg, a od 2. do 5. dnia - 5 mg/kg, wykazały podobne stężenie azytromycyny w tkankach i surowicy jak u dorosłych ochotników leczonych według podobnego schematu. [200,201] Azytromycyna w postaci zawiesiny dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, niezależnie od przyjmowania posiłków. [202]
Właściwości farmakokinetyczne azytromycyny po podaniu jednorazowej dawki 500 mg w jednogodzinnym wlewie dożylnym zbadano u 12 chorych leczonych w szpitalu z powodu zapalenia płuc. Średnie (ą odchylenie standardowe) maksymalne stężenie leku w surowicy wynosiło 3,63 +/-1,60 ug/ml, średnie stężenie pomiędzy kolejnymi dawkami - 0,20 +/-0,15 ug/ml, a pole pod krzywą zależności stężenia leku w surowicy od czasu - 9,60 +/-4,80 ug x h/ml. [99]
Stężenie azytromycyny w makrofagach płucnych, neutrofilach, tkance migdałków podniebiennych oraz narządach miednicy i narządach płciowych utrzymuje się na podwyższonym poziomie przez dłuższy czas - średni okres biologicznego półtrwania antybiotyku w tkankach wynosi 2-4 dni. Dzięki tej właściwości choroby przenoszone drogą płciową można leczyć jednorazową dawką azytromycyny, a terapię zakażeń skóry, tkanek miękkich i niektórych zakażeń układu oddechowego skrócić do 3-5 dni. Azytromycyna dobrze penetruje do tkanki mózgowej, natomiast prawie wcale nie wykrywa się jej w ciele szklistym i płynie mózgowo-rdzeniowym. [203] Parametry farmakokinetyczne i inne właściwości makrolidów przedstawiono w tabeli 3. i tabeli 4.
Metabolizm i wydalanie
Większość wchłoniętego antybiotyku wydalana jest w formie niezmienionej, głównie w stolcu. Wydaje się, że żaden z metabolitów azytromycyny nie ma istotnego działania przeciwbakteryjnego. [204] Po 24 godzinach od podania 500 mg azytromycyny w moczu wykrywa się mniej niż 7% antybiotyku w postaci niezmienionej, w związku z czym uważa się, że ta droga eliminacji nie odgrywa istotnej roli. [198] U chorych z marskością wątroby w stadium A lub B (wg klasyfikacji Childa - przyp. red.) nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania antybiotyku. [205]
Interakcje lekowe
Interakcje azytromycyny z innymi lekami zostały szczegółowo omówione w innym artykule. [206] Badania kliniczne i farmakokinetyczne wykazały, że azytromycyna nie wchodzi w istotne interakcje z takimi lekami, jak karbamazepina [207], teofilina [208,209], midazolam [185,210], terfenadyna [211,212], zydowudyna [213] i cymetydyna [214]. Stwierdzono również, że wchłanianie azytromycyny nie zmienia się pod wpływem przyjmowanych równocześnie leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego. [206]
Zastosowanie kliniczne u dzieci
Liczne badania kliniczne udokumentowały bezpieczeństwo stosowania u dzieci azytromycyny w zawiesinie w łącznej dawce 30 mg/kg podanej w ciągu 3 dni. Analizując wyniki badań klinicznych fazy I i badań porównawczych przeprowadzonych na całym świecie u 2655 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 16 lat, skutki niepożądane stwierdzono u 8,7% chorych leczonych azytromycyną oraz u 9,8% otrzymujących porównywany preparat. Jedyne skutki niepożądane o umiarkowanym nasileniu dotyczyły przewodu pokarmowego i występowały u 5,3% dzieci leczonych azytromycyną oraz u 6,5% chorych otrzymujących inne antybiotyki. [215] Działania niepożądane były przyczyną przedwczesnego zakończenia terapii u 1,3% dzieci, którym podawano azytromycynę i u 1,7% chorych leczonych innymi antybiotykami.
Zapalenie gardła i migdałków
Zapalenie gardła i migdałków jest częstą chorobą u dzieci (zwłaszcza w wieku 5-15 lat), a jednym z jej ważniejszych czynników etiologicznych są paciorkowce grupy A. Lekiem z wyboru w leczeniu anginy paciorkowcowej jest penicylina - aktywna wobec wszystkich szczepów Streptococcus pyogenes (nie stwierdzono oporności) i skuteczna - jak wykazały badania kliniczne - w leczeniu anginy i zapobieganiu gorączce reumatycznej. Antybiotykiem, który można zastosować zamiast penicyliny w leczeniu anginy paciorkowcowej, jest erytromycyna, jednak działania niepożądane (głównie zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego) i nieprzestrzeganie przez chorych zasad terapii ograniczają jej zastosowanie. Paciorkowce grupy A (w USA) i M. catarrhalis są wrażliwe na erytromycynę, natomiast H. influenzae jest na nią oporny.
Badania dotyczące leczenia zapalenia gardła i migdałków u dzieci wykazały, że skuteczność azytromycyny w dawce łącznej 30 mg/kg, podanej w ciągu 3-5 dni była w niektórych przypadkach mniejsza niż skuteczność 10-dniowej terapii penicyliną V, co mogło być wynikiem oporności na makrolidy; w jednym z badań odsetek opornych szczepów wynosił aż 17%. [216-219] W 2 dużych wieloośrodkowych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby stwierdzono, że 5-dniowe leczenie azytromycyną w dawce 12 mg/kg/d było skuteczniejsze od 10-dniowej terapii penicyliną V. [219,220] Wyniki tych badań stały się podstawą do zalecenia takiego dawkowania azytromycyny u dzieci chorych na anginę, których nie można leczyć penicyliną. Nie ma na razie danych na temat skuteczności azytromycyny w zapobieganiu gorączce reumatycznej.
Zapalenie ucha środkowego
Na podstawie wyników posiewu wysięku z jamy bębenkowej uzyskanego przez diagnostyczne nakłucie błony bębenkowej ustalono, że do najczęstszych czynników etiologicznych ostrego zapalenia ucha środkowego u dzieci należą: S. pneumoniae (28%), H. influenzae (21%), M. catarrhalis (20%), paciorkowce grupy A (4%), S. aureus (3%) oraz inne bakterie (10%); u 10% chorych nie wyizolowano żadnego drobnoustroju. [221] Wprawdzie in vitro azytromycyna charakteryzuje się doskonałą aktywnością wobec większości wymienionych drobnoustrojów, [222] ale w badaniu przeprowadzonym przez McLinna i Williamsa [223] 16% izolatów S. pneumoniae odpowiedzialnych za zapalenie ucha środkowego było opornych na azytromycynę, a 31% - na penicylinę.
Mohs i wsp. stwierdzili, że 3-dniowe leczenie azytromycyną ostrego zapalenia ucha środkowego daje lepsze wyniki kliniczne niż 10-dniowa terapia amoksycyliną. [224] W wielu badaniach porównawczych wykazano, że skuteczność azytromycyny stosowanej przez 3-5 dni i amoksycyliny z klawulanianem podawanej przez 10 dni jest podobna, natomiast azytromycyna jest lepiej tolerowana. [225-231] Z kolei w badaniu przeprowadzonym metodą otwartej próby skuteczność kliniczna 3-dniowej terapii azytromycyną i 10-dniowej terapii cefaklorem była bardzo zbliżona, natomiast odsetek nawrotów był mniejszy w grupie leczonej cefaklorem. [232] W 34 przypadkach ostrego zapalenia ucha środkowego wywołanego przez H. influenzae (wszystkie izolaty wrażliwe na azytromycynę), bakteriologiczne niepowodzenie leczenia azytromycyną (brak eliminacji drobnoustrojów) stwierdzono aż u 71% chorych, co mogło być wynikiem zbyt małego stężenia antybiotyku w wysięku w jamie bębenkowej. [223]
Zakażenia układu oddechowego
W 3 badaniach klinicznych dotyczących leczenia zakażeń dolnych dróg oddechowych u dzieci stwierdzono, że 3-5-dniowa terapia azytromycyną była równie skuteczna (klinicznie), jak 10-dniowa kuracja erytromycyną lub amoksycyliną z klawulanianem, natomiast znamiennie rzadziej powodowała skutki niepożądane. [234-236]
Zakażenia skóry i tkanek miękkich
W leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich u dzieci azytromycyna okazała się równie skuteczna, jak dikloksacylina, flukloksacylina i cefaklor. [237,238]
Zastosowanie kliniczne u dorosłych
Choroby przenoszone drogą płciową
Zakażenia Chlamydia trachomatis. Liczne badania wykazały, że u kobiet i mężczyzn z rozpoznaniem choroby przenoszonej drogą płciową wywołanej zakażeniem C. trachomatis jednorazowe podanie azytromycyny w dawce 1 g daje taki sam efekt, jak tradycyjna terapia doksycykliną przyjmowaną doustnie 2 razy dziennie przez 7 dni (skuteczność kliniczna 88-100%). [239-246] Jednorazowa dawka 1 g azytromycyny jest na ogół dobrze tolerowana, a skutki niepożądane dotyczą głównie przewodu pokarmowego: biegunka (3,6%), nudności (2,6%) i ból brzucha (2,5%). [247]
Wielu specjalistów uważa, że zastosowanie jednorazowej dawki azytromycyny jest najbardziej ekonomicznym sposobem leczenia zakażeń C. trachomatis, zwłaszcza u chorych nieprzestrzegających zaleceń co do przyjmowania leków. [248-250]
Ziarnica weneryczna (lymphogranuloma venereum) jest stosunkowo rzadką w USA chorobą przenoszoną drogą płciową, wywoływaną typami serologicznymi L1, L2 lub L3 C. trachomatis. Wydaje się, że w jej leczeniu przydatnym alternatywnym lekiem może być azytromycyna, stosowana w wielokrotnych dawkach przez 2-3 tygodni, jednak niewiele jest danych klinicznych potwierdzających skuteczność tej metody. [51]
W 2 badaniach klinicznych obejmujących małą liczbę (łącznie 61) kobiet ciężarnych z zapaleniem szyjki macicy wywołanym zakażeniem C. trachomatis azytromycyna była całkowicie bezpieczna i równie skuteczna jak erytromycyna, natomiast znacznie lepiej tolerowana. [251,252]
Najczęstszą przyczyną nierzeżączkowego zapalenia cewki moczowej (nongonococcal urethritis - NGU) u mężczyzn jest zakażenie C. trachomatis (35-45%) lub U. urealyticum (15-25%); u około 30% chorych nie udaje się określić czynnika etiologicznego. Leczenie tradycyjne polega na podawaniu doksycykliny przez 7 dni. W badaniach porównawczych stwierdzono, że azytromycyna w dawce 1 g podanej jednorazowo lub w dawkach podzielonych na 3 dni była równie skuteczna jak 7-dniowa terapia doksycykliną (100 mg 2 razy dziennie), niezależnie od wyniku badania w kierunku C. trachomatis. [244,253-255] Obecnie zaleca się, aby NGU leczyć doksycykliną przez 7 dni lub azytromycyną w jednorazowej dawce 1 g. [51]
Zapalenie narządów miednicy. Przyczyną zapalenia narządów miednicy mogą być różne drobnoustroje, ale najczęściej stwierdza się zakażenie C. trachomatis i N. gonorrhoeae. Azytromycyna podawana dożylnie (w przypadku podejrzenia zakażenia beztlenowcami łącznie z metronidazolem) jest równie skuteczna, jak inne stosowane leki. Zalecany schemat leczenia polega na podawaniu azytromycyny przez 1-2 dni w dawce 500 mg/d dożylnie, a następnie kontynuowaniu terapii przez 5-6 dni doustnym preparatem tego antybiotyku w dawce 250 mg/d; cała kuracja trwa 7 dni. [256]
Rzeżączka. Narastająca oporność N. gonorrhoeae na penicylinę spowodowała, że antybiotyk ten nie jest już skuteczny w leczeniu rzeżączki. W USA zaleca się obecnie ceftriakson w jednorazowej dawce 125 mg (i.m.) lub jednorazową doustną dawkę cyprofloksacyny (500 mg), ofloksacyny (400 mg) lub cefiksymu (400 mg). Skuteczność tych schematów leczenia w niepowikłanej rzeżączce narządów płciowych, odbytu lub gardła wynosi 98-100%. [51]
W kilku badaniach klinicznych oceniano skuteczność azytromycyny (1 g p.o.) w leczeniu zakażeń N. gonorrhoeae. Eliminację drobnoustrojów uzyskano u 93-100% chorych. [241,257,258] W przypadkach, w których leczenie okazało się nieskuteczne, odpowiedzialne za zakażenie szczepy N. gonorrhoeae były wrażliwe na azytromycynę. Uważa się jednak, że odsetek eradykacji wynoszący 93% jest niezadowalający, dlatego nie powinno się stosować azytromycyny (w dawce 1 g) w leczeniu rzeżączki.
W badaniu obejmującym dużą grupę chorych na rzeżączkę, którego celem była ocena skuteczności jednorazowej dawki 2 g azytromycyny podanej doustnie, odsetek wyleczeń zakażeń cewki moczowej i szyjki macicy, gardła oraz odbytu wynosił odpowiednio: 98,9% (370 z 374 chorych), 100% (19) i 96,3% (26 z 27). [259] Niestety tak duża dawka często powodowała zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego - u 5% chorych leczonych dawką 1 g i aż u 20% chorych, którzy otrzymali 2 g. Z tego powodu nie zaleca się stosowania azytromycyny w jednorazowej dawce 2 g (p.o.) w leczeniu zakażeń N. gonorrhoeae. [242]
Kiła. Aktywność azytromycyny wobec T. pallidum potwierdzono w badaniach in vitro oraz doświadczeniach na zwierzętach (model kiły u królika). [260] Dane kliniczne na temat skuteczności azytromycyny w leczeniu kiły są jednak niewystarczające. [261,262]
Wrzód miękki. Badania kliniczne (w tym porównawcze) wykazały, że skuteczność azytromycyny w jednorazowej dawce 1 g (p.o.) w leczeniu wrzodu miękkiego wynosi 89-100% i jest podobna do skuteczności ceftriaksonu w jednorazowym wstrzyknięciu domięśniowym (250 mg) lub 7-dniowej terapii erytromycyną. [263-266] Ryzyko nawrotu choroby było zwiększone u pacjentów nieobrzezanych i zakażonych HIV. [264,266]
Ziarniniak pachwinowy. W leczeniu ziarniniaka pachwinowego (granuloma inguinale) dobre wyniki można uzyskać, podając codziennie przez kilka tygodni tetracykliny, erytromycynę, kotrimoksazol, chloramfenikol lub ceftriakson. W badaniu pilotowym, którym objęto małą grupę chorych, wszystkich wyleczono azytromycyną stosowaną przez tydzień w dawce 500 mg/d (4 chorych) lub 1 g/tydz. przez 4 tygodnie (7 chorych). [267] Po zakończeniu badania azytromycyną wyleczono jeszcze 17 innych chorych.
Zakażenia górnych dróg oddechowych
Zapalenie zatok przynosowych. W badaniu przeprowadzonym metodą otwartej próby azytromycyna w łącznej dawce 1,5 g podanej w ciągu 5 dni doprowadziła do ustąpienia objawów klinicznych u 86% chorych na zapalenie zatok przynosowych. [268] Badania porównawcze wykazały, że azytromycyna w dawce łącznej 1,5 g podanej w ciągu 3 lub 5 dni jest równie skuteczna jak 10-dniowa kuracja penicyliną fenoksymetylową, amoksycyliną lub erytromycyną. [269,270]
Angina paciorkowcowa. U osób dorosłych chorych na paciorkowcowe zapalenie gardła, azytromycyna stosowana w łącznej dawce 1,5 g w ciągu 5 dni była niemal równie skuteczna, jak 10-dniowa terapia penicyliną V. Skuteczność kliniczna w obu grupach wyniosła 99%, natomiast skuteczność bakteriologiczna (eliminacja zakażenia) była nieco mniejsza u chorych leczonych azytromycyną (91%) niż penicyliną (96%). Częstość serokonwersji w stosunku do streptolizyny O i DNazy B nie różniła się w obu badanych grupach. Warto wspomnieć, że autorzy tego badania wykluczyli z analizy 5 (2,2%) z 229 chorych ze względu na oporność wyizolowanych paciorkowców na azytromycynę. [271]
Zakażenia dolnych dróg oddechowych
Skuteczność azytromycyny i innych leków przeciwbakteryjnych w leczeniu zakażeń dolnych dróg oddechowych porównywano w wielu badaniach klinicznych. Daniel i wsp. wykazali, że 5-dniowa terapia azytromycyną daje podobne wyniki kliniczne, jak leczenie erytromycyną lub amoksycyliną przez 7-10 dni. [272] U chorych na pozaszpitalne zapalenie płuc lub zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli 5-dniowe leczenie azytromycyną jest równie skuteczne, jak 10-dniowa kuracja cefaklorem [273,274] lub amoksycyliną z klawulanianem [275].
W kilku innych badaniach zaobserwowano, że u chorych z zaostrzeniem przewlekłego zapalenia oskrzeli, pozaszpitalnym zapaleniem płuc lub ostrym zapaleniem oskrzeli stosowanie azytromycyny przez 3 dni daje taki sam wynik, jak 10-dniowa terapia amoksycyliną z klawulanianem [276], klarytromycyną [277] lub roksytromycyną [278].
Porównanie skuteczności azytromycyny (500 mg p.o. co tydzień) i penicyliny benzatynowej G (1,2 mln j. i.m. jednorazowo) w zapobieganiu zakażeniom układu oddechowego typowymi bakteriami u poborowych wykazało większą skuteczność azytromycyny. [279]
Zakażenia Chlamydia pneumoniae. Na podstawie wyników 7 badań (w tym 4 porównawczych) Hammerschlag i wsp. ocenili skuteczność azytromycyny w leczeniu pozaszpitalnych zapaleń płuc wywołanych przez C. pneumoniae u dorosłych, dzieci oraz dorosłych chorych leczonych w szpitalu. [280] Azytromycyna była równie skuteczna, jak porównywane z nią antybiotyki; zadowalającą odpowiedź kliniczną uzyskano u 83-91% chorych.
Dożylny preparat azytromycyny a pozaszpitalne zapalenie płuc. W oparciu o wyniki 2 dużych badań klinicznych oceniających skuteczność azytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc u chorych hospitalizowanych, w 1997 roku Food and Drug Administration (FDA - amerykańska instytucja rządowa rejestrująca i dopuszczająca do użytku leki i produkty spożywcze - przyp. red.) zezwoliła na jej dożylne stosowanie w terapii tej choroby. W jednym z tych badań wykazano, że azytromycyna jest równie skuteczna jak cefuroksym (i.v.) stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z erytromycyną. [256]
Dożylne preparaty azytromycyny zostały zatwierdzone do leczenia łagodnych i umiarkowanie ciężkich zapaleń płuc wywołanych zakażeniem C. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila, M. catarrhalis, S. aureus i S. pneumoniae u dorosłych, którzy w początkowej fazie terapii wymagają dożylnego podawania antybiotyku, a następnie mogą być leczeni doustnie (tzw. terapia sekwencyjna). Lek należy początkowo przez 2 dni (lub dłużej w zależności od sytuacji klinicznej) podawać dożylnie w dawce 500 mg/d, a następnie doustnie; łączny czas leczenia wynosi 7-10 dni. Z powodu wzrastającego w niektórych rejonach odsetka szczepów S. pneumoniae opornych na makrolidy należy unikać stosowania dożylnego preparatu azytromycyny w monoterapii ciężkiego pozaszpitalnego zapalenia płuc, zwłaszcza u pacjentów z licznymi chorobami towarzyszącymi, u których podejrzewa się lub potwierdzono zakażenie S. pneumoniae. Nie oceniono dotąd bezpieczeństwa i skuteczności dożylnych preparatów azytromycyny u dzieci do 16. roku życia.
Zakażenia skóry i tkanek miękkich
W wielu badaniach porównawczych wykazano, że w leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich u dorosłych azytromycyna jest równie skuteczna, jak 5-10-dniowa terapia cefalosporynami I generacji lub 7-dniowa kuracja erytromycyną lub dikloksacyliną. [281-284]
Azytromycyna w leczeniu zakażeń prątkami kompleksu Mycobacterium avium u chorych na AIDS
Badania lekowrażliwości wykazały podwyższone wartości MIC90 azytromycyny dla prątków z grupy Mycobacterium avium complex (MAC), jednak w leczeniu doświadczalnie zakażonych myszy uzyskano dobre wyniki. [34,285] W badaniu klinicznym fazy I bez grupy kontrolnej, obejmującym chorych na AIDS z zakażeniem MAC, wykazano znamienne zmniejszenie bakteriemii MAC u blisko 75% chorych leczonych azytromycyną przez przynajmniej 20 dni. [286]
Berry i wsp. nie zaobserwowali istotnej różnicy skuteczności terapii u chorych na AIDS, którzy otrzymywali azytromycynę w dawce 600 lub 1200 mg/d, poza tym że w grupie leczonej większą dawką znamiennie częściej występowały skutki niepożądane. [287] Jak wspomniano w części poświęconej klarytromycynie, w najnowszym badaniu porównującym skuteczność klarytromycyny i azytromycyny stosowanych wraz z etambutolem w leczeniu bakteriemii MAC znamiennie szybciej i częściej dochodziło do eliminacji prątków u chorych otrzymujących klarytromycynę. [132]
Narastająca oporność na makrolidy budzi obawy co do przyszłości leczenia zakażeń MAC u chorych na AIDS. Monoterapia klarytromycyną prowadzi do nawrotu zakażenia (potwierdzonego klinicznie i bakteriologicznie) w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. [121,288] Dlatego w przypadku rozsianego zakażenia MAC makrolidy należy stosować w połączeniu z przynajmniej jednym dodatkowym lekiem o udowodnionej aktywności wobec MAC, takim jak etambutol lub ryfabutyna. [289,290]
Azytromycyna w profilaktyce zakażeń prątkami kompleksu Mycobacterium avium u chorych na AIDS
Wprawdzie ryfabutyna była pierwszym lekiem, który zapobiegał zakażeniom MAC u chorych w późnym okresie AIDS, [291] jednak w kolejnych badaniach wykazano, że skuteczniejsza jest klarytromycyna. [131]
Azytromycyna w dawce 1200 mg raz w tygodniu była równie skuteczna, jak ryfabutyna w zapobieganiu zakażeniom MAC u chorych w późnym okresie AIDS. [292] Stosowana łącznie z ryfabutyną jest skuteczniejsza niż każdy z leków oddzielnie, jednak w przypadku terapii skojarzonej znacznie częściej występują skutki niepożądane. Azytromycyna była dobrze tolerowana i została ostatnio dopuszczona (podobnie jak klarytromycyna) jako lek pierwszego wyboru w profilaktyce zakażeń MAC. W przeciwieństwie do klarytromycyny, azytromycyna nie wchodzi w interakcje z innymi lekami.
Narastająca oporność prątków budzi coraz większe obawy co do skuteczności zapobiegania zakażeniom MAC u chorych na AIDS. Ostatnie badania wykazały, że u 9% pacjentów otrzymujących profilaktycznie azytromycynę i u 5% otrzymujących klarytromycynę dochodzi do bakteriemii MAC; u odpowiednio 11% i 58% tych chorych wyizolowano szczepy oporne na makrolidy. [292,293]
Azytromycyna w leczeniu zakażeń prątkami kompleksu Mycobacterium avium u chorych niezakażonych HIV
Griffith i wsp. przez 4 miesiące leczyli azytromycyną w dawce 600 mg/d 23 chorych z płucną postacią zakażenia MAC. [294] Ujemne wyniki posiewów plwociny lub znamienne zmniejszenie liczby wyhodowanych prątków uzyskano odpowiednio u 38% i 76% chorych. Skutki niepożądane ze strony przewodu pokarmowego wystąpiły jednak aż u 76% leczonych, a u 41% stwierdzono znaczny ubytek słuchu.
Ta sama grupa badaczy opublikowała wyniki kolejnego badania, w którym zmniejszono dobową dawkę azytromycyny do 300 mg, dzięki czemu uniknięto większości skutków niepożądanych. [295] Ujemne wyniki hodowli plwociny uzyskano u 13 z 17 chorych z płucną postacią zakażenia MAC (bez AIDS) leczonych przez 6 miesięcy azytromycyną w dawce 600 mg podawaną 3 razy w tygodniu łącznie z ryfabutyną i etambutolem (podawanymi codziennie) oraz streptomycyną (podawaną 2 razy w tygodniu przez kilka pierwszych tygodni). Jedynie u 4 chorych (o masie ciała do 50 kg) trzeba było zmniejszyć dawkę azytromycyny z powodu wystąpienia skutków niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego; nie zaobserwowano natomiast zaburzeń słuchu. [296]
Biegunka bakteryjna
Dur brzuszny. Wallace i wsp. zastosowali azytromycynę u 4 dorosłych chorych na dur brzuszny, u których stwierdzono bakteriemię Salmonella typhi. [296] U 3 z nich terapia zakończyła się niepowodzeniem. Autorzy wysunęli hipotezę, że nieskuteczność azytromycyny w leczeniu bakteriemii może wynikać ze zbyt małego stężenia antybiotyku w surowicy. Natomiast Butler i wsp. zastosowali azytromycynę u 43 chorych na dur brzuszny z bakteriemią i uzyskali poprawę u 86% z nich; podobne wyniki dało leczenie chloramfenikolem (poprawa u 88% z 33 chorych). [297] Wszystkie szczepy Salmonella wyizolowane w tym badaniu (n = 83) były wrażliwe na azytromycynę, a w obu badanych grupach bakteriemia ustąpiła w ciągu 8 dni leczenia. Jednak w celu określenia ostatecznej roli azytromycyny w leczeniu duru brzusznego konieczne są dalsze badania.
Zakażenia Campylobacter jejuni. Lekami z wyboru w leczeniu zakażeń przewodu pokarmowego wywołanych przez C. jejuni są chinolony. Erytromycyna może skrócić okres wydalania C. jejuni w stolcu, jednak nie zawsze prowadzi do znamiennej poprawy klinicznej. Obserwowana w niektórych częściach świata narastająca oporność na chinolony przy stale zadowalającej aktywności azytromycyny wobec C. jejuni sprawia, że azytromycyna może być alternatywnym lekiem w objawowej kampylobakteriozie. [30]
W badaniu porównującym skuteczność azytromycyny i cyprofloksacyny w leczeniu kampylobakteriozy u personelu wojskowego w Tajlandii dobrą odpowiedź kliniczną uzyskano u wszystkich 21 chorych otrzymujących azytromycynę, natomiast u 2 z 21 pacjentów leczonych cyprofloksacyną nie odnotowano poprawy. [298] Połowa z 44 wyizolowanych szczepów C jejuni była oporna na cyprofloksacynę. Zastosowanie azytromycyny w leczeniu kampylobakteriozy ogranicza narastający odsetek szczepów opornych. Wykazana ostatnio w Tajlandii rosnąca oporność na chinolony wiąże się również z narastającą opornością na azytromycynę: 69% i 31% z 29 wyizolowanych szczepów C. jejuni było opornych odpowiednio na cyprofloksacynę i azytromycynę. [299]
Zakażenia pałeczkami Shigella. W badaniach in vitro wykazano, że azytromycyna jest bardzo aktywna wobec patogenów przewodu pokarmowego, takich jak: E. coli, Shigella i Campylobacter. [31] Azytromycyna okazała się równie skuteczna jak cyprofloksacyna w leczeniu umiarkowanych i ciężkich biegunek wywołanych przez lekooporne szczepy Shigella (odpowiednio 82% wyleczeń w grupie 34 chorych vs 89% z 36 pacjentów). [300] Ponadto wykazano przydatność profilaktycznego podawania azytromycyny w zapobieganiu epidemii czerwonki bakteryjnej w obozie uchodźców w Kenii. [301]
Jaglica
Jaglica to przewlekłe ziarninujące zapalenie spojówek wywoływane przez C. trachomatis; jest to najczęstsza na świecie przyczyna utraty wzroku, której można zapobiegać. Zalecane ostatnio leczenie jaglicy polega na miejscowym stosowaniu maści zawierającej tetracyklinę przez przynajmniej 6 tygodni lub przez 5 kolejnych dni co miesiąc przez pół roku. Te metody leczenia są trudne do zrealizowania w dużych grupach ludności zamieszkującej tereny słabo rozwinięte. Często są niewygodne; szczególnie trudne jest podawanie leków do worka spojówkowego (zwłaszcza u małych dzieci).
W badaniu (jednostronnie ślepa próba, z randomizowaną grupą kontrolną) przeprowadzonym w Gambii porównywano skuteczność w leczeniu ciężkiej jaglicy azytromycyny stosowanej doustnie w jednorazowej dawce oraz tetracykliny stosowanej miejscowo z dodatkiem erytromycyny lub bez. [302] Po 6 miesiącach wyniki leczenia były podobne w obu grupach - choroba ustąpiła u odpowiednio 78% i 72% badanych. Dawson i wsp. w przeprowadzonym w Egipcie badaniu wykazali, że wyniki leczenia azytromycyną podawaną w 1-6 dawek w ciągu 6 miesięcy nie różnią się znamiennie od wyników terapii miejscowej. [303]
Zakażenia Helicobacter pylori
Zakażenie H. pylori jest ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby wrzodowej. Do preparatów powszechnie wykorzystywanych w skutecznych wielolekowych schematach leczenia tego zakażenia zalicza się amoksycylinę, metronidazol, inhibitory pompy protonowej i sole bizmutu (patrz Diagnostyka i leczenie zakażenia Helicobacter pylori, Zalecenia American College of Gastroenterology).
Ocena lekowrażliwości 97 klinicznych izolatów H. pylori wykazała, że wszystkie szczepy były wrażliwe na erytromycynę i azytromycynę, [40] a badania in vitro dowiodły, że azytromycyna jest aktywna także wobec bakterii zlokalizowanych wewnątrzkomórkowo. [304] W innym badaniu stwierdzono, że azytromycyna szybko osiąga duże stężenie w tkankach żołądka, znacznie przewyższające MIC90 dla H. pylori, które utrzymuje się przez co najmniej 120 godzin. [305]
W wielu badaniach analizujących skuteczność azytromycyny w połączeniu z jednym lub 2 lekami (amoksycyliną, metronidazolem, tynidazolem, tetracyklinami, solami bizmutu lub inhibitorami pompy protonowej) wykazano, że jest ona najskuteczniejsza w schematach trójlekowych. [306-311] W przeciwieństwie do klarytromycyny, azytromycyna nie została jednak zarejestrowana przez FDA do leczenia zakażeń H. pylori. Jej rola w terapii chorób wywołanych przez H. pylori nie została jeszcze dostatecznie określona.
Borelioza z Lyme (Borrelia burgdorferi)
Badania lekowrażliwości oraz doświadczenia przeprowadzone na zwierzętach sugerują, że azytromycyna może być aktywna w leczeniu wczesnej postaci boreliozy z Lyme. [37,38,312] W wielu badaniach klinicznych przeprowadzonych w USA i Europie dotyczących leczenia wczesnych etapów boreliozy z Lyme nie wykazano, aby skuteczność azytromycyny znamiennie różniła się od skuteczności: doksycykliny, doustnej penicyliny, amoksycyliny z probenecydem lub doustnej amoksycyliny (stosowanej przez 20 dni). [313-317] W jednym z badań częściej dochodziło do nawrotów u chorych otrzymujących amoksycylinę, natomiast w większości przypadków leczenie azytromycyną było lepiej tolerowane w porównaniu z doksycykliną. Ustalenie wskazania i dawkowania azytromycyny we wczesnych postaciach boreliozy z Lyme wymaga jednak dalszych badań.
Nosicielstwo Neisseria meningitidis
W jednym z badań przeprowadzonych w grupie dorosłych pacjentów azytromycyna podana w jednorazowej dawce 500 mg równie skutecznie eliminowała nosicielstwo N. meningitidis w górnych drogach oddechowych, jak ryfampicyna podawana przez 2 dni w dawce 600 mg 2 razy dziennie (odsetek eradykacji wynosił odpowiednio 93 i 91). [318]
Profilaktyka malarii
Wyniki badań in vitro wskazują, że azytromycyna jest aktywna wobec wrażliwych i opornych na chlorochinę szczepów Plasmodium falciparum. [319] Azytromycyna podawana profilaktycznie ochotnikom w dawce 250 mg/d skutecznie zapobiegała zarażeniom P. falciparum. [320,321] W porównaniu z doksycykliną azytromycyna w takiej dawce była dobrze tolerowana przez 3 miesiące stosowania. [322]
We wszystkich badaniach klinicznych przeprowadzonych u dzieci afrykańskich stosunkowo mała dawka azytromycyny (20 mg/kg m.c./tydz. przez 3 tygodnie) pozwoliła zmniejszyć częstość występowania parazytemii i powiększenia śledziony. W porównaniu z grupą kontrolną, w której stosowano antybiotyki miejscowo, udało się zmniejszyć niemal o 50% częstość występowania parazytemii przebiegającej z wysoką gorączką. [323]
W zachodniej Kenii przeprowadzono badanie (podwójnie ślepa próba, z randomizowaną grupą kontrolną, z użyciem placebo), w którym porównano skuteczność w profilaktyce malarii 2 schematów dawkowania azytromycyny z podawaniem przez 10 tygodni doksycykliny. [321] Zarówno azytromycyna, jak i doksycyklina podawane codziennie zapobiegały zachorowaniom na malarię wywołaną przez P. falciparum.
Azytromycyna ma potencjalną przewagę nad doksycykliną, ponieważ można ją stosować u kobiet w ciąży i małych dzieci, u których tetracykliny są przeciwwskazane. Jednak przeprowadzone ostatnio w Indonezji badania wykazały, że azytromycyna stosowana codziennie w dawce 250 mg jest mniej skuteczna niż doksycyklina w zapobieganiu zachorowaniom na malarię wywołaną przez P. falciparum, natomiast oba leki są równie skuteczne w zapobieganiu chorobie spowodowanej przez P. vivax. [324] Skuteczność i użyteczność azytromycyny w profilaktyce malarii wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach.
Babezjoza
Podstawową metodą leczenia babezjozy (choroby wywoływanej przez Babesia microti) jest stosowanie klindamycyny z chininą. W doświadczeniach na zwierzętach (model babezjozy u chomików) wykazano również skuteczność azytromycyny stosowanej w monoterapii lub łącznie z chininą lub atowakwonem. [325,326] Wittner i wsp. opisali 2 chorych na babezjozę, którzy nie odpowiedzieli na standardową terapię; jednego udało się wyleczyć chininą z azytromycyną i atowakwonem. [326] W celu określenia przydatności azytromycyny w leczeniu tej choroby konieczne są dalsze badania kliniczne.
Toksoplazmoza
W zapaleniu mózgu wywołanym przez Toxoplasma gondii lekami pierwszego wyboru są pirymetamina z sulfadiazyną, jednak często wywołują one reakcje alergiczne. Badania in vitro wykazały, że azytromycyna jest aktywna wobec T. gondii, a stosowana łącznie z pirymetaminą daje efekt addycyjny. [327] Badania in vivo dowodzą, że azytromycyna może mieć pewne znaczenie w leczeniu i zapobieganiu toksoplazmowemu zapaleniu mózgu, [328-330] jednak opisano dotąd tylko kilku chorych leczonych tym antybiotykiem. [331-333]
Wstępne wyniki badań klinicznych fazy I i II, w których 32 chorych z podejrzeniem lub udokumentowanym toksoplazmozowym zapaleniem mózgu leczono wzrastającymi dawkami azytromycyny (900 mg, 1200 mg, 1500 mg/d p.o.) w skojarzeniu z pirymetaminą, wskazują, że kuracja ta jest mniej skuteczna od terapii standardowej, dlatego należy ją traktować jako leczenie drugiego wyboru. [334]
Prątki nietypowe
U jednego z 2 opisanych chorych z zakażeniem M. abscesus leczonych azytromycyną w dawce 500 mg/d, odpowiednio przez 2 i 54 miesiące, doszło do nawrotu infekcji. Obydwaj chorzy dobrze tolerowali leczenie. [335]
Kryptosporydioza
Dupont i wsp. wykazali, że azytromycyna była skuteczna u jednego z dwóch chorych z płucną postacią kryptosporydiozy. [336] W badaniu pilotowym, w którym 4 dzieci z kryptosporydiozą (Cryptosporidium parvum) przewodu pokarmowego poddano leczeniu azytromycyną, u 3 uzyskano poprawę w ciągu 5 dni, a u jednego - po dłuższym czasie. [337] Odmienne wyniki uzyskano w analogicznym badaniu przeprowadzonym u dorosłych chorych na AIDS - 2-4-tygodniowa terapia azytromycyną w dawce 500 mg/d była nieskuteczna w biegunce wywołanej przez C. parvum. [338]
Zakażenia Bartonella henselae
Opisano jeden przypadek chorego na AIDS z naczyniakowatością bakteryjną, u którego uzyskano poprawę po leczeniu azytromycyną (1,0 g). [339] Natomiast w badaniu Chia i wsp. azytromycyna stosowana przez 4-10 dni umożliwiła wyleczenie 8 z 9 chorych na chorobę kociego pazura bez zaburzeń odporności. [340]
Zakażenia Rhodococcus equi
W jednym doniesieniu kazuistycznym przedstawiono dobre wyniki doustnego leczenia azytromycyną chorego na zapalenie otrzewnej wywołane przez R. equi w przebiegu dializy otrzewnowej. [341,342]
Zapobieganie infekcyjnemu zapaleniu wsierdzia
Skuteczność klarytromycyny i azytromycyny w zapobieganiu zapaleniu wsierdzia wywoływanemu przez Streptococcus viridans wykazano w badaniach doświadczalnych na zwierzętach. Obydwa antybiotyki były równie skuteczne jak amoksycylina, klindamycyna i erytromycyna. [343] U pacjentów uczulonych na penicylinę, którzy wymagają zastosowania profilaktyki przed zabiegiem dentystycznym, w obrębie jamy ustnej, przełyku lub dróg oddechowych, American Heart Association zaleca obecnie podanie azytromycyny lub klarytromycyny w dawce jednorazowej 500 mg (u dzieci 15 mg/kg - przyp. red.). [50]
Oporność drobnoustrojów
W badaniu przeprowadzonym w Finlandii stwierdzono, że w latach 1988-1990 odsetek szczepów S. pyogenes opornych na erytromycynę zwiększył się z 4% do 24%, co miało związek ze znacznym wzrostem zużycia erytromycyny. [42] Ograniczenie stosowania tego antybiotyku spowodowało zmniejszenie częstości występowania opornych na makrolidy paciorkowców zieleniących z 16,5% w 1992 roku do 8,6% w 1996 roku. [42]
W ostatnich latach obserwuje się narastającą oporność S. pneumoniae na penicylinę, czemu towarzyszy również wzrost oporności na erytromycynę. [344] W przeszłości wszystkie szczepy S. pneumoniae były wrażliwe na erytromycynę; pierwsze oporne izolaty stwierdzono w 1964 roku. Dane zebrane przez CDC wykazują, że odsetek szczepów S. pneumoniae opornych na erytromycynę stale się zwiększa (w 1992 roku wynosił 6%). [345] W 1997 roku ponad 27% izolatów S. pneumoniae z krwi i plwociny w jednym z naszych szpitali (M.J.E.) było opornych na makrolidy.
W jednym z najnowszych badań przeprowadzonych w USA stwierdzono, że antybiotyki są często niepotrzebnie przepisywane z powodu przeziębienia lub ostrego zapalenia oskrzeli - 51% pacjentów z przeziębieniem oraz 52% chorych z zakażeniem górnych dróg oddechowych leczono antybiotykami. [346] Postępowanie takie sprzyja narastaniu oporności drobnoustrojów na najczęściej przepisywane leki przeciwbakteryjne, takie jak beta-laktamy i makrolidy.
Opublikowano w czasopiśmie Medycyna Praktyczna 3/2000
Podstawowy schemat budowy tetracyklin
Tetracyklina |
|
Tetracyklina (tetracycline) - antybiotyk tetracyklinowy, wytwarzany przez niektóre szczepy Streptomyces o szerokim spektrum przeciwbakteryjnym. Jest stosowany głównie w leczeniu trądziku.
Mechanizm działania
Działanie bakteriostatyczne. Hamuje biosyntezę białka poprzez wiązanie się z podjednostką 30 S rybosomu a także wpływa na procesy fosforylacyjne w komórkach bakteryjnych.
Unieczynnia bakteryjne lipazy, powodując zmniejszenie wolnych kwasów tłuszczowych w skórze.
Działa przeciwzapalnie poprzez hamowanie aktywności granulocytów wielojądrzastych.
Biosynthesis of Pristinamycin
The streptogramin antibiotic pristinamycin, produced by Streptomyces pristinaespiralis, is a mixture of two types of chemically unrelated compounds: pristinamycin PI and PII, which are produced in a ratio of 30:70. Pristinamycin PI is a cyclic hexadepsipeptide, belonging to the B-group of streptogramins (Fig. 1B), while pristinamycin PII has the structure of a polyunsaturated macrolactone of the A-group of streptogramins (Fig.1A).
Fig.1: Structure of pristinamycin I (B) and II (A).The aproteinogenic amino acid phenylglycine is marked by a box.
Both compounds alone inhibit the protein biosynthesis by binding to the peptidyl transferase domain of the 50S subunit of the ribosome and are bacteriostatic. Together they show a strong synergistic bactericidal activity, which can reach 100 times of the separate components. We showed that the genes responsible for pristinamycin biosynthesis are not organized as a single cluster but spread over 260 kb together with other secondary metabolite clusters. Currently, we functionally characterize this 'gene region' by knock-out mutagenesis, protein expression/enzyme assays and other molecular techniques.
The biosynthesis of PI involves the aproteinogenic amino acid phenylglycine (Fig. 1B). At the moment we are studying a novel pathway of phenylglycine biosynthesis.
Linkozamidy
Z Wikipedii
Wzór chemiczny linkomycyny
Spis treści [ukryj] |
Linkozamidy różnią się budową od innych grup antybiotyków. Są pochodną kwasu 1-propylohygronowego i ośmiowęglowego aminocukru - metylotiolinkozaminy. Te dwie główne części składowe są połączone wiązaniem amidowym.
Linkozamidy działają podobnie do makrolidów. Powodują zahamowanie syntezy białek bakteryjnych, co doprowadza do śmierci komórki.
Łączą się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego i blokują zawarte w niej białko L16 oraz miejsce akceptorowe (miejsce A). Uniemożliwiają w ten sposób przyłączanie się kolejnych aminokwasów do powstającego łańcucha peptydowego (Zobacz też: biosynteza białka).
Makrolidy oraz chloramfenikol, ze względu na fakt, że działają w ten sam sposób mogą osłabiać (antagonizować) działanie linkozamidów.
Chloramfenikol
Z Wikipedii
Wzór strukturalny chloramfenikolu
Chloramfenikol (chloromycetyna, detreomycyna, ATC: S 01 AA 01, D 06 AX 02) - antybiotyk o działaniu bakteriobójczym i bakteriostatycznym wobec szeregu G- i G+ bakterii, a także riketsji, mykoplazmy, chlamydii i innych. Pierwotnie wyizolowany w 1947 roku przez Burholdera i wsp. z produktów Gram-dodatnich bakterii Streptomyces venezuelae. Można go również uzyskać syntetycznie.
Chloramfenikol dość trudno rozpuszcza się w wodzie i tworzy roztwory o smaku gorzkim. Z tego względu w lecznictwie poza chloramfenikolem stosuje się jego estry, pozbawione gorzkiego smaku. Estry chloramfenikolu są prolekami. Lek staje się aktywny dopiero po biotransformacji do macierzystego antybiotyku, zachodzącej w układzie pokarmowym.
Chloramfenikol jest cennym lekiem, jednak ze względu na poważne działania niepożądane w postaci ogólnej jest stosowany wyjątkowo w wypadku zagrażających życiu zakażeń wrażliwymi na ten antybiotyk drobnoustrojami. Toksyczność chloramfenikolu jest wynikiem działania produktów jego metabolizmu na DNA pacjenta. Produkty te powodują zaburzenia struktury DNA i mogą przerywać ciągłość nici.
Zwykle jest stosowany miejscowo w zakażeniach skóry, oka i ucha, w postaci kropli, maści lub zawiesiny. Popularnie stosowana 2% maść Detreomycyna zawiera jako składnik czynny właśnie chloramfenikol.
Stosowany w wybranych przypadkach duru brzusznego, zagrażających życiu zakażeń Haemophilus influenzae, riketsjoz, brucelozy, tularemii oraz ciężkich zakażeń bakteriami beztlenowymi, a także gruźlicy, tyfusu plamistego, paratyfusu, kokluszu i czerwonki (dyzenteria), często razem ze streptomycyną.
Jest to jedyny naturalnie występujący w organizmach żywych związek nitrowy jaki dotąd udało się odkryć. Ze względu na stereotyp, że związki nitrowe nie występują naturalnie, dość długo nie chciano przyjąć tego faktu do wiadomości, jednak badania rentgenograficzne dowiodły, tego faktu.
Oksazolidinony
The arsenal of antibacterial agents and resistance
From the following article:
Lynn Miesel, Jonathan Greene & Todd A. Black
Nature Reviews Genetics 4, 442-456 (June 2003)
doi:10.1038/nrg1086
Most therapeutics are antibiotics, antimicrobial molecules produced by other microbes or semi-synthetic derivatives of antibiotics9. The clinically useful antibiotics primarily comprise the macrolides, aminoglycosides and tetracyclines, which inhibit protein synthesis, and the
-lactams and glycopeptides, which inhibit cell-wall synthesis. Only two classes of antimicrobials were derived solely from synthetic-chemistry efforts: the fluoroquinolones, which inhibit DNA replication and repair, and the oxazolidinones, which inhibit protein synthesis131, 132.
Resistance has emerged for all classes of antimicrobial therapeutics8, 9. The
-lactams and aminoglycosides are susceptible to many modifying enzymes that inactivate drugs, whereas the macrolides and glycopeptides are rendered ineffective by enzymes that modify drug-binding sites on the targets. The promiscuous inter-genus transmission of these resistance determinants has rendered many of the compounds in these classes clinically ineffective8. Bacterial acquisition and activation of drug efflux pumps has also reduced the efficacy of quinolones, tetracyclines and macrolides133. Finally, the evolution of mutations in the binding sites of the targets has caused resistance to both the quinolones and the new oxazolidinone; the latter has been in clinical use for less than three years132, 134, 135. Figure modified with permission from Ref. 9.
The oxazolidinone antibiotics perturb the ribosomal peptidyl-transferase center and effect tRNA positioning
30.08.2008
Daniel N Wilson, Frank Schluenzen, Joerg M. Harms, Agata L. Starosta, Sean R. Connell, Paola Fucini
PNAS, 2008, published on 30.08.2008
PNAS, online article
The oxazolidinones represent the first new class of antibiotics to enter into clinical usage within the past 30 years, but their binding site and mechanism of action has not been fully characterized. We have determined the crystal structure of the oxazolidinone linezolid bound to the Deinococcus radiodurans 50S ribosomal subunit. Linezolid binds in the A site pocket at the peptidyltransferase center of the ribosome overlapping the aminoacyl moiety of an A-site bound tRNA as well as many clinically important antibiotics. Binding of linezolid stabilizes a distinct conformation of the universally conserved 23S rRNA nucleotide U2585 that would be nonproductive for peptide bond formation. In conjunction with available biochemical data, we present a model whereby oxazolidinones impart their inhibitory effect by perturbing the correct positioning of tRNAs on the ribosome.
Linezolid
Linezolid
This is the molecule of linezolid - ZyvoxTM. Chemically, linezolid is (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-morpholinylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamide. The key structural feature of the molecule is the N-aryloxazolidinone moiety, which is indicated in green. Therefore, linezolid and related compounds with antibacterial activities have been known as oxazolidinone antibiotics.
Oxazolidinone antibiotics - historical perspective
|
Oxazolidinone antibiotics - mode of action
There is an ongoing need to synthesize new and improved antibiotics since bacteria develop various and (sometimes fascinating) mechanisms of resistance for the existing ones. For years, physicians held hope that vancomycin was the most reliable antibiotic to treat resistant bacteria strains. Isolation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus for the first time in 1996 happily coincided with the introduction of linezolid in the same year. Synthetic antibiotics represent human efforts to interfere with the bacterial life cycle, as opposed to Nature's attempts in the form of natural antibiotics. Chemists and molecular biologists can therefore employ tricks which may lead to superior antibiotics and that was the case for linezolid. While most of the widely known antibiotics (macrolides, chloramphenicol) inhibit bacterial protein synthesis at the peptide chain elongation stage, linezolid acts early by potent interaction with 50S ribosomal subunit [7]. In the initiation step of bacterial translation, 50S subunit is associated with fMet-tRNA and a complex composed of 30S ribosomal subunit and mRNA to form the functional initiation complex. Linezolid interacts with the peptidyl-tRNA binding P site at the 50S subunit with micromolar affinity [8] (and it has no affinity to the 30S subunit [9]). This interaction prevents binding of fMet-tRNA to this site during the formation of the initiation complex. In an elegant study, precise binding site has been elucidated by in vivo cross-linking of a photolabile linezolid derivative bound to the 50S subunit [10]. It was found that linezolid interacts specifically with 23S rRNA by a yet unidentified mechanism.
Netilmicin, also called 1-N-Ethylsisomicin, is an aminoglycoside antibiotic derivative of sisomycin, an aminoglycoside antibiotic with action similar to gentamicin, but with less ear and kidney toxicity. Like other aminoglycosides, it is useful for the treatment of gram-negative aerobic bacteria including acinetobacter, enterobacter and pseudomonas. It is active against a wide range of pathogens including E. coli, the Klebsiella-Enterobacter-Serratia bacterial group, Citrobacter sp., Proteus sp. including Proteus mirabilis, P. morganii, P. rettgrei, P. vulgaris, Pseudomonas aeruginosa and Neisseria gonorrhoea. It can be used against some bacteria that are resistant to other aminoglycosides, such as gentamicin, kanamycin, sisomicin and tobramycin, including methicillin-resistant strains of Staphylococcus (MSRA). Netilmicin is also active in vitro against isolates of Hemophilus influenzae, Salmonella sp. and Shigella sp. Some strains of Providencia sp., Acinetobacter sp. and Aeromonas sp. are also sensitive to netilmicin.
Drug interactions
The risk of kidney toxicity is increased when netilmicin is taken with cefamandole cefazolin, cefonicid, cefoperazone, ceforanide, cefotaxime, cefotetan, cefoxitin, ceftazidime, ceftizoxime, ceftriaxone, cefuroxime, cephalothin, cephapirin, cisplatin and cefradine. The effects of many muscle relaxants, including atracurium, doxacurium, gallamine triethiodide, metocurine, mivacurium, pancuronium, pipecuronium, rocuronium, succinylcholine, tubocurarine and vecuronium, are increased when taken with netilmicin. Increased ototoxicity is noted when netilmicin is taken with bumetanide, ethacrynic acid, furosemide and torasemide. Thalidomide increases renal toxicity metilmicin.
Mechanism of action
Aminoglycosides bind to specific 30S-subunit proteins and 16S rRNA. Specifically, netilmicin binds to four nucleotides of 16S rRNA and one amino acid of protein S12, interfering with decoding around nucleotide 1400 of 16S thereby inhibiting the formation of an initiation complex, causing misreading of mRNA and the insertion of incorrect amino acids into the polypeptide.
Its IUPAC chemical name is (2R,3R,4R,5R)-2-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-amino-3-[[(2S,3R)-3-amino-6-(aminomethyl) -3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl]oxy]-6-ethylamino-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-methylaminooxane-3,5-diol and it has chemical formula C21H41N5O7. It is produced by the fermentation of Micromonospora inyoensis, a species of actinomycete, and is sold under the brand name Netromycin®.
(CC) Image: David E. Volk
Netilmicin
PUROMYCYNA
Source: |
Streptomyces alboniger |
Synonyms |
Stylomycin, P638, Puromycin |
Description: |
Puromycin is a protein synthesis inhibitor. It causes premature chain termination |
Wyszukiwarka