Leki pobudzajace receptory adrenergiczne
i inne o działaniu sympatomimetycznym
Brian B. Hoffman, MD
Układ współczulny odgrywa istotną rolę w regulacji czynności takich narządów jak serce
i mięśnie gładkie naczyń obwodowych, co staje się szczególnie widoczne w reakcji ustroju na
stres (rozdz. 6). Za objawy pobudzenia układu współczulnego odpowiedzialna jest norepi-
nefryna (NE), która uwolniona z zakończeń nerwowych pobudza receptory adrenergiczne
umiejscowione na neuronach postsynaptycznych. Podczas stresu dochodzi również do uwal-
niania z rdzenia nadnerczy epinefryny (E), który to związek zachowuje się jak hormon, czyli
dociera z krwią do tkanek docelowych. Leki naśladujące działanie E i NE
(leki sympatomimetyczne) mogą mieć szeroki zakres działania farmakologicznego, zatem
zrozumienie ich farmakologii stanowi logiczne poszerzenie naszej wiedzy na temat fizjolo-
gicznej roli amin katecholowych.
Sposób i zakres działania leków sympatomimetycznych
Sympatomimetyki, podobnie jak leki cholinomimetyczne, można podzielić z uwagi na sposób
i zakres działania receptorowego. Niektóre z tych leków (np. NE, E) działają w sposób bez-
pośredni, to jest pobudzają receptory na drodze bezpośredniej interakcji. Inne działają pośred-
nio, tzn. ich efekt zależy od uwalniania endognnych katecholamin. Ta ostatnia grupa może
wykazywać dwa różne mechanizmy działania: (1) wypieranie z zakończeń nerwowych zma-
gazynowanych tam katecholamin (np. amfetamina i tyramina), (2) hamowanie pobierania
zwrotnego już uwolnionych katecholamin (np. kokaina, trójpierścieniowe leki przeciwdepre-syjne). Niektóre leki charakteryzują się zarówno działaniem bezpośrednim jak i pośrednim.
Obie grupy leków - o działaniu bezpośrednim i pośrednim - powodują w końcu pobudzenie receptorów adrenergicznych, co prowadzi do powstania efektów (niekoniecznie wszystkich)
charakterystycznych dla endogennych amin katecholowych. Poniżej opisano selektywność
poszczególnych sympatomimetyków wobec różnych typów receptorów.
■ I. Podstawowa farmakologia leków sympatomimetycznych
Identyfikacja receptorów adrenergicznych
Zrozumienie molekularnych mechanizmów działania katcholamin ma długą i bogatą historię.
Już 100 lat temu, John Langley i Paul Ehrlich wysunęli hipotezę, że leki wywołują swoje
efekty na drodze interakcji ze swoistymi ”wrażliwymi” substancjami. Następnie, w 1948 roku, Raymond Alquist stwierdził, że katecholaminy działają na dwa zasadnicze typy recepto-
rów, które nazwał receptorami α i β. Szeregując katecholaminy według powinowactwa do re-
ceptorów α można przedstawić następującą zależność: epinefryna ≥ norepinefryna >> izopro-
terenol, natomiast powinowactwo do receptorów β maleje w kolejności takiej jak: izoprotere-
nol > epinefryna ≥ norepinefryna. Jednoznacznym potwierdzeniem hipotezy Alquist'a było
odkrycie leków hamujących selektywnie czynność receptorów α, a nie β (rozdz. 10). Ostatnie badania wykazały, że wśród receptorów α można wyróżnić dwie zasadnicze grupy. Stąd, w chwili obecnej, właściwym podziałem receptorów adrenergicznych wydaje się być taki, który wyróżnia trzy główne grupy, a mianowicie : β, α1 i α2. W każdej z wymienionych grup można wyodrębnić trzy podtypy. Znaczny wysiłek włożono w wyjaśnienie zależności istniejącej między strukturą receptora, a jego funkcją, która to zależność określa zarówno własności wiążące ligandu, jak i charakterystykę molekularną powstawania sygnału w różnych receptorach adrenergicznych.
Tabela 9-1. Typy i podtypy receptorów adrenergicznych
Receptor Agonista Antagonista Efekty Gen na
chromosomie
typ α1 fenylefryna prazosyna ↑ IP3, DAG
α1A C5
α1B C8
α 1D C20
typ α2 klonidyna johimbina ↓ c AMP
α2A oksymetazolina C10
α2B prazosyna C2
α2C prazosyna C4
typ β izoproterenol propranolol ↑ cAMP
β1 dobutamina betaksolol C10
β albuterol butoksamina C5
β3 C8
typ dopaminowy dopamina
D1 fenoldopam ↑ cAMP C5
D2 bromokryptyna ↓ c AMP C11
D3 ↓ c AMP C3
D4 klozapina ↓ cAMP C11
D5 ↑ cAMP C4
A. RECEPTORY ADRENERGICZNE BETA
Wkrótce po odkryciu odrębnych receptorów α i β, wykazano obecność przynajmniej dwóch
podtypów tego ostatniego, oznaczonych jako β1 i β2. Podział ten opiera się na ich powinowac-
twie do E i NE; i tak receptory β1 mają zbliżone powinowactwo do E i NE, a receptory β2 wy-
kazują większe do E niż NE. Następnie odkryto nowy i odrębny podtyp receptorów β - recep-
tory β3. Opisane wyżej typy receptorów zostały wymienione w tabeli 9-1.
B. RECEPTORY ADRENERGICZNE ALFA
Po odkryciu podtypów receptora β wykazano obecność dwóch głównych grup receptorów α:
α1 i α2. Dokonano tego, stosując antagonisty różnicujących obie te grupy receptorów.
Receptory adrenergiczne α zidentyfikowano w różnych tkankach przy użyciu antagonistów
znakowanych radioaktywnie i wykazujących znaczne powinowactwo do tego typu recep-
torów, np. dihydroergokryptyny (α1 i α2), prazosyny (α1) i johimbiny (α2). Znakowane
ligandy stosowano celem określenia w tkankach liczby receptorów, a także ich powinowactwa do innych leków (przez wypieranie ligandu znakowanego radioaktywnie).
Koncepcja dotycząca podtypów receptorów w obrębie grupy α1 wyłoniła się z doświad-
czeń farmakologicznych, które wykazały nietypowy przebieg krzywych stężenie agonisty -
efekt (skurcz mięśnia gładkiego) oraz różnice w zdolności antagonistów do hamowania w
różnych tkankach reakcji skurczowych. Właśnie te doświadczenia wskazują na istnienie
dwóch podtypów receptorów α1, które można było zróżnicować na podstawie ich odwracalne-
go powinowactwa do różnych leków, czy związków doświadczalnych. Trzeci podtyp recepto-
rów α1 wyodrębniono za pomocą molekularnych technik klonowania; zostały one nazwane
α1A, α1B i α1D. Istnieją dowody na istnienie genetycznych odmian receptorów α1A. Obecne ba-
dania koncentrują się nad określeniem w różnych tkankach znaczenia każdego z tych pod-
typów receptorów.
Hipoteza mówiąca o istnieniu podtypów receptorów α2 została wysunięta na podstawie
doświadczeń farmakologicznych i klonowania molekularnego. W chwili obecnej wiadomo, że
są trzy podtypy, α2A, α2B i α2C, które są produktami odrębnych genów.
RECEPTORY DOPAMINOWE
Dopamina, endogenna katecholamina, w wyniku działania na swoiste receptory dopaminowe
wywołuje szereg reakcji biologicznych. Receptory te, różnią się od receptorów α i β oraz od-
grywają szczególnie ważną rolę w mózgu, naczyniach trzewnych i nerkowych. Obecnie istnieją dowody na istnienie przynajmniej pięciu ich podtypów. Od jakiegoś czasu znane są dwa podtypy D1 i D2, które różnią się pod względem farmakologicznym. Przy użyciu technik molekularnego klonowania wyodrębniono kilka różnych genów kodujących każdy z tych podtypów. Gen ludzkiego receptora D4 charakteryzuje się dużą zmiennością polimorficzną. Wyróżniamy następujące podtypy: D1, D2, D3, D4 i D5. Wśród nich są dwa podtypy
o działaniu D1 podobnym (D1 i D5) oraz trzy o podobnym do D2 (D2, D3, D4). Znajomość tych
podtypów może mieć znaczenie w zrozumieniu skuteczności i działań niepożądanych leków
przeciwpsychotycznych (rozdz. 29).
SELEKTYWNOŚĆ RECEPTOROWA
W tabeli 9-2 porównano ze związkami nieselektywnymi przedstawicieli podgrup agonistów
o działaniu selektywnym na receptory α1-, α2-, oraz β. Selektywność oznacza, że lek w nis-
kich stężeniach wiąże się w sposób preferencyjny tylko z jedną podgrupą receptorów.
Np. NE, spośród receptorów β, pobudza przede wszystkim β1. Selektywność zwykle nie jest
absolutna (prawie absolutną nazywa się ”swoistością”), ponieważ przy wyższych stężeniach
również inne receptory z danej grupy mogą wchodzić w interakcję z lekiem. Stąd ważny z
punktu widzenia klinicznego jest podział ”numeryczny” na podtypy receptorów, zwłaszcza
dla leków o znacznej selektywności. Zważywszy na zmienność osobniczą w kinetyce i dyna-
mice leku, należy wziąć pod uwagę jego stopień selektywności, o ile własność ta ma znacze-
nie kliniczne w leczeniu indywidualnego pacjenta.
Trudno określić dokładną liczbę podtypów receptorów adrenergicznych w tkankach ludzkich; są również takie typy receptorów, których rola fizjologiczna i farmakologiczna w tkankach nie została jeszcze poznana. Istnieje więc możliwość projektowania nowych leków pod kątem określonego podtypu receptorów i to w pojedynczej tkance docelowej. Np. przyporządkowując poszczególnym naczyniom krwionośnym właściwe podtypy receptorów α1 i α2, można doprowadzić do zaprojektowania leków selektywnych do określonych łożysk naczyniowych, takich jak naczynia trzewne czy wieńcowe. Przeprowadzono również liczne badania, nad rolą podtypów receptora α1 w działaniu leków na gruczoł krokowy.
MOLEKULARNE MECHANIZMY DZIAŁANIA LEKÓW
SYMPATOMIMETYCZNYCH
Działanie katecholamin odbywa się za pośrednictwem receptorów znajdujących się na po-
wierzchni komórek. Receptory adrenergiczne są sprzęgnięte przez białka G z różnymi biał-
kami efektorowymi, których aktywność jest regulowana przez te receptory. Każde białko G
jest heterotrimerem, złożonym z podjednostek α, β i γ. Cechą różnicującą te białka, a zarazem
stanowiącą kryterium ich podziału jest podjednostka α. Białka G o szczególnym znaczeniu
dla czynności receptorów adrenergicznych to: Gs - białko G stymulujące cyklazy adenylano-wej, GI - białko G hamujące cyklazy adenylanowej i Gq - białko sprzęgające receptory α
z fosfolipazą C. Pobudzenie przez katecholaminy receptorów adrenergicznych powoduje
oddysocjowanie GDP z podjednostki α odpowiedniego białka G. Następnie z białkiem tym
wiąże się GTP, a podjednostka α oddysocjowywuje z jednostki β-γ. Zaktywowana pod-
jednostka GTP-α reguluje aktywność swojego efektora. Efektorami tymi są: cyklaza adenyla-
nowa, fosfodiesteraza cGMP, fosfolipaza C i kanały jonowe. Inaktywacja podjednostki α za-
chodzi na drodze hydrolizy GTP, związanego z GDP i fosforanem, oraz ponownego przyłą-
czenia podjednostki α do jednostki β-γ. Podjednostki β-γ, działając na różne efektory, takie
jak kanały jonowe i enzymy wywołują dodatkowe, niezależne efekty.
Tabela 9-2. Względna selektywność agonistów receptorów adrenergicznych
Względne powinowactwo do receptorów
Agonisty α
Fenylefryna, metoksamina α1>α2>>>>>β
Klonidyna, metylonorepinefryna α2 >α1>>>>>β
Agonisty α i β
Norepinefryna α1=α2; β1>>β2
Epinefryna α1=α2; β1=β2
Agonisty β
Dobutamina1 β1>β2 >>>>α
Isoprotenerol β1=β2 >>>>α
Terbutalina, metaproterenol, β2 >>β1 >>>>α
albuterol, ritodryna
Agonisty dopaminy
Dopamina D1=D2 >> β >>α
Fenoldopam D1>>D2
____________________________________________________________
1 Patrz tekst.
Typy receptorów
A. RECEPTORY ALFA
Receptory α1 są związane z hydrolizą fosfatydyloinozytolu, co prowadzi do wytwarzania
1,4,5 trifosforanu inozytolu (IP3) i diacyloglicerolu (DAG) (tab. 9-1; schemat 9-1). Białka G
typu Gq sprzęgają receptory α z fosfolipazą C. IP3 zwiększa uwalnianie z magazynów wew-
nątrzkomórkowych Ca2+ (co podwyższa stężenie wolnego wapnia w cytoplaźmie) oraz pobu-
dza zależne od wapnia kinazy białkowe. Pobudzenie tych receptorów może również nasilać
napływ wapnia do komórki. IP3 podlega stopniowemu odfosforylowaniu, co doprowadza do
wytworzenia, jako końcowego produktu, wolnego inozytolu. DAG pobudza kinazę
białkową C, która moduluje w wielu drogach powstawanie sygnału. Ponadto, receptory α1
pobudzają drogi odpowiedzialne za transdukcję sygnału, pierwotnie przypisywane recep-
torom peptydowego czynnika wzrostu, które aktywują kinazy tyrozynowe. Np. odkryto, że
receptory α1 pobudzają kinazy indukowane mitogenem (MAP) oraz kinazę polifosfoinozytolu
(kinaza PI-3). Drogi te mogą mieć znaczenie w pobudzaniu indukowanym receptorem α1
procesów wzrostu i proliferacji komórek, odbywającej się na drodze regulacji ekspresji ge-
nów. Fizjologiczna rola tego zjawiska nie została jeszcze określona.
Receptory α2 hamują aktywność cyklazy adenylanowej i powodują spadek stężenia cyk-
licznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Ponadto, receptory te wykorzystują również inne
mechanizmy, a mianowicie regulację działania kanałów jonowych oraz enzymy, których ak-
tywność jest ważna dla transdukcji sygnału. Hamowanie aktywności cyklazy adenylanowej
wywołane receptorem α2 odbywa się przy udziale hamującego białka regulacyjnego GI
(schemat 9-2). Nie wiadomo jeszcze, w jaki sposób pobudzenie GI prowadzi do zahamowania cyklazy adenylanowej; przypuszcza się, że w procesie tym biorą udział obie podjednostki białka G, to jest α i β-γ. Ponadto, niektóre efekty wywołane pobudzeniem receptorów α2 nie zależą od hamowania cyklazy adenylanowej. Np. agonisty tego receptora wywołują agregację płytek krwi i obniżenie w nich poziomu cAMP; aczkolwiek nie wiadomo, czy agregacja ta jest wynikiem spadku cAMP, czy też innych mechanizmów angażujących efektory regulowane białkiem GI.
B. RECEPTORY BETA
Przebadano w sposób dokładny mechanizm działania β agonistów. Pobudzenie wszystkich
trzech podtypów receptora (β1, β2 i β3) aktywuje cyklazę adenylanową i zwiększa przemianę
trifosforanu adenozyny (ATP) do cAMP (tab. 9-1, schem. 9-2). W aktywacji tej pośredniczy
białko GS, a cAMP jest głównym II-gim przekaźnikiem. Np. pobudzenie w wątrobie receptorów β zwiększa syntezę cAMP, co prowadzi do kaskady zdarzeń, której punktem
kulminacyjnym jest aktywacja fosforylazy glikogenu. W sercu, pobudzenie tych recep-
torów nasila napływ wapnia i jego sekwestrację w obrębie komórki. Pobudzenie receptorów β
powoduje również rozkurcz mięśni gładkich. Mechanizm leżący u podstaw tego efektu nie
został dokładnie określony; może on polegać na fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny,
z wytworzeniem formy nieaktywnej enzymu. Receptory adrenergiczne β, niezależnie od
zmian stężeń cAMP, mogą w sercu pobudzać kanały wapniowe zależne od potencjału,
w czym pośredniczy białko GS. W pewnych warunkach receptory β2 mogą ulegać sprzęganiu
z białkiem Gq. Receptory te pobudzają dodatkowe kinazy (np. kinazę MAP) i odbywa się to
z wytworzeniem w komórce kompleksów, złożonych z wielu podjednostek oraz zawierają-
cych cząsteczki zdolne do wytwarzania sygnałów w sposób wielokrotny. Ponadto, jak wynika
z ostatnich opracowań, tworzenie dimerów z samych receptorów β (zarówno homo- jak
i heterodimerów receptorów β1 i β2) może odgrywać znaczącą rolę w ich mechanizmach pow-
stawania sygnału. Co więcej, pobudzenie receptorów β przez agonistę sprzyja przyłączeniu do
tych receptorów różnych innych białek, co aktywuje nowe, dodatkowe drogi powstawania
sygnału, regulujące złożone czynności wewnątrzkomórkowe. Podobnie zachowują się recep-
tory α1 i α2, które także wchodzą w bezpośrednią interakcję z dodatkowymi białkami, co wy-
wołuje kolejne reakcje fizjologiczne na poziomie komórkowym.
C. RECEPTORY DOPAMINOWE
Receptory D1 są zwykle związane z pobudzeniem cyklazy adenylanowej (tab. 9-1); np. roz-
kurcz mięśni gładkich, wywołany pobudzeniem tego receptora, jest prawdopodobnie wynikiem nagromadzenia cAMP w tych naczyniach, w których dopamina działa jako wazodilator. Receptory D2 hamują aktywność cyklazy adenylanowej, otwierają kanały potasowe i zmniejszają napływ wapnia do komórki.
Regulacja procesów receptorowych
Reakcje, w których uczestniczą receptory adrenergiczne nie są stałe i statyczne. Liczba i fun-
kcja tych receptorów na powierzchni komórek, a także ich reakcje podlegają regulacji ze stro-
ny samych katecholamin, innych hormonów, wieku, czy stanów chorobowych. Czynniki te,
mogą modyfikować w tkankach wielkość reakcji fizjologicznej na katecholaminy, co podczas
terapii może mieć istotne znaczenie kliniczne. Jednym z najlepiej przebadanych przykła-
dów regulacji receptorowej jest desensytyzacja receptorów adrenergicznych, która może
wystąpić po ekspozycji na katecholaminy, czy inne leki sympatomimetyczne. Okresowa ek-
spozycja komórek lub tkanek na działanie agonisty osłabia reakcję tkankową na dalszą sty-
mulację tym związkiem. Dla oznaczenia desensytyzacji stosowano również takie terminy jak
tolerancja, oporność, czy tachyfilaksja. Zjawisko to jest istotne z punktu widzenia klinicz-
nego, jako że może ono osłabiać efekt terapeutyczny leków sympatomimetycznych.
Stwierdzono, że w procesie desensytyzacji uczestniczą liczne mechanizmy. Niektóre z
nich są względnie wolne (potrzebują godzin lub dni), a to z uwagi, że działają na poziomie
transkrypcji, translacji, czy białek. Inne mechanizmy desensytyzacji zachodzą szybko,
to jest w obrębie minut. Szybkie zmiany czynności receptora w komórkach desensytyzowa-
nych mogą być wynikiem znacznej modyfikacji kowalencyjnej receptora, polegającej głów-
nie na fosforylacji swoistych reszt aminokwasowych, jak również wiązania tych receptorów
z innymi białkami, czy zmianie ich położenia w komórce.
Są dwa rodzaje desensytyzacji dotyczącej reakcji, w których biorą udział receptory sprzęg-
nięte z białkiem G. Homologiczna - to utrata zdolności do reagowania wyłącznie tych recep-
torów, które podlegały aktywacji ze strony leku w sposób ciągły, czy wielokrotny. Heterolo-
giczna - to utrata zdolności reagowania niektórych receptorów błonowych, których lek nie
pobudzał bezpośrednio.
Zasadniczym, a zarazem szybko występującym mechanizmem desensytyzacji, jest fosfory-
lacja receptorów przez przedstawicieli rodziny kinaz receptorowych, sprzęgniętych z biał-
kiem G (GRK), których jest przynajmniej siedem. Substratami dla tych kinaz są swoiste re-
ceptory adrenergiczne, pod warunkiem, że są one związane z agonistą. Mechanizm ten jest
przykładem desensytyzacji homologicznej, ponieważ dotyczy on wyłącznie receptorów
zajętych przez agonistę.
Fosforylacja tych receptorów zwiększa ich powinowactwo do β arestyn; podczas wiązania
cząsteczki β arestyny, zmniejsza się zdolność receptora do pobudzania białka G, prawdopo-
dobnie z powodu hamowania allosterycznego (schem. 2-12). Arestyny stanowią dużą rodzinę
szeroko rozpowszechnionych białek. Po fosforylacji receptora i związaniu się z β arestyną
występuje jego endocytoza. Reakcję tę ułatwia zdolność β arestyn do wiązania się z białkiem
strukturalnym - klatryną. Te procesy regulacyjne, nie tylko osłabiają odpowiedź receptorów
znajdujących się na powierzchni komórek, ale mogą również odgrywać rolę w dotychczas
nieznanych mechanizmach wytwarzania sygnału przez receptor, to jest takich, które angażują
drogi wewnątrzkomórkowe.
Desensytyzacja receptora może przebiegać także w mechanizmie sprzężenia zwrotnego,
z udziałem wtórnych przekaźników. Np. receptory β zwiększają gromadzenie cAMP, co akty-
wuje kinazę białkową A, która z kolei może fosforylować reszty na tych receptorach, a to ha-
muje ich czynność. W przypadku receptora β2 fosforylacji ulegają jego reszty serynowe i to
zarówno w trzeciej pętli cytoplazmatycznej, jak i w końcowym odcinku karboksylowym. Re-
ceptory te mogą ulegać również fosforylacji pod wpływem kinazy białkowej C, pobudzanej
przez receptory sprzęgnięte z białkiem Gq. Mechanizm sprzężenia zwrotnego przy udziale
wtórnych przekaźników nazwano desensytyzacją heterologiczną, ponieważ zaktywowana
kinaza białkowa A, czy białko kinazy C może fosforylować każdy receptor strukturalnie
podobny, z uwzględnieniem odpowiednich miejsc dla fosforylacji przez te enzymy.
POLIMORFIZM RECEPTORÓW ADRENERGICZNYCH
Od momentu odkrycia sekwencji genów kodujących podtypy receptorów adrenergicznych
α1, α2 i β, okazało się, że u człowieka, w przypadku wielu podtypów receptorów występuje
dość często polimorfizm genetyczny. Niekiedy może on prowadzić do zmian w sekwencji
niezbędnych aminokwasów, ważnych z punktu widzenia farmakologicznego. Istnieją dowody, że w niektórych przypadkach polimorfizm może zmieniać: wrażliwość na chorobę (np. niewydolność serca), skłonność receptora do desensytyzacji czy reakcje terapeutyczne na leki (np. w astmie).
BUDOWA CHEMICZNA I FARMAKOKINETYKA
LEKÓW SYMPATOMIMETYCZNYCH
Fenyloetyloamina jest związkiem macierzystym, z którego wywodzą się leki sympatomime-
tyczne (schem. 9-3). W jej budowie chemicznej można wyróżnić pierścień benzenowy i etylo-
aminowy łańcuch boczny. Podstawień można dokonać przy: 1) końcowych grupach amino-
wych, 2) pierścieniu benzenowym, 3) węglu α lub β. Podstawiając grupy OH w pozycji 3 i 4
otrzymujemy aminy katecholowe. Modyfikacja chemiczna cząsteczki fenyloetyloaminy pro-
wadzi do zmiany powinowactwa leków do receptorów α i β oraz ich aktywności wewnętrznej. Ponadto, budowa chemiczna określa własności farmakokinetyczne leku. Leki sympatomimetyczne pobudzają zarówno receptory α jak i β; względny stosunek aktywności receptorowej α do β obejmuje zakres od prawie wyłącznej zdolności do pobudzania receptorów α (metoksamina) do prawie wyłącznej receptorów β (izoproterenol).
PODSTAWIENIE PRZY GRUPIE AMINOWEJ
Rozbudowa podstawników alkilowych przy grupie aminowej zwiększa aktywność wobec
receptorów β. Np. podstawienie w cząsteczce NE grupy metylowej powoduje przekształcenie
jej w epinefrynę, a także zwiększa aktywność wobec receptorów β2. Dalsze zwiększenie ak-
tywności receptorowej β uzyskuje się przez zastosowanie przy azocie aminowym podstaw-
ników izopropylowych (izoproterenol). Selektywne agonisty receptorów β2 wymagają duże-
go podstawnika przy grupie aminowej. Im większy ten podstawnik, tym słabsze jest działanie
na receptory α; na te receptory prawie nie działa izoproterenol.
PODSTAWIENIE PRZY PIERŚCIENIU BENZENOWYM
Katecholaminy charakteryzują się maksymalną aktywnością wobec receptorów α i β (obec-
ność grupy - OH w pozycji 3 i 4). Nieobecność jednej czy drugiej grupy, a szczególnie tej
przy C3 (bez innych zmian przy pierścieniu) może zmniejszać w sposób dramatyczny siłę
działania tych leków. Np. fenylefryna działa znacznie słabiej niż epinefryna (schem. 9-4);
około 100 razy zmniejsza się jej powinowactwo do receptorów α, a działanie na receptory β,
za wyjątkiem bardzo wysokich stężeń, jest bez znaczenia biologicznego. Katecholaminy są
rozkładane przez katecholo-o-metylotransferazę (COMT), który to enzym znajduje się
w wątrobie lub jelicie (rozdz. 6). Stąd brak przy pierścieniu fenylowym jednej lub dwóch
grup OH, zwiększa dostępność biologiczną po podaniu doustnym i wydłuża czas działania.
Ponadto, może zwiększać się dystrybucja cząsteczki do oun. Np. efedryna i amfetamina
wywołują efekty nietypowe dla katecholamin, to jest wchłaniają się z przewodu pokarmo-
wego, mają przedłużony czas działania oraz wpływają na oun.
PODSTAWIENIE PRZY WĘGLU ALFA
Podstawienia przy węglu α hamują utlenianie przez monoaminooksydazę (MAO) i wydłużają
czas działania leków, szczególnie tych, które nie są aminami katecholowymi. Przykładem ta-
kich związków jest efedryna i amfetamina (schem. 9-4). Związki α-metylowe są często nazy-
wane fenyloizopropyloaminami. Niektóre z nich, oprócz oporności na utlenianie ze strony
MAO, wykazują zwiększoną zdolność w nerwach adrenergicznych do przemieszczania kate-
cholamin z ich miejsc magazynowania. Stąd aktywność tych leków zależy częściowo od
obecności NE, zmagazynowanej w ziarnistościach synaptycznych; leki o takim działaniu
to sympatomimetyki o działaniu pośrednim.
PODSTAWIENIE PRZY WĘGLU BETA
Agonisty o działaniu bezpośrednim, za wyjątkiem dopaminy, posiadają grupę β hydroksylo-
wą. Ułatwia ona nie tylko pobudzenie receptorów adrenergicznych, ale także magazynowanie
amin sympatomimetycznych w pęcherzykach synaptycznych.
DZIAŁANIE LEKÓW SYMPATOMIMETYCZNYCH
NA NARZĄDY
Ogólny zarys komórkowych działań sympatomimetyków przedstawiono w tab. 6-3 i 9-3.
Pełen efekt danego leku w organizmie zależy od względnego powinowactwa do receptorów
(α lub β), aktywności wewnętrznej oraz odruchów kompensacyjnych wywołanych działa-
niem bezpośrednim leku.
Tabela 9-3. Dystrybucja podtypów receptorów adrenergicznych
Typ Tkanka Działania
α1 większość mięśni gładkich naczyń skurcz
(unerwionych)
mięsień rozkurczający źrenicę skurcz (rozszerzenie źrenicy)
mięsień pilomotoryczny piloerekcja
gruczoł krokowy skurcz
serce wzrost siły skurczu
α2 postsynaptyczne recptory adrenergiczne różne
w oun
płytki krwi agregacja
zakończenia nerwowe cholinergiczne hamowanie uwalniania
i adrenergiczne przekaźnika
niektóre mięśnie gładkie naczyń skurcz
komórki tłuszczowe hamowanie lipolizy
β1 serce wzrost siły skurczu
i częstości akcji serca
β2 mięśnie gładkie układu oddechowego rozkurcz
macicy i naczyń krwionośnych
mięśnie szkieletowe wzrost pobierania potasu
wątroba człowieka pobudzenie glikogenolizy
β3 komórki tłuszczowe pobudzenie lipolizy
D1 mięśnie gładkie rozkurcz naczyń nerkowych
D2 zakończenia nerwowe moduluje uwalnianie
przekaźnika
Układ sercowo-naczyniowy
A. NACZYNIA KRWIONOŚNE
Receptory adrenergiczne regulują napięcie mięśni gładkich naczyń; stąd aminy katecholowe
odgrywają ważną rolę w regulacji naczyniowego oporu obwodowego i pojemności żylnej. Po-
budzenie receptorów α zwiększa opór tętniczy, natomiast receptorów β powoduje rozkurcz
mięśni gładkich. Różne typy receptorów znajdują się w poszczególnych łożyskach naczynio-
wych (tab. 9-4). Naczynia skórne, w których dominują receptory α1 kurczą się pod wpływem
NE i E; podobnie zachowują się naczynia trzewne. Naczynia mięśni szkieletowych, w za-
leżności od pobudzenia receptora α czy β mogą kurczyć się lub rozkurczać. Stąd, ogólny efekt
sympatomimetyku na naczynia krwionośne zależy od jego względnej aktywności wobec re-
ceptorów α czy β, a także lokalizacji anatomicznej danego naczynia. Przy farmakologicznym
stosowaniu dopaminy, istotną rolę w wydalaniu sodu z moczem odgrywa pobudzenie w na-
czyniach nerkowych receptorów D1.
Tabela 9-4. Reakcje sercowo naczyniowe wywołane aminami sympatomimetycznymi
Fenylefryna Epinefryna Izoproterenol
Opór naczyniowy (napięcie)
Skórny, błon śluzowych (α) ↑↑ ↑↑ 0
Mięśni szkieletowych (β2, α) ↑ ↓ lub ↑ ↓↓
Nerkowy (α, D1) ↑ ↑ ↓
Trzewny (α, β) ↑↑ ↓ lub ↑2 ↓
Całkowity opór obwodowy ↑↑↑ ↓ lub ↑2 ↓↓
Napięcie żylne (α, β) ↑ ↑ ↓
___________________________________________________________________________
Serce
Kurczliwość (β1) 0 lub ↑ ↑↑↑ ↑↑↑
Akcja serca (głównie β1) ↓↓ (odruch z n. X) ↑ lub ↓ ↑↑↑
Objętość wyrzutowa 0, ↓,↑ ↑ ↑
Pojemność minutowa ↓ ↑ ↑↑
Ciśnienie krwi
Średnie ↑↑ ↑ ↓
Rozkurczowe ↑↑ ↓ lub ↑2 ↓↓
Skurczowe ↑↑ ↑↑ 0 lub ↓
Amplituda tętna 0 ↑↑ ↑↑
___________________________________________________________________________
1 ↑=wzrost; ↓=spadek; 0=b.z.
2 Małe dawki wzrost, duże dawki spadek
B. SERCE
Receptory β1 są odpowiedzialne w znacznej mierze za bezpośrednie działania na serce; pewną
rolę przypisuje się receptorom β2, mniejszą α1, która może uwidocznić się w niewydolności
serca. Pobudzenie receptorów β1 zwiększa napływ wapnia do komórek serca. Powoduje to
zmiany zarówno elektryczne (wykres 9-5), jak i mechaniczne. Zwiększa się aktywność roz-
rusznika (efekt chronotropowy dodatni) i to zarówno prawidłowa (węzeł zatokowy) jak i
nieprawidłowa (włókna Pukiniego). Zwiększa się prędkość przewodzenia w węźle przedsion-
kowo-komorym, a zmniejsza okres refrakcji. Narasta kurczliwość (dodatni efekt inotropo-
wy) i przyspieszeniu ulega rozkurcz. W wyniku tego zwiększa się napięcie izolowanego
mięśnia sercowego i skraca się czas jego rozkurczu. Ciśnienie wewnątrzkomorowe w sercu
szybciej narasta i spada, a czas wyrzutu ulega skróceniu. Te bezpośrednie efekty można
łatwo wykazać w przypadku braku odruchów wywołanych zmianami ciśnienia krwi, to jest na
izolowanych preparatach mięśnia sercowego, czy u pacjentów poddanych blokadzie zwojo-
wej. Przy zachowanej aktywności odruchowej, bezpośredni wpływ na częstość pracy serca
może być zdominowany przez rekcję odruchową, wywołaną zmianami ciśnienia krwi. Fizjo-
logiczne pobudzenie serca przez katecholaminy zwiększa przepływ wieńcowy.
C. CIŚNIENIE KRWI
Wpływ leków sympatomimetycznych na ciśnienie krwi można wyjaśnić w oparciu o ich dzia-
łanie na serce, opór obwodowy i powrót żylny (wykres 6-7, tab. 9-4). Względnie czysty ago-
nista receptora α, np. fenylefryna zwiększa tętniczy opór obwodowy i zmniejsza pojemność
żylną. Zwiększony opór tętniczy prowadzi zwykle do zależnego od dawki wzrostu ciśnienia
krwi (wykres 9-6). Wzrost ten, przy zachowanych odruchach sercowo-naczyniowych, zwięk-
sza za pośrednictwem baroreceptorów napięcie nerwu błędnego, co prowadzi do wyraźnego
zwolnienia akcji serca. Nie musi ono zmniejszać w sposób proporcjonalny pojemności minu-
towej, ponieważ wzrasta objętość wyrzutowa na skutek zwiększonego powrotu żylnego. Po-
nadto, bezpośrednie pobudzenie w sercu receptorów α może wywołać umiarkowane działanie
inotropowe. Takie efekty mogą wywoływać czyste agonisty α u pacjentów z prawidłowym
ciśnieniem krwi, natomiast u tych z podciśnieniem nie powodują zwykle wyraźnych reakcji
odruchowych, ponieważ wzrosty ciśnienia w tych przypadkach nie przekraczają normy.
W odmienny sposób na ciśnienie krwi wpływają agonisty receptora β. Pobudzenie w sercu
tych receptorów zwiększa pojemność minutową serca. Izoproterenol, względnie czysty ago-
nista receptorów β, wywołuje rozkurcz w niektórych łożyskach naczyniowych (pobudze-
nie receptorów β2) i obniżenie oporu obwodowego (tab. 9-4). Ogólny efekt to utrzymanie lub
nieznaczne podwyższenie ciśnienia skurczowego przy jednoczesnym spadku rozkurczowego
(wykres 9-6). Poniżej opisane są działania leków wpływających zarówno na receptory α i β
(np. epinefryna i norepinefryna).
Oko
Mięsień rozwieracz źrenicy posiada receptory α, których pobudzenie przez leki typu fenylef-
ryny powoduje rozszerzenie źrenicy (wykres 6-9). Leki te wpływają również w sposób zna-
czący na ciśnienie wewnątrzgałkowe, ponieważ zwiększają odpływ cieczy wodnistej z oka.
W przeciwieństwie do tego, wpływ agonistów receptora β jest niewielki, natomiast antagonis-
ty tego receptora zmniejszają wytwarzanie cieczy wodnistej. Efekty te są ważne w leczeniu
jaskry (rozdz. 10), która jest głównym czynnikiem prowadzącym do ślepoty. Leki pobudzają-
ce receptory β, powodują słabszy rozkurcz mięśnia rzęskowego i nieistotne zaburzenia ako-
modacji. Ponadto, leki sympatomimetyczne mogą w siatkówce w sposób bezpośredni ochra-
niać komórki nerwowe.
Drogi oddechowe
Pobudzenie receptorów β2 w mięśniach gładkich oskrzeli powoduje rozkurcz i rozszerzenie
drzewa oskrzelowego (rozdział 20, tab. 9-3). Naczynia krwionośne błony śluzowej górnych
dróg oddechowych zawierają receptory α; agonisty tych receptorów mają działanie anemi-
zujące, przydatne z punktu widzenia klinicznego.
Przewód pokarmowy
Rozkurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego mogą wywoływać zarówno związki po-
budzające receptory α jak i β. Te ostatnie wydają się być zlokalizowane bezpośrednio na ko-
mórkach mięśni gładkich, a ich pobudzenie wywołuje rozkurcz (hiperpolaryzacja, spadek ak-
tywności iglicowej). Agonisty receptora α, a szczególnie α2, hamują aktywność mięśni w sposób pośredni, to jest zmniejszają w jelitowym układzie nerwowym na drodze presynapty-cznej uwalnianie acetylocholiny i innych substancji o działaniu pobudzającym (rozdz. 6). Wydaje się, że reakcja, w której biorą udział receptory α, ma większe znaczenie farmakolo-giczne niż ta wywołana pobudzeniem receptorów β. Receptory α2 mogą hamować napływ do światła jelita soli i wody.
Układ moczowo-płciowy
W macicy ludzkiej znajdują się receptory α i β2. Fakt, że pobudzenie receptorów β wywołuje
rozkurcz macicy może mieć podczas ciąży znaczenie kliniczne. Receptory α są również obec-
ne w podstawie pęcherza, zwieraczu moczowodu i gruczole krokowym, a ich pobudzenie po-
woduje skurcz i ułatwia utrzymanie moczu. Prawdopodobnie, istotną rolę w skurczu podsta-
wy pęcherza i gruczołu krokowego odgrywają receptory α1A. Pobudzenie receptorów β2 ścia-
ny pęcherza moczowego powoduje rozkurcz. Ejakulacja zależy od pobudzenia w nasieniowo-
dzie, pęcherzykach nasiennych i gruczole krokowym receptorów α (i być może receptorów
purynergicznych). NE (i prawdopodobnie neuropeptyd Y), uwolniona z zakończeń współ-
czulnych jest również odpowiedzialna za ustąpienie wzwodu, co zwykle ma miejsce po eja-
kulacji.
Gruczoły zewnątrzwydzielnicze
W gruczołach ślinowych występują receptory adrenergiczne, regulujące wydzielanie amylazy
i wody. Niektóre jednak leki sympatomimetyczne, np. klonidyna wywołuje objawy suchości
jamy ustnej. Mechanizm powstawania tego efektu nie został do końca poznany; prawdopodo-
bnie jest on ośrodkowy, aczkolwiek nie można wykluczyć udziału efektów obwodowych. Agonisty receptorów adrenergicznych zwiększają wytwarzanie potu na skutek działa-
nia na gruczoły potowe typu apokrynowego, występujące na dłoniach, i w niewielu innych
miejscach organizmu. Są to gruczoły apokrynowe nietermoregulacyjne, których pobudzenie
jest zwykle związane ze stresem psychologicznym (termoregulacyjne gruczoły potowe są
regulowane przez pozazwojowe, współczulne nerwy cholinergiczne, które pobudzają recep-
tory muskarynowe).
Efekty metaboliczne
Sympatomimetyki mają wyraźny wpływ na przemianę pośrednią. Pobudzenie receptorów β
w tkance tłuszczowej nasila lipolizę, czego przejawem jest zwiększone uwalnianie do krwi
wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu. W procesie tym istotną rolę odgrywają recepto-
ry β3. Próbuje się uzyskać selektywne agonisty tego receptora, które można by stosować w
leczeniu niektórych zaburzeń metabolicznych. Ludzkie komórki tłuszczowe posiadają
również receptory α2, których pobudzenie obniża stężenie wewnątrzkomórkowego cAMP, co hamuje lipolizę. Leki sympatomimetyczne nasilają w wątrobie glikogenolizę, co zwiększa uwalnianie glukozy do krążenia. Wpływ katecholamin na wątrobę człowieka może odbywać się za pośrednictwem receptorów β1, jak również α1. Wysokie stężenia amin katecholowych mogą wywołać kwasicę metaboliczną. Pobudzenie receptorów β2 przez endogenną E lub leki sympatomimetyczne, ułatwia pobieranie przez komórki potasu, co prowadzi do obniżenia stężenia zewnątrz komórkowego tego jonu. W stresie jest to przyczyną spadku poziomu potasu w osoczu, a podczas wysiłku stanowi ochronę przed jego wzrostami. Receptory β i α2 znajdują się w wysepkach trzustki i odpowiednio pobudzają lub hamują wydzielanie insuliny; jednakże głównym regulatorem uwalniania tego hormonu jest stężenie glukozy
w osoczu.
Wpływ na czynność dokrewną i leukocytozę
Endogenne katecholaminy regulują wydzielanie hormonów z licznych gruczołów dokrew-
nych. Wcześniej nadmieniono, że wydzielanie insuliny jest pobudzane przez receptory β, a
hamowane przez α2. W podobny sposób zachowuje się wydzielanie reniny - aktywacja receptorów β1 pobudza je, a α2 hamuje. Ten mechanizm może być częściowo odpowiedzialny za wywołane bokerem β spadki stężenia reniny w osoczu i ciśnienia krwi. Receptory adrenergiczne mają również wpływ na wydzielanie hormonów przytarczyc, kalcytoniny, tyroksyny i gastryny; fizjologiczna rola tych mechanizmów wydaje się być niewielka. W wysokich stężeniach epinefryna i związki podobne do niej wywołują leukocytozę.
Działania na oun
Sympatomimetyki mogą różnie wpływać na oun, w zależności od przechodzenia przez barierę
krew-mózg. Bariera ta jest prawie nieprzepuszczalna dla katecholamin, a subiektywne efekty
ośrodkowe występują wyłącznie przy największych tempach wlewu. Efekty te, które są nie-
pożądanymi, swoim zakresem obejmują działania od uczucia ”nerwowości” do zagrażającego
”nieszczęścia”. Ponadto, działania obwodowe agonistów receptora β, takie jak częstoskurcz
i drżenie mięśniowe są podobne do objawów somatycznych lęku. Natomiast związki, które
nie są katecholaminami, a działają pośrednio, np. amfetamina, przechodzą łatwo z krążenia do
oun i wywołują różne pod względem jakościowym efekty. Są to działania począwszy od nie-
wielkiego wzrostu uwagi, koncentracji przy wykonywaniu nudnych czynności, przez poprawę
nastroju, bezsenność, euforię, anoreksję do w pełni rozwiniętego zachowania psychotyczne-
go. Wszystkie te działania mogą wynikać z interakcji z receptorami α czy β lub nasilenia pro-
cesów dopaminergicznych, czy być wyrazem innego działania tych leków na oun.
SWOISTE LEKI SYMPATOMIMETYCZNE
Katecholaminy
Epinefryna (adrenalina) wykazuje silne działanie kurczące naczynia i pobudzające serce. Po jej uwolnieniu lub podaniu występuje wzrost ciśnienia skurczowego, który jest wynikiem
działania inotropowego i chronotropowego na serce (głównie receptory β1) oraz skurczu wie-
lu naczyń krwionośnych (receptory α). Związek ten pobudza również receptory β2 w niektó-
rych naczyniach (np. mięśni szkieletowych), co powoduje ich rozszerzenie. Skutkiem tego
może dojść do obniżenia całkowitego oporu obwodowego; może to stanowić wyjaśnienie dla
spadków ciśnienia rozkurczowego, obserwowanych czasem po iniekcji E (wyk. 9-6, tab. 9-4).
Pobudzenie receptorów β2 w mięśniach szkieletowych zwiększa przepływ krwi podczas wysiłku. Epinefryna, w warunkach fizjologicznych, pełni funkcję głównie hormonu, co znaczy, że po uwolnieniu z rdzenia nadnerczy do krwi działa na odległe komórki.
Norepinefryna (noradrenalina, levarterenol) i E wywołują w sercu podobny efekt na re-
ceptory β1 oraz działają z porównywalną siłą na receptory α. NE działa słabo na receptory β2.
Zwiększa zatem opór obwodowy oraz ciśnienie skurczowe i rozkurczowe. Bezpośredni efekt
chronotropowy ulega kompensacji ze strony odruchu z nerwu błędnego, natomiast utrzymuje
się działanie inotropowe dodatnie na serce (tab 9-4).
Izoproterenol (izoprenalina) jest silnym agonistą receptorów β, a słabym α. Wykazuje
działanie inotropowe i chronotropowe dodatnie. Jest silnym lekiem rozkurczającym naczynia,
ponieważ działa prawie wyłącznie na receptory β. Efekty te prowadzą do wyraźnego wzrostu
pojemności minutowej oraz spadku ciśnienia średniego i rozkurczowego, natomiast skurczo-
we obniża się w mniejszym stopniu, lub nieznacznie narasta.
Dopamina, bezpośredni prekursor metaboliczny NE, pobudza w niektórych łożyskach na-
czyniowych receptory D1, co powoduje ich rozkurcz. Efekt ten, w odniesieniu do przepływu
nerkowego, może mieć znaczenie kliniczne. W działaniu naczyniowym bliżej nieokreśloną
rolę przypisuje się także receptorom presynaptycznym D2, których pobudzenie hamuje uwalnianie NE. Ponadto, dopamina pobudza w sercu receptory β1. Przy niskich tempach infuzji obniża opór obwodowy, natomiast przy wyższych pobudza w naczyniach receptory α, powodując skurcz naczyń, również tych znajdujących się w nerce. Wysokie tempa infuzji dopaminy naśladują działanie epinefryny.
Fenoldopam jest agonistą receptora D1, wywołującym w niektórych łożyskach naczynio-
wych selektywne rozszerzenie naczyń obwodowych. Stosowany jest dożylnie w ostrym nad-
ciśnieniu tętniczym (rozdz. 11). Podany w postaci infuzji ciągłej wywołuje szybki efekt far-
makologiczny.
Agonisty receptorów dopaminowych o działaniu ośrodkowym są wartościowymi lekami
w chorobie Parkinson'a i hiperprolaktynemii (rozdz. 28 i 37).
Dobutamina jest syntetyczną katecholaminą o działaniu względnie selektywnym na re-
ceptory β1. Może pobudzać również receptory β2.
Inne sympatomimetyki
Leki te wzbudzają zainteresowanie z uwagi na własności farmakokinetyczne (aktywność po
podaniu doustnym, dystrybucja do oun) i względną selektywność wobec swoistego podtypu
receptorów.
Fenylefryna była wcześniej przytaczana jako przykład względnie czystego agonisty re-
ceptorów α (tab. 9-2). Działa bezpośrednio na receptory. Nie będąc pochodną amin katecho-
lowych, nie podlega inaktywacji przez COMT, a także działa znacznie dłużej od nich. Jest
skutecznym środkiem rozszerzającym źrenicę, anemizującym oraz podwyższającym ciśnienie
krwi.
Metoksamina, pod względem farmakologicznym, ma działanie podobne do fenylefryny,
ponieważ jest bezpośrednim agonistą głównie receptorów α1. Na skutek skurczu naczyń mo-
że wywoływać długotrwały wzrost ciśnienia krwi; powoduje również za pośrednictwem ner-
wu błędnego odruchową bradykardię. Dostępna jest jako preparat do użytku parenteralnego,
aczkolwiek stosowana jest rzadko i to wyłącznie w stanach podciśnienia.
Midodryna jest prolekiem podlegającym enzymatycznej hydrolizie do związku aktyw-
nego, desglymidodryny, działającego selektywnie na receptory α1. Szczytowe jej stężenia
występują po około jednej godzinie od momentu podania midodryny. Głównym wskazaniem
klinicznym dla stosowania tego leku jest podciśnienie ortostatyczne, wynikające z zaburzonej
czynności autonomicznego układu nerwowego. Zabezpiecza on pacjentów w pozycji stojącej
przed spadkami ciśnienia krwi, natomiast może wywoływać nadciśnienie kiedy pacjent leży.
Efedryna występuje w różnych roślinach i w Chinach jest stosowana przez okres dłuższy
niż 2000 lat. W roku 1924 została wprowadzona do terapii na Zachodzie, będąc pierwszym
sympatomimetykiem aktywnym po podaniu doustnym. Odkryto ją w Ma-huang, który jest
pospolitym środkiem leczniczym pochodzenia roślinnego (rozdz. 65). Ponadto Ma-huang za-
wiera liczne inne alkaloidy, które działaniem przypominają efedrynę. Fakt, że jest ona fenylo-
propyloaminą niekatecholową (wykres 9-4) powoduje, że ma dobrą dostępność biologiczną
i długi czas działania (raczej godziny niż minuty). Istotna część leku, podobnie jak innych fe-
nylopropyloamin, wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Jest słabą zasadą, więc wy-
dalanie jej można przyspieszyć przez zakwaszenie moczu.
Mimo długiej historii, efedryna nie została u człowieka dokładnie przebadana. Jej zdolność
do pobudzania receptorów β przyczyniła się do wcześniejszego jej stosowania w astmie. Prze-
nika do oun i łagodnie go pobudza. Spożycie zawartych w Ma-huang alkaloidów o charakte-
rze efedryny wywołało niepokój co do jej bezpiecznego stosowania. Dostępna bez recepty jest
psudoefedryna, która jest jednym z czterech enancjomerów efedryny, a zarazem składnikiem
wielu mieszanek o działaniu anemizującym. Jej sprzedaż uległa ograniczeniu, ponieważ może
służyć jako prekursor do nielegalnej produkcji amfetaminy.
Ksylometazolina i oksymetazolina są bezpośrednio działającymi agonistami receptora α.
Obkurczają naczynia krwionośne błony śluzowej nosa i wykorzystywane są jako środki ane-
mizujące do stosowania miejscowego. Oksymetazolina, w dużych dawkach działa podobnie
do klonidyny i wywołuje spadki ciśnienia krwi (rozdz. 11). Lek ten ma duże powinowactwo
do receptorów α2.
Amfetamina jest ważną fenyloizopropyloaminą (wykres 9-4), głównie z uwagi na jej sto-
sowanie i nadużywanie jako środka pobudzającego oun (rozdz 32). Pod względem własności
farmakokinetycznych jest podobna do efedryny, ale łatwiej przenika do oun, gdzie poprawia
wyraźnie nastrój, stan czuwania oraz hamuje apetyt. Obwodowe jej działania wynikają przede
wszystkim z uwalniania katecholamin. Metamfetamina (N-metyloamfetamina) jest podobna
do amfetaminy, ale charakteryzuje się wyższym stosunkiem działania ośrodkowego do obwo-
dowego. Fenmetrazyna jest fenyloizopropyloaminą o działaniu podobnym do amfetaminy.
Promowana jako lek hamujący apetyt, jest często nadużywana. Metylofenidat i pemolina są
pochodnymi amfetaminy o podobnym do niej działaniu farmakologicznym i potencjale uza-
leżnienia. Leki te wydają się być skuteczne u niektórych dzieci z ADHD(zespół nadpobud-liwego dziecka). Pemolina została wycofana z użycia w USA z uwagi na ryzyko wystąpienia niewydolności wątroby, zagrażającej nawet życiu. Modafanil jest nowym lekiem
i podobnym i różnym od amfetaminy. Działa znamiennie na ośrodkowe receptory α1B,
a ponadto wpływa na synapsy GABA-ergiczne, glutaminergiczne i serotoninergiczne.
Leki sympatomimetyczne o działaniu selektywnym na receptory
Selektywne agonisty receptora α2 działają na oun i obniżają ciśnienie krwi; zastosowane
bezpośrednio na naczynia krwionośne mogą powodować skurcz naczyń. Leki te (np. klo-
nidyna, metyldopa, guanfacyna, guanabenz) wykorzystuje się w leczeniu nadciśnienia
i innych schorzeń (rozdz. 11). Dexmedetonidyna jest działającym ośrodkowo agonistą receptora α2, stosowanym na oddziale intensywnej terapii dla uspokojenia pacjentów zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie.
Selektywne agonisty receptora β, z uwagi na rozdzielenie działania na receptor β1 od te-
go na β2, odgrywają ważną rolę w terapii. Rozdzielenie to, chociaż niepełne, jest wystarczają-
ce w niektórych przypadkach klinicznych dla zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepo-
żądanych.
Dobutamina jest selektywnym agonistą receptora β1, a prenalterol częściowym (ryc. 9-7).
Ponieważ są mniej skuteczne w pobudzaniu receptora β2, co powoduje rozszerzenie naczyń, mogą zwiększać pojemność minutową, a odruchowy częstoskurcz jest wyrażony słabiej
niż w przypadku agonistów β nieselektywnych, to jest izoproterenolu. Dobutamina, złożona
z dwóch izomerów, stosowana jest w postaci mieszaniny racemicznej. Izomer (+) jest silnym
agonistą receptora β1, a antagonistą α1. Izomer (-) jest silnym agonistą receptora α1 i stoso-
wany samodzielnie wywołuje wyraźny skurcz naczyń. Osłabia to efekt naczynio-rozszerza-
jący i może wpływać na inotropizm izomeru (+), działającego głównie na receptory β. Czyn-
nikiem ograniczającym stosowanie tych leków, podobnie jak i innych sympatomimetyków
o działaniu bezpośrednim, jest rozwijająca się przy długotrwałym stosowaniu tolerancja,
a także prawdopodobieństwo gorszej prognozy co do odległych wyników leczenia, jako wy-
raz przewlekłego pobudzenia serca.
Leki selektywnie działające na receptory β2 zajmują ważną pozycję w leczeniu astmy
(rozdz. 20). Ponadto, powodują rozkurcz macicy i są stosowane w porodzie przedwczesnym
(ritodryna). Przykłady stosowanych obecnie leków β2 selektywnych podano na rycinie 9-7
i 20-4; obecnie znacznie więcej preparatów jest dostępnych lub znajduje się w trakcie badań.
Sympatomimetyki o szczególnych własnościach
Kokaina jest anestetykiem miejscowym o działaniu sympatomimetycznym na obwodzie,
które jest wynikiem hamowania w synapsach adrenergicznych pobierania zwrotnego prze-
kaźnika (rozdz. 6). Łatwo przenika do oun i wywołuje działania podobne do amfetaminy,
lecz o większym nasileniu i krótszym czasie trwania. Zasadniczym działaniem kokainy w oun
jest hamowanie w neuronach ”ośrodka przyjemności” mózgu pobierania zwrotnego dopaminy. Te własności, a także możliwość jej stosowania w postaci papierosów, tabaczki, czy iniekcji (dla szybkiego wywołania efektu) uczyniło z niej środek nałogowo nadużywany (rozdz. 32). Ciekawe, że u myszy genetycznie modyfikowanych, to jest pozbawionych genu dla transportera dopaminy, wciąż funkcjonuje zjawisko samostosowania kokainy, co może świadczyć o istnieniu dodatkowych punktów uchwytu działania farmakologicznego tego leku.
Tyramina (schem. 6-5) jest w organizmie produktem ubocznym metabolizmu tyrozyny,
a ponadto, występuje w wysokich stężeniach w niektórych pokarmach sfermentowanych, jak
np. ser. Łatwo podlega metabolizmowi w wątrobie przez MAO i zwykle jest nieaktywna po
zastosowaniu doustnym, z uwagi na silny efekt I-szego przejścia (niska dostępność biologicz-
na związku). Stosowana drogą parenteralną wykazuje działanie pośrednie sympatomime-
tyczne, to jest zwiększa uwalnianie zmagazynowanych katecholamin. Stąd jej zakres działa-
nia jest podobny do wywołanego NE. Ten efekt może ulec u pacjentów leczonych inhibitora-
mi MAO-A wyraźnemu nasileniu i być przyczyną znacznych wzrostów ciśnienia krwi.
U podstaw tego efektu leży zwiększenie dostępności biologicznej tyraminy i puli katecho-
lamin w magazynach neuronalnych. Pacjenci leczeni inhibitorami MAO muszą w sposób
dokładny unikać pokarmów zawierających tyraminę. Leki te bowiem wpływają wyraźnie
na dostępność biologiczną tyraminy, a za bardziej bezpieczne uważa się związki działające
swoiście na daną izoformę czy hamujące enzym odwracalnie (rozdz. 28, 30).
■FARMAKOLOGIA KLINICZNA SYMPATOMIMETYKÓW
Uzasadnienie do stosowania w terapii tych leków opiera się na wiedzy dotyczącej działania
fizjologicznego katecholamin w tkankach. O wyborze środka decyduje: selektywność wobec
określonego receptora (α, β1 czy β2), czas działania, droga podania. Leki te charakteryzują się
dużą siłą działania i mogą wywierać wyraźne efekty na różne narządy, a zwłaszcza na serce
i krążenie obwodowe. Stąd należy je ostrożnie stosować parenteralnie. Zamiast podawać lek
w danych dawkach, zaleca się ich określenie na podstawie dokładnego monitorowania reakcji
farmakologicznej, szczególnie, gdy jest stosowany drogą wlewu dożylnego. Pożądane jest
stosowanie dawek minimalnych, ale wywołujących efekt terapeutyczny. Działania niepożąda-
ne sympatomimetyków można zrozumieć w kontekście znanych ich efektów fizjologicznych.
Tabela 9-5. Pokarmy z dużą zawartość tyraminy lub innych leków sympatomimetycznych
Pokarm Zawartość tyraminy w przeciętnej porcji
Piwo Brak danych
Bób, fasola (fava) Niewielka (lecz zawierają dopaminę)
Ser naturalny lub długo dojrzewający Zero do 130 mg (Cheddar, Gruyere i Stilton,
szczególnie duża)
Wątróbka z kurczaka Zero do 9 mg
Czekolada Niewielka (lecz zawiera fenyloetyloaminę)
Kiełbasy fermentowane Zero do 74 mg
(np. salami, peperoni)
Wędzone lub marynowane ryby Zero do 198 mg
Ślimaki Brak danych
Wino (czerwone) Zero do 3 mg
Drożdże (np. drożdże browarnicze 2 do 68 mg
jako suplement diety)
Uwaga: U pacjentów stosujących nieodwracalne inhibitory MAO, 20-50 mg tyraminy
w posiłku może powodować zauważalny wzrost ciśnienia tętniczego (rozdz. 30, Leki przeciw-
depresyjne). Jedynie ser, kiełbasa, marynowane ryby i drożdże zawierają wystarczającą ilość
tyraminy, która może stanowić ryzyko dla pacjenta. Nie wyklucza to możliwości, że niektóre
inne pokarmy mogą zawierać tyraminę w ilości większej niż przeciętnej.
Zastosowania dotyczące układu sercowo-naczyniowego
A. STANY, W KTÓRYCH NALEŻY ZWIĘKSZYĆ PRZEPŁYW KRWI
LUB CIŚNIENIE
Przyczyny podciśnienia mogą być różne, np. spadek objętości krwi krążącej, zaburzenia ryt-
mu serca, schorzenia neurologiczne lub wypadki, działania niepożądane leków, w tym obni-
żających ciśnienie krwi czy infekcje. Nie wymaga ono zwykle intensywnego leczenia
w przypad-ku, gdy zachowana jest perfuzja mózgu, nerek czy serca. Prawidłowy schemat postępowania polega raczej na ułożeniu pacjenta oraz zapewnieniu mu odpowiedniej ilości płynów; czynności te należy podjąć zanim ustali się zasadniczą przyczynę podciśnienia
i rozpocznie odpowiednie ku temu leczenie. Stosowanie sympatomimetyków w stanach nagłych, niebędących bezpośrednim zagrożeniem życia, jedynie celem podwyższenia ciśnienia krwi, może nasilić istniejący stan chorobowy (patrz Toksyczność Leków Sympatomimetycznych). Leki te można stosować w nagłych stanach podciśnienia, ale dla utrzymania przepływu krwi przez naczynia mózgowe i wieńcowe. Stany te mogą być wynikiem ciężkiego krwotoku, uszkodzenia rdzenia kręgowego, oraz przedawkowania leków przeciwnadciśnieniowych, czy o działaniu depresyjnym na oun. Leczenie jest zwykle krótkotrwałe i sprowadza się do dożylnego stosowania odpowieniego płynu lub krwi. Dla uzyskania skurczu naczyń stosuje się wówczas agonistów receptora α o działaniu bezpośrednim, np. NE, fenylefryne, czy metoksaminę.
W przewlekłym podciśnieniu ortostatycznym stosuje się tradycyjnie efedrynę i to doustnie.
W schorzeniu tym, sympatomimetykiem z wyboru może okazać się midodryna, o ile dalsze
badania potwierdzą jej skuteczność i bezpieczeństwo przy długotrwałym stosowaniu.
Wstrząs jest złożonym, ostrym zespołem sercowo-naczyniowym, który powoduje kry-
tyczny spadek perfuzji ważnych dla życia tkanek, a także wiele innych efektów układowych.
Towarzyszy mu zwykle podciśnienie, zmieniony stan psychiczny, oliguria i kwasica metabo-
liczna. Nieleczony, przechodzi w stan nieodwracalny, kończący się śmiercią. Trzy główne mechanizmy odpowiedzialne za wstrząs to: hipowolemia, niewydolność serca i zmieniony opór naczyniowy. Terapia opiera się przede wszystkim na stosowaniu płynów i leczeniu schorzenia wywołującego ten stan. Skuteczność sympatomimetyków, mimo ich stosowania w każdej postaci wstrząsu, jest wątpliwa.
W większości postaci wstrząsu, występuje znacznego stopnia skurcz naczyń krwionośnych jako wynik pobudzenia układu współczulnego. Bardziej celowe mogą się więc okazać
starania zmierzające do redukcji, a nie zwiększenia oporu obwodowego, o ile ulega poprawie
perfuzja mózgowa, wieńcowa i nerkowa. Decyzję dotyczącą stosowania środka rozszerzają-
cego, czy kurczącego naczynia najlepiej podjąć na podstawie informacji o przyczynie wstrzą-
su (może ona wymagać inwazyjnego monitorowania).
Wstrząs kardiogenny wywołany zwykle masywnym zawałem serca, ma złą prognozę.
Wykorzystuje się wspomaganą mechanicznie perfuzję oraz przeprowadza się bezzwłocznie
zabieg operacyjny serca. Przy stosowaniu preparatów krwiozastępczych należy monitorować
w płucach kapilarne ciśnienie zaklinowania i inne parametry czynności serca. Stosuje się tu
leki działające inotropowo (+), a mianowicie dopaminę lub dobutaminę. W zakresie dawek
od małych do średnich, mogą zwiększać pojemność minutową serca, a w porównaniu z NE
działają słabiej kurcząco na naczynia obwodowe. Z kolei izoproterenol przyspiesza akcję ser-
ca i nasila jego pracę w stopniu większym niż dopamina, czy dobutamina. Szczegóły dotyczą-
ce wstrząsu wywołanego zawałem serca podano w rozdz. 13 i tabeli 13-14.
Niestety, chory może nie reagować na wymienione wyżej strategie terapeutyczne i wów-
czas istnieje duża pokusa wszczęcia terapii środkami kurczącymi naczynia w celu utrzy-
mania ciśnienia krwi na odpowiednim poziomie. Przepływ wieńcowy może ulec poprawie,
lecz kosztem zwiększonego zapotrzebowania serca na tlen i silniejszego skurczu naczyń za-
opatrujących narządy jamy brzusznej. Za cel terapii wstrząsu powinno się więc postawić
optymalizację przepływu tkankowego, a nie ciśnienia krwi.
B. Stany, w których przepływ miejscowy krwi powinien ulec redukcji
Zmniejszenie miejscowego, czy regionalnego przepływu krwi ma na celu: uzyskanie w chi-
rurgii hemostazy, redukcję dyfuzji z miejsca podania środka miejscowo-znieczulającego,
zmniejszenie obrzęku błon śluzowych. W każdym z tych przypadków konieczne jest pobu-
dzenie receptorów α, a wybór leku zależy od pożądanej aktualnie skuteczności maksymalnej,
czasu działania i drogi podania.
Skuteczna hemostaza przy użyciu środków farmakologicznych, często niezbędna w chirur-
gii twarzy, jamy ustnej czy nosogardzieli, wymaga leków o dużej skuteczności, które mogą
być podawane miejscowo i to w dużych stężeniach. Epinefrynę stosuje się zwykle miejsco-
wo w postaci tamponów donosowych (przy krwawieniu z nosa) lub nici nasączonej epinefryną (przy usuwaniu fragmentu dziąsła). Kokainę stosuje się wciąż w chirurgii nosogardzieli, ponieważ skupia w sobie działanie hemostatyczne i znieczulające miejscowo. Sporadycznie, celem maksymalizacji obu tych efektów jest podawana łącznie z epinefryną.
Łączenie agonisty α z niektórymi środkami miescowo znieczulającymi przedłuża znacznie
czas trwania znieczulenia nasiękowego i redukuje dawkę całkowitą anestetyku (prawdo-
podobnie również toksyczność). W takich przypadkach preferuje się epinefrynę w stężeniu
1:200000, ale można także stosować NE, fenylefrynę czy innych agonistów receptora α.
Nawet po miejscowym stosowaniu leku mogą wystąpić działania układowe na serce i naczy-
nia obwodowe.
Leki zmniejszające przekrwienie błony śluzowej są agonistami α, które w gorączce sien-
nej, w mniejszym stopniu w chorobie przeziębieniowej zmniejszają obrzęk śluzówki i tym
sposobem poprawiają komfort pacjenta. Odpowiedzialnymi za te efekty są receptory α1. Nie-
stety, następstwem ich podawania może być przekrwienie błony śluzowej (tzw. efekt z odbi-
cia), a częste stosowanie miejscowe wysokich stężeń tych leków może prowadzić do powsta-nia w błonie śluzowej zmian niedokrwiennych; są one wynikiem skurczu tętnic, który to efekt
może być wyrazem pobudzenia receptorów α2. Np. fenylefryna, jako środek anemizujący,
jest często stosowana w postaci spreju do nosa. Stosowanie doustne efedryny czy jednego
z jej izomerów, pseuodefedryny, wydłuży czas działania, ale kosztem niższych stężeń w ślu-zówce, a zarazem silniejszego oddziaływania na serce i oun. Środkami stosowanymi miejscowo, o dłuższym czasie działania, są ksylometazolina i oksymetazolina. Większość leków anemizujących jest dostępna bez recepty.
C. Zastosowania kardiologiczne
Katecholaminy, typu izoproterenolu i epinefryny stosuje się w leczeniu doraźnym bloku cał-
kowitego serca i zatrzymania pracy serca. W tym ostatnim przypadku klinicznym przy-
datna jest epinefryna, ponieważ podczas resustytacji sercowo-oddechowej powoduje redystrybucję przepływu krwi do tętnic wieńcowych i mózgowych. W bloku serca, bezpieczniejsze i skuteczniejsze są rozruszniki elektroniczne; należy je wszczepić jak szybko to możliwe, jeśli istnieje jakiekolwiek ryzyko wystąpienia bloku, a szczególnie ciągłego lub wysokiego stopnia.
Niewydolność serca stanowi wskazanie do stosowanie środków działających inotropowo(+), takich jak dobutamina (rozdz. 13). Czynnikami ograniczającymi stosowanie katecholamin w tym schorzeniu jest rozwój tolerancji lub desensytyzacja.
Zastosowania w pulmonologii
Jednym z najważniejszych wskazań terapeutycznych do stosowania sympatomimetyków jest
astma. Zastosowanie to zostało opisane w rozdz. 20. Stosuje się leki nieselektywne (epinefry-
nę), selektywne β (izoproterenol) i selektyne β2 (metaproterenol, terbutalinę, albuterol). Leki
niedziałające selektywnie na receptory β2 są obecnie rzadko stosowane, a to z uwagi na wyż-
sze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych niż po lekach selektywnych.
Anafilaksja
Wstrząs anafilaktyczny i jemu podobne reakcje natychmiastowe, powstające przy udziale
przeciwciał Ig E (typu I), oddziaływują zarówno na układ oddechowy jak i sercowo-naczy-
niowy. Zespół objawów - skurcz oskrzeli, przekrwienie błony śluzowej, obrzęk naczynio-
ruchowy - zwykle szybko reaguje na parenteralne podanie epinefryny, w dawce 0.3-0.5 mg
(0.3-0.5 ml. roztworu epinefryny 1: 1000). Zalecanym sposobem podania mogą być iniekcje
domięśniowe, ponieważ u pacjentów z niedociśnieniem mało przewidywalny może okazać się
przepływ krwi przez skórę (a co za tym idzie układowe wchłanianie po zastosowaniu pod-skórnym). Dożylne podanie epinefryny może być konieczne u pacjentów z zaburzoną czynnością układu sercowo-naczyniowego. Duże doświadczenie eksperymentalne i kliniczne ze stosowaniem epinefryny w anafilaksji czyni ją w tym stanie lekiem z wyboru, a to z uwagi na fakt, że pobudza receptory α1, β1, β2, a wszystkie one mogą odgrywać istotną rolę w odwracaniu procesów patofizjologicznych leżących u podstaw tego zaburzenia. Drugorzędne znaczenie w terapii stanów anafilaksji mają glikokortykosteroidy i leki przeciwhistaminowe (zarówno antagonisty receptorów H1 jak i H2).
Zastosowania okulistyczne
Fenylefryna jest skutecznym lekiem rozszerzającym źrenicę, stosowanym często przy badaniu
siatkówki. Działa anemizująco i jest również skutecznym środkiem w łagodnym przekrwieniu
na tle alergicznym i w świądzie spojówki. Sympatomimetyki stosowane jako krople do oczu,
są również przydatne w zespole Horner'a, a to dla zlokalizowania uszkodzenia nerwu.
Jaskra reaguje na różne leki sympatomimetyczne i leki hamujące układ współczulny
(rozdz. 10, leczenie jaskry). Epinefryna i jej prolek dipiwefryna są obecnie rzadko stosowane,
natomiast antagonisty receptora β stanowią jedną z najważniejszych grup leków w tym scho-
rzeniu. Apraklonidyna i brimonidyna są selektywnymi agonistami receptora α2, obniżający-mi również ciśnienie wewnątrzgałkowe i zatwierdzonymi w leczeniu jaskry. Wciąż niejasny
pozostaje w tym schorzeniu mechanizm ich działania. Oprócz korzyści wynikających z obni-
żenia ciśnienia wewnątrzgałkowego, pewną rolę może odgrywać bezpośrednie działanie
neuroprotekcyjne.
Zastosowania w schorzeniach układu moczo-płciowego
Selektywne leki β2 rozkurczają ciężarną macicę. Dla hamowania przedwczesnego porodu
znajduje zastosowanie ritodryna, terbutalina i leki o podobnym działaniu. Celem terapii jest
opóźnienie porodu na taki okres, który zapewniłby odpowiednie dojrzewanie płodu.
Leki te mogą opóźniać poród o kilka dni. W tym to czasie można zastosować glikortyko-
steroidy, które zmniejszają ryzyko wystąpienia zespołu zaburzeń oddechowych u noworodka.
Meta-analiza wcześniejszych badań i randomizowane próby wykazują, że terapia agonista-
mi β2 nie zmniejsza śmiertelności okołoporodowej, a wręcz może nasilać powikłania u matki.
Doustna terapia sympatomimetykami jest czasami wykorzystywana w nietrzymaniu mo-
czu na tle stresu. W tych przypadkach próbuje się stosować efedrynę i pseudoefedrynę.
Zastosowania wpływu na oun
Amfetaminy mają działanie poprawiające nastrój (euforyzujące), które przyczyniło się do
szerokiego nadużywania tego typu leków. Nasilają one stan czuwania, zmniejszają senność,
co manifestuje się poprawą koncentracji w wykonywaniu powtarzających czynności oraz
przyspieszeniem i desynchronizacją w zapisie EEG. Ten efekt znajduje zastosowanie w le-
czeniu narkolepsji. Modafanil, nowy substytut amfetaminy zatwierdzony do leczenia nar-
kolepsji, w porównaniu z amfetaminą charakteryzuje się mniejszą liczbą działań niepożąda-
nych (częste zmiany nastroju, bezsenność, możliwość nadużywania), kiedy to jest stosowany
w tym schorzeniu. W doświadczeniach na zwierzętach można łatwo wykazać jego działanie
hamujące na apetyt. U ludzi otyłych działanie takie obserwuje się na początku leczenia; nie
ma jednak dowodów czy wystąpi ono przy użyciu samych amfetamin stosowanych na dłuższą metę, a szczególnie w sytuacji, gdy terapia tymi lekami jest krótkotrwała. Ostatnim zastoso-
waniem sympatomimetyków aktywnych ośrodkowo jest ADHD u dzieci, który to zespół be-
hawioralny (słabo zdefiniowany, a zarazem przediagnozowany) przebiega z zaburzeniami
uwagi, zachowaniem hiperkinetycznym i problemami z nauką.
Dodatkowe zastosowania terapeutyczne
Podstawowym wskazaniem do stosowania agonisty receptora α2 - klonidyny jest leczenie
nadciśnienia tętniczego (rozdz. 11). Okazała się ona również skuteczna w leczeniu biegunek
u chorych na cukrzycę z neuropatią wegetatywną z uwagi na fakt, że zwiększa wchłanianie z jelit soli i wody. Ponadto, klonidyna podczas leczenia odwykowego osłabia chęć zażywania narkotyków i alkoholu i może ułatwić zaprzestanie palenia tytoniu. Lek ten jest również stosowany w menopauzie, celem zmniejszenia uderzeń gorąca, a także doświadczalnie podczas znieczulenia ogólnego dla uzyskania większej stabilności hemodynamicznej. Deksmetonidynę wykorzystuje się na oddziałach intensywnej opieki medycznej dla wywołania sedacji.
TOKSYCZNOŚĆ LEKÓW SYMPATOMIMETYCZNYCH
Działania niepożądane agonistów receptora adrenergicznego wynikają głównie z nasilonego
efektu w układzie sercowo-naczyniowym i oun.
Ze strony układu sercowo-naczyniowego polegają one na wyraźnych zwyżkach ciśnienia
krwi, prowadzących do wzrostu pracy serca, a następnie do jego niedotlenienia i niewydol-
ności. Objawy te występują przy dożylnych wlewach tych leków. Układowe podanie agonis-
tów receptora β może wywołać częstoskurcz zatokowy, a nawet ciężkie arytmie komorowe.
Sympatomimetyki, szczególnie gdy podane w postaci długotrwałych wlewów, mogą wywo-
łać uszkodzenie mięśnia sercowego. Specjalne środki ostrożności należy podjąć u pacjentów
w podeszłym wieku oraz z nadciśnieniem lub chorobą wieńcową. Przy stosowaniu parenteral-
nym, celem uniknięcia działań niepożądanych należy monitorować ciśnienie krwi.
Dla natychmiastowego odwrócenia działania niepożądanego sympatomimetyków można
zastosować swoistego antagonistę receptora adrenergicznego (rozdz 10).
Po stosowaniu amin katecholowych, czy leków typu fenylefryny rzadko obserwuje się
toksyczność ze strony oun. Amfetaminy, w średnich dawkach wywołują niepokój, drżenia,
bezsenność czy lęk, a w dużych stan paranoidalny. Kokaina może indukować drgawki, krwo-
tok mózgowy, zaburzenia rytmu lub zawał serca (szczegóły dotyczące terapii rozdz. 59).