Leczenie bólu:

• wierzyć pacjentowi

• leczenie przyczynowe

• leczenie objawowe

Metody leczenia bólu

• wpływ na fizjologiczne mechanizmy przeciwbólowe (psychologia, neuromodulacja, fizjoterapia)

• blokady (środki miejscowo znieczulające, neuroliza, przecięcie nerwów)

• hamowanie percepcji (NLPZ, opiaty, leki przeciwdepresyjne, przeciwpadaczkowe, leki działające na naczynia)

Drabina analgetyczna

1. NLPZ

2. kodeina, tramadol

3. morfina, fentanyl

Opium (około20 różnych alkaloidów) morfina (Morfeusz) (alk. fenantrenowy)

kodeina (alk. fenantrenowy)

papaweryna (alk benzyloizochinolinowy)

• Największe stężenie alkaloidów występuje 3 tygodnie po zakwitnięciu `

	receptor	agoniści	antagoniści
analgezja	μ, δ, κ	+	0
Ośrodek oddechowy	μ	-	0
Przewód pokarmowy	μ,κ	-	0
Psychozy	κ	+	-
Apetyt	μ, δ, κ	+	0
Sedacja	μ, κ	+	0
Diureza	κ	+
Prolaktyna	μ	+	-
Hormon wzrostu	μ, δ	+	-
Acetylocholina	μ	-
Dopamina	μ, δ	-

Table 4. Receptor μ

Bezpośrednio poprzez białko G • aktywacja kanałów potasowych • hamowanie kanałów wapniowych (N, P, Q i R) • hamowanie cyklazy adenylowej

Działania dodatkowe • aktywacja PLA2 • aktywacja PLC b • aktywacja kinazy MAP • zwiększenie przewodności kanałów potasowych zależnych od • aktywacja kanałów wapniowych L • hamowanie kanałów wapniowych T • pośrednie hamowanie uwalniania innych neurotransmiterów

Analgezja

Wpływ na nastrój, działanie nagradzające euforyzujące, wzmacniające

Morfinapodwzgórze:

• Spadek temperatury ciała

• Spadek GnRH, CRF, LH, ACH, beta-endorfiny spadek testosteronu I kortyzolu

• Wzrost protaktyny, (hamowanie inhibicyjnego wpływu dopaminy)

• Wzrost stężenia hormonu wzrostu

• Działanie antydiuretyczne (odwrotnie agoniści kappa)

Morfinaźrenice

• Zwężenie (poprzez wpływ na układ przywspółczulny)

• Szpilkowate źrenice są objawem patognomonicznym intoksykacji (w przypadku niedotlenienia dochodzi do rozszerzenia)

• Niewielka tolerancja

• Dawki terapeutyczne zwiększają zdolnośc do akomodacji

• Obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego (zarówno zarówno osób zdrowych jak I z jaskrą)

Działanie prodrgawkowe (pobudzenie neuronów hipokampalnych, poprzez zahamowanie transmisji GABA)

Oddychanie:

• Depresja ośrodka oddechowego (główna przyczyna śmierci w przypadku przedawkowania)

• Uwaga na łączne podawania z : anastetykami, leki przeciw depresyjne, alkohol, leki uspokajające, nasenne,

• Maksymalne działanie 5-10 minut po podaniu iv, 30-90 minut po podaniu im

• Uwaga na tlenoterapię!

Kaszel:

• Hamowanie odruchu

• Brak związku z depresyjnym wpływem na ośrodek oddechowy

Działanie pro-wymiotne:

Wpływ na układ krążenia :

• Dawki terapeutyczne bez znaczącego wpływu

• Rozszerzenie naczyń obwodowych (histamina)

• Hamowanie odruchu z baroreceptorów

• Hipotonia

• Spadek zużycia tlenu przez serce

• Zmniejszenie napięcia lewej komory

• Zmniejszenie obciążenia wstępnego (zawał)

• Działanie przeciwbólowe

• Działanie kardioprotekcyjne

Przewód pokarmowy:

• Generalnie efekt hamujący

• Spadek wydzielania kwasu solnego

• Hamowanie wydzielania żółci, soku trzustkowego I

• Skurcz zwieraczy

• Działanie zapierające

• Zamknięcie zwieracza Oddiego (10-krotny wzrost ciśnienia w pęcherzyku)

• Skurcz moczowodów i zwieracza pęcherza moczowego

Skóra:

• Rozszerzenie krwawiących naczyń

• Zaczerwienienie

• Świąd

System immunologiczny:

• Generalnie supresja

• Wzrost wrażliwości na infekcje oraz proces rozrostowy

Morfina- farmakokinetyka

• Podawana iv, im, sc, podtwardówkow, po (biodostępność 25% ), doodbytniczo

• Jest hydrofilna (przechodzi przez barierę krew-mózg wolniej niż: kodeina, heroina, metadon)

• 30% wiąże się z białkami

• metabolizowana w wątrobie (glukuronizacja)-> substancje czynne (6-glukuronid morfiny 2x silniejsze działanie - prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie przeciwbólowe u osób przyjmujących przewlekle morfinę) następnie wydalana przez nerki (spotęgowane działanie przeciwbólowe u osób z niewydolnością nerek)

• Analgezja w chorobie nowotworowej przy stężeniu (16-360 ng/ml) w surowicy

• Czas działania 4-6 godzin

Kodeina

• 60 % biodostępności po podaniu doustnym (podobnie leworfanol, oksykodon, metadon)

• 10% jest O-demetylowana do morfiny (CYP2D6)- około 10 % populacji kaukaskiej nie przekształca kodeiny do morfiny (polimorfizm), cześć natomiast jest nadwrażliwa

• małe powinowactwo do receptorów opioidowych efekt analgetyczny związany jest z konwersją do morfiny, działanie preciwkaszlowe tylko częściowo wynika z tego mechanizmu

• okres półtrwania 2-4 godziny

Tramadol

• syntetyczny analog kodeiny (słaby agonisty mu - 6000 razy mniejsze powinowactwo od morfiny)

• 68 % biodostępności po podaniu doustnym, 100% po podaniu domięśniowym

• enancjomer prawoskrętny jest agonisty mu i inhibitorem transportu zwrotnego serotoniny, natomiast enancjomer lewoskrętny jest agonistą alfa2 i inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny

• słabsze (w porównaniu z ekwiwalentymi dawkami morfiny) wpływ depresyjny na ośrodek oddechowy

• mniejsze zaparcia niż po kodeinie

• raczej nie podawać łącznie z inhibitorami MAO

Heroina (diacetylomorfina)

• natychmiast hydrolizowana do 6-acetylomorfiny a następnie do morfiny

• bardziej lipofilna od morfiny

Petydyna (dolantyna) -jest piperydyną

• stosowana nie dłyużej niż 48 h, nie więcej niż 600mg/24 h

• około 10 krotnie wyższe dawki niż w przypadku morfiny - efekt działania zbliżony do morfiny

• metabolizowana do N-norpetydyny nerki, w przypadku kumulacji mogą wystąpić drgawki

• słabsze zaparcia

• rozszerza mięśniówkę gładką - działanie cholinolityczne (sedacja u chorych z astmą, kolka żółciowa i nerkowa)

• podawana przy porodzie, przechodzi do płodu-> depresja oddechowa noworodka

• czas działania: 1 godzina

Fentanyl

• syntetyczny opioid zaliczany do fenylopiperydyn

• 100 krotnie większe w porównaniu z morfiną powinowactwo do receptora mu

• popularny środek stosowany w anastezji

• czasami występuje drżenie mięsni ( leki depolaryzujące), może powodować drgawki

• działanie depresyjne na układ krążenia

• łączony z droperidolem (NLA)

Metadon

• długodziałający agonisty mu (T1/2= 15-40 h)

• podawany doustnie, maksymalne stężenie po 4 godzinach

• 90 % wiąże się z białkami

• silny efekt 1 przejścia N-demetylacji i cyklizacja_> pyrolidyny i pyroliny

• Tolerancja rozwija się wolniej niż w przypadku morfiny

Pentazocyna (ago/antagonist)

• działanie generalnie podobne do morfiny

• działanie psychomimetyczne (receptor kappa)

• w wyższych dawkach wzrost ciśnienia tętniczego, wzrost obciążenia następczego

• słabsza depresja oddechowa

• nie antagonizuje depresji oddechowej po morfinie

• może wywoływać zespół odstawienia

Nalokson, Naltrekson

• podawany parenteralnie (naltrekson doustnie)

• sam nie wywołuje znaczących efektów (wzrost ciśnienia, pogorszenie zapamiętywania, dysforia, wzrost GRH, LH, FSH, ACTH, wzrost protaktyny

• 1 mg naloksonu iv blokuje działanie 25 mg heroiny

• w przypadku przedawkowania ago/antagonistów wymagane są wyższe dawki (10-15 mg naloksonu, 100 mg naltreksonu)

• czas działania antagonistycznego 1h, ( naltrekson 24 h)

• uwaga na efekt z odbicia (wzrost ciśnienia)

Przedawkowanie

• Morfina >30mg parenteralnie lub >120 mg doustnie

• Stupor, śpiączka, zaburzenie oddychania, sinica, szpilkowate żrenice, wiotkość, zmniejszone odruchy, wiotki język, niekardiogenny obrzęk płuc

• ABC, naloksonu (uwaga na zespól odstawienia),

Działania niepożądane (uboczne)

• depresja oddechowa

• wymioty

• zawroty głowy

• zamroczenie

• dysforia

• świąd

• zaparcia

• wzrost ciśnienia w drogach żółciowych

• zatrzymanie moczu

• hipotonia

• atak astmy

• uzależnienie (zrujnowanie pozycji społecznej i finansowej)

Interakcje

• działanie depresyjne na ośrodek oddechowy: pochodne fenotiazyny, inhibitory MAO, trójcykliczne przeciwdepresyjne (mechanizm niejasny, być może związany z hamowaniem metabolizmu, zmianami w neurotransmisji)

• pochodne fenotiazyny potęgują efekt analgetyczny (NLA)

• małe dawki amfetaminy potęgują działanie przeciwbólowe i euforię

• leki przeciwhistaminowe potęgują analgezję

• w bólu neuropatyczny łączone z amitryptyliną i dezipraminą

Zastosowanie agonistów

• analgezja (chętnie łączone z NLPZ-> zwiększają wpływ opiatów na kanał potasowy)

• NLA

• działanie przeciwkaszlowe

• zapierające

• redukcja obrzęku płuc

• zawał

• anastezja

• terapia substytucyjna (metadon, buprenorfina)

• rekreacyjne (zakazane!)

• próbowano w depresji, schizofrenii

Zastosowanie antagonistów

• Depresja oddechowa ( u noworodków, zatrucia opiatami, barbituranami, benzodizepinami, anastetykami wziewnymi, CO2)

• Uszkodzenie OUN -próby

• Alkoholizm

Wpływ na mezolimbiczny układ dopaminergiczny (działanie nagradzające)