1. Lokalnie i zdalnie sterowana regulacja metabolizmu - mechanizmy

Regulacja lokalna dokonuje się za pośrednictwem dostępności poszczególnych metabolitów. Natomiast w momencie, kiedy kształtuje się organizm wielokomórkowy, poszczególne komórki w obrębie narządu i poszczególne narządy muszą się między sobą kontaktować, aby metabolizm zachodził w sposób regulowany i zsynchronizowany. Do tego potrzebna jest tzw. regulacja zdalnie sterowana. Zachodzi ona przy udziale 4 układów integrujących:

- układu dokrewnego

- układu immunologicznego

- układu nerwowego

- tkanki łącznej

2. Endo-, para-, i autokrynna droga przekazu informacji biologicznej.

Przekaz informacji w układzie endokrynnym dokonuje się na 3 głównych drogach:

1. droga endokrynna - przekaz informacji dokonuje się za pośrednictwem układu krążenia. Musi istnieć komórka wyspecjalizowana, zwana komórką dokrewną, która albo tworzy gruczoł wydzielania wewnętrznego (gruczoł endokrynowy), albo jest to komórka w tzw. rozsianym układzie endokrynnym (APUD). Jej wydzielina trafia do układu krążenia. Z krwią wydzielina ta przenoszona jest na pewną odległość, a następnie opuszcza układ krążenia. Trafia na komórkę docelową wyposażoną w receptor i poprzez ten receptor następuje zmiana sygnału humoralnego na odpowiedź wewnątrzkomórkową metaboliczną (molekularną) tej komórki. W takim ujęciu, substancja wydzielana nosi nazwę hormonu.

2. droga parakrynna - substancja zostaje wydzielona przez odpowiednią komórkę, a następnie działa na komórki docelowe bez pośrednictwa układu krążenia, a jedynie za pośrednictwem płynu międzykomórkowego. Ta sama substancja może działać w różnych warunkach na drodze endokrynnej i parakrynnej. Przykładem jest interferon (w warunkach fizjologicznych działa na drodze parakrynnej, stosowany jako lek - podawany drogą pozajelitową - działa na drodze neurokrynnej).

3. droga autokrynna - komórka sama wydziela substancję i sama na nią odpowiada, ponieważ wyposażona jest w odpowiedni receptor (zjawisko to nosi nazwę sprzężenia zwrotnego dodatniego). W warunkach prawidłowych jest to komórka embrionalna. W warunkach patologicznych taki mechanizm „błędnego koła” występuje w komórkach nowotworowych.

1. Cytokiny - definicja pojęcia, podział, mechanizm działania, sterowane nimi procesy.

4. Podział receptorów dla hormonów i cytokin.

Charakterystyka receptorów:

• Ligandy

• Agoniści 100% IA

• Superagoniści >100%IA

• Częściowi agoniści 0-100% IA

• Antagoniści 0% IA

*IA-aktywność wewnętrzna. Stosunek efektu maksymalnego badanego liganda do efektu wytwarzanego przez ligand naturalny (IA=100%)

Kd [M/I] -wyraża powinowactwo liganda do receptora- im mniejsze tym powinowactwo większe.

Kd= k2/k1= [L][R]/[LR]

1. Podział ze względu na lokalizację:

Receptory jądrowe

• Steroidy: estrogeny (ER α, β)

Progesteron (PR)

Androgeny (AR)

• Lipofilne hormony niesteroidowe: 1,25-(OH)2- D3 (VDR)

Kwas all-trans retinowy (RAR α,β,γ)

Kwas 9 cis retinowy (RXR α,β,γ)

Kwasy tłuszczowe (PPAR α,β,γ)

Hormony tarczycy (TR α,β)

• Receptory sieroce- brak znanego liganda

Klasy :

• Homodimery- receptory dla steroidów : GR, PR, ER, AR, MR; łączą się z sekwencjami palindromowymi

• Uważa się że forma wolna występuje w cytoplazmie

• Nieaktywne tworzą monomeryczne kompleksy z białkami opiekuńczymi

• Wiązanie liganda (agonisty lub antagonisty) uwalnia je i wywołuje translokację jądrową

• Receptory typu CAR- postać wolna jest postacią aktywną, receptory dla pochodnych steroidowych i ksenobiotyków, występują agoniści i odwrotni agoniści receptorów

• Heterodimery- receotiry dla hormonów tarczycy, retinoidów (RAR), wit. D (VDR) i PPAR w połączeniu z RXR

• Różne- receptory sieroce

Budowa:

• Domena A/B - N-końcowa, activation function 1 (AF-1)- niezależna od liganda, tkankowo specyficzna, podatna na alternatywny splicing

• Domena wiążąca DNA (DBD)- wiąże HRE -element odpowiedzi na hormon

• Region zawiasowy

• Domena wiążąca ligand (LBD)- AF2- zależna od liganda

• Domena F- C-końcowa, wysocezmienna sekwencja i długość; funkcje nieznane

Regulacja ekspresji genów

• Zależna od liganda regulacja ekspresji genu- wiązanie liganda do hormonu powoduje oddysocjowanie HSP, homodimeryzację, translokację do jądra, wiązanie HRE

• Niezależna od liganda represja transkrypcji genu (spoczynkowo wiązanie korepresora); receptor niezależnie od występowania liganda jest w jądrze- RXR, VDR, RAR

Spoczynkowo wiązanie korepresora, wiązanie liganda do receptora powoduje oddysocjowanie, rekrutację koaktywatora i polimerazy, transkrypcja

• Zależna od liganda transrepresja ekspresji genu-ER, PR; hamowanie receptora poprzez wiązanie się z miejscem (domeną) wiążącym ligand (LBD)

Koaktywatory receptorów jądrowych:

• Komplek Swi/Snf - ATP-zależne czynniki przebudowy chromatyny

Represja podstawowej ekspresji genów przez heterodimery RXR przy braku liganda:

• Korepresory aktywowane przez receptory jądrowe-…

• Korepresory jako adaptory czynników deacetylującyh-…

Terapeutyczne zastosowanie ligandów receptorów jadrowych:

• PPARα- dyslipidemia, miażdżyca, zapalenie

• PPARγ- cukrzyca, nadwaga, nowotwory, zapalenie, osteoporoza

• LXR α/β- dyslipidemia, cukrzyca, miażdżyca

• VDR- osteoporoza, łuszczyca, nowotwory, zapalenie, ch. Nerek

• GR- zap. Stawów, astma, immunosupresja, nadwaga, cukrzyca

• PR-antykoncepcja, nowotwory, osteoporoza

• AR- rak prostaty, osteoporoza

• ERα- rak piersi, osteoporoza, CVD, ch. Alzheimera

• ERβ- rak prostaty, osteoporoza, nadwaga, CVD, ch. Alzheimera

• RAR αβγ- nowotwory, łuszczyca

• RXR αβγ- cukrzyca, nowotwory

Receptory błonowe. Hormony polipeptydowe i katecholaminy; hormony rozpuszczalne w wodzie

• drugim przekaźnikiem jest cAMP;

• drugim przekaźnikiem jest cGMP;

• drugem przekaźnikiem jest jon Ca²⁺ lub (i) fosfatydyloinozytydy

• przekaźnikiem jest kinaza lub kaskada kinaz

Typy:

• receptory o aktywności kinazy tyrozynowej-katalityczne; związanie z ligandem ujawnia aktywność kinazową receptora, fosforylacji ulega białko-substrat receptora, np. receptor dla insuliny;

• domena pozakomórkowa- wiążaca ligand

• przezbłonowa

• wewnątrzbłonowa- o aktywności kinazy

Aktywacja:

• cząsteczka sygnałowa wiąże się z dwoma receptorami, agregacja receptorów i dimeryzacja

• tworzenie dimeru aktywuje wewnętrzną aktywność kinazy

• fosforyluje ona wewnętrzne tyrozyny (transfosforylacja)

• w ten sposób aktywowany receptor jest rozpoznawany przez białka przekaźnikowe, co wywołuje zmianę ich konformacji

• aktywacja różnych dróg przekazywania sygnału

• nieprawidłowa agregacja i aktywacja bez ligandu -> niektóre nowotwory

• receptory powiązane z kinazami tyrozynowymi

Aktywacja:

• związanie z ligandem ujawnia aktywność związanej z receptorem kinazy (asocjacja enzymu)

• fosforylacji ulega białko-substrat kinazy tyrozynowej

• przykład: rec. Hormonów wzrostu (GH), cytokiny, prolaktyny

Receptorowe kinazy tyrozynowe:

EGFR, PDGFR, FGFR, IR

Niereceptorowe kinazy tyrozynowe:

• SRC, ABL, FAK, Janus

• Domena kinazowa

• Jedna lub więcej domen regulatorowych (SH2, SH3, PH)

• receptory o aktywności cyklazy guanylowej, np. receptor ANP

• związanie z ligandem ujawnia aktywność cyklazową

• powstaje cGMP

Typy cyklaz guanylowych:

• błonowe- związane z receptorami; domena zewnątrzbłonowa, tranblonowa i domena homologiczna z cyklazą adenylową

• cytoplazmatyczne (rozpuszczalne)- hemoproteiny, hem jest sensorem NO, CO, O2

• receptory będące transporterami- część to receptory jonotropowe

• związanie z ligandem powoduje internalizację receptora wraz z ligandem

• ligand wewnątrzkomórkowo ujawnia swą aktywność

• nie są to typowe receptory dla hormonów

• np. transferyna i Fe

• receptory związane z białkami G- metabotropowe (receptory 7TM)

• największa grupa receptorów

• związane są z białkami wiążącymi GDP

• białka te aktywują różne ścieżki sygnałowe

• np. receptory FSH, LH, TSH

• 7 domen przebłonowych - α-helisy zbudowane z aa hydrofobowych, pętle wiążące poszczególne helisy mogące lączyć się mostkami disiarczkowymi

• Domena wewnątrzcytoplazmatyczna podlega prenylacji

• Toksyna krztuścca- rozprzęganie białek G z receptorami, wrażliwe szczególnie podjednostki Gi

• Toksyna cholery- rozprzęganie białek G z receptorami, wrażliwe szczególnie Gs, synteza dużych ilości cAMP

Aktywacja:

• Zmiana konformacji domen transbłonowych

• Wymiana GDP na GTP podjednostki α białka G

• Aktywacja podjednostki α

• Dysocjacja aktywnej Gα z kompleksu Gβγ

Podjednostka Ga (20 różnych typów):

Gs (stimulatory Ga)

Gi (inhibitory Ga)

Go (związana z receptorami sierocymi (arphan))

Gt (transducyna w siatkówce, aktywacja fosfodiesteraz cGMP)

Podjednostka βγ

Typy białek G:

• heterodimeryczne (duże)

• małe, błonowe: rodzina białek RAS, 20-30 kDa

Do zakotwiczenia w błonie wymagają prenylacji, farnezylacji, palmitoilacji itd.

• Białka Rac (-1,-2,-3)

• Białka Rho, Rab, Ran

• Białka RAS- aktywność GTP-azy,

• zaangażowane w proliferację, różnicowanie, adhezję, apoptozę, migrację komórek, istotne w kaskadzie MAP/ERK (wzrost i podzialy komórkowe)

• podobne do podjednostek Gα heterotrimerycznych białek G

• włączone - w powiązaniu z GTP, wymaga bialek indukujacyh wymianę GTP na GDP- GEF

• wyłączone- w powiązaniu z GDP, wymaga białek hydrolizujących GTP- GAP

• inhibicja- interferencja z procesami modyfikacji posttranslacyjnej

Receptory błonowe- wtórne przekaźniki

• Amplifikacja sygnału z receptora- aktywacja cyklazy cAMP przez aktywowane białko Ga, aktywacja kinazy białkowej A przez cAMP

• Szybka inaktywacja i usuwanie- fosfodiesterazy (inhibitory-metyloksantyny= teofilina, teobramina, kofeina), fosfatazy białkowe

• Receptory związane z białkami G generują Inne wtórne przekaźniki : IP3, DAG, kwas arachidonowy-metabolizm fosfolipidów,

• Aktywacja receptora i fosfolipazy C (PLC) przez aktywowaną Ga, odszczepienie IP3 i DAG

DAG-aktywacja kinazy białkowej C (PKC)

IP3- wiązanie się z zależnymi od liganda wewnątrzkom. Kanałami wapniowymi

Uwalnianie jonów wapnia

Wiązanie się wapnia z kalmodulina

Aktywacja białek związanych z kalmoduliną m.in. kinazy zależnej od kalmoduliny (CAM-PK)

Aktywacja PKC- fosforyluje reszty ser/tre wpływając na aktywność białek,

- aktywuje cz. Transkrypcyjny AP-1 (heterodimer Jun/Fos, wiąże się z miejsami wiązania AP-1-mechanizm podobny do CREB, wpływa na transkrypcję genów)

Białka zależne od kalmoduliny i jonów wapnia:

• Fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów

• Cyklaza cGMP, cAMP

• Wapniowozależne ATP-azy błonowe

• Oksydaza NADPH

• Kinaza lekkich łańcuchów miozyny

• Kalomodulinozależna kinaza białkowa

• Fosfolipaza A2?

• eNOS

• tubulina, spektryna

Receptory cytoplazmatyczne- większość h. steroidowych i h.tarczycy; lipofilne

2. Podział ze względu na efekt działania:

Receptory jonotropowe.

Receptory metabotropowe.

Receptory katalityczne.

5. Czynniki determinujące działanie hormonów i cytokin.

• biosynteza hormonu

• zaburzenia uwalniania hormonu z komórki (hormon jest wyprodukowany ale nie jest prawidłowo uwalniany)

• białka transportujące - hormon/czynnik wzrostu działa tylko w stanie wolnym. Zmiany w zawartości białek transportujących hormony wpływają na efekty działania hormonu. Nieprawidłowe białka mogą wykazywać duże powinowactwo do hormonu, w związku stężenie wolnej frakcji ulega zmniejszeniu.

• wiązanie z receptorem- ilość związanego z receptorem liganda zależy od: ilości receptorów na powierzchni, stężenia liganda, powinowactwa. Wiązanie przypomina wiązanie substrat-enzym

• polimorfizmy w obrębie receptorów sprawiają że odpowiedź na dany hormon może być bardzo zróżnicowana

• defekty transdukcji sygnału - implikują brak efektu hormonu lub powodują że ten efekt jest zintensyfikowany

• metabolizm hormonów

6. Lokalizacja i struktura receptorów hormonalnych i cytokinowych.

7. Charakterystyka struktury i efektów pobudzenia receptorów jonotropowych. Metabotropowych, katalitycznych

Receptory jonotropowe są to kanały bramkowane przekaźnikiem. Kanał jonowy może być bramkowany na dwa sposoby: albo poprzez przekaźnik, albo przez potencjał. Każdy kanał jonowy jest przykładem transportu biernego, działa zgodnie z gradientem stężeń. Nie mamy w nim specyficznych białek, które rozpoznają budowę cząsteczki, natomiast kanał przepuszcza substancje do środka tylko w oparciu o jej masę cząsteczkową i ładunek.

Dochodzi do konwersji chemicznego sygnału uwalnianego neuroprzekaźnika presynaptycznie bardzo szybko w postsynaptyczny sygnał elektryczny.

W receptorze jonotropowym, w części zewnątrzkomórkowej, znajduje się miejsce wiążące cząsteczkę sygnałową (dochodzi do zmiany konformacji białek). Następuje wpuszczenie jonu zgodnie z gradientem stężeń. Klasycznym przykładem takiego receptora to receptor w płytce nerwowo-mięśniowej - receptor dla acetylocholiny. W efekcie jego pobudzenia zachodzi napływ jonu sodu do wnętrza komórki. Cały ten „układ” będzie działał dopóki na zewnątrz będzie odpowiedni gradient jonów sodowych.

Budowa: domena transbłonowa -przepuszczający jony por, domena zewnątrzkomórkowa- zawiera miejsce wiązania ligandu.

Receptory metabotropowe- receptory błonowe działające przy pomocy wtórnych przekaźników. Są pośrednio związane z kanałami jonowymi

8. Pompa sodowo-potasowa - mechanizm działania.

Jest to enzym czerpiący energię z ATP, czyli ATP-aza Na/K. Przykład antyportu. Enzym ten w części wewnątrzkomórkowej posiada miejsce wiązania jonów sodowych, oraz miejsce, w którym następuje hydroliza ATP. Uzyskana energia pozwala na wyrzucenie jonów Na na zewnątrz komórki, czyli wytworzenie gradientu. Jednocześnie wpuszczane są do wnętrza komórki jony potasu.

Po połączeniu jonów Na następuje hydroliza ATP uzyskana energia pozwala na wyrzucenie jonów Na na zewnątrz komórki, w tym samym czasie miejsce wiążące zajmują jony K, które zostają przetransportowane do wnętrza komórki. Sam kanał jest transportem biernym, energia jest potrzebna tylko na wytworzenie gradientu.

Enzym ten jest punktem uchwytu glikozydów nasercowych, których przedstawicielem jest strofantyna - bloker.

9. Charakterystyka kanałów wapniowych: VOC, ROC, SMOC.

Kanały VOC, ROC i SMOC są kanałami wapniowymi.

1. kanał VOC - jest charakterystyczny dla mięśni, sterowany potencjałem

2. kanał ROC - jest klasycznym receptorem jonotropowym, substancja pobudzająca przyłącza się do domeny zewnątrzkomórkowej kanału następuje otwarcie kanału napływ jonów Ca do wnętrza. Również i tu gradient Ca musi być skierowany wewnątrzkomórkowo.

3. kanał SMOC - nie jest to receptor jonotropowy, posiada wtórne przekaźniki, nie otwiera go substancja działająca z zewnątrz na receptor lecz powstający wewnątrzkomórkowo second-messenger.

10, Mechanizmy transportu: uniport, symport, antyport.

uniport - swoisty transport przez błonę tylko jednego rodzaju cząsteczek, np. transport glukozy w drodze dyfuzji ułatwionej za pomocą białkowego przenośnika glukozy

symport - rodzaj transportu aktywnego, podczas którego transportowana cząsteczka i jon (Na⁺ lub H⁺) przemieszczają się przez błonę w tym samym kierunku; białko uczestniczące w tym procesie nazywane jest przenośnikiem symportowym, np. przenośnik Na⁺/glukoza.

antyport - jeden z rodzaju transportu cząsteczki przez błonę sprzężony z przemieszczeniem jonu, zazwyczaj Na⁺ lub H⁺; Antyport zachodzi wtedy, gdy cząsteczka i jon są przemieszczane w przeciwnych kierunkach; białka biorące udział w tym procesie nazywane są przenośnikami antyportowymi; przykładem antyportu jest pompa sodowo-potasowa.

11. Charakterystyka struktury i efektów pobudzenia receptorów metabotropowych

Receptor metabotropowy składa się z:

1. części zewnątrzkomórkowej do której przyłącza się odpowiedni ligano

2. części transbłonowej zbudowanej z 7 heliksów

3. części wewnątrzkomórkowej która staje się akceptorem/receptorem dla białek adapterowych którymi dla tego typu receptora są białka G.

12. Struktura i funkcja białek G, mechanizm aktywacji.

Białko G jest trymerem zbudowanym z trzech różnych podjednostek: α - do niej przyłączony jest GDP, β, i γ. Charakteryzuje się aktywnością GTP-azową (ma zdolność do hydrolizy GTP).

W warunkach spoczynkowych receptor nie wykazuje powinowactwa do białka G. W momencie, kiedy ligand połączy się z receptorem metabotropowym, zmienia się konformacja części wewnątrzkomórkowej i to sprawia, że białko G może się do tej części przyłączyć. Przyłącza się podjednostka alfa. Skutkiem tego jest aktywacja białka G.

Aktywacja białka G pociąga za sobą kilka konsekwencji:

1. GDP zostaje wymieniony na GTP

2. Po przyłączeniu GTP podjednostka α odłącza się od kompleksu i tworzy tzw. aktywowaną podjednostkę α.

3. Powstały kompleks βγ również staje się aktywny.

4. Obydwa komponenty (alfa-GTP i beta-gamma) działają na swoje białka docelowe.

5. Podjednostka α znajduje związek w formie nieaktywnej i po połączeniu się z tym kompleksem białko staje się białkiem aktywnym i wykazuje swoje działanie.

6. Aktywność GTP-azowa białka G prowadzi do hydrolizy GTP, wskutek czego białko staje się nieaktywne, przyłącza dimer beta-gamma i na miejsce GTP w wyniku hydrolizy powstaje GDP.

Białkiem G dyryguje podjednostka α. Koniec aktywności obu komponentów następuje w momencie hydrolizy GTP przez podjednostkę α.

13. Wrodzone i nabyte defekty białek G.

W patologii człowieka znany jest szereg defektów białek G, które implikują zaburzenia nabyte i wrodzone.

W zakresie schorzeń wrodzonych najlepiej poznana jest rzekoma niedoczynność przytarczyc. Najbardziej znane choroby nabyte to dwie infekcje bakteryjne, w których wykazano, że toksyny wydzielane przez drobnoustroje mają działanie polegające na wiązaniu się z białkami G:

1. toksyna przecinkowca cholery - wiąże się z podjednostką α białka G uniemożliwiając hydrolizę GTP - następuje trwałe pobudzenie receptora. Działa na białka G jelita wywołując biegunki.

2. pałeczka krztuśca - uszkadza serce i OUN.

14. Efektory bezpośrednie i pośrednie receptorów metabotropowych.

Białko G jest swojego rodzaju adaptorem między receptorem metabotropowym a białkami docelowymi. Efektory białek G można podzielić na dwa rodzaje:

1. efektory bezpośrednie - białko G działa bezpośrednio na efektor. Należą do nich kanały jonowe oraz translokazy (permeazy zajmujące się transportem dokomórkowym).

2. efektory pośrednie - enzymy, które są aktywowane przez białka G. Enzymy te generują wtórne przekaźniki. Należą tutaj: cyklaza adenylowa, cyklaza guanylowa, fosfolipaza C, D, A₂, fosfodiesteraza cGMP.

16. Receptor sprzężony z cyklazą adenylową, struktura, funkcja, występowanie, efekty pobudzenia.

Cyklaza adenylowa uważana jest za podjednostkę katalityczną receptorów sprzężonych z cyklazą adenylową. To mogą być zarówno receptory dla hormonów jak i dla czynników wzrostu. Są to hormony, które działają na komórkę, nie wnikając do wnętrza, a więc są to hormony o budowie peptydowej.

cAMP powstaje z ATP dzięki enzymowi błonowemu - cyklazie adenylowej. Jest przedstawicielem związków biorących udział w mediowaniu funkcji hormonów zwanych wtórnymi przekaźnikami. Wtórne przekaźniki dotyczą tych receptorów hormonalnych, tych hormonów - które nie wnikają do wnętrza komórki, tylko działają na powierzchnię w układzie w którym hormon jest przekaźnikiem I rzędu.

Cykliczny AMP pobudza kolejny enzym - kinazę białkową A (PKA), a ona pobudza kolejne kinazy lub bezpośrednio działa na białko enzymatyczne (inaktywuje/dezaktywuje je). Jeśli po drodze mamy białko nie enzymatyczne, które ulega fosforyzacji i staje się aktywne lub nieaktywne, ale celem dla PKA jest kolejna kinaza to zachodzi do zjawiska zwanego kaskadą kinaz. W efekcie dochodzi do amplifikacji siły sygnału, działającego na komórkę przez pojedynczą cząsteczkę hormonu. Żeby mechanizm był sprawny, cAMP po pobudzeniu PKA musi zostać zdegradowany. W innej sytuacji następuje przetrwałe pobudzenie wewnątrzkomórkowe receptora. O ile w generowaniu cAMP bierze udział cyklaza adenylowa, tak w jego degradacji uczestniczą fosfodiesterazy. W efekcie powstaje 5'-AMP, który jest związkiem nieaktywnym i bierze udział w resyntezie ATP.

17. Receptor sprzężony z cyklazą guanylową - struktura, występowanie, funkcje, efekty pobudzenia.

Mamy dwa izoenzymy cyklazy guanylowej. Jeden jest sprzężony z błoną, a drugi jest to cytozolowa cyklaza guanylowa.

Pobudzenie cyklazy guanylowej następuje poprzez receptory sprzężone z różnymi hormonami. Najbardziej znany to ANP - przedsionkowy czynnik natriuretyczny. W efekcie następuje przekształcenie GTP w cykliczny GMP aktywuje on kinazę białkową G ona aktywuje albo kolejne kinazy, albo fosforyluje odpowiednie białka enzymatyczne aktywując lub inaktywując je. Cykliczny GMP ulega zdegradowaniu podobnie jak było to w przypadku cAMP przez fosfodiesterazu i powstaje 5'-GMP.

18. Fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów - występowanie, substraty, specyficzne inhibitory.

Są one białkami docelowymi dla białek G. U ssaków występują fosfodiesterazy klasy I, jest tu kilka ich typów które różnią się induktorem. Induktory mają różne substraty z którymi reagują.

Najlepiej znanym inhibitorem fosfodiesteraz są metyloksantyny, są to pochodne purynowe występujące w takich roślinach jak kawa, kakao czy herbata. Lokalizacja poszczególnych fosfodiesteraz to różne tkanki, w związku z tym różne jest rozmieszczenie receptorów dla tych enzymów. Np. inhibitorem PDE₅ która występuje w ciałach jamistych prącia jest Viagra - blokuje ona rozpad cGMP co powoduje wydłużony wzwód prącia.

Wynika z tego, że w układzie w którym cyklaza guanylowa/adenylowa są białkami docelowymi dla białek G, fosfodiesterazy nie muszą być wcale sterowane białkami G, natomiast w innych układach białko G może bezpośrednio aktywować fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów.

19. Fosfoinozytydy błonowe. Struktura, biosynteza, rola w przekaźnictwie hormonalnym.

Fosfoinozytydy są fosfolipidami błonowymi. Mają jako podstawnik alkohol. Jeśli jest on uwięziony w strukturze fosfolipidów błony mówimy o fosfoinozytydach, a jeśli inozytol jest uwolniony ze struktury fosfolipidu są to inozytole. Okazuje się że jest to pula najbardziej aktywnych metabolicznie fosfolipidów błonowych. Przedstawicielem wszystkich fosfoinozytydów jest PIP₂ = 4,5-difosforanfosfatydyloinozytolu.

Synteza:

fosforylacja przyłączenie inozytolu

diacyloglicerol kwas fosfatydowy fosfatydyloinozytol

Fosfatydyloinozytol ulega fosforylacji w pozycji 4' i 5' i powstaje PIP₂ - 4,5-difosforanfosfatydyloinozytolu. Jest to związek, który występuje w błonie komórkowej, tam też zachodzi fosforylacja.

20. Receptory związane z fosfolipazą C i fosfolipazą D - struktura, występowanie, funkcje, efekty pobudzenia.

21. 1,4,5,-trifosforanoinozytol i diacyloglicerol jako wtórne przekaźniki - struktura, funkcja, powstawanie i metabolizm

Na PIP₂ działają enzymy aby go zdegradować.

Pierwszy efektor to fosfolipaza C - PLC. Do tej pory bieg wydarzeń był taki:

cząsteczka sygnałowa zmiana konformacji receptora aktywacja białka G aktywowane białko G aktywacja fosfolipazy C

Fosfolipaza działając na PIP₂ powoduje jego hydrolizę. W błonie pozostaje pierwszy produkt tej hydrolizy - diacyloglicerol (DAG) - jest on związkiem nierozpuszczalnym w wodzie!

Drugi związek - 1,4,5,-trifosforanoinozytol, jest dobrze rozpuszczalny w wodzie i znajduje się w wodzie. Obydwa związki są wtórnymi przekaźnikami. Jednak ich losy są odmienne.

Diacyloglicerol ma kilka dróg działania.

1. aktywuje kinazę białkową C

2. ulega fosforylacji i powstaje kwas fosfatydowy

3. ulega cyklowi lipidowemu celem odtworzenia PIP₂

IP₃ - ma swoje receptory w retikulum endoplazmatycznym oraz w kalciosomach. Jest to kanał typu ROC. Miejsca receptorowe dla IP₃ są zlokalizowane na zewnątrz tego kanału, następuje jego otwarcie, a ponieważ gradient jonów Ca jest skierowany do wnętrza cytozolu od strony retikulum następuje napływm jonów wapnia do cytozolu.

3. IP₃ może ulegać fosforylacjom (czyli kolejne kinazy na niego działają)

4. IP₃ może ulegać cyklowi inozytolowemu który wspólnie z cyklem lipidowym odtwarza PIP₂

Diacyloglicerol jest aktywatorem kinazy białkowej C. Jednym z najważniejszych efektów kinazy białkowej C jest otwarcie antyportu Na/H. Efektem jest usunięcie z cytoplazmy jonów wodorowych a napływ jonów Na. Pod względem ładunku - nie zmienia się on, natomiast przez usunięcie jonów wodorowych dochodzi do alkalizacji cytoplazmy, co jest warunkiem wejścia komórki w fazę podziału.

IP₃ - może ulec fosforylacji do IP₄ - jest on również wtórnym przekaźnikiem. Może ulec również przekształceniom do forum pięcio- i sześcioufosforylowanych - funkcja nie jest dokładnie poznana a tego typu procesy zachodzą w OUN.

DAG może ulegać fosforylacji do kwasu fosfatydowego który jest również wtórnym przekaźnikiem.

IP₄ oraz kwas fosfatydowy są mediatorami które otwierają kanały SMOC. W przeciwieństwie do ROC w których cześć receptorowa znajduje się na zewnątrz błony, tutaj ligand w SMOC działa wewnątrzkomórkowo. Tego typu kanały występują w błonie komórkowej efektem jest otwarcie kanału i napływ jonów Ca do wnętrza komórki ale z przestrzeni zewnątrzkomórkowej (pod wpływem IP₃ następowało otwarcie kanałów w ER). Stężenie jonów Ca w płynie zewnątrzkomórkowym jest znacznie większe niż w cytozolu.

Aktywacja fosfolipazy C wywołuje zarówno wewnątrz jak i z zewnatrz komórki wzrost stężenia jonów Ca!!! Zarówno za pośrednictwem IP (z magazynów wewnątrzkomórkowych), jak i za pośrednictwem DAG czyli powstałego z niego kwasu fosfatydowego następuje napływ jonów do wnętrza komórki.

Fosfolipaza D współpracuje zarówno zarówno receptorami znajdującymi się z błonie cytoplazmatycznej jak i zlokalizowanych w ER. Uruchomienie jej generuje przemianę fosfolipidów błonowych zarówno należących do fosfoinozytydów, ale nie tylko - również fostatydyloseryna, fosfatydylocholina i fosfatydyloetanoloamina są substratami do zadziałania fosfolipazy D.

W wyniku zadziałania PLD uwalnia się wtórny przekaźnik, mianowicie kwas fosfatydowy - działa jako wtórny przekaźnik, otwierający kanały typu SMOC (generuje dokomórkowy prąd wapniowy). Na kwas fosfatydowy może zadziałać fosfataza, która zamieni go w DAG a ten jest aktywatorem kinazy białkowej C.

Jeśli związkiem wyjściowym był PIP₂ to drugim związkiem który się uwolni jest difosforan inozytolu a on nie pełni funkcji przekaźnika wtórnego.

Konsekwencją uruchomienia fosfolipazy D jest:

1. wzrost stężenia jonów wapniowych w cytozolu ( aktywacja układu kalmodulina-Ca, aktywacja kinaz wapniozależnych może powstawać DAG czyli aktywacja kinazy białkowej C z fosforylacją białek enzymatycznych/nieenzymatycznych)

2. uruchomienie antyportu Na/H alkalizacja cytozolu i podział komórki)

27. Kalmodulina - budowa, mechanizm aktywacji, inhibitory.

Kalmodulina Jest to białko wapniozależne regulatorowe o masie cząsteczkowej 17000. Jest homologiczne w swojej strukturze i czynności do tropiny C. Ma 4 miejsca wiążące Ca²⁺. Po ich wysyceniu następuje zmiana konformacyjna białka. Jest to białko które nie jest aktywowane przez witaminę K - nie ma tutaj gamma-karboksylacji. Układ kalmodulina-Ca wpływa zarówno na białka enzymatyczne jak i nieenzymatyczne. Część z tych białek zyskuje aktywność a część traci. Zarówno przekaźnictwo sygnału, skurcz mięśnia, wpływ na metabolizm lipidów i węglowodanów.

Inhibitory kalmoduliny: chlorpromazyna,. lewomepromazyna, haloperidol, fluspirilene, penfluridol,. pimozyd i trójfluoroperazyna

28. Białka docelowe kalmoduliny.

Układ kalmodulina-Ca wpływa na:

• fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów

• cyklazy

• ATP-azy błonowe zależne od Ca

• oksydazę NADPH

• metylazę fosfolipidową

• kinazę lekkich łańcuchów miozyny

• fosfofruktokinazę

29. Receptory sprzężone z fosfolipazą A₂ - efekty pobudzenia.

Miejsce działania fosfolipazy A₂ to pozycja druga. W tym miejscu odcina kwas tłuszczowy nienasycony (w przeciwieństwie do pozycji 1. gdzie znajduje się kwas nasycony).

Następuje uwolnienie kwasu arachidonowego. Musi on być zdeponowany na fosfolipidach błonowych, jest on uwalniany tylko wtedy kiedy jest na niego zapotrzebowania. Powstają z niego ważne biologicznie związki w zależności od tego której przemianie ulega. Ważne są trzy modyfikacje, a mianowicie utlenianie (lipooksygenację) przy węglu 5, 11 i 15:

• C5 - powstają leukotrieny (mediatory anafilaksji czyli nadwrażliwości typu natychmiastowego) - LTC₄, LTD₅ i LTE₄

• C11 - lipooksygenacja + cyklooksygenaza (COX1 i COX2) powstają cykliczne endonadtlenki prostaglandynowe, z których w wyniku izomeryzacji powstają prostanoidy: prostaglandyny, prostacykliny, tromboksan A₂.

• C15 - powstają lipoksyny -

Aktywacja PLA₂ może następować:

1. bezpośrednio przez sprzężenie tego enzymu z bialkiem G

2. poprzez układ kalmodulina-Ca

30. Kaskada kinaz.

Wtórny przekaźnik aktywuje pewną kinazę:

• kinaza białkowa A - cAMP

• kinaza białkowa G - cGMP

• kinaza białkowa C - diacyloglicerol

• kinaza białkowa IP₃ - trifosforan inozytolu

• kinaza białkowa CaM - jony wapniowe

Każda z tych kinaz doprowadza do amplifikacji sygnału dochodzącego z receptora.

32. Charakterystyka struktury i efektów pobudzenia receptorów katalitycznych

Posiada on jedną domenę transbłonową o budowie alfa-helisy. Receptory katalityczne składają się z dwóch podjednostek ale w formie nieaktywnej, przed zadziałaniem sygnału występują w postaci zdysocjowanej. Kiedy pojawi się cząsteczka sygnałowa i zetknie się z jedną z tych części nieaktywnych domen receptora, wówczas taki receptor znajduje drugą podjednostkę i po zasocjowaniu w formę dimeryczną staje się aktywny.

Aktywacja receptora katalitycznego polega na wzroście aktywności sprzężonej z częścią wewnątrzkomórkową receptora domeny katalitycznej, którą jest kinaza tyrozynoswoista. Jest to enzym, który fosforyluje reszty tyrozyny w odpowiednich białkach. Dość dużo reszt Tyr jest w części wewnątrzkomórkowej receptora, w wyniku ich autofosforylacji dochodzi do aktywacji receptora lub amplifikacji sygnału.

W wyniku aktywacji kinazy tyrozynoswoistej dochodzi do aktywacji innych białek. Takim białkiem może być białko adaptorowe współpracujące z białkiem RAS. Białka adaptorowe nazywamy ogólnie SH2. Nazwa mówi nam o tym że są to homologi do domeny drugiej produktu białkowego SRC. Takie aktywne białko adaptorowe szuka kolejnego ogniwa jakim są białka RAS.

34. Białka RAS.

Białka RAS są produktem protoonkogenu RAS. Białka RAS są również białkami G, ale w przeciwieństwie do białek G sprzężonych z receptorami metabotropowymi nie są trymerami, ale są zbudowane z jednego łańcucha.

Białko to aktywuje się w następujący sposób:

Cząsteczka sygnałowa (czynnik wzrostu) działa na receptor katalityczny receptor dimeryzuje receptor się aktywuje kinaza tyrozynoswoista fosforyluje reszty Tyr w receptorze, ale także w bialku adapterowym białko staje się aktywne aktywuje ono nieaktywne białko RAS GDP związane z białkiem G zamienia GDP na GTP aktywacja białka RAS fosforylacja białek + kaskada kinaz

Po przekazaniu informacji białko aktywne RAS hydrolizuje GTP tak samo jak podjednostka alfa białka G i staje się z powrotem białkiem nieaktywnym.

35. Charakterystyka fosfolipazy C typu gamma.

Innym efektorem kinazy tyrozynoswoistej jest izoenzym fosfolipazy C, tzw. fosfolipaza C gamma (PLC-γ). O ile aktywacja fosfolipazy C za pośrednictwem białek G bywa charakterystyczna dla transmisji sygnału z receptorów dla hormonów, o tyle aktywacja fosfolipazy C gamma bez pośrednictwa białka G jest charakterystyczna dla pobudzenia komórki przez czynniki wzrostu.

Posiada w swojej budowie dużo reszt tyrozyny. Efektem jej działania jest napływ jonów Ca do cytoplazmy i aktywacja kinazy białkowej C (PKC) przez diacyloglicerol (DAG).

36. Kinazy serynowo-treoninowe.

Są to kinazy które fosforylują odpowiednio reszty seryny i treoniny. Aktywacja tego typu kinaz ma miejsce w zjawiskach apoptozy oraz aktywacji układu przeciwko apoptozie, mianowicie czynnika NF χB - czynnika jądrowego kappa B.

37. Kinaza Janus.

Zaangażowana jest szczególnie w mechanizm transmisji sygnału z receptora dla interferonu. Jest tak naprawdę kinazą tyrozynoswoistą ale jej działanie nie odbywa się ani za pomocą fosfolipazy C gamma ani za pośrednictwem białek RAS. Nie ma w jej obrębie receptora dla cząsteczki interferonu.

Interferony w swoim działaniu pozbawione są typowych działań w obrębie cytozolu: aktywacji jednych białek, inaktywacji innych. Sygnał z interferonu biegnie wprost do jądra komórkowego. „Posłańcem” dla interferonu są białka STAT. Po połączeniu interferonu z receptorem katalitycznym, wówczas dwie połówki receptora łączą się ze sobą i kinaza Janus ulega aktywacji. Dalej dochodzi do aktywacji kinazy tyrozynoswoistej, fosforylacji receptora i białek STAT. Te biegną do jądra komórkowego gdzie łączą się ze specyficznym miejscem wiążącym i doprowadzają do transkrypcji pewnych genów.

38. Czynniki wzrostowe - struktura, funkcje, mechanizm działania, receptory dla GF, przedstawiciele.

Są to związki filogenetycznie stare, występują nawet u prymitywnych organizmów. Świadczą o tym:

• Konserwatywna budowa - między poszczególnymi gatunkami. Z tego wynika że istnieją jakieś mechanizmy broniące geny kodujące tego typu białka przed mutacjami.

Pozytywne regulatory proliferacji, wzrostu i różnicowania się komórek - przejawiają różne efekty zarówno na drodze pobierania substancji odżywczych przez komórkę, aktywacji szlaków utylizacji komórki, regulują układ zależny od kinazy białkowej C prowadzący do proliferacji komórek. Wszystkie działają na zasadzie receptorowej. Dla większości są to typowe receptory katalityczne, czyli sprzężone z kinazą tyrozynoswoistą, część działa poprzez receptor sprzężony z białkami RAS, a część poprzez aktywację fosfolipazy C gamma, a w przypadku interferonu przez kinazę Janus.

Działanie receptorowe ma charakter ultraswoisty, ale w grupie czynników wzrostowych tej samej rodziny, czynnik wzrostu może działać na różne typy receptora i odwrotnie.

39. Hematopoetyczne czynniki wzrostu - charakterystyka struktury i funkcji.

Rekrutują one krwiotworzenie (hematopoezę). Zależy ono od tego czy jest zwiększone zapotrzebowanie na krwinki: utrata krwi, infekcje, alergie, powiększenie śledziony, chemioterapia, radioterapia, choroby nowotworowe.

Wówczas zaczyna płynąć sygnał do szpiku kostnego, on zaczyna produkować komórki po jakimś czasie. Krwinki zostają umieszczone w układzie siateczkowo-śródbłonkowym. Wszystko zaczyna się od jednej komórki o charakterze pluripotencjalnym, która nazywa się komórką pnia. Jest to komórka wysoce niezróżnicowana, mogąca przekształcić się we wszystko. Zależy to od czynników, które w skrócie nazywają się CSF (czynnik stymulujący kolonie/wzrost kolonii).

1. układ białokrwinkowy

• GM-CSF - czynnik różnicujący komórki w kierunku linii granulocytarnej i monocytarnej

• G-CSF - w kierunku granulocytów

• M-CSF - w kierunku monocytów

• IL-3 - wpływa więcej niż na jedną linię komórek

2. układ czerwonokrwinkowy

• EPO - erytropoetyna

• TPO - trombopoetyna

Czynniki hematopoetyczne mogą być produkowane przez różne komórki, tzn. przez limfocyty T oraz przez makrofagi, komórki endotelium oraz fibroblasty. Oprócz komórek macierzystych mamy pulę komórek dzielących się do których należą: mieloblasty, promielocyty, mielocyty. Od metamielocytów zaczyna się pula komórek dojrzewających. Mamy dwie pule - krążącą i marginalną. Pula marginalna przytwierdzona jest poprzez białka adhezyjne do endotelium. Aby ją wywołać, podaje się hydrokortyzon - w celu określenia, czy pula marginalna istnieje. 3 godziny po podaniu, dochodzi do mobilizacji puli marginalnej i ilość granulocytów krwi obwodowej wzrasta choć produkcja wcale nie wzrosła. Ilość granulocytów krwi obwodowej zależy od tego ile jest produkowane w szpiku oraz tyle ile zostaje w danym momencie zmobilizowane z puli marginalnej. Część granulocytów przechodzi do tkanek gdzie jako makrofagi pełnią funkcję żerną.

GM-CSF:

• wpływa na linię granulocytarną, makrofagową i eozynofilową

• stymuluje wzrost osteoblastów - wpływa na niektóre typy nabłonka oraz steruje przebudową kości

Znaczenie komórek śródbłonka wiąże się z procesami proliferacji komórek endotelium i z patogenezą miażdżyc tętnic.

Receptory znajdują się w różnych miejscach, a szczególnie tam, gdzie następuje tworzenie krwinek białych, czyli w szpiku kostnym.

Obok działania stymulującego tworzenie krwinek białych rozpatruje się używania GM-CSF w iniekcjach pozajelitowych jako potencjalnego leku o działaniu przeciwnowotworowym, wpływając na makrofagi indukuje wytwarzanie szeregu różnych związków. Pierwszym z nich jest interferon α oraz TNFα. Pod wpływem GM-CSF makrofagi zwiększają zjawisko ADCC - cytotoksyczności komórkowej zależnej od obecności przeciwciał. Zjawisko to jest istotne w odpowiedzi przeciw komórkom nowotworowym. Z tego względu podając komuś po chemio-/radioterapii GM-CSF oprócz pobudzenia wzrostu liczby białych krwinek, nastąpi synteza substancji o potencjalnym charakterze przeciwnowotworowym.

G-CSF

Wpływa wyłącznie na linię granulocytarną (która wcześniej została wyselekcjonowana pod wpływem czynnika GM-CSF syntezowanego w różnych komórkach stymulowanych, warunkiem jest stymulacja komórki). W przypadku:

• makrofagów są to lipopolisacharydy (endotoksyny bakteryjne)

• monocytów jest to TNFα

• fibroblastów i komórek śrdóbłonka jest to działanie IL-1

Poza tym G-CSF wpływa na:

• dojrzałe neutrofile wzmagając ich działanie przeciwnowotworowe

• działanie na komórki trofoblastu - ma to istotne znaczenie przy zagnieżdżaniu się komórek trofoblastu, ich proliferacji (kształtowanie się zarodka)

Mamy infekcję bakteryjną bakterie wydzielają endotoksyny następuje produkcja IL-1 która aktywuje limfocyty T po to aby wzmóc odpowiedź komórkową przeciwko bakteriom. Natomiast wydzielany G-CSF wpływa na szpik kostny gdzie dochodzi do wzrostu syntezy granulocytów i w ten sposób po krótkim działaniu infekcji w krwi obwodowej pojawia się leukocytoza. Jeśli jest to infekcja wirusowa, z reguły wszystko przebiega z prawidłową leukocytozą.

M-CSF

Wpływa na wyselekcjonowaną pod wpływem GM-CSF kolonię którą różnicuje w kierunku monocytów.

Synteza: endometrium, fibroblasty, monocyty, aktywne makrofagi, komórki szpiku.

Funkcja: Aktywacja makrofagów do odpowiedzi przeciwnowotworowej oraz rola w rozwoju zarodka.

Erytropoetyna.

Jest glikoproteiną produkowaną w różnych miejscach. Główny czynnik regulujący krwiotworzenie w linii czerwonokrwinkowej.

U osoby dorosłej synteza EPO następuje w nerce i bodźcem do syntezy jest hipoksja. Poza tym EPO wytwarzana jest w wątrobie (embriogeneza). Jeśli w wątrobie dojdzie do powstania nowotworu złośliwego (hepatoma) - komórki wątrobowe zmienione nowotworowo również nasilają produkcję erytropoetyny, co jest charakterystyczne dla pacjentów z wątrobiakiem. Powstaje nadkrwistość (nie anemia jak w większości nowotworów).

Jeśli z kolei nerki się popsują, dochodzi do zmniejszenia syntezy wit. 1,25-(OH)₂-D₃ - efektem jest uszkodzenie tkanki kostnej, tzw. osteodystrofia nerkowa. Jak się zepsują nerki, to pacjent zapada na ciężką anemię z tego powodu, iż nerka nie wytwarza dostatecznej ilości erytropoetyny. Niedokrwistość osób z niewydolnością nerek jest bardzo ciężkim powikłaniem. Dlatego podaje się analogi sztuczne EPO aby pobudzić wzrost erytropoezy. EPO ponadto podnosi ciśnienie krwi.

Funkcje:

• stymuluje wzrost CFU-E

• indukuje syntezę globiny w prekursorach erytroblastycznych

• stymuluje uwalnianie retikulocytów ze szpiku kostnego

Trombopoetyna (TPO)

• główny regulator różnicowania w kierunku linii megakariocytarnej

• synteza przez hepatocyty, nerkę (dlatego wątrobiak może przebiegać z trombocytozą co prowadzi do zakrzepicy).

Trombopoetyna działa przez hormon wzrostu i przez ten sam efektor może działać hormon wzrostu, prolaktyna i erytropoetyna.

40. Charakterystyka struktury, funkcji oraz znaczenie w patologii człowieka EGF, FGF, PDGF, NGF, TGF-beta, VEGF, TNF-alfa, IGF-I, IGF-II

EGF - czynnik wzrostu naskórka

Są 4 typy receptorów: ErbB1-4, które mogą występować w formie dimerycznej, ale mogą też przybierać formę heterodimeryczną. W zależności od tego z którym się połączy, to zróżnicowana jest odpowiedź komórkowa (nie tylko informacja w czynniku wzrostu jest decydująca, ale również struktura receptora).

Mamy dwa receptory w formie monomerów. Gdy zadziała jakiś czynnik, np. EGF, następuje asocjacja (dimeryzacja) podjednostek, aktywacja kinazy tyrozynoswoistej, pobudzenie białek adaptorowych, SH2. aktywacja białek RAS i przekazanie przez układ kinaz informacji do jądra komórkowego i następuje transkrypcja genów odpowiedzialnych za działanie naskórkowego czynnika wzrostu.

FGF - czynnik wzrostu fibroblastów

FGF-1 - czyli kwaśny, występuje w mózgu, siatkówce oka, w macierzy kostnej

FGF-2 - czyli zasadowy, występuje w przysadce mózgowej, korze nadnerczy, ciałku żółtym, łożysku

Zainteresowanie w 2 patologiach:

1. nowotwory pochodzenia nabłonkowego

2. nowotwory pochodzenia łącznotkankowego

3. proces miażdżycowy

Funkcje:

• angiogeneza

• regeneracja tkanek

• gojenie się ran

• rozwój płodu

• działanie neurotroficzne

PDGF - płytkopochodny czynnik wzrostu

Jego najważniejsze zainteresowanie to patologia miażdżycy. W warunkach fizjologicznych PDGF jest przydatny bo gdy nastąpi uraz naczynia, to on znajduje fibroblast, stymuluje go do syntezy kolagenu, elastyny i proliferacji. Jeśli w warunkach fizjologicznych dojdzie do wydzielania PDGFu to jego komórką docelową jest komórka mięśnia gładkiego (SMC). W wyniku jego działania dochodzi do nadmiernej proliferacji miocytów i powstania blaszki miażdżycowej. Jest głównym mitogenem w tkankach ssaków.

Inne funkcje PDGF:

• działanie mitogenne dla komórek pochodzenia mezodermalnego

• wzrost syntezy macierzy pozakomórkowej tkanki łącznej

• przyspieszenie gojenia się ran

• patogeneza w proliferacji nowotworów i miażdżycy tętnic (szereg nowotworów ma receptory dla PDGF - substancji silnie mitogennej).

NGF - czynnik wzrostu nerwów

Jest to grupa substancji o działaniu neurotroficznym. Synteza następuje w tkankach znajdujących się w otoczeniu nerwów zapewniając odpowiednią trofikę tkance nerwowej: mastocyty, limfocyty, PMN, keratynocyty, melanocyty, nabłonek gruczołów dokrewnych.

Funkcje:

• obwodowy układ nerwowy - funkcja tworzenia nerwów czaszkowych i autonomicznych

• OUN - eksperymentalnie

• wpływ na modulowanie neuroprzekaźnika

• udział w percepcji bólu

• wpływa na mastocyty

TGF-β - transformujący czynnik wzrostu beta

Występuje w kilku izoformach TGF-beta1-5, z czego 3 występują u człowieka. Najbardziej aktywnymi formami są TGF beta 1 i 2. W jednych stężeniach działa mitogennie, a w innych antymitogennie. Jest to potencjalna substancja o działaniu przeciwmiażdżycowym. Hamuje proliferację komórek.

Funkcje:

• silny mitogen dla komórek mezenchymalnych

• zwiększa syntezę/zmniejsza degradację tkanki łącznej

• embriogeneza

• gojenie ran/regeneracja tkanek

• hematopoeza

• działanie immunosupresyjne i przeciwzapalne

VEGF - naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka

Czynnik odpowiedzialny za angiogenezę. Systemowa hipoksja indukuje erytropoetynę, natomiast lokalna - VEGF. Lokalna hipoksja wywołana jest np. zwężeniem naczynia krwionośnego.

W jej wyniku następuje wydzielenie VEGF-u, wpływa on na neoangiogenezę. Powstaje nowe naczynie krwionośne. Takie tworzenie naczyń jest potrzebne w komórkach nowotworowych bo nowotwór tak długo istnieje jak długo jest unaczyniony. Jeśli w narządzie fizjologicznie zdrowym dojdzie do niedokrwienia, a w konsekwencji do niedotlenienia, narząd broni się, tworząc nowe naczynia.

Funkcje:

• czynnik wzrostu dla komórek śródbłonka

• indukcja krwiotworzenia

• wzrost przepuszczalności naczyń (działanie prozapalne, powstawanie obrzęków)

• regeneracja tkanek i gojenie się ran

• zastosowanie w terapii genowej leczenia miażdżycy tętnic

TNFα - czynnik nekrozy nowotworów

Znany jest powszechnie pod nazwą kahektyna. Ma silne działanie kataboliczne. Bardzo duże znaczenie ma synteza tego związku w adipocycie czyli komórce tkanki tłuszczowej. Ma wpływ na powstawanie insulinooporności obwodowej, która leży u podłoża cukrzycy typu II.

TNF alfa działa na odpowiedni receptor, następuje aktywacja sfingomielinazy. Jeśli jest to komórka prawidłowa a nie nowotworowa, następuje uruchomienie mechanizmów zależnych od NF χB - czynnika transkrypcyjnego będącego mediatorem reakcji o charakterze zapalnym. Uruchomienie tej drogi powoduje prawidłowe funkcjonowanie komórki. Natomiast w komórce nowotworowej TNF uruchamia endonukleazy które doprowadzają do degradacji DNA i w efekcie dochodzi do uruchomienia apoptozy.

Synteza: makrofagi, w odpowiedzi na różne stymulatory - endotoksyny, wirusy, pasożyty.

Funkcje:

• cytotoksyczność dla komórek transformowanych

• proliferacja, różnicowanie, aktywacja różnych komórek

• indukcja syntezy cytokin

• działanie przeciwwirusowe

• stymuluje granulocyty do fagocytozy

• wzrost syntezy molekuł adhezyjnych

• rozwój łuszczycy

IGF-1

Hormon wzrostu nie działa bezpośrednio, ale za pośrednictwem somatomedyny C - IGF-I. Produkowany jest w hepatocytach wątroby.

Ma on receptor na różnych typach komórek. Między innymi w patologii układu krążenia - na miocytach. IGF-I stymuluje ich proliferację, a ponieważ jest duże podobieństwo między nim a insuliną, ta również może tą proliferację pobudzić. Normalnie, insulina działa na swoiste tkanki, wprowadzając do nich glukozę. Jeśli coś się zepsuje (insulinooporność), insulina działa na komórki mięśni gładkich które mają receptor dla IGF-I. Dochodzi do proliferacji komórek mięśni gładkich (insulina wykazuje więc działanie promiażdżycowe). Następuje hiperglikemia.

• Mediator aktywności wzrostowej GH

• Synteza w komórkach mezenchymalnych (płód)

• Po urodzeniu synteza w hepatocycie

• Wydzielany przez niektóre komórki nowotworowe

• Efektory: fibroblasty, osteoblasty, SMC, neuroglej, prekursory linii erytrocytarnej

IGF-II

Synteza głównie w tkankach płodowych. Istotny czynnik indukujący proliferację i morfogenezę. Po urodzeniu synteza zanika. Może uczestniczyć w powstawaniu i progresji nowotworów. Efektory - w życiu płodowym.

41. Charakterystyka struktury, funkcji oraz znaczenie w patologii człowieka interferonów.

Są to substancje które interferują w proces zakażenia wirusowego. Jeśli komórka jest zakażona wirusem, wysyła ona sygnał innym komórkom o obecności wirusa w otoczeniu. Transmisja sygnału interferonu zachodzi zatem na drodze parakrynnej. Induktory syntezy interferonów to wirusy, bakterie, pasożyty, obce DNA. Najważniejsze dla człowieka są 3 pierwsze interferony: alfa, beta i gamma.

Mają działanie:

• antywirusowe

• antyproliferacyjne

• immunomodulujące

Zastosowanie:

1. leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B i C

2. leczenie białaczki włochatokomórkowej

Interferon ALFA - monocytarny, stosuje się go u pacjentów po przejściu WZW, u których zapalenie przeszło w postać zapalną, po to, aby nie doszło do zwłóknienia narządu. Interferony są głównie negatywnymi czynnikami wzrostu.

Interferon BETA - produkowany przez fibroblasty.

Interferon GAMMA - produkowany przez limfocyty T i NK

Jeśli jakaś komórka ulegnie transformacji lub infekcji, następuje synteza interferonu, z jednej strony aktywuje to NK, które niszczą taką komórkę, natomiast komórki w otoczeniu zakażonej komórki zyskują odporność na infekcję wirusową, przestają wytwarzać receptory przez które wirus ten mógłby wejść do komórki.

41. Charakterystyka struktury, funkcji oraz znaczenie w patologii człowieka interleukin

Są produkowane przez limfocyty, monocyty i makrofagi. Jest ich około 18. Uczestniczą w:

• odpowiedzi immunologicznej

• zapaleniach

• hematopoezie

• regulacji reakcji ostrej fazy

• metabolizmie kości

• działaniu przeciwnowotworowym

• patogenezie miażdżycy tętnic

Jak działa interleukina IL-1?

IL-1 działa na jakąś komórkę, którą ogólnie nazywamy APC (komórka prezentująca antygeny). Taka APC wytwarza IL-1 która działa w mechanizmie autokrynnym, aby zwiększyć wydzielanie IL-1 (mechanizm sprzężenia zwrotnego dodatniego). Z drugiej strony IL-1 wpływa na aktywowane limfocyty T, które wydzielają dwie substancje: interferon gamma oraz IL-2. Obydwa są silnymi stymulatorami wydzielania IL-1.

• Wpływa na fibroblasty i komórki śródbłonka

• Wzrost wydzielania czynników hematopoetycznych

• Wzrost wydzielania prostaglandyn

• Wpływa na hepatocyty (IL-6), stymulując syntezę białek ostrej fazy

• Wzrost wydzielania prostaglandyn w chrząstce

• Działanie osteolityczne

• Wpływ na OUN (działanie pirogenne)

• Aktywacja neutrofili

• Aktywacja NK (działanie przeciwnowotworowe)

• Wpływa na wydzielenie IL-2 przez limfocyty T, która to IL-2 zwrotnie działa na APC zwiększając wydzielanie IL-1

43. Śródbłonek naczyń jako gruczoł dokrewny - charakterystyka wydzielanych substancji w stanach fizjologii i patologii ze szczególnym uwzględnieniem (EDRF, EDHF, ET, PGI2, TXA2, histaminy).

Śródbłonek jest największym narządem endokrynowym organizmu. Najważniejsze funkcje to:

1. wytwarzanie i metabolizm substancji wazoaktywnych. W warunkach prawidłowych śródbłonek odpowiada za rozkurcz naczyń krwionośnych.

2. funkcja przeciwkrzepliwa - w warunkach fizjologicznych

3. funkcja odpornościowa - wydziela IL-1, białka z grupy CSF, molekuły adhezyjne

4. funkcje enzymatyczne - synteza enzymu konwertującego, inne enzymy działają wtedy kiedy są zakotwiczone w śródbłonku

5. indukcja angiogenezy przez VEGF

6. mechaniczna

Funkcja wazoaktywna:

1. związana z rozszerzeniem naczyń (EDRF, prostacykliny, EDHF, bradykinina, histamina)

2. związana ze skurczeniem naczyń (angiotensyna II, endotelina oraz tromboksan A₂)

EDRF - czynnik śródbłonkowy wywołujący rozkurcz

W warunkach fizjologicznych, śródbłonek pełni funkcję wazodilatacyjną (rozszerzanie naczynia). W 1890 roku wykryto substancję EDRF, czynnik śródbłonkowy wywołujący rozkurcz. Istotny w rozkurczu jest nieuszkodzony śródbłonek. Musi on też wydzielać substancję, która penetruje do mięśni gładkich i wywołuje ich rozkurcz. Nie ma rozkurczu naczyń bez sprawnego śródbłonka. Okazało się ze EDRF to nic innego jak tlenek azotu. Tak działa między innymi nitrogliceryna. Stosuje się ją w chorobie niedokrwiennej serca poprzez uwalnianie tlenku azotu. Penetruje on w głąb ściany naczyniowej i wywołuje rozkurcz mięśni. Zmniejsza obciążenie mięśnia sercowego polepszając przepływ krwi przezeń.

EDHF - śródbłonkowy czynnik wywołujący hiperpolaryzację

Acetylocholina działając na receptory muskarynowe typu 1 pobudza wydzielanie EDHF. Działa on migrując do wnętrza ściany naczyniowej na kanały potasowe miocytów aktywując je. Jony potasu wnikają do wnętrza komórki wywołując hiperpolaryzację i mięsień przestaje się kurczyć, znajduje się więc w stanie wazorelaksacji. EDHF i EDRF są mediatorami synergistycznymi.

PGI₂ - prostacyklina. TXA₂ - tromboksan

Są to kolejne substancje biorące udział w funkcji wazodilatacyjnej. Są to pochodne kwasu arachidonowego, powstają w tym samym szlaku metabolicznym.

utlenianie C₁₁ cyklooksygenaza

KWAS ARACHIDONOWY kwas 11-hydroperoksyeikozatetraenowy cykliczne nadtlenki prostaglandynowe

Dalsze przemiany zachodzą w śródbłonku - prowadzą one do powstania prostacyklin, jeśli w płytkach krwi - powstanie tromboksan A₂.

Jedna pula wyprodukowanej prostacykliny wędruje do ściany naczyniowej, a druga do krwioobiegu (ulega metabolizowaniu do prostaglandyny 6-keto PGF-1_α) Ten metabolit stwierdza się w moczu. W mięśniach prostacyklina powoduje wzrost cAMP. Działanie prostacykliny:

• wazorelaksacja

• antyadhezja

• antyagregacja

Tromboksan z kolei ma działanie odmienne.

Uwalniany jest z płytek krwi w procesie krzepnięcia, jak również z endotelium gdy jest ono uszkodzone, wywołuje on spadek cAMP czyli efekt wazokonstrykcyjny, proadhezyjny, proagregacyjny.

Dlatego ważne jest aby równowaga tworzenia prostacyklin z kwasu arachidonowego była przesunięta na ich korzyść. Podawanie kwasu acetylosalicylowego powoduje nieodwracalną acetylację centrum katalitycznego cyklooksygenazy. Jest to jednak wspólna droga dla obu substancji.

Lecz w małych dawkach, wybiórczo ulega zahamowaniu ta droga, która odbywa się w płytkach krwi, czyli zahamowaniu ulega COX płytkowa, jest ona bardziej wrażliwa na małe dawki aspiryny. W większych dawkach, zahamowaniu ulegają obie drogi. Tromboksan zdeponowany jest jedynie w trombocytach, synteza następuje w megakariocytach.

ET - endoteliny

Są to peptydy 21-aminokwasowe. Najsilniejszymi induktorami wydzielania endotelin są czynniki uszkadzające śródbłonek:

• trombina

• NOR

• adrenalina

• tlenek azotu (NO) - INHIBITOR!!!

• angiotensyna II

Endotelina wnika wówczas do wnętrza ściany naczyniowej i pobudzając receptory wywołuje bardzo silny skurcz naczyń krwionośnych. Jednakże podana dożylnie w małych dawkach rozkurcza naczynia

Działając na swoisty receptor zlokalizowany w miocycie gładkim, wywołuje 2 główne efekty:

1. aktywuje fosfolipazę C (hydroliza PIP₂) wytworzenie IP₃ oraz aktywacja PKC przez DAG. PKC fosforyluje białka prowadząc do skurczu miocytów. IP₃ pobudza receptory w błonie ER uwolnienie magazynów jonów Ca sprzyja wazokonstrykcji

2. pobudzenie przez białka G kanału wapniowego ROC i napływ jonów Ca do wnętrza komórki

3. aktywacja kanału sodowego depolaryzacja + skurcz miocyta

Okazało się że endotelina ma 2 receptory:

• A - miocyty, pobudzenie wywołuje skurcz

• B - śródbłonek, wywołuje rozkurcz

Jeśli pobudzi się endoteliną receptory śródbłonkowe, wówczas reakcja wywołana jest na dwóch drogach: aktywacja syntezy NO oraz aktywacja cyklooksygenazy, tworzenie prostacykliny i rozkurcz mięśni - działanie wazorelaksacyjne.

W warunkach fizjologicznych, kiedy nastepuje stałe uwalnianie endoteliny w niewielkich ilościach do światła naczynia, prawdopodobnie rolę odgrywa właśnie powyższy schemat. Jeśli natomiast śródbłonek poddany jest czynnikom stresowym (patrz wyżej), dojdzie do pobudzenia śródbłonka i wydzielenia endoteliny przez niego ale do wnętrza ściany komórkowej. Wtedy dominować będzie efekt pobudzenia receptorów obecnych w miocytach - dojdzie do silnego skurczu naczyń krwionośnych.

Działanie patogenne endotelin:

1. nadciśnienie tętnicze

2. niewydolność krążenia

3. zawał mięśnia sercowego - skurcz naczyń wieńcowych

4. dławica Printzmetala - dławica piersiowa - niedokrwienie mięśnia sercowego poprzez skurcz naczyń wieńcowych (nie w wyniku obturacji blaszką miażdżycową)

5. skurcze naczyń OUN

6. ostra przednerkowa niewydolność nerek - spowodowana niedokrwieniem nerek, występuje w przypadku krwotoku, dużego zmniejszenia łozyska naczyniowego

Bosentan - blokuje receptory A i B dla endoteliny, jednak większe powinowactwo ma dla receptorów w miocytach, tak że efekt jest wazorelaksacyjny.

HISTAMINA

Jest aminą biogenną, powstaje poprzez dekarboksylację histydyny przy udziale witaminy B6. Źródłem najważniejszym histaminy są mastocyty (komórki tuczne). Udział śródbłonka w biosyntezie histaminy to jest zarówno synteza jak i obecność receptorów które histamina pobudza.

Zarówno powstająca histamina w komórkach endotelium jak i mastocytach, uwolniona do krwioobiegu pobudza receptor typu H₁ w błonie endotelium. Efektem tego jest wzrost syntezy NO, który penetrując do miocytach wywołuje bardzo silny rozkurcz. Jeśli śródbłonek ulegnie uszkodzeniu, wówczas histamina penetruje w głąb ściany naczyniowej, jeśli działa na receptor H1 w mieśniach gładkich i wywołuje skurcz. Jeśli działa na receptor H2 w błonie mięśni gładkich powoduje ich rozkurcz. Jest jedną z najsilniejszych substancji rozkurczających naczynia. Jej uwolnienie z mastocytów bierze udział w patogenezie wstrząsu anafilaktycznego. Jest jedną z najsilniej kurczących drzewo oskrzelowe substancji.

44. Syntazy NO.

Tlenek azotu powstaje pod wpływem enzymu - syntazy NO. Mamy ich kilka, dwa z nich są enzymami o konstytutywnej ekspresji, jeden jest enzymem o ekspresji indukowalnej.

1. SYNTAZA NO I - neuronalna, konstytutywna, działanie niekorzystne

2. SYNTAZA NO II - makrofagowa, indukowana, układ odpornościowy

3. SYNTAZA NO III - śródbłonkowa, konstytutywna, działanie wazorelaksacyjne

Jest to dimer, aktywny w formie homodimeru. Substratem do syntezy NO jest arginina. Oprócz tego muszą być kofaktory: tetrahydrobiopteryna, NADPH, FAD, kompleks CaM. W wyniku tego powstaje hydroksyarginina, a produktem działania enzymu jest NO. To co zostało z Arg - cytrulina, wchodzi w reakcję z tlenem i powstaje woda.

SYNTAZA NO III

Jeśli na komórkę działa np. ACh, uruchamia ona kaskadę fosfoinozytydów błonowych, w efekcie dochodzi do uwolnienia Ca z magazynów wewnątrzkomórkowych. Łączą się one z kalmoduliną i powstaje kompleks CaM. Aktywuje ona syntazę tlenku azotu. Aktywna syntaza NO znajduje się w cytozolu, ale najpierw jest ona zdeponowana w błonie cytoplazmatycznej. Mianowicie syntaza NO ulega modyfikacji palmitylacji, co sprawia że jest rozpuszczalna w tłuszczach, łaczy się z białkiem błonowym kaweoliną, i w ten sposób jest zdeponowana. Jeśli dojdzie do aktywacji receptora, układ CaM wraz z tetrahydrobiopteryną zbliżą się do syntazy NO, odłącza się ona od kaweoliny i wchodzi do cytoplazmy. Kiedy syntaza NO zsyntetyzuje NO, kinaza białkowa A inaktywuje ją poprzez fosforylację, przyłącza się palmitoilo-CoA i ulega z powrotem zdeponowaniu w błonie komórkowej.

Następnie NO penetruje do wnętrza ściany naczyniowej, oddziałuje z cyklazą guanylową cytozolową (nie błonową!). Pod jego wpływem zmienia się konformacja atomów Fe w centrum katalitycznym, wskutek czego cyklaza ulega aktywacji, doprowadza ona do przemiany GTP w cGMP, a wzrost stężenia cGMP odpowiada za relaksację, czyli rozkurcz mięśni gładkich.

Inaktywatorem NO jest hemoglobina. Dlatego pula NO wyrzucona do krwi jest natychmiast inaktywowana przez Hb.

ACh nie jest jedynym aktywatorem syntazy NO. Bardzo istotne znaczenie ma receptor dla bradykininy typu II oraz receptor α-2-adrenergiczny. Poprzez ten typ receptora aminy katecholowe wywołują rozkurcz ściany naczyniowej, czyli obniżają ciśnienie.

Bardzo istotne jest znaczenie NO w przemianach tlenowych w komórce - wytworzony NO reaguje z anionem ponadtlenkowym i powstaje rodnik peroksyazotawy. Te peroksyazotyny są mediatorem działania NO niekorzystnego, działaja na mitochondria, aktywując przemiany tlenowe i prowadząc do wydzielenia kolejnych molekuł anionu ponadtlenkowego, który reagując z NO tworzy kolejne peroksyazotyny. One z kolei wpływają na błonę komórkową prowadząc do peroksydacji lipidów, uszkodzenia materiału genetycznego, fragmentacji DNA i śmierci komórki.

SYNTAZA NO II

Jest to syntaza makrofagowa, induktorem tej konwertazy jest interferon gamma. Działa on za pośrednictwem kinazy Janus, dochodzi do aktywacji białek, które wędrują bezpośrednio do jądro komórkowego, w nim następuje ekspresja genu dla syntazy tlenku azotu, - dlatego jest to enzym indukowany. Póki nie ma interferonu gamma lub innego stymulatora makrofagów.

• NO - mediator odporności nieswoistej

• induktory: TNFα, TNFβ, IL-1, LPS

• synteza: makrofagi, neutrofile

• hamuje replikację wirusów, degraduje komórki które sfagocytowały drobnoustrój

• induktor apoptozy komórek nowotworach

1. patogeneza wstrząsu endotoksycznym

2. destrukcja komórek B trzustki

3. destrukcja chrząstki stawowej

4. działanie immunomodulujące

5. hamowanie proliferacji limfocytów limfocytów, szczególnie supresorowych

6. hamuje syntezę IL-2

7. bierze udział w patogenezie chorób alergicznych

SYNTAZA NO I

nNOS = występuje w neuronach, ekspresja konstytutywna. Aktywatorem jest pobudzenie receptora NMDA. Ten receptor jest aktywowany przez kwas glutaminowy (jest aminokwasem pobudzającym). Nazwa receptora pochodzi stąd, że jego aktywatorem jest kwas N-metylo-D-asparaginowy. W następstwie tego pobudzenia (również poprzez układ kalmodulina-wapń i tetrahydrobiopteryna), dochodzi do uwolnienia nieaktywnej syntazy tlenku azotu z połączenia z błoną, uwalnia się do cytoplazmy aktywna syntaza NO i prowadzi do powstania NO.

• synteza w wielu częściach OUN

• induktory - kwas glutaminowy

• udział w długotrwałym wzmocnieniu poststynaptycznym

• udział w patogenezie uszkodzeniem mózgu na tle niedotlenienia i reperfuzji OUN

45. Mechanizmy transportu dokomórkowego argininy

Transportery aminokwasów kationowych - CAT 1-4, odpowiadają za transport dokomórkowy argininy. Jeśli dochodzi do dysfunkcji komórki śródbłonka, te transportery ulegają częściowemu uśpieniu i nie chcą transportować argininy do wnętrza komórki. Suplementowanie diety argininą może się przyczynić do lepszego wchłaniania argininy do komórek śródbłonka naczyniowego.

46. ADMA - powstawanie, funkcja

ADMA jest to asymetryczna dimetyloarginina. Powstaje ona z białek, które wcześniej uległy metylacji. Jak te białka się rozpadają to powstaje ADMA. W warunkach fizjologicznych ADMA pod wpływem enzymu śródbłonkowego, który nazywa się DDAH ulega degradacji do cytruliny i metyloaminy. Część ADMA zostaje wydalana przez nerki. Stężenie ADMA rośnie w: niewydolności nerki, lub kiedy enzym śródbłonkowy przestaje działać - kiedy śródbłonek ulega uszkodzeniu. Wtedy gromadzi się ADMA a jest on jednym z najsilniejszych inhibitorów syntezy NO. W efekcie przy gromadzącej się ADMA wazodilatacja ulega wybitnemu upośledzeniu. ADMA gromadzi się w:

• cukrzycy

• miażdżycy tętnic

• zwiększonemu RR

Doprowadza do potencjalizacji uszkodzenia śródbłonka naczyniowego.

47. Układy renina-angiotensyna - krążący i lokalne - składniki, mechanizmy aktywacji, znaczenie w fizjologii i patologii człowieka.

RAS - jest to układ renina-angiotensyna. Wyróżniamy:

• układ krążący (endokrynny, regulowany przez aparat przykłębuszkowy nerki, regulacja RR), oraz

• układ lokalny (działanie parakrynne, udział w proliferacji komórek, przebudowie narządów i w powstawaniu patologii).

Czym układ tkankowy różni się od tkankowego?

1. wszystkie jego substraty zlokalizowane są w tkankach, wszystko de novo może być syntetyzowane tkankowo

2. układy te mogą korzystać z substratów krążących w krwioobiegu

3. mogą występować alternatywne szlaki przemiany AT-II

UKŁAD KRĄŻĄCY

W układzie tym mamy AT-I z której powstaje AT-II (mogą z niej powstawać kolejne rodzaje AT, które albo działają na receptory dla AT-II albo na swoiste receptory tak jak AT-1-7, której efekt jest antagonistyczny co do AT-II).

Komórki śródbłonka mają enzym - neprylizynę - ma on zdolność bezpośredniej przemiany AT-I w AT-1-7.

Źródłem wyjściowego substratu czyli angiotensynogenu jest wątroba, działa na nią renina (produkowana w nerce. W wyniku ograniczonej proteolizy powstaje angiotensyna 1 (AT-I), ale istnieje również alternatywna przemiana angiotensynogenu w AT-II pod wpływem tkankowego aktywatora plazminogenu - katepsyny G. AT-I w łożysku płucnym w wyniku działania enzymu konwertującego przekształca się w AT-II.

Zadaniem układu krążącego jest zatem:

1. utrzymanie prawidłowego RR krwi (ściślej jego podniesienie) - za pomocą bezpośredniego pobudzenia receptora w naczyniach, co powoduje skurcz naczyń

2. AT-II pobudza receptor AT₁ w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy efektem czego jest synteza aldosteronu. Ten z kolei wpływa na nerkę i wywołuje resorpcję zwrotną Na.

3. resorpcja zwrotna Na (raczej wymiana Na na K) - efektem jest hypernatremia, za sodem podąża woda i w efekcie mamy zjawisko hyperwolemii czyli zwiększenie objętości łożyska naczyniowego, w efekcie rośnie RR

4. w efekcie wzrostu RR wzrost szybkości pracy serca (HR)

Bodźce regulujące funkcje układu krążącego to:

1. aparat przykłębuszkowy komórki mioidalne, jeśli do komórki plamki gęstej dociera mniej jonów Na, nerka rozumie to że zmniejsza się filtracja kłębkowa, a skoro jest mniejszy GFR to mniej krwi dopływa z powodu spadku ciśnienia albo zmniejszenia wolemii

2. pobudzenie układu współczulnego (receptor adrenergiczny β₁)

3. obniżenie RR

Renina nie jest hormonem! Jest enzymem proteolityczny który powoduje ograniczoną proteolizę angiotensynogenu do AT-I. ACE z kolei to enzym konwertujący, który oprócz przemiany AT-I do AT-II ma jeszcze inne funkcje:

1. degraduje bradykininę

2. degraduje substancję P (działanie wazodilatacyjne)

3. degraduje prostaglandyny, prostacykliny

4. degraduje endogenny peptydy opioidowe

5. degraduje LH-RH (luliberyna)

UKŁAD TKANKOWY

Jest to układ silnie wykazujący aktywność przede wszystkim w mięśniu sercowym i ścianie naczyniowej.

W tym układzie ACE odgrywa poboczne znaczenie. Na drodze klasycznej, powstaje zaledwie 20% AT-II, natomiast pozostałe 80% powstaje przy udziale chymazy.

Angiotensynogen albo jest wytworzony na miejscu w tkance, albo wyłapany z krwioobiegu, podobnie jest z reniną. W przemianie bradykininy chymaza nie uczestniczy, czyli kluczowe znaczenia dla podniesienia bradykininy, co jest działaniem korzystnym, odgrywa zahamowanie aktywności enzymu konwertującego.

Efekty biologiczne działania AT-II:

1. NERKA

• skurcz tętniczki odprowadzającej

• wzrost ciśnienia, perfuzji

• wzrost wolemii

Jednym z mechanizmów tego działania, jest bezpośrednie działanie AT-II (zarówno krążącej jak i zsyntetyzowanej w OUN) na swoiste receptory, które pobudzają ośrodek pragnienia przez ↑ pobór wody, następuje zwiększenie objętości łożyska naczyniowego. AT-II działa na jądra nadskrzyżowaniowe i przykomorowe, w efekcie czego dochodzi do ↑ wydzielania ADH (wazopresyny), czyli oszczędzenia wody.

2. UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY

• proliferacja SMC

• stymulacja syntezy GF

• przerost kardiomiocytów

• działanie prozakrzepowe - za pośrednictwem trombocytów czyli indukcja agregacji/adhezji płytek, oraz zahamowanie fibrynolizy poprzez wzrost PAI-1 i PAI-2

• modyfikacja lipoprotein

• indukcja syntezy wolnych rodników

3. AUTONOMICZNY UKŁAD NERWOWY

• wpływa na zwoje

• uwalnianie adrenaliny z nadnerczy

AT-II poprzez receptor AT₁ wywołuje natomiast:

1. nadciśnienie

2. przerost lewej komory (HVS) - poprzez przerost kardiomiocytów, dochodzi do upośledzenia czynności rozkurczowej mięśnia sercowego niewydolność krążenia. W mięśniu sercowym układ RA jest niezależny od ACE, działa tu chymaza. Podobny efekt w ścianie naczyniowej proces miażdżycowy.

3. Przebudowa mięśnia sercowego po zawale

4. Nefropatia cukrzycowa

Resume: AT-II ma działanie skrajnie niekorzystne, wszystkie te efekty są mediowane przez receptor AT₁.

49. Mechanizmy oddziaływania lekarskiego na układ RA.

Od dawna poszukiwano substancji które mogłyby powstawanie AT-II zatrzymać. Punktów uchwytu jest kilka:

1. salaryzyna inhibitor reniny (nie zrobił furory)

2. inhibitory ACE wzrasta ilość substancji korzystnie działającej (bradykininy)

3. sartany - blokery receptora AT₁ (losartan, kandelsartan, walsartan, irbersartan)

INHIBITORY ENZYMU KONWERTUJĄCEGO (ACE)

W roku 1976 zsyntetyzowany został pierwszy inhibitor ACE o budowie peptydowej - kaptopryl. Jeśli podamy je pacjentowi, blokują one konwertazę angiotensyny I, dlatego u pacjenta obniża się RR. To wszystko dzieje się w układzie krążącym. Równocześnie blokuje się degradacja bradykininy i bradykinina pobudza receptor BK₂ w efekcie czego dochodzi do uwolnienia NO i mięśnie się rozkurczają.

Jeśli inhibitory ACE wchodzą do ściany naczyniowej, główną rolę odgrywa chymaza, bo one na tą drogę wpływają w minimalnym stopniu, ale podwyższają stężenie bradykininy. Ale przede wszystkim nadal powstaje AT-II i na ten szlak tu nie wpływają, dlatego należy zablokować receptor AT₁ (sartany) wtedy AT-II powstaje bez przeszkód, ale zamiast pobudzać receptor AT₁ pobudza receptor AT₂ rozkurcza naczynia.

angiotensynogen angiotensyna I angiotensyna II

48. Receptory angiotensyny II - podział, lokalizacja, efekty pobudzenia.

Występowanie receptorów dla AT-II:

• dorośli - tylko AT₁, ich pobudzenie wywołuje skurcz naczyń krwionośnych (wazopresja)

• płód - AT₁ (skurcz), oraz AT₂ (rozkurcz).

• uszkodzone naczynia krwionośne - AT₁ oraz AT₂ - proces odróżnicowania płodowego - komórki miocytów zaczynają upodabniać się do komórek mm. gładkich płodu. Efektem tego jest ekspresja receptora AT_2, jest to reakcja obronna organizmu na toczący się proces w ścianie naczyniowej. Pobudzenie receptora AT₂ jest działaniem wysoce korzystnym. Z jednej strony dochodzi do rozkurczu naczyń krwionośnych, a z drugiej do działania hamującego proliferację (m.in. apoptoza miocytów).

RECEPTOR AT₁

Jest sprzężony z białkiem G. Jego pobudzenie prowadzi do kaskady inozytydów. Uwalnia się IP₃ - uwalnia jony Ca z ER, ale równocześnie za pośrednictwem białka G dochodzi do otwarcia kanałów błonowych czyli ROC, i ten napływ do wnętrza komórki w efekcie aktywuje układ kalmodulina-Ca, dochodzi do aktywacji kinaz białkowych kalmodulinozależnych i w efekcie mamy skurcz mięśni gładkich. Receptor dla AT₁ znajduje się prawie wszędzie.

RECEPTOR AT₂

Pobudzenie jego prowadzi do aktywności fosfataz, i wszystkie efekty które zostały uruchomione przez kaskadę kinaz ulegają wygaszeniu. Stąd też pobudzenie receptora AT₂ prowadzi do zahamowania wzrostu komórek i działania apoptycznego.

Funkcje:

• pobudzenie synteza bradykininy de novo działa ona na receptor BK₂ synteza NO

• bezpośrednia aktywacja syntazy NO

EFEKT: rozkurcz naczyń i obniżenie RR, bezpośrednio/pośrednio mediowane NO.

Przejawy pobudzenia receptora AT₁ ze strony różnych komórek:

1. ekspresja konstytutywna receptora AT₁

2. wzrost resorpcji Na (poprzez aldosteron)

3. wazokonstrykcja

4. wzrost i proliferacja komórek

5. zahamowanie funkcji śródbłonka

6. indukcja proliferacji miocytów (SMC)

7. stymulacja syntezy macierzy pozakomórkowej

8. gromadzenie LDL w ścianie naczyniowej

Pobudzenie receptora AT₂ ma działanie odwrotne:

1. ekspresja indukowalna uszkodzeniem ściany naczyniowej

2. obniżenie resorpcji Na w nerkach

3. wazorelaksacja

4. hamowanie proliferacji komórek

50. Endogenne peptydy opioidowe - struktura, występowanie, funkcja, przedstawiciele.

???

51. EDRF - struktura, biosynteza, funkcje w układzie sercowo-naczyniowym, immunologicznym i ośrodkowym układzie nerwowym.

W warunkach fizjologicznych, śródbłonek pełni funkcję wazodilatacyjną (rozszerzanie naczynia). W 1890 roku wykryto substancję EDRF, czynnik śródbłonkowy wywołujący rozkurcz. Istotny w rozkurczu jest nieuszkodzony śródbłonek. Musi on też wydzielać substancję, która penetruje do mięśni gładkich i wywołuje ich rozkurcz. Nie ma rozkurczu naczyń bez sprawnego śródbłonka. Okazało się ze EDRF to nic innego jak tlenek azotu. Tak działa między innymi nitrogliceryna. Stosuje się ją w chorobie niedokrwiennej serca poprzez uwalnianie tlenku azotu. Penetruje on w głąb ściany naczyniowej i wywołuje rozkurcz mięśni. Zmniejsza obciążenie mięśnia sercowego polepszając przepływ krwi przezeń.

(cały mechanizm działania rozkurczającego NO jest opisany przy syntazie III tlenku azotu, patrz punkt 44. )

52. Białka tkanki łącznej - znaczenie w integracji organizmu, mechanizm działania.

???

53. NF χB

Zapalenie jest to grupa procesów wewnątrzkomórkowych odpowiadających za powstawanie nowotworów, patologie układu sercowo-naczyniowego, cukrzycę typu II, insulinooporność, zapalenie stawów i inne choroby.

Procesy te łączy wspólny mechanizm wewnątrzkomórkowy, którego „bohaterem” jest κB czynnik jądrowy (NF κB - nuclear factor κB). Został on odkryty w mysich limfocytach, charakteryzuje się występowaniem łańcucha ciężkiego immunoglobulin.

Czynnik ten jest heterodimerem. Składa się z kilku białkowych podjednostek: P65, RelB, c-Rel, P50 (u κB1), P52 (u κB2). Posiada również domenę RHD składającą się z 300 aminokwasów - odpowiada za interakcję z DNA i interakcję między białkami.

Czynnik NF κB zlokalizowany jest w komórkowym cytosolu, podlega kontroli. Przymocowany jest do niego swoisty inhibitor - wtedy czynnik jest nieaktywny. Kiedy działa czynnik indukujący zapalenie, następuje ufosforylowanie inhibitora, to go dezaktywuje, a wtedy dimer NF κB jest aktywny i rozpoczyna wędrówkę do jądra. Rozpoznaje tam geny białek odpowiedzialnych za zapalenie. W efekcie następuje synteza mRNA (taki peptyd odpowie później za działanie zapalne).

Induktorami NF κB są:

• TNF-α, interlekina 1, interleukina 17. Aktywatorami kinazy białkowej C jest PAF - czynnik aktywujący płytki krwi, estry forbolu.

• oksydanty: nadtlenek wodoru, nadtlenoazotyn, anionorodnik ponadtlenkowy, ozon,

• wirusy: rhinoviridae, wirus grupy EBV (wirus Epsteina-Barr - wywołuje mononukleozę zaraźną i chłoniaka Burkitta), CHV (wirus cytomegalii) i HTVL (wirus HIV).

• Pewne bodźce immunologiczne: PHA (fitohemaglutynina, otrzymywana z ziaren fasoli), antygeny

• Inne: LPS (lipopolisacharydy, znajdują się w ścianie komórkowej bakterii Gram-ujemnnych), promieniowanie UV, promieniowanie jonizujące

Tutaj był na wykładzie rysunek o „pętli wzmacniającej” ale nie zdążyłem go przeanalizować i zanotować

Czynnik NF κB działa z kolei na białka efektorowe (regulatorowe):

• Cytokiny pozapalne: TNF-α, IL-6, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, MCP-1 (czynniki chemotaktyczne)

• Enzymy prozapalne: iNOS (indukowana synteza NO), COX-2 (cyklooksygenaza, powoduje przemianę kwasu arachidonowego w prostacykliny), 5-LOX (lipooksygenaza 5 - ta z kolei sobie przemienia kwas arachidonowy w leukotrieny), PLA2 (fosfolipaza A2 - działa na fosfolipidy i uwalnia z nich kwas arachidonowy)

Kilka słów o iNOS - w pobudzeniu prozapalnym uwalniany jest anionorodnik ponadtlenkowy, jak ten spotka tlenek azotu to robi się wielki bajzel bo powstaje nadtlenoazotyn (peroksynitryl) który z kolei uszkadza jądro komórkowe, mitochondria, błonę komórkową, a dlaczego? Bo z kwasów tłuszczowych powstają nadtlenki

• Białka adhezyjne: ICAM-1, VCAM-1 (monocyty musza zrobić „out” z krwioobiegu do tkanek aby stały się makrofagami, dlatego dzięki tym czynnikom wnikają pod śródbłonek, tam następuje ich stymulacja za pomocą M-CSF no i stają się makrofagami), selektyna ε

• Receptory: dla limfocytów T, interleukiny 2

Glikortykoidy - to są super antyzapalne rzeczy . Są to hormony sterydowe. Mają receptor w cytosolu, związany z białkami szoku termicznego. Jak połączą się te dwie rzeczy (hormon - receptor), białka szoku termicznego odłaczają się, kompleks receptor-hormon dimeryzuje, wchodzi do DNA i łączy się w DNA w miejscu GRE - następuje transkrypcja cytokin prozapalnych. Kompleks hormon-receptor może wywoływać także działanie pozagenowe - oddziaływując na NF κB, inaktywując go.

54. ANF - przedsionkowy czynnik natriuretyczny

Syntetyzowany jest przez komórki mioendokrynowe serca ściany prawego przedsionka. Przy wytwarzaniu ANF biorą udział metaloproteazy, które wycinają z 158-aa odcinka prepropeptydu, 126-aa peptyd zwany γ-ANF. Z tego ostatniego odcinany jest 28-aminokwasowy peptyd zwany α-ANF. Dimer α-ANF nazywa się β-ANF. Peptydy te powstają pod wpływem rozciągania ścian przedsionka serca. ANF wiąże się z receptorami - transbłonowymi glikoproteinami miocytów gładkich aktywuje w ten sposób cyklazę guanylową, co zwiększa stężenie cGMP w komórkach. Obniża to stężenie Ca w cytozolu i wywołuje rozkurcz. ANF rozszerza zatem naczynia krwionośne i obniża RR. Oprócz tego działa na nerkę, zwiększając wydalanie Na z moczem, hamuje wydzielanie reniny i aldosteronu oraz endotelin, zwiększa GFR - filtrację kłębuszkową.

55. Laboratoryjne metody diagnostyczne w endokrynologii - podział, charakterystyka, przykłady.

Biochemia, skrypt, rozdział „Metabolity hormonów i sposoby ich oznaczania”

56. Swoiste białka transportujące hormony - charakterystyka

Białka, które wiążą hormony można podzielić na:

1. nieswoiste - największą rolę odgrywają tu albuminy oraz prealbuminy. Prealbuminy jest to frakcja występująca w bardzo niewielkiej ilości w warunkach prawidłowych lub negatywne białko ostrej fazy. Natomiast albuminy wiążą hormony nieswoiście (wiążą także leki, bilirubinę, niektóre witaminy itp.)

2. swoiste - w osoczu występują 3:

TBG - globulina wiążąca tyroksynę - zarówno T₃ jak i T₄ jest transportowany w osoczu. Zmiany stężęnia TBG decydują o wyniku badania, mimo że nie zmienia się pula wolnego hormonu, jest to istotne z punktu widzenia praktycznego.

CBG - białko wiążące kortyzon

SHBG - globulina wiążąca hormony płciowe - wiąże zarówno estrogeny (17-β-estradiol) jak i testosteron, aczkolwiek powinowactwo do SHBG jest różne. Zmiany stężenia SHBG decydują czy mamy prawidłowe działanie na komórki estrogenów i androgenów, czy też nie, mimo że stężenie hormonu się nie zmienia. Najsilniejsze powinowactwo ma do dihydrotestosteronu. Estrogeny powodują wzrost SHBG w osoczu zmniejszenie puli wolnego hormonu, natomiast androgeny działają w sposób przeciwny.

58. Neurohormony podwzgórza - istota neurosekrecji

Narząd ten ma dwa oblicza. Z jednej strony pełni funkcję narządu neuroendokrynnego (synteza i wydzielanie wazopresyny i oksytocyny), z drugiej strony funkcjonuje jako narząd uwikłany w funkcje osi podwzgórze-przysadka-narządy docelowe obwodowe produkując hormony hipofizotropowe (oddziałujące na przysadkę mózgową). Te z nich, które pobudzają przysadkę gruczołową do syntezy hormonów przysadkowych noszą nazwę liberyn, a te które ją hamują - statyn.

Mamy dwa kluczowe jądra podwzgórza - jądro przykomorowe i jądro nadwzrokowe. Produkowane tu hormony dostają się do tylnego płata przysadki drogą transportu aksonalnego. Dlatego wazopresyna i oksytocyna nie są hormonami przysadki ale neurohormonami podwzgórza. Pozostałe liberyny i statyny dostają się do przysadki gruczołowej krążeniem wrotnym gdzie oddziałują na komórki sekrecyjne wytwarzające hormony tropowe przysadki. Transportem wazopresyny i oksytocyny na drodze neurosekrecyjnej (aksonalnej) jest białko neurofizyna.

59. Wazopresyna - struktura, regulacja wydzielania, efekty działania

Jest to inaczej hormon antydiuretyczny, przeciwdziałający nadmiernemu wydzielaniu moczu i oszczędzający wodę. Hormon ma budowę peptydową (nonapeptyd). Produkowany jest w jądrze nadwzrokowym. Dostaje się wraz z neurofizyną do tylnego płata przysadki skąd jest uwalniany do krwioobiegu na obwód. Istnieją dwa główne bodźce do wydzielania ADH:

1. hipertonia płynów ustrojowych (zagęszczenie krwi) - ponieważ o p osmotycznym decydują jony sodowe, to tym bodźcem jest hypernatremia. Stymuluje ona chemoreceptory, przez co zachodzi uwalnianie wazopresyny do krwi, w efekcie działa ona na cewkę zbiorczą zachodzi wchłanianie wody dochodzi do rozcieńczenia krwi.

2. spadek RR - za to odpowiedzialne są baroreceptory tętnicy szyjnej. W efekcie zwiększonego wchłaniania wody dochodzi do wzrostu wolemii i RR rośnie.

3. angiotensyna II działająca ośrodkowo powoduje wzrost wydzielania wazopresyny

Inne funkcje wazopresyny:

• działa na skurcz naczyń krwionośnych

• skurcz mięśni macicy

Obwodowe tętniczki oporowe, od których zależy ciśnienie tętnicze krwi pod wpływem wazopresyny się kurczą i ciśnienie krwi rośnie. W narządach bardzo istotnych, gdzie przepływ krwi musi być zachowany, pod wpływem wazopresyny dochodzi do rozszerzania naczyń. Głównie chodzi o tętnice wieńcowe i mózgowe. Efekt ten jest spowodowany różnymi typami receptora wazopresynowego w tych naczyniach.

Receptor dla wazopresyny w nerce to V₂ - sprzężony jest on z cyklazą adenylową, natomiast receptor V₁ sprzężony jest z przemianą fosfoinozytydów błonowych, z fosfolipazą C i efektem jego działania jest synteza NO rozkurcz naczynia. Te ostatnie receptory są właśnie obecne w tętnicach wieńcowych i mózgowych.

• wpływa na hormony przedniego płata przysadki (ACTH, GH, TSH)

• jest induktorem proliferacji pewnych linii komórkowych (pod wpływem wazopresyny następuje odłączenie od śródbłonka czynnika VIII - leczenie łagodnych postaci hemofilii).

• usprawnia procesy pamięciowe

Główną patologią związaną z wydzielaniem ADH jest jest jej niedobór. Objawia się to moczówką prostą. Spowodowana jest ona albo uszkodzeniem podwzgórza, drogi neuroendokrynnej albo przysadki nerwowej. Przeciwstawny stan nosi nazwę zespołu Schwartz-Battera - komórka nowotworowa płuc zaczyna produkować duże ilości ADH nadmierne wchłanianie wody przewodnienie organizmu, obrzęk płuc, mózgu i śmierć.

60. Oksytocyna - struktura, regulacja wydzielania, efekty działania.

Różni się od wazopresyny dwoma aminokwasami. Podobnie jak ona, jest produkowana w podwzgórzu. Transport jest również aksonalny do płata nerwowego przysadki. Bodźcami do wydzielania oksytocyny są:

1. rozciąganie szyjki macicy podczas porodu

2. drażnienie brodawek sutkowych podczas ssania mleka

3. zagęszczenie krwi lub obniżenie RR

Efekty działania:

1. skurcz mięśni macicy ciężarnej

2. skurcz mięśniówki przewodu pokarmowego

3. skurcz mięśni przewodów wyprowadzających mleko

4. skurcz mięśni gładkich

5. wpływa na pęcherz moczowy

6. działanie antydiuretyczne

7. wpływa na przysadkę gruczołową (FSH, LH, TSH)

8. hamuje procesy zapamiętywania i przypominania

9. powoduje wzrost PTH

61. Liberyny i statyny - struktura, biosynteza, podział, działanie

Liberyny i statyny to inaczej hormony hipofizotropowe. Działają one na komórki produkujące hormony tropowe przysadki zlokalizowane w przednim płacie. Dzieli się je na dwie grupy:

1. Liberyny - tyreoliberyna, somatoliberyna GnRH, kortykoliberyna, somatoliberyna GH-RH

2. Statyny - somatostatyna, prolaktostatyna

Podwzgórze nie jest jedynym miejscem ich wytwarzania. Mogą być także wytwarzane przez rózne komórki aktywne endokrynnie czyli komórki rozsiane APUD.

Pod względem wytwarzanych hormonów bardzo niejednorodna jest przysadka mózgowa. Część wydzielanych przez nią hormonów na które oddziałuje podwzgórze działa jak na gruczoły dokrewne obwodowe (np. TSH, ACTH), a część na tkanki.

Pierwsza grupa to hormony tropowe. Jeśli hormon tropowy podwzgórza pobudza przysadkę, przysadka następnie wydziela hormon tropowy, gruczoł ulega pobudzeniu i następnie gruczoł dokrewny obwodowy wydziela swój hormon, który działa na tkanki obwodowe to jest to mówimy o hormonach tropowych. Gruczoł dokrewny obwodowy wydziela hormony działające nie tylko na tkanki ale także hamuje zwrotnie przysadkę mózgową, a hormon przysadki nie tylko pobudza gruczoły obwodowe, ale również hamuje podwzgórze. Tak jest w przypadku TRH, CRH, GnRH one nie potrzebują zatem statyn.

Przysadka produkuje dwa hormony, mianowicie hormon wzrostu i prolaktynę, które nie działają na gruczoły dokrewne obwodowe, ale wprost na tkanki. W tym przypadku musi być element hamujący wydzielanie przysadki.

TRH - tyreoliberyna

Składa się z 3 aminokwasów. Funkcja jest dwojaka:

1. pobudza wydzielanie TSH

2. wpływa na wydzielanie prolaktyny i GH

Patologia:

• akromegalia - ↑ wydzielania hormonu wzrostu

Przy jego pomocy różnicuje się pewne stany nadczynności przytarczyc.

GnRH - gonadoliberyna

Jest wspólnym hormonem zarówno dla FSH jak i LH. Jest dekapeptydem. Silniej działa na LH niż na FSH.

• receptory w przysadce mózgowej i gonadach

• wydzielanie gonadoliberyny u obu płci ma charakter cykliczny

• nadmierne wydzielanie GnRH przysadka odpowiada zmniejszeniem wydzielania

• zastosowanie: diagnostyka endokrynologiczna

CRH - kortykoliberyna

Wpływa na komórki wydzielające kortykotropinę w przysadce mózgowej. Budowa polipeptydowa. CRH wykazuje także efekty obwodowe:

• ↑ RR

• ↑ HR

• ↑ wydzielania katecholamin

• działanie metaboliczne podobne do kortyzonu

• ↑ wydzielanie glukagonu i powoduje ↑ ilości glukozy we krwi

• pobudza wydzielanie ACTH, LPH, MSH, endorfiny

GH-RH - somatostatyna

Hamuje wydzielanie hormonu wzrostu (GHI). Jest cyklicznym peptydem. Występuje nie tylko w podwzgórzu, ale także w OUN i APUD.

• wpływa na wydzielanie GH, TSH, PRL, ACTh

• wpływa regulująco na układ immunologiczny (hormon wzrostu może być wydzielany przez tymocyty grasicy)

• neuromodulator w OUN

• hormon układu pokarmowego - hamuje wydzielanie insuliny, gastryna, glukagonu i VIP

• zastosowanie w leczeniu guza wywodzącego się z trzustki (insulinoma) - wywołuje on napady hipoglikemii, które są zabójcze dla OUN.

• leczenie zespołu Zollingera-Ellisona - nadmierne wydzielanie gastryny (wrzody itp. itd…)

• leczenie vipomy - zespół Wernera-Morrisona

PRL - prolaktostatyna = dopamina

Odgrywa kluczową rolę w wydzielaniu protaktyny. W patologii człowieka mamy do czynienia z nadmiarem PRL (zaburzenie przekaźnictwa nerwowego).

W przysadce mózgowej zlokalizowany jest receptor typu D₂ - jego pobudzenie spowoduje zahamowanie ekspresji genu dla protaktyny. Bardzo istotne znaczenie w hamowaniu wydzielania prolaktyny mają także hormony tarczycy. Pobudzenie wydzielania zachodzi pod wpływem TRH.

Efektem zablokowania prolaktostatyny jest odblokowanie syntezy protaktyny. Mamy do czynienia z hyperprolaktynemią ↑ stężenie protaktyny. U ♀ wywołuje to zaburzenie miesiączkowania, oraz dysfunkcję gonad.

dopamina, tri-/tetrajodotyronina hamują wydzielanie protaktyny

TRH - pobudza wydzielanie prolaktyny

62. Hormony części gruczołowej przysadki mózgowej - tropowe i docelowe, przedstawiciele

Podział:

I. SOMATOMAMMOTROPINY: są to hormony docelowe, działające wprost na tkanki obwodowe, muszą mieć swoje statyny:

• hormon wzrostu (GH)

• prolaktyna (PRL)

II. GLIKOPROTEINY: mają bardzo podobną strukturę chemiczną:

• tyreotropina (TSH)

• folikulotropina (FSH)

• hormon luteinizujący (LH)

III. POCHODNE POMC (PROOPIOMELANOKORTYNY):

• adrenokortykotropina (ACTH)

• melanotonina (MSH)

• lipotropina (LPH)

• β-endorfina - pochodna peptydów opioidowych

63. Hormon wzrostu - struktura, regulacja wydzielania, funkcje bezpośrednie i pośrednie

Gen dla tego hormonu znajduje się na 17. chromosomie - gen sph1 - koduje on izohormon B - on jest właściwym hormonem wzrostu.

Transport hormonu wzrostu jest unikalny - zachodzi za pomocą części zewnątrzkomórkowej receptora. Jeśli mamy taki receptor, to tworzy się forma rozpuszczalna przez jego oderwanie. Ta forma łączy się z hormonem wzrostu i krąży w osoczu. W momencie kiedy trzeba hormonu wzrostu działającego to się odłącza od tego białka-receptora i działa na komórkę.

Regulacja wydzielania hormonu wzrostu:

1. somatoliberyna - silnie pobudzająca

2. somatostatyna - silnie hamująca

3. IGF-1 (somatomedyna C) - hamuje zwrotnie hormon wzrostu (i powstaje pod jego wpływem de facto)

U dzieci IGF-1 ma większy próg pobudliwości. Dlatego wydzielanie hormonu wzrostu jest u nich większe. U kobiet wydzielanie jest większe niż u mężczyzn. Ma charakter epizodyczny (70% całkowitego hormonu wzrostu wydziela się w nocy, podczas fazy SEM snu).

4. wysiłek fizyczny

5. hipoglikemia

Wywołanie hipoglikemii poprzez wstrzykiwanie insuliny znalazło zastosowanie w diagnostyce wydzielania hormonu wzrostu. Wszystkie stany zubożające osocze w glukozę wywołują wzrost wydzielania hormonu wzrostu.

Działanie metaboliczne i wzrostowe wynika z dwóch faktów:

• hormon wzrostu wpływając na wątrobę wydziela IGF-1 i ten czynnik decyduje o wzroście komórek, tkanek na długość

• IGF-1 zwrotne hamuje podwzgórze i przysadkę, natomiast wpływy metaboliczne hormonu wzrostu odbywają się bezpośrednio, nie za pośrednictwem IGF-1, przy udziale receptora sprzężonego z cAMP wywołuje ↑ cAMP wewnątrzkomórkowego

• działa zatem hyperglikemizująco - skoro hipoglikemia wywołuje wzrost GH, to po to aby przywrócić homeostazę czyli podnieść stężęnie hormonu wzrostu

• działa lipolitycznie na tk. tłuszczową - uwalniają się WKT

• wpływa bezpośrednio na procesy wzrostowe tymocytów, czyli oddziałuje na układ immunologiczny

Patologie:

I. Niedobór:

• karłowatość przysadkowa - przyczyna zaburzenia: wydzielanie przez przysadkę albo podwzgórze, defekt receptorów albo tworzenia konglomeratów. Jeśli dojdzie do defektu genetycznego niedoboru, czyli całkowitego braku hormonu wzrostu śmierć z powodu hipoglikemii (głównym czynnikiem regulującym ↑ glukozy jest GH)

II. Nadmiar:

• gigantyzm

• akromegalia - przerost tkanek miękkich, dzieje się po wzroście chrząstek nasadowych, przyczyna: guz przysadki mózgowej

Stosowany jest w terapii - karłowatość przysadkowa, dziewczynki z zespołem Turner'a (45-XO), andropauza.

64. Prolaktyna - struktura, wydzielanie, funkcje

Wydzielanie jest pobudzane przez ssanie brodawki, wydzielanie TRH, działanie VIP. Hamowanie następuje przez dopaminę (PIH) oraz leki dopaminolityczne, zmęczenie, ciąża, stres.

Działanie:

• mammotropowe - powiększenie piersi i kształtowanie gruczołu

• laktotropowe w okresie ciąży zwiększenie produkcji mleka

• antyestrogenowe

• antyandrogenowe - w diagnostyce niepłodności męskiej oznacza się [PRL]

65. Proopiomelanokortyna - prekursor hormonów peptydowych przysadki mózgowej i EPO

Synteza w płacie przednim i pośrednim przysadki, w podwzgórzu, płucach, przewodzie pokarmowym i łożysku. POMC ulega hydrolizie na pewne składowe, które wykazują następujące działanie:

1. ACTH - wzrost nadnerczy i wydzielanie steroidów

2. MSH - rozproszenie melaniny w skórze, uczenie się, wzrost komórek Sertoliego

3. β-LPH - lipoliza, mobilizacja kwasów tłuszczowych

4. β-endorfina - analgezja, zachowanie, emocje, żywienie, uczenie się, regulacja temperatury i ciśnienia tętniczego

5. fragment N-końcowy - nasila działanie ACTH w zakresie steroidów

67. Tyreotropina - struktura, wydzielanie, funkcje

TSH to glikoproteina, zbudowana z podjednostki α i β, zawiera kilka mostków disulfidowych, glikozamina i galaktozamina w cząsteczce.

Podwzgórze wydziela TRH, ono pobudza TSH, TSH pobudza tarczycę, a ta z kolei hamuje zwrotnie zarówno przysadkę jak i podwzgórze. Działanie pobudzające na TSH mają estrogeny. Więc w czasie ciąży, doustne stosowanie leków antykoncepcyjnych powoduje poprzez zwiększenie poziomu estrogenów większe wydzielanie TSH i przez to większy wpływ na gruczoł tarczowy.

Funkcje:

• ↑ gruczołu tarczowego

• wpływa na wychwyt jodu

• ↑ syntezy i uwalniania hormonów tarczycy

• jeśli TSH jest mało wówczas tarczyca ulega zanikowi, komórki ulegają spłaszczeniu, koloidu ubywa

• nadmiar TSH powoduje powiększenie gruczołu, komórek, zwiększenie wydajności pracy tarczycy

68. Gonadotropiny - struktura, wydzielanie, narządy produkujące, podział, funkcje w organizmach obu płci.

Przysadka - u ♀ i ♂ są takie same

• FSH - hormon folikulotropowy

• LH - hormon luteinizujący

Kosmówka

• hCG - gonadotropina kosmówkowa - tylko u kobiet w ciąży

Czynnikiem uwalniającym jest gonadoliberyna, która powoduje wydzielanie FSH i LH, a one wpływają u kobiety na jajnik i tam następuje synteza estradiolu pod wpływem FSH, a synteza progesteronu pod wpływem LH.

Początkowo estradiol ma wpływ hamujący na przysadkę, ale w trakcie rozwoju pęcherzyka jajnikowego estradiol wywiera działanie pobudzające i tuż przed owulacją pobudza wydzielanie LH. Działanie estrogenów na przysadkę jest dwojakie, początkowo hamujące, a po przekroczeniu pewnej wartości krytycznej, następuje sprzężenie zwrotne dodatnie.

FSH

Dominuje w pierwszej fazie cyklu miesięcznego, czyli w fazie pęcherzykowej. Następuje wzrost pęcherzyka jajnikowego a komórki warstwy ziarnistej produkują pod wpływem FSH estradiol. U mężczyzn warunkuje prawidłowy przebieg spermatogenezy i wpływa na komórki Sertolego.

LH

Dochodzi do głosu po owulacji. Początkowo wywołuje on samą owulację, a następnie pod jego wpływem ciałko żółte wydziela progesteron. U mężczyzny FSH jak i LH mają wpływ ma jądro. LH pobudza wydzielanie testosteronu, on z kolei ma dalsze działanie hamujące, a więc mężczyźni z niskim poziomem testosteronu mają duże stężenie gonadotropin. Ma to też znaczenie diagnostyczne (hipogonadyzm hypergonadotropowy). Komórką docelową dla LH jest komórka Leydiga i tam pod jej wpływem następuje synteza testosteronu. W okresie życia płodowego pod wpływem hormonu LH następuje synteza w jądrze czynnika zstępowania jąder.

Stężenia hormonów płciowych podczas cyklu jajnikowego.

68. Hormony tarczycy (T3, T4, rT3) - struktura, etapy biosyntezy, inhibitory, transport we krwi, metabolizm obwodowy, efekty działania, metody diagnostyki laboratoryjne.

TRH pobudza TSH, TSH pobudza tarczycę, hormony tarczycy to głównie T₄, w wyniku dejodynacji powstaje T₃ - ten hamuje wydzielanie TSH, TRH pobudza również w przednim płacie wydzielanie protaktyny.

Komórki pęcherzykowe wyłapują w sposób czynny jodki, utleniają je do jodu, a następnie do tyreoglobuliny, która znajduje się w koloidzie wbudowują (organifikacja). Następnie sprzęganie mono- i dijodotyrozyn (MIT, DIT) z wytworzeniem tetrajodotyroniny czyli tyroksyny i trijodotyroniny czyli T₃. Komórka pęcherzykowa wchłania koloid, tu następuje uwolnienie MIT i DIT, które są redystrybuowane do kolejnej syntezy, a T₃ i T₄ zostaje wydzielone do krążenia. Wszystkie etapy są pod ścisłą kontrolą TSH. Głównym hormonem wydzielanym jest T₄.

Mamy różne inhibitory tych procesów:

1. pierwszym procesem jest wychwyt jodków przez pompę jodkową. Ten proces zaburzają rodanki = tiocyjanki (rośliny kapustowate) i nadchlorany

2. zaburzenie utleniania i organifikacji jodu pochodne tiouracylu (metylotiouracyl, propylotiouracyl), kwas paraaminosalicylowy, sulfonamidy. Tiamazol i tiouracyl są lekami stosowanymi w nadczynności tarczycy.

3. jodki w nadmiarze - hamują powstawanie hormonów na 2 etapach: 1) hamują utlenianie jodu i jego wbudowywanie, 2) hamują proteolizę tyreoglobuliny i uwalnianie hormonu do krążenia

Jeżeli w trakcie tworzenia hormonów dochodzi do dejodynacji w pierścieniu bliższym powstaje rewers T₃ (rT₃). Ma ona znikome właściwości biologiczne. Wykorzystuje się to w leczeniu nadczynności tarczycy, gdzie nadmiar T₄ dejodynuje się do rT₃ leki β-adrenolityczne czyli blokujące receptory β-adrenergiczne oraz hormony kory nadnerczy - glikokortykoidy.

Hormony tarczycy są transportowane razem z białkami:

• w sposób swoisty z TBG

• w sposób nieswoisty z albuminami i prealbuminami (TBA i TBPA)

• zaledwie 0,05% to frakcja wolna hormonów tarczycy

W praktyce są stany, które wiążą się ze wzrostem wspomnianych białek transportowych (wtedy hormony są podwyższone, białka też, ale nadczynności nie ma). Te stany to:

• hyperestrogenizm - estrogeny stosowane jako leki antykoncepcyjne podawane drogą doustną, czy związane z ciążą powodują wzrost syntezy w komórkach wątrobowych białek wiążących hormony tarczycy. Stężenie całkowite hormonów rośnie, mimo że pula wolna się nie zmieniła.

• przewlekłe zapalenie wątroby (TBG jest globuliną, a więc podczas stanów zapalnych rośnie jej stężenie w osoczu)

• ciąża

• okres noworodkowy

Obniżenie syntezy białek wiążących hormony tarczycy spowodowane jest:

• stosowanie glikokortykoidów jako leków przeciwzapalnych

• hyperkortycyzm endogenny (zespół i choroba Cushinga)

• stosowanie androgenów

• ciężkie uszkodzenia wątroby

• zespół nerczycowy

Hormony tarczycy wykazują bardzo szerokie spektrum działania. Aktywują:

1. transport transbłonowy rozmaitych substancji

2. pompy sodowo-potasowe (wpływ na równowagę elektrolitową)

3. procesy utleniania i wytwarzania energii

4. podstawową przemianę materii

5. syntezę kwasów nukleinowych

6. syntezę białek i fosfolipidów

7. lipolizę (poprzez aktywację cAMP, uwalniają się kwasy tłuszczowe)

8. katabolizm cholesterolu - zostaje on przekształcony w wątrobie w kwasy żółciowe i w efekcie ulega on obniżeniu

9. resorbcję kostną osteoliza, osteoporoza

10. wpływa na wzrost gęstości receptorów beta-adrenergicznych (dana osoba jest bardziej wrażliwa na działanie amin katecholowych)

11. wpływa na wzrost i rozwój

Dlatego wrodzona niedoczynność tarczycy doprowadza do karłowatości tarczycowej. W okresie noworodkowym i prenatalnym hormony tarczycowe są niezbędne do prawidłowego wykształcenia OUN. Dlatego u każdego dziecka po porodzie wykonuje się test screeningowy na niedoczynność tarczycy.

Diagnostyka laboratoryjna opiera się na oznaczaniu TSH (jak mamy niedoczynność to TSH rośnie, jak jest nadczynność - nie oznaczamy TSH) oraz fT₄ (wolna tyroksyna).

69. Kalcytonina, parathormon, 1,25-di(OH)D₃ - struktura, mechanizm działania, regulacja gospodarki wapniowo - fosforanowej.

PARATHORMON

Syntetyzowany jest jako preproparathormon, w wyniku ograniczonej proteolizy powstaje właściwy parathormon (PTH).

Funkcje:

1. działanie na kości - zależy od stężenia PTH. Jeśli jest ono działaniem pulsacyjnym w postaci małych dawek, przeważa efekt osteogenetyczny czyli PTH mediuje tworzenie się kości. Jeśli jest przewlekły niedobór Ca, przytarczyce zostają pobudzone do stałego wydzielania PTH dominuje aktywność osteolityczna, celem jest wyrównanie niedoboru wapnia w osoczu i dochodzi do degradacji kolagenu typu I czyli kolagenolizy. Te 2 aspekty prowadzą do osteoporozy (zrzeszotnienia).

2. działanie na nerkę - PTH zwiększa wchłanianie jonów Ca i wyrównuje kalcemię, natomiast zwiększa wydalanie fosforanów, Na, wodorowęglanów, glukozy i aminokwasów.

3. aktywacja 1-α-hydroksylazy w nerce i wygenerowanie 1,25-di(OH)D₃ - pomaga wchłonąć Ca z jelita

Patologia:

• nadczynność przytarczyc - gruczolak, rak przytarczycy

• niedoczynność przytarczyc - działanie jatrogenne najczęściej

KALCYTONINA

Kalcytonina nie powstaje w tarczycy. Powstaje ona komórkach C rozsianego układu wewnątrzwydzielniczego (np. APUD) w całym organizmie, a między innymi w tarczycy. Kalcytonina jest kodowana przez gen wspólny dla niej i CGRP. Produktem genu jest peptyd prekursorowy - obejmuje dwa związki - kalcytoninę i katakalcynę. Ta ostatnia nasila działanie kalcytoniny. Działanie kalcytoniny jest z grubsza przeciwstawne do działania PTH, w jednym przypadku synergistyczne.

I. KOŚCI

• hamuje osteolizę osteoblastyczną

• pobudza syntezę macierzy kostnej

II. NERKI

• ↑ wydalania fosforanów

• ↑ wydalania jonów Ca

III. PRZEWÓD POKARMOWY

• hamuje wydzielanie gastryny, soku żołądkowego i trzustkowego

• hamuje wydzielanie glukagonu - znalazło praktyczne zastosowanie w leczeniu zespołu Zollingera-Ellisona oraz ostrego zapalenia trzustki, w którym następuje nadaktywacja wydzielania soku trzustkowego

IV. OUN

• wzrost wydzielania endorfin (działanie przeciwbólowe)

• hamowanie łaknienia

Zastosowanie praktyczne:

1. leczenie osteoporozy

2. choroba Pageta

3. ostre zapalenie trzustki

4. hiperkalcemia

5. hipergastrynemia

Patologia:

Dotyczy nadmiaru. Taka choroba nazywa się rakiem rdzeniastym tarczycy - komórki nowotworowe wywodzące się z komórek C produkują nie tylko kalcytoninę, ale również gastrynę, VIP, prostaglandyny. Przy hipokalcemii, następuje uruchomienie produkcji PTH, prowadzi do osteolizy kości, wpływa na nerkę i zmniejsza wydalanie Ca, PTH aktywuje syntezę aktywnej witaminy D która pomaga odzyskać Ca z przewodu pokarmowego. W przypadku nadmiaru hormonów tarczycy, zjadają one kości. Jeśli wzrośnie stężenie jonów Ca, w wyniku działania hormonów tarczycy, dojdzie do zahamowania wydzielania PTH i również hiperkalcemia zredukuje syntezę 1,25-di(OH)D₃.

70. Katecholaminy - struktura, etapy biosyntezy, efekty działania, metabolizm, metody diagnostyki laboratoryjnej.

Naturalne katecholaminy to: adrenalina, noradrenalina, dopamina.

Występowanie: OUN, zwoje autonomiczne, rdzeń nadnerczy, zakończenia układu współczulnego

Synteza:

Działanie biologiczne uzależnione jest od receptora.

• α₁-adrenergiczny - mięśnie gładkie naczyń skurcz, serce zmniejszenie siły skurczu mięśnia, mięśnie jelit rozkurcz

• α₂-adrenergiczny - mięśnie gładkie naczyń skurcz, na zakończeniach presynaptycznych następuje zmniejszenie wydzielania NOR (autoreceptor)

• β₁-adrenergiczny - mięsień sercowy - ↑ siły skurczu i akcji serca, w tkance tłuszczowej lipoliza, nerka ↑ wydzielania reniny

• β₂-adrenergiczny - ściany naczyń i oskrzela rozkurcz, wątroba wzrost syntezy glukozy (glukoneogeneza i glikogenoliza)

• β₃-adrenergiczny - powoduje otyłość, bowiem defekt tego receptora wywołuje zaburzenia lipolizy i wytwarzanie składników energetycznych do wytwarzania ciepła

Adrenalina nie jest neuroprzekaźnikiem!

Aminy katecholowe rozkładane są przez 2 enzymy:

• MAO - monooksygenaza aminowa

• COMT - metylotransferaza O-katecholowa

Produktem katabolizmu adrenaliny i noradrenaliny jest kwas 3-metoksy-4-hydroksymigdałowy (MHM) - kwas wanilinomigdałowy. Produktem rozpadu dopaminy jest kwas homowanilinowy.

Patologie:

• ↑ RR

• blednięcie skóry

• tachykardia

Wszystko to wiąże się z guzem rdzenia nadnerczy. Reszta o tej chorobie i diagnostyce laboratoryjnej do poczytania w skrypcie w rozdziale „Metabolity hormonów i sposoby ich oznaczania”

71. Hormony szyszynki - struktura, biosynteza, efekty działania.

Najważniejszym hormonem szyszynki jest melatonina. Powstaje ona przez metylację i acetylację serotoniny.

Działanie jest ściśle związane z funkcjonowaniem drogi wzrokowej, bodźce wzrokowe poprzez drogę wzrokową biegną do szyszynki i tam hamują wytwarzanie melatoniny. Jeśli jest ciemno to melatoniny jest więcej. Melatonina wpływa na przysadkę:

• antygonadotropowo - opóźnia dojrzewanie płciowe poprzez hamowanie wydzielania gonadotropin

• antytyreotropowo

• antykortykotropowo

• anytmelanotropowo

Jedyne zastosowanie praktyczne melatoniny to stosowanie łącznie z witaminą B₆ w zaburzeniach snu.

72. Serotonina - struktura, biosynteza, występowanie, efekty działania, metody diagnostyki laboratoryjnej

Serotonina to 5-hydroksytryptamina. Jest hormonem przewodu pokarmowego. Powstaje z tryptofanu 5-hydroksytryptofan serotonina. Degradowana jest do kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIO).

Patologia: spotyka się stan wydzielania serotoniny przez komórki nowotworowe zlokalizowane albo w obrębie przewodu pokarmowego (wyrostek robaczkowy, jelito cienkie, żołądek) żołądek poza przewodem rakowiak lokalizuje się w obrębie oskrzela najczęściej.

W wyniku zwiększenia wydzielania serotoniny dochodzi do tachykardii, duszności (skurcz oskrzeli), zarumieniania twarzy i górnej połowy klatki piersiowej, ale jest to efekt działania bradykininy, która jest również uwalniania z tkanki nowotworowej. Serotonina jest inaktywowana w płucach, więc płynąc przez prawe serce, wywołuje zwłóknienie wsierdzia, uszkodzenie mięśnia sercowego w prawym sercu.

Diagnostyka i metody oznaczania - skrypt

73. Insulina - struktura, biosynteza, aktywność insulinopodobna i immunoreaktywność insulinowa, mechanizm działania, funkcje.

Insulina jest hormonem produkowanym przez komórki β trzustki. Jest zbudowana z dwóch łańcuchów - łańcuchów A i B, połaczonych ze sobą peptydem łączącym C. Najpierw wytworzony jest łańcuch, potem ulega on sfałdowaniu, tworzone są 3 mostki S-S - są one kluczowe dla struktury.

W momencie kiedy trzustka decyduje się w oparciu o bodziec który do niej dociera (glikemia) na produkcję insuliny, następuje odcięcie łańcucha C przez peptydazy, zarówno łańcuch A i B oraz łańcuch C zostają wydzielone do żyły wrotnej, docierają do wątroby. Tam insulina jest intensywnie wychwytywana i częściowo degradowana, natomiast nie dotyczy to peptydu C znajduje się on w krążeniu ogólnym. Dlatego peptyd C jest lepszym markerem insuliny niż łańcuchy A i B.

Receptor insulinowy jest receptorem typu katalitycznego, sprzeżonym z kinazą tyrozynoswoistą, która to fosforyluje rozmaite białka z rodziny IRS (insuline response substratem - substraty odpowiedzi na insulinę).

Z punktu widzenia patologii, najważniejszą rzeczą jest zaburzenie w syntezie GLUT-4 (transportera glukozy) - występuje on w tkankach wrażliwych na insulinę. Jeśli go nie ma, komórka zachowuje się tak jakby tej insuliny nie było i nie wpuszcza do swojego wnętrza glukozy.

Działania:

• aktywacja transportera glukozy typu 4 (GLUT-4)

• glukoza aktywuje transport aminokwasów

• silny związek anaboliczny w zakresie gospodarki białkowej

• jedyny hormon o działaniu hipoglikemizującym w zakresie gospodarki węglowodanowej

• gospodarka lipidowa - oszczędza tłuszcz, działanie anaboliczne

Patologie:

1. cukrzyca typu I (IDDM) - niedobór insuliny wskutek uszkodzenia trzustki, we krwi ↓ [insulina], ↑ [glukoza], około 10% przypadków

2. cukrzyca typu II (NIDDM) - ↑ [glukoza], ↑ [insulina] - 90% pacjentów.

Oporność tkanek na działanie insuliny - w efekcie trzustka zwiększa swoją aktywność, do pewnego momentu zwiększa wydzielanie insuliny. Podwyższone działanie insuliny prowadzi do choroby niedokrwiennej serca i zawału. Zjawiskiem pierwotnym jest oporność na insulinę. W efekcie podwyższone stężenie insuliny powoduje nadciśnienie, zakrzepicę, zaburzenia gospodarki lipidowej, zwiększoną agregację płytek krwi.

74. Leptyna - struktura i funkcje, 75. Regulacja głodu i sytości.

Jest to hormon z grupy adipokin, zaangażowany w regulację głodu i sytości. Wydzielają ją głównie adipocyty tkanki tłuszczowej żółtej. Oddziałuje ona na OUN wywołując uczucie sytości.

Gen dla leptyny - ob, znajduje się na 7. chromosomie. Produktem ekspresji tego genu jest białko OB czyli leptyna. Ekspresja tego genu nie zachodzi tylko w adipocytach, ale także w łożysku i łożyskopochodnych nowotworach (trofoblastycznych).

W wyniku produkcji powstaje proleptyna, która ma kilkadziesiąt aminokwasów więcej niż właściwa leptyna (peptydy sygnałowe). Właściwa leptyna zostaje wydalona do krwioobiegu, łączy się tam z różnymi białkami nieswoistymi albo z receptorami dla leptyny (tak jak w przypadku hormonu wzrostu) i dociera do OUN.

Receptory dla leptyny dzielą się na tzw. postacie długie i krótkie. Długie odpowiadają za efekt działania leptyny, krótkie m.in. za transport. Receptor występuje w różnych miejscach (działanie obwodowe), ale znaczenie dla lipostazy ma receptor w podwzgórzu (ośrodek głodu i sytości).

Transdukcja sygnału polega na pobudzeniu receptora leptynowego, aktywacji kinazy Janus, aktywacji białka STAT. W podwzgórzu leptyna hamuje wydzielanie neuropeptydu Y. Im więcej leptyny tym mniej neuropeptydu Y. Neuropeptyd Y wytwarza szereg działań. Pobudzenie receptora dla NPY z jednej strony hamuje syntezę katecholamin, z drugiej strony hamuje wydzielanie amin katecholowych. Zatem leptyna w podwzgórzu pobudza syntezę i uwalnianie katecholamin.

Neuropeptyd Y - to jest taki peptyd na przetrwanie, gromadzimy zapasy - jemy, oszczędzamy energię.

• hamuje oś podwzgórze - przysadka - tarczyca. Hormony tarczycy są stymulatorami wydatkowania energii, a NPY działając na przysadkę tą drogę blokuje.

• NPY hamuje wydzielanie GnRH (jak jest bieda, niedożywienie to nie należy się rozmnażać )

• pobudzenie osi podwzgórze - przysadka - nadnercza (↑ wydzielania kortyzolu, hormonów stresu, hormonu stresu, walki, sprzyja gromadzeniu się tłuszczu)

Regulacja wydzielania leptyny:

Najważniejszym czynnikiem jest tkanka tłuszczowa żółta, w której im więcej adipocytów tym większe stężenie leptyny. BMI - body mass indem

• płeć - kobiety mają większe stężenie leptyny niż mężczyźni, dzieci mają większe niż dorośli

• rytm dobowy - najwyższe wydzielanie leptyny jest o godzinie 1⁰⁰ w nocy, czyli po wieczornym posiłku

• hormony: insulina, katecholaminy, hormony tarczycy, glikokortykoidy

Funkcja:

1. regulacja masy ciała

2. reg. dojrzewania płciowego

3. reg. hematopoezy

4. funkcja odpornościowa

5. regulacja RR (↑ po wlewie dożylnym)

6. regulacja HR (↑ po wlewie dożylnym)

7. regulacja diurezy (przeciwstawnie działa do ADH)

8. reg. laktacji

76. Inne hormony trzustki - glukagon.

Produkowany jest przez komórki α trzustki. Najpierw produkowany jest jako preproglukagon, następnie proglukagon i dopiero z niego zostaje wycięty glukagon. Jest najsilniejszym fizjologicznym antagonistą insuliny, działa poprzez receptory błonowe, które sprzężone są ze wzrostem cAMP, przeciwnie do insuliny, efektem działania insuliny jest obniżenie cAMP w komórce.

Działanie:

• wywołuję hiperglikemię w mechanizmie glikogenolizy, czyli odnowienia zapasów glikogenu we krwi

• na gospodarkę lipidową wpływa lipolitycznie czyli następuje uwolnienie rezerw tłuszczów z adipocytów;

77. Hormony sterydowe - struktura, mianownictwo biochemiczne, podział, występowanie, mechanizm działania.

Związkiem wyjściowym dla syntezy hormonów sterydowych jest cholesterol. W narządach, w których zachodzi biosynteza hormonów sterydowych (są to narządy które mają rodowód mezodermalny), występuje układ enzymatyczny, który zdolny jest ten cholesterol dalej przekształcać. Cholesterol jest albo przez te komórki wyłapywany poprzez receptor wysokiego powinowactwa. W wyniku przekształcenia cholesterolu powstaje układ cyklopentanoperhydrofenantrenowy (21-węglowy), czyli pregnan.

Tego typu układ potrafi syntetyzować wyłącznie kora nadnerczy, w warstwie kłębkowatej i w warstwie pasmowatej. Jeśli hormon sterydowy posiada układ pregnanu to mówi się, że jest to kortykosteroid właściwy.

Natomiast jeśli takiego układu nie ma należy do innych hormonów sterydowych, np. androgenów lub estrogenów. Hormony sterydowe mogą się dzielić wg narządu, w którym są syntetyzowane, czyli hormony kory nadnercza, jajnika, jądra, łożyska, ale znacznie lepszy jest podział, który mówi nam o funkcjach tych hormonów. Wg tego podziału mamy kilka kategorii:

• mineralokortykoidy w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy

• glikokortykoidy znalazły zastosowanie praktyczne jako leki

• androgeny wytwarzane zarówno u mężczyzn i kobiet

• gestageny

• estrogeny

Szlaki syntezy hormonów nadnerczy.

Mechanizm działania:

Z grubsza u wszystkich hormonów sterydowych jest taki sam. Przyjrzyjmy się mechanizmowi działania kortyzolu. Hormony sterydowe jako substancje przenikające przez błonę cytoplazmatyczną, mają receptor nie w błonie ale w cytoplazmie.

Receptor oznaczamy jako GR. W stanie natywnym jest on sparaliżowany, a jego „paralizatorem” jest grupa białek HSP (białka szoku termicznego). Uniemożliwiają one połaczenie się receptora z DNA. Po połączeniu się kortyzolu z receptorem, dochodzi w obrębie cytozolu do dysocjacji białek HSP i receptor z przyłączonym hormonem jest w stanie aktywnym, ulega on dimeryzacji i taki dimer receptora dla kortyzolu przemieszcza się do jądra komórkowego gdzie znajdują się elementy odpowiedzi dla niego. Jest to uniwersalny mechanizm działania wszystkich hormonów sterydowych.

77. Glikokortykosterydy - struktura, biosynteza, przedstawiciele, transport we krwi, receptory, metabolizm wątrobowy, efekty działania (gospodarka węglowodanowa, białkowa, lipidowa, mineralna, wpływ na obraz krwi obwodowej, układ immunologiczny, OUN, mechanizmy działania przeciwzapalnego i przeciwalergicznego), metody diagnostyki laboratoryjnej.

Biosynteza zachodzi w warstwie pasmowatej kory nadnercza. Wyjściowym substratem dla glikokortykoidów jest cholesterol, z niego powstaje pregnenolon, z niego - progesteron a następnie:

1. albo ulega utlenieniu w pozycji 21. - powstaje 11-dezoksykortykosteron

2. albo ulega hydroksylacji w pozycji 17. - powstaje 17-hydroksyprogesteron

11-dezoksykortykosteron ulega 11-hydroksylacji do kortykosteronu, a 17-hydroksyprogesteron ulega 21-hydroksylacji do 11-deoksykortyzolu i 11-hydroksylacji do kortyzolu

Regulacja biosyntezy zależy od ACTH (adrenokortykotropina). Znajduje się on wpływem podzwgórzowego CRH. Warstwa pasmowata znajduje się najsilniej pod wpływem ACTH, natomiast warstwa kłebuszkowata nie jest wrażliwa na ACTH. Warstwa siatkowata tylko w wyjątkowych sytuacjach. Produktem kory nadnerczy w zakresie glikortykoidów jest kortyzon który wywiera działanie hamujące na przysadkę mózgową.

KORTYZOL:

Główny glikokortykoid. Transport w osoczu odbywa się za pomocą:

• transkortyny - 75%

• albuminy - 15%

• frakcja wolna - 10%

Glikokortykoidy są wydzielane cyklicznie!

Szczyt wydzielania występuje o godzinie 8⁰⁰, jest on poprzedzony o godzinę szczytem wydzielania ACTH. Natomiast po 12 h, tj, około godziny 20⁰⁰ i w dalszych godzinach następuje szczytowe obniżenie. W warunkach prawidłowych ta cykliczność wydzielania wynosi około 50% różnicy stężeń. Prawidłowo wydzielany kortyzol powinien mieć stężenie o 20 o połowę niższe niż o 8 rano.

Działanie glikokortykoidów:

1. nasilenie procesów glukoneogenezy (synteza ze składników niecukrowych) - działanie hiperglikemizujące

2. działanie kataboliczne na trójglicerydy obecne w komórkach (działanie lipolityczne, ale tylko w niektórych lokalizacjach) głównie w obrębie twarzy, karku, górnej połowy ciała ma działanie lipogenetyczne za pośrednictwem insuliny

3. działanie kataboliczne na przemianę białek we wszystkich tkankach obwodowych, jedyne działanie anaboliczne ma miejsce w wątrobie (synteza białek)

4. ↑ wchłaniania Na w nerkach¸ ↓ wchłaniania K

5. krwiotworzenie (nasilają erytropoezę oraz syntezę Hb)

6. granulocytopoeza - ↑ zawartości neutrofilów we krwi (poprzez mechanizm uwolnienia z puli marginalnej)

7. ↓ liczbę eozynofilów we krwi

8. ↓ ilość limfocytów, powodują zanik grasicy

9. ↑ trombocytów we krwi

10. działanie przeciwzapalne - w zakresie kaskady kwasu arachidonowego, prowadzi to do wytworzenia prostaglandyn które są mediatorami akcji zapalnej. Glikokortykoidy blokują uwalnianie kwasu arachidonowego z błon.

Zastosowanie:

• substytucja podczas zaburzeń kory nadnerczy

• wstrząs anafilaktyczny, toksyczny, kardiogenny, hipowolemiczny

• choroby krwi o charakterze autoimmunologicznym (działanie limfolityczne, leczenie ostrych/przewlekłych białaczek limfatycznych)

• choroby alergiczne (astma oskrzelowa - zablokowanie leukotrienów)

• choroby nerek - glomerulonephriditis

• choroby OUN - SM, obrzęk mózgu

• choroby skóry - łuszczyca, pęcherzyca

Diagnostyka: skrypt

Patologia:

• hiperkortycyzm - ↑ glikokortykoidów, stan ten nosi nazwę w zależności od umiejscowienia choroby lub zespołu Cushing'a. Choroba występuje kiedy przysadka wydziela nadmiernie ACTH, zatem w rezultacie powoduje to powiększenie obydwu pól nadnerczy. Zespół Cushing'a to wszystkie inne sytuacje (guz kory nadnerczy, przedawkowanie glikokortykoidów, rak płuc - ↑ wydziela ACTH, guz przysadki itp.)

• hipokortycyzm - niedobór glikokortykoidów - przewlekła niewydolność kory nadnerczy - zespół Addisona. Przczyny: odczyn autoimmunologiczny, przerzuty nowotworowe do kory nadnercza, grużlica kory nadnercza itp.)

79. Mineralokortykoidy - struktura, biosynteza, przedstawiciele, transport we krwi, receptory, metabolizm wątrobowy, efekty działania, metody diagnostyki laboratoryjnej

Ich synteza odbywa się w warstwie kłębuszkowatej kory nadnerczy w podobny sposób do poprzedniego, ale do pewnego momentu.

21-hydroksylaza 11-hydroksylaza 18-hydroksylaza

progesteron 11-dezoksykortykosteron kortykosteron aldosteron

Głównym przedstawicielem mineralokortykoidów jest aldosteron oraz DOCA (dezoksykortykosteron).

ALDOSTERON:

Transport odbywa się w osoczu w postaci:

• frakcji wolnej - 80%

• związanej z pre- i albuminami - 20%

Regulacja wydzielania aldosteronu nie zależy od osi podwzgórze - przysadka - kora nadnercza, ale poprzez działanie układu krążącego RA, za pośrednictwem receptora AT₁ obecnego w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy.

Receptor dla aldosteronu znajduje się w cewce dalszej nerki. Po jego pobudzeniu następuje wzrost wchłaniania jonów Na, a wzrost wydalania do przesączu jonów potasowych (hipernatremia i hipokaliemia). Obniżenie [K] wywołuje zawsze alkalozę, natomiast ↑ {Na] w osoczu - hyperwolemię i wzrost RR. Dochodzi również do wydalania jonów magnezowych i amoniowych.

Inne działania mineralokortykoidów są takie same jak działania glikokortykoidów w zakresie przemian metabolicznych (gospodarka lipidowa i węglowodanowa), jednak silniej w zakresie gospodarki węglowodanowej działają glikokortykoidy, a w zakresie gospodarki wodno-elektrolitowej mineralokortykoidy.

Zastosowanie: leczenie przewlekłej niewydolności kory nadnerczy (choroba Addisona)

Diagnostyka:

• oznaczanie stężenia aldosteronu i DOC

• oznaczenia aktywności reninowej osocza

Niedobór:

• cisawica (choroba Addisona)

• hiperaldosteronizm pierwotny (zespół Conn'a) - gruczolak z kom. produkujących aldosteron

80. Androgeny - struktura, biosynteza, przedstawiciele, transport we krwi, receptory, metabolizm obwodowy, płciowe i pozapłciowe efekty działania, metody diagnostyki laboratoryjnej.

Synteza androgenów odbywa się w szlaku bocznym po 17-hydroksylacji pregnenolonu. Po kolei powstają:

1. DHEA - dehydroepiandrosteron

2. Δ⁴ (delta 4) - androstendion

3. testosteron

4. dihydrotestosteron (hydroepiandrosteron)

Pierwsze 3 są syntezowane w gruczołach dokrewnych, natomiast synteza dihydrotestosteronu (najaktywniejszego) odbywa się w tkankach obwodowych, głównie w pęcherzykach nasiennych, gruczole sterczowym oraz w skórze. Tylko w tych narządach obecny jest enzym 5-α-reduktaza, która przekształca testosteron w di-hydrotestosteron.

Działanie:

I. PŁCIOWE

• różnicowanie przewodów śródnercza w kierunku gonady męskiej w zyciu płodowym

• maskulinizacja podwzgórza - wykształcenie orientacji seksualnej

• powiększenie prącia i moszny

• powiększenie gruczołu krokowego

• inicjacja spermatogenezy (tylko w stężeniach fizjologicznych)

• kształtowanie owłosienia męskiego

• mutacja głosu

II. POZAPŁCIOWE

• silna aktywność anaboliczna w zakresie syntezy białka - androgeny działają na OUN pozwalając znosić duże wysiłki fizyczne, przerost masy mięśniowej

• stymulacja wzrostu kostnego (do pewnego momentu)

• stymulacja erytropoetyny

• wpływ na gospodarkę lipidową - b. niekorzystne, ↑ LDL, ↓ HDL

• wpływ na gospodarkę węglowodanową - identycznie jak glikokortykoidy

• wpływ na gospodarkę mineralną - tak jak mineralokortykoidy

Zastosowanie:

• hipogonadyzm pierwotny ( z orientacją bywa różnie )

• zastosowanie anaboliczne

• obniżenie libido

• zastosowania substytucyjne i anaboliczne

Diagnostyka:

• stężenie testosteronu, androstendionu i DHEA

• zawartość 17-ketosteroidów (17-KS) w DZM metodą Zimmermanna

Patologia:

• hipogonadyzm

• hiperandrogenizm (u kobiet szczególnie niefajne - wirylizacja)

81. Antyandrogeny.

Cały ich mechanizm polega na blokowaniu receptorów dla androgenów. Część tych substancji znalazła zastosowanie terapeutyczne, natomiast część przypadkowo blokuje receptor androgenowy (flutamid, hydroksylutamid - brak praktycznego zastosowania ze względu na silne działanie antyandrogenowe, androcur - podawany przy leczeniu nadmiernej androgenizacji u kobiet). Poniżej substancje które „przypadkowo” (efekt uboczny) blokują receptor androgenowy:

• spironolakton - lek moczopędny

• glikozy naparstnicy

• cymetydyna - lek na chorobę wrzodową żołądka

Zastosowanie: hiperandrogenia u kobiet (leczenie wirylizacji), u mężczyzn - eliminacja wpływu androgenów na rozwój raka prostaty poprzez blokowanie receptora androgenowego w tym gruczole.

82. Estrogeny - struktura, biosynteza, przedstawiciele, transport we krwi, receptory, metabolizm obwodowy, płciowe i pozapłciowe efekty działania, metody diagnostyki laboratoryjnej

Powstają z męskich hormonów płciowych Kluczową reakcją dla powstawania estrogenów jest aromatyzacja pierścienia A w układzie cyklopentanoperhydrofenantrenowym testosteronu w efekcie czego powstaje 17-β-estradiol.

Z androstendionu powstaje estron, ta frakcja jest szczególnie nasilona w tkankach obwodowych, głównie w skórze, wątrobie i tkance tłuszczowej żółtej. Trzecią substancją z grupy estrogenów jest estriol, obecny u kobiety ciężarnej - produkowany jest przez łożysko. W okresie ciąży wytwarzanie estriolu jest 1000 razy większe niż poza jej okresem - dobry marker ciąży i rozwoju płodu.

• estron (E₁) - głównie pojawia się w menopauzie, powstaje również po owaroktomii

• estradiol (E₂) - główny estrogen jajnikowy

• estriol (E₃) - powstaje w okresie ciąży w łożysku, w wyniku konwersji androstendionu,

Działanie:

I. PŁCIOWE

• macica - w fazie folikularnej jest przygotowanie macicy do ewentualnego zapłodnienia, przerost błony śluzowej, zwiększona synteza białek, zwiększenie ukrwienia macicy

• jajowód - wzrost liczby komórek urzęsionych nabłonka jajowodu

• pochwa - wzrost postępowy komórek powierzchniowych śluzówki pochwy

• sutek - blok tkanki gruczołowej sutka, bóle piersi (mastodynie)

• działanie na oś podwzgórze - przysadka - gonady - w obrębie przysadki raz działają hamująco a raz pobudzająco

II. POZAPŁCIOWE

• anaboliczny wpływ na gospodarkę wapniem - szczególnie w zakresie tkanki kostnej, estrogeny pozwalają na osiągnięcie dużej szczytowej masy kostnej

• wpływ na gospodarkę lipidową - korzystny! - obniża się LDL, rośnie HDL

• wpływ na gospodarkę węglowodanową - hiperglikemizująco

• wpływ na gospodarkę mineralną - tak jak w innych steroidach

• wpływ na gospodarkę Ca-P - powodują wzrost wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego w wyniku aktywacji 1-α-hydroksylazy w nerce (powstaje więcej aktywnej witaminy D) dodatni bilans wapniowy zatrzymanie Ca w osoczu korzystny wpływ na gospodarkę wapniową sprzyja kościotworzeniu TYLKO ENDOGENNIE!!!

• układ krzepnięcia - nasilenie syntezy białek układu krzepnięcia, zwłaszcza fibrynogenu, oraz układu protrombiny (niekorzystny - źródło: egzogennie podane estrogeny zakrzepica żył z żylakami)

• wpływ na ścianę naczyń krwionośnych - śródbłonek: zwiększenie syntezy NO i prostacykliny efekt wazodilatacyjny, komórki mięśni gładkich: receptor wyłącznie dla estradiolu, jego pobudzenie powoduje że miocyty nie chcą proliferować. W okresie menopauzy, kiedy [estradiolu] się zmniejsza, tego wpływu hamującego również ubywa i SMC zaczynają proliferować. Dlatego podstawowe znaczenie w momencie wejścia w fazę menopauzy ma podjęcie terapii estrogenowi-gestagenowej.

• wpływ na białka transportujące - stymulująco, najsilniej na SHBG.

Transport:

• albuminy - 60%

• SHBG - 38%

• frakcja wolna - 2%

W okresie menopauzy zaleca się podjęcie terapii estrogenowi-gestagenowej. Osteoblasty są silnymi stymulatorami osteroklastów do kościożarcia . Mediatorem jest IL-6. Pod wpływem estrogenów osteoblasty nie produkują interleukiny 6.

Zastosowanie:

• substytucja - terapia estrogenowi-gestagenowa

• niepłodność

• antykoncepcja - na zasadzie zwrotnego blokowania osi podwzgórze - przysadka - gonady

Patologie:

• hipoestrogemia - zanik cech fizycznych u kobiety

• hyperestrogemia - wzmożone napięcie przedmiesiączkowe, rozdrażnienie, bóle piersi

83. Katecholoestrogeny - struktura, biosynteza, działanie

Są to pochodne estrogenów, powstają poprzez hydroksylację w pozycji drugiej, upodobniając się do pierścienia katecholowego. Szczególnie dużo katecholoestrogenów powstaje w OUN z estrogenów które tam się dostały, konkretnie z estradiolu. Podobnie jest u kobiet, które intensywnie się odchudzają, albo uprawiają ciężki sport.

Działają one patogennie z dwóch powodów:

1. zahamowanie wydzielania gonadotropin

2. zahamowanie aromatazy w pierścieniu A [androgen nie przekształca się w estrogen]

3. przyspieszenie katabolizmu (chodzi o enzymy degradujące estradiol)

4. hamowanie syntezy receptora

5. połączenie się z receptorem i zablokowanie dostępu do niego estrogenów

Pewne substancje są antyestrogenami:

• gestageny - naturalne antyestrogeny, wchodzą z estrogenami w „wojnę”

• androgeny - przeciwstawne działanie naturalne

• superaktywne gonadoliberyny - syntetyczne, zamiast zwiększać wydzielanie gonadotropin, to zmniejszają ich wydzielanie, blokują receptory w jajnikach

• tamoksyfen - blokuje silnie receptor estrogenowy w obrębie komórek raka sutka, może również jemu zapobiegać; hiperestrogenizm, obfite miesiączkowanie

85. Gestageny - struktura, biosynteza, przedstawiciele, receptory, metabolizm obwodowy, efekt działania

Naturalnym gestagenem jest progesteron. Synteza zachodzi z cholesterolu poprzez pregnenolon.

Synteza:

• jajnik

• ciałko żółte - komórki luteinowe, produkują przez pewien okres ciąży progesteron, po czym od pewnego momentu jego funkcja jest przejmowana przez

• łożysko, które jest głównym narządem produkującym progesteron

• kora nadnerczy - śladowe ilości, efekt uboczny syntezy mineralo- i glikokortykoidów, która biegnie przez progesteron

Działanie:

I. PŁCIOWE:

• umożliwia zagnieżdżenie się zarodka, implantację blastocysty, dochodzi do tzw. przemiany doczesnowej endometrium doczesna

• zahamowanie czynności skurczowej macicy poprzez zmniejszenie ilości receptorów dla oksytocyny (w niewydolności ciałka żółtego dochodzi do wczesnego poronienia)

• hamowanie wpływu estrogenów na szyjkę macicy

• przerost komórek warstwy pośredniej w pochwie

• hamowanie czynności skurczowej jajowodu

• pobudzenie wzrostu gruczołu sutkowego (zrazików i pęcherzyków)

• antygonadotropowe - zablokowanie przysadki mózgowej podczas ciąży aby nie zachodził cykl miesięczny, zastosowanie w terapii hormonalnej

• antyandrogenowe - zablokowanie 5-α-reduktazy enzymu, który przekształca testosteron w dihydrotestosteron

• antyestrogenowe - gestageny blokują zarówno syntezę estrogenów w jajniku jak i blokują receptor estrogenowi, przez swoje podobieństwo strukturalne

II. POZAPŁCIOWE:

• antymineralokortykoidowe - powodują utratę wody i Na w nerce, działają jak leki moczopędne

• przeciwzapalne i immunosupresyjne - aby układ immunologiczny nie rozpoznał zarodka jako obcej tkanki (ingerencja w sieć cytokin, hamowania syntezy niektórych IL)

• przeciwpadaczkowe - poprzez wzrost syntezy GABA

• hipertermiczne - po owulacji temperatura ciała kobiety rośnie o około 0,5ºC

• hiperglikemizujące

• gospodarka Ca-P - zwiększenie wydalania Ca i P z moczem hipofosfatemia i hipokalcemia

• działanie anaboliczne w kierunku białek

• gospodarka lipidowa - niekorzystny wpływ - pod wpływem gestagenów rośnie stężenie VLDL

Zastosowanie:

1. niepłodność

2. zespół napięcia przedmiesiaczkowego wywołany hiperestrogenizmem

3. antykoncepcja

4. hormonalna terapia zastępcza łącznie z estrogenami

86. Hormony łożyska - struktura i funkcje

Łożysko w czasie ciąży produkuje dwa rodzaje hormonów:

1. sterydowe

2. peptydowe - zachowuje się jak przysadka w czasie ciązy, poza ACTH wydziela wszystkie hormony takie jak wydziela przysadka mózgowa

HORMONY STERYDOWE

1. Estrogeny - estriol (główny), estradiol i estron w mniejszym stopniu

2. Gestageny - progesteron, androgeny (do syntezy estrogenów

Łożysko samo w sobie nie potrafi syntetyzować hormonów sterydowych. Nie posiada bowiem pełnego garnituru enzymatycznego. Pozyskuje więc niektóre pośrednie związki z kory nadnerczy płodu. Nazywa się to jednostka płodowo-łożyskowa (funkcjonalne sprzężenie między nadnerczami płodu a łożyskiem).

HORMONY PEPTYDOWE

3. Gondadotropina kosmówkowa - hCG

Znalazła zastosowanie w testach ciążowych. Jest ona prawdopodobnie stymulatorem czynności kory nadnercza płodu (łożysko nie wydziela ACTH, przysadka jest nie w pełni rozwinięta).

• wpływ na ciałko żółte - pobudzenie do wydzielania progesteronu

4. Ludzki laktogen łożyskowy - HPL

Jest skrzyżowaniem hormonu wzrostu z prolaktyną.

5. Hormon tyreotropowy łożyska

Pod wpływem jego stymulacji w okresie ciąży każdej kobiecie powiększa się gruczoł tarczowy, a skoro się powiększa i idzie stymulacja przez hormon tyreotropowy łożyska, u tych kobiet obniża się stężenie TSH.

Funkcjonowanie jednostki płodowo-łożyskowej:

Kora nadnercza płodu jest narządem ogromnym, większym niż jego nerka. Dopiero w życiu pozapłodowym zmniejsza się jej wielkość. Kora płodu produkuje związek o nazwie siarczan-DHEA. Wędruje on do wątroby płodu gdzie ulega hydroksylacji w pozycji 16. i powstaje 16-hydroksysiarczan DHEA. Tam ten związek wyłapują nadnercza. W łożysku najpierw ulega odcięciu grupa siarczanowa i z 16-hydroksy-DHEA syntetyzowany jest estriol czyli główny estrogen. Te hormony przenikają następnie do krwioobiegu matki i na podstawie oceny estriolu możemy się wypowiedzieć jak funkcjonuje płód i jak funkcjonuje łożysko. Natomiast samo łożysko z cholesterolu pobranego od kobiety ciężarnej poprzez pregnenolon może wytworzyć progesteron, który następnie wędruje do organizmu matki i tam w wątrobie zostaje zamieniony do pregnandiolu, który jest później wydalany z moczem. Możemy na tej podstawie ocenić czynność gestagenów łożyska.

Diagnostyka hCG - skrypt…

87. Regulacja hormonalna cyklu menstruacyjnego

Kto się uczył histologii to wie!

Cyklem miesiączkowym nazywamy rytmicznie zachodzące zmiany w obrębie narządów płciowych, zwłaszcza błony śluzowej macicy, jajników, oraz w układzie podwzgórze - przysadka. Cykl składa się z 3 etapów:

1. faza menstruacyjna

2. faza folikularna

3. faza lutealna

Między fazą folikularną a lutealną następuje jajeczkowanie.

Początkowo stężenie FSH rośnie w odpowiedzi na to rośnie estradiol . Estradiol stymuluje wydzielanie LH i na tym etapie następuje sprzężenie zwrotne dodatnie - wyrzut LH na 12 h przed owulacją. Po owulacji ciałko żółte rozpoczyna syntezę progesteronu, jeśli nie dojdzie do zapłodnienia, stężenie progesteronu i estradiolu się obniża i w efekcie następuje krwawienie miesięczne. To cała filozofia.

SUPLEMENT

Adipokiny to substancje takie jak: leptyna, adiponektyna, visfatyna, adipsyna, kahektyna, interleukiny, angiotensynogen w układzie tkankowym, białka CRP, MCP-1

Na co działają?

• utrzymanie apetytu

• rozmnażanie

• homeostaza insulinowo-glukozowa

• angiogeneza

• RR

• metabolizm lipidów

Adiponektyna: hamuje syntezę TNF-alfa, IL-6, NK kappa B, ICAM-1

Rezystyna (FIZZ-3): wzrost insulinooporności, wzrost w otyłości, stymuluje ICAM-1

7

ACE

AT₁

AT₂

bradykinina

peptyd

tu tylko działają blokery ACE

sartany

wit. C

B₆

---