DSC00476

66 Część l. Immunologia ogólna

antygen CTLA-4 ujawnia się na limfocytach T również po ich aktywacji i jest odpowiedzialny za aktywne zahamowanie odpowiedzi komórek T i blokowanie sygnału pobudzającego płynącego z receptora CD28, jak i receptor Fas wiodący do śmierci drogą apoptozy [23]. Aktywację zależną od pobudzenia receptora Fas nasila IL-2; przy braku tej cytokiny nie zachodzi apoptoza [29]. Należy w tym miejscu zwrócić uwagę, że IL-2 uznawana tradycyjnie za hormon wzrostu limfocytów T staje się w określonej sytuacji „hormonem śmierci”. Jest wielce prawdopodobne, że to właśnie eliminacja limfocytów T zależna od Fas jest najważniejsza w eliminacji komórek autoreaktywnych w stosunku do autoantyge-nów, jak też odpowiedzialnych za nadmierną odpowiedź na alergeny. Z powyższych rozważań wynika, że delecja klonalna i eliminacja pobudzonych limfocytów następuje drogą apoptozy, tak w procesie dojrzewania układu immunologicznego, jak i na obwodzie u już dojrzałych osobników. Po połączeniu się receptora Fas z jego ligandem w obecności IL-2 dochodzi do apoptozy pobudzonych komórek. Jeżeli proces ten ulega na jakimś etapie istotnym zaburzeniom, wówczas mogą wystąpić choroby alergiczne, czy też autoimmunizacyj-ne (rycina 3.6) [37].

Swoiście reaktywne limfocyty T oraz pobudzone neutrofile i makro fagi wydzielają cytokiny, między innymi IL-10 i IL-12 oraz tlenek azotu, bezpośrednio odpowiedzialny za uszkodzenia cytotoksyczne. Podanie antyge-

Rycina 3.6 Pobudzenie limfocytów T poprzez ich swoisty receptor (TCR) łącznie z działaniem drugiego sygnału (ligand dla CD28) w obecności IL-2 powoduje wykształcanie się swoistych komórek efektorowych i ekspresję receptora Fas, który warunkuje w obecności IL-2 rozpoczęcie apoptozy i eliminację komórki. Ligand dla Fas (FasL) wytwarzany jest przez komórki prezentujące antygen (APC) lub pobudzone neutrofile; umożliwia to zatrzymanie reakcji immunologicznej

Adorini L. Sinigagliu F. Paihogcnesis and im-munoiherapy ot autoimmunc discases Immunol Today 1997.18 209-213.

Baj Z. Kowalski I. Kantorski I. i wsp. The ef fcct of shoit-icnnmyocafdial ischexmaontheexprcs-sion of adhcuon mokculcs and the oxidative bura of coioiuiy sinus blood ncuuophits. Atheroscle-rosis 1994; 106:139-168.

I. Batazovich KJ. Fcrnandez R, Hinkovska-Galchcva V. i wsp. Transforming growth faelor-b, stimulatcs degranulalion and oxidani rclease by adherent human neutjophils. I Lcukoc Biot 1996; 60; 772-777.

4 Bankcrs-Futbrighl )L. Kephan GM. Loegcring DA. i wsp. Sulfonylurcas inhibit cyiokine - in-duced eosinophil survival and acti%-ation. J Im-munol 1998; 160:3346-3333.

3. Boise LH. Thompson CB. Hienschical conuol of lymphocyie siiuvivaL Science 1996;274:67-68.

6.    BriscoeDM.HenaullLE-GeehanCi wsp.Human cniloihdialtrilcosanmilańonofTcdUFN-Yproduc-

tion.] Immunol 1997; 159; 3247-3236.

7.    Cassatclla MA. The production ofcytolcines by poiymorphonuclcar neutiophils Immunol Today 1993:16:21-23.

8.    Ciesswcll P. Proteases. Processing, and diynuc seleclion. Science 1998; 280:394-393.

9.    DeKruyff RH. FangY. Umetsu DT. Corticostc-roids enhance the capacity of macrophagcs to induce Th2 cyiokine synthesis in CD4 lympho-cytet by inhibiting IL-12 production. 1 Immunol 1998:160:2231-2237.

Flohe L. Bngelius-Flohe R, Saliou C. i wsp. Re-dox tegulaiion of NF-kappa B activalion. Free Rad Biot Mcd 1997; 22:1113-1126.

Giecn DR. Scott DW. Activabon - inducedapop-tosisinłymphocyte.CurrOp Immunol 1994:6: 476-487.

Hcagher LC. Cousin JM. Secki JR. i wsp. Op-posing effeets of glucoconicoids on the nie of apoptosis in neutrophilk and cońnophilic gra-nulocytes. J Immunol 1996; 156:4422-4428.

13. Joos GF. Germonpre PR. Pauwels RA. Ncurogcnic inflammation in human airwas s: is il imponanl?Thorax 1995; 50.217-219.

Kowalski ML. Jule) M. Mcchanisms of specific immunotherapy of altcrgk diseases. Allergy 1998;53:1-8.

Lahn M. Kalolaredi H. Mittclstadl P. iwsp.Early prefercntial stimulation ofyóT cells by TNF-n. J Immunol 1998:160; 5221-5230.

10.

11.

IZ

14.

15.

nów stosowanych na przykład w immunote- Piśmiennictwo rnpii swoistej obniża wytwarzanie NO i może zmieniać proporcje limfocytów Thl do Th2 [14,20], Pośrednią miarą funkcji limfocytów Thl jest generacja przez nie cytokin IL-2,

IFN-Y, zaś limfocyty Th2 cechuje wydzielanie interlcukin -4, -5, -6, -10, -12, -13, które mogą hamować powstawanie niektórych chorób autoimmunizacyjnych i nasilać reakcje alergiczne. Uważa się, że przewaga produkcji cytokin przez limfocyty Thl (IL-2, IFN-y, itd.) dominuje w zjawiskach autoimmunizacji, zaś cytokiny uwalniane przez Th2 odgrywają większą rolę w alergii, hamują produkcję cytokin typu Thl. Intcrlcukiny -3, -4, -5 przedłużają przeżywalność i funkcje eozynofili, a przy ich niedoborze eozynofile ulegają apoptozie [11],

Apoptozę tych komórek nasilają sterydy nad-ncrczowc. co jest jedym z następstw powszechnie stosowanej terapii (rycina3.6) [12],

Niezależnie od rodzaju zaburzeń immunologicznych mechanizmy, które chronią przed ich wystąpieniem podzielić można na trzy duże grupy. Tolerancja centralna, polega na eliminacji autoreaktywnych limfocytów w narządach takich jak grasica, szpik kostny i zależy od bardzo dużego stężenia autoantygenów.

Tolerancja obwodowa jest zależna od czynników działających na dojrzałe limfocyty i cechuje się czynnym zatrzymaniem odpowiedzi immunologicznej; w jej zakres wchodzi apop-toza zależna od Fas, jak i hamowanie zależne sterydów, inhibitorów proteaz czy cytokin.

Antygeny mogą być „ignorowane” przez układ odpornościowy, albo wtedy gdy oddzielone są barierami anatomicznymi od komórek im-munokompetentnych, lub gdy ich ewentualna prezentacja nie indukuje drugiego sygnału i nie dochodzi do odpowiedzi immunologicznej. Zaburzenia w obrębie choćby jednego z powyższych ogniw, predyspozycja genetyczna, modyfikacja odpowiedzi przez indukcję lub brak indukcji cytokin, reakcje krzyżowe mogą być przyczyną alergii lub autoimmunizacji [14],