Farm1952

da maksymalne.i.u działaniu, jakie dany neuropizekninik może wywianie. N_ic. które zwózki syntetyczne mogą powodować reakcje znacznie silniejsze mz, nam. ralnc przekaźniki i dla nich o osiąga wartoCci powyżej I. Ugandy dla któtyd, n >1 nazywa się agontstand receptora (mimetyknmt). Istnieją lei Ugandy. kid_r<. wiążą się z dużym powinowactwem do receptora, ale ich aktywność wcwnęirz_na jesl Swna 0. Ugandy takie blokuj;, działanie naturalnych neumprzekażników , nazywa się je antagonistami receptora (blokerami). Ligandy. które w.ąż, _S1 z receptorem z dużynTpowinouactwcm. a ich aktywność wewnętrzna nucsc, się « granicach 0,2-O.S nazywają się agon.stami częsciowyml jparejalnym,); _hn. mufa one działanie naturalnych neuroprzekaźmków. ale mc blokują całkowicie reakcji z receptorem. Związki tego typu stosowane jako leki st, mniej toksy_CZnc niż pełni antagoniści, pozostawiają bowiem pewien margines bezpieczeństwa. Wreszcie istnieją ligandy. które wiążą się z dużym powinowactwem do receptora, ale powodują działanie odwrotne do właściwego neumprzcknżnikn, np. powodują zamknięcie, zamiast otworzenia kanału jonowego. Noszą one nazwę odwrotnych ugonistów albo kontragonistów (ryc. 3.4).

Kompetycyjność i niekompetycyjność, odwracalność i nieodwracalność

KJas.wzna teoria receptorowa zajmuje się głównie oddziaływaniem ligandów, które z receptorem wiążą się w sposób odwracalny i w jednym, określonym miejscu. Oznacza to. że 1 ligand może wypierać drugi z miejsca wiążącego nti receptorze a liczba receptorów zajętych przez każdy z ligandów jest proporcjonalna do ich stężeń i powinowactwa. Nawet ligand o małym powinowactwie może wypierać lig and znacznie silniej wiążący się z receptorem, jeżeli znajduje się w odpowiednim nadmiarze, i całkow icie znosić jego działanie. Antagonistę dz.iałającego na to samo miejsce receptorowe, na które działa naturalny neuroprzekaźnik. ry walizu-jącego z neuroprzekażnikicm, nazywa się antagonistą kompetycyjnym (rywalizującym). Działanie takiego antagonisty można całkowicie odwrócić, stosując odpowiedni nadmiar neuroprzekaźnika (ryc. 3.5a).

W w ielu przypadkach zdarza się, że 2 leki działają na jeden i ten sam receptor afe w różnych miejscach jego struktury- Niektóre receptory mają kilka miejsc wiążących. modyfikujących ich aktywność. Przykładem takim może być np. tzw. receptor NMDA, będący wapniowym kanałem jonowym aktywowanym przez glutaminian (p. rozdz. 4). Receptor ten. poza miejscami łączącymi się z glutaminianem- ma również miejsca wiążące glicynę, których aktywacja jest niezbędna do pobudzenia kanału, ponadto ma wewnątrz kanału miejsce, do którego łączy sie fcncykhdyna. a także miejsca wiążące Mg-, detektoiy różnicy potencjałów itp Pbdobnte receptorGABA, będący kanałem Cl ma kilka domen, do których mogą się łączy c rożne ligandy. modyfikując działanie GABA na kanał jonowy (ryc. 3.1) ^{Mozc s}Kleszcze zdarzyć, ze zmiany powodowane w odległych od receptora miejscach- np. zmiany błonowe, będą zmieniały parametry jeeodztałania Mówi aMoaęp^iym. Konsekwencją modu"a rechota “-rożnych miejscach przez 2 rożne leki jest to. że nie w spierają się one wzajemnie z miejsca wiązań,a. Charakter ich oddziały waniajest niekom-

10-'    10-*    ,o->    ,g-.

Stężonlo ngonlsly [mol/lj

Slgźonlo agonlity (molu)

_Rvc 3 5 RM™ mancie na rożne md;e,e emagonMO* o -    .

SrMMW* elglenl. anl.gom.ly powWu|, p„aauni«i. _krI‘™«

rmmojszenie powinowactwa) maksymalna reakcja me ulepa zrman. ^ V^{kqa w p,aw} (P«°m« Spitycyiny wzr»s,.„ce stężenia antagoms^w    "*

maksymalna reakcje c - antagonista nreodwracaln, amŁTiS krzywo dawka-roakcja przesuwa sig w prawo a maksymalnireako.    l ? ekspozyqi

W«“    ^PMmK0l0»^SrtE'¹ Churcmtawrngstoa, Loion™&2^'Zn.)

petycyjny Działanie antagonisty nickompclycyjnego nic może być całkowicie odwrócone nadmiarem neuroprzekaźnika (ryc. 3.56).

Jeszcze inny typ oddziaływania Uganda z receptorem to wiązanie nieodwracalne, w wyniku którego receptor zostaje zniszczony. Jest to oczywiście również działanie niekompetycyjne, ale działanie antagonisty nieodwracalnego me może być w ogóle odwrócone przez neuroprzekaźnik. Stosunkowo szybko narząd przestaje odpowiadać na podanie agonisty (ryc. 3.5c). Przykładem substancji nieodwracalnie niszczącej receptory przez ich alkilowanie jest związek EEDQ, który alkiluje białko receptorowe. W takiej sytuacji powrót czynności receptora zależy od syntezy de run o białka receptorowego. Rzeczywiste receptory, o których powiemy więcej, są nieustannie syntetyzowane i zużywane; dla różnych receptorów czas życia (mierzony okresem półtrwania, czyli okresem, w którym połowa puli receptoro-w ej zostanie odnow iona) jest różny, ale z reguły rzędu kilku dni.

Już stosując proste techniki farmakologiczne, zakładające, że siła skurczu izo-low anego preparatu mięśniowego jest związana z charakterystyką Uganda, można było odróżnić agonistów i antagonistów kompetycyjnych i niekompetycyjnych, a także odwracalnych i nieodwTacalnych, badając przebieg krzywej dawkar-reak-cja w obecności różnych stężeń agonisty i antagonisty (ryc. 3.5). W przypadku

71