larsen0166

166 I Podstawy farmakologiczne i fizjologiczne

(jak w kwasie para-aminobenzoesowym) może być alergenem. W porównaniu z estrami amido-amidy działają silniej, również ich okres półtrwa-nia jest dłuższy.

2.3 Zależność między budową chemiczną a aktywnością

Anestetyki lokalne mają właściwości hydro- i lipo-filne. Rozpuszczalność w lipidach decyduje o przenikaniu przez błony fosfołipidowe tkanki nerwowej, rozpuszczalność w wodzie - o stopniu jonizacji, który konieczny jest do działania blokującego kanał sodowy. Oba elementy anestetyku są więc istotne dla działania znieczulającego:

-    Niezjonizowana, lipofilna zasada jest formą aktywną poza nerwem. Ona decyduje o przenikaniu, nie powoduje jednak blokady impulsów.

-    Rozpuszczalny w wodzie kation jest częścią aktywną na wewnętrznej powierzchni aksonu: blokuje on kanał sodowy, ale nie ma wpływu na zewnętrzną powierzchnię błony komórki nerwowej.

T Dobra rozpuszczalność w lipidach opóźnia wystąpienie działania anestetyku lokalnego, wzmaga silę działania znieczulającego i przedłuża działanie. Słaba rozpuszczalność w lipidach powoduje szybkie wystąpienie działania, słabsze działanie znieczulające i krótsze działanie.

3.2    Rozpuszczalność w wodzie

Jak już wspomniano, anestetyki lokalne są źle rozpuszczalnymi w wodzie, zasadowymi aminami, dobrze natomiast rozpuszczalnymi w lipidach. Przez połączenie słabej zasady z silnym kwasem HC1 powstają chlorowodorki, dobrze rozpuszczalne w wodzie i trwałe w roztworze wodnym. Te chlorowodorki są zwykle zawarte w preparatach handlowych. Roztwór ma kwaśne pH 3-5. Po wstrzyknięciu do zasadowych tkanek roztwór jest buforowany przez wodorowęglan i powstaje wolna, niezjonizowana zasada. Tylko ona potrafi wniknąć do nerwu.

3.3    Wartość pK_a

3 Właściwości fizykochemiczne

Siła działania, szybkość wystąpienia działania i czas działania środków znieczulających miejscowo zależą w dużym stopniu od ich cech fizykochemicznych, przede wszystkim od rozpuszczalności w lipidach, stopnia jonizacji i wiązania z białkami.

W płynie pozakomórkowym istnieje równowaga dysocjacji między zjonizowanym uczwartorzędo-wionym kationem amoniowym anestetyku a nie-zjonizowaną trzeciorzędową zasadą aminową:

,c₂h₅    ,c₂h₉

R-CH₂-NH⁺ ^    ^ R - CH;~ N + H*

'c₂h₅    ⁿc₂h₅

amina

czwartorzędowa

amina

trzeciorzędowa

zasada

kation

3.1 Rozpuszczalność w lipidach

Rozpuszczalność anestetyku lokalnego w lipidach decyduje o powinowactwie substancji do tkanek bogatych w lipidy i tym samym o jej zdolności do przenikania błony lipidowej aksonu - neurolem-my (zob. pkt 4.1 i 4.2). Rozpuszczalność w lipidach jest charakteryzowana, jak wiadomo, przez współczynnik rozdziału, czyli stosunek rozmieszczenia substancji między fazę lipidową a nieli-pidową. Rozpuszczalność środka znieczulającego miejscowo w lipidach jest odwrotnie proporcjonalna do jego rozpuszczalności w wodzie, klasyfikacja natomiast jako aminoester lub aminoamid nie odgrywa roli.

O stosunku obu części decyduje wartość pK₀ anestetyku. Wartość pK_a jest ujemnym logarytmem dziesiętnym stałej dysocjacji danej substancji, tzn. jest to pH, przy którym połowa substancji jest w formie wolnej niezjonizowanej zasady, a połowa jako kation. Wartości pH i pK_a są powiązane równaniem Hendersona-Hasselbalcha:

pK_a = pH - log

Jeżeli wartość pH roztworu i pK_a anestetyku są równe, to istnieją równe ilości kationu i zasady. Wartość pK_a większości anestetyków lokalnych wynosi 7,5-9. Roztwór środka znieczulającego