scan0142

222

-    wrażliwość na (3-laktazę,

—    działanie alergiczne.

Aby uniknąć tych wad modyfikuje się cząsteczki antybiotyku. Metody modyfikacji zostały omówione w dalszej części skryptu.

Penicyliny

Strukturę penicylin przedstawiono na rys. 18.1. Podstawową jednostką jest kwas 6-aminopenicylanowy z dołączonym do grupy aminowej podstawnikiem.

S

CH'

/\

R

NH - CH - CH - f

CHL

Oz C-N -CH -CO OH

hwas 6-aminopencylanowy Rys. 18.1. Penicyliny

W powszechnie wytwarzanej penicylinie G (penicylina benzylowa) podstawnikiem tym jest kwas benzylooctowy. Zmieniając podstawnik z zasadniczym szkielecie penicyliny można uzyskać antybiotyki o ważnych cechach farmakologicznych. Pochodne te uzyskuje się bądź dodając do podłoża hodowlanego odpowiednie prekursory, bądź modyfikując chemicznie penicylinę wyprodukowaną metodą mikrobiologiczną.

Typowym mikroorganizmem stosowanym powszechnie do produkcji penicyliny jest Penicillium chrysogenum. Większość stosowanych szczepów pochodzi ze szczepu Wisconsin NRRL, odkrytego w 1951 roku.

Schemat produkcyjny przedstawiono na rys. 18.2. Namnażanie materiału szczepicnnego rozpoczyna się od kultury matecznej, przez namnażanie w kolbach po hodowlę w reaktorze posiewowym. Hodowlę produkcyjną prowadzi się w dużych aparatach o objętości do 300 m³. Temperatura hodowli bywa zmieniana w czasie hodowli od 30°C do 20°C, zaś pH pożywki wynosi 6,8-7,4. Wzrost drobnoustrojów kontrolowany jest przez szybkość dopływu tlenu. Czas hodowli wynosi 8-10 dni.

Często stosuje się ciągłe dozowanie pożywki, aby uniknąć efektów represji katabolicznej. Optymalna temperatura dla wzrostu grzybów wynosi 30°C, podczas gdy największą szybkość wydzielania penicyliny uzyskuje się w temperaturze 25°C. Początkowo utrzymuje się temperaturę hodowli ok. 30°C, aby uzyskać maksymalne namnożenie biomasy. Po ok. 15 godzinach temperaturę w fermentorze obniża się do 25°C dla efektywnej biosyntezy penicyliny. Po ok. 45 godzinach temperaturę obniża się do 20°C w celu ograniczenia rozkładu penicyliny. Pod koniec hodowli temperaturę ponownie podnosi się do 25°C. Obecnie sterowanie temperaturą w produkcji penicyliny jest automatyzowane. Zastosowanie czujników pH i rozpuszczonego tlenu pozwala na określenie temperatury właściwej dla danego etapu hodowli.

GRZYBNIA

PENICYLINA

Rys. 18.2. Produkcja penicyliny

Po hodowli, biomasa oddzielana jest od płynu pohodowlanego przez filtrację. Przesącz jest zakwaszany i poddawany ekstrakcji rozpuszczalnikami organicznymi, np. octanem butylu. Penicylina wytrącana jest z ekstraktu przez dodanie octanu potasu. Osad jest filtrowany, rozpuszczany w alkoholu izopropylowym. Końcowy produkt wydzielany jest przez krystalizację z alkoholu.

Penicyliny modyfikowane uzyskuje się z kwasu 6-aminopenicyłanowego (6-APA) metodami chemicznymi. Podstawowy surowiec 6-APA otrzymywany