Kalcymimetyki

Słowa kluczowe : kalcyfikacja naczyń - receptor wapniowy - wtórna nadczynność przytarczyc - kalcymimetyki -

przewlekła choroba nerek - parathormon - osteodystrofia nerkowa

Kalcymimetyki

Calcimimetics

Summary

Secondary hyperparathyroidism has a significant impact on morbidity and mortality of patients with chronic kidney disease (CKD) due to the development of cardiovascular calcification and renal osteodystrophy. By activating the calcium-sensing receptor, a new dass of drugs - calcimimetics -effectively suppress parathyroid hormone (PTH) secretion and synthesis. They also reduce calcium and phosphate concentrations, and possibly inhibit parathyroid hyperplasia and bonę pathology. The drugs have been proved to be helpful in achieving the minerał metabolism targets in patients with CKD stage V on dialysis. Whether this will translate into improved patient survival remains to be demonstrated and such studies are currently on-going (EVOLVE Study). For now, the biggest advantage of the treatment is that it can allow a less limited use of active yitamin D metabolites.

Słowa kluczowe: kalcymimetyki, przewlekła choroba nerek, wtórna nadczynność przytarczyc, receptor wapniowy, parathormon, osteodystrofia nerkowa, kalcyfikacja naczyń.

Keywords: calcimimetics, chronic kidney disease, secondary hyperparathyroidism, calcium sensing receptor, parathyroid hormone, renal osteodystrophy, vascular calcification.

Prof. dr hab. n. med. Joanna Matuszkie wicz -R o wińsk a

Katedra i Klinika Wefroiogii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych WUM

Kierownik Kliniki: prof. dr bab. n. med. Joanna Matuszkiewicz-R o wińska

Wtórna nadczynność przytarczyc jest częstym powikłaniem zaawansowanej przewlekłej choroby nerek (PChN). Prowadzi ona z jednej strony do głębokich zmian w obrębie tkanki kostnej, związanych z przyspieszeniem jej przebudowy i istotnymi zaburzeniami architektury, a z drugiej strony do rozległej kalcyfikacji układu sercowo-naczyniowego i innych narządów ustroju. Kliniczne następstwa to bóle kostno-mięśniowe, złamania kości i kalectwo oraz zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu.

Leczenie obejmuje kontrolę gospodarki wapniowo-fosforanowej, utrzymywanie aktywności przytarczyc na poziomie zapewniającym maksymalnie zbliżone do prawidłowych przemiany kostne, uzupełnianie niedoboru kalcytriolu, zapobieganie przerostowi przytarczyc i zwapnieniom w układzie naczyniowym. Jednak, mimo wprowadzenia na rynek farmaceutyczny nowych preparatów hamujących wchłanianie fosforu z przewodu pokarmowego i analogów witaminy D o mniejszym działaniu hiperkalcemizującym, leczenie jest wciąż mało skuteczne. U chorych dializowanych jedynie w niewielkim odsetku przypadków (< 10%) udaje się osiągnąć cele terapeutyczne określone przez nowe wytyczne K/DOQI (Kidney Disease Outcomes QuaHty Initiatiye). Dlatego trwają intensywnie poszukiwania innych, dodatkowych lub alternatywnych metod leczenia.

W ostatnim okresie duże nadzieje wiąże się z wprowadzeniem do praktyki klinicznej nowej generacji leków - kalcymimetyków. Są to małe organiczne cząsteczki, aktywujące receptor wapniowy znajdujący się w błonie komórkowej komórek głównych przytarczyc (rycina 1). Aktywacja receptora wapniowego powoduje zahamowanie sekrecji i syntezy parathormonu (PTH). W ustroju rolę tę spełniają jony wapnia, podczas gdy hipokalcemia, inakbywując receptor wapniowy, stymuluje aktywność przytarczyc. W nadczynności przytarczyc korzystanie z tej naturalnej regulacji w celach terapeutycznych byłoby okupione zbyt dużą ceną, jaką jest wynikająca z hiperkalcemi nadmierna kalcyfikacja tkanek. Stąd poszukiwania możliwości farmakologicznej manipulacji w obrębie receptora wapniowego. Taką możliwość dają właśnie kalcymimetyki.

A. Hiperkalcemia B. Hipokalcemia

Ca**

CaSR

C. Hipokalcemia (i normokalcemia) + kalcymimetyk

Cząsteczki PTH

Rycina 1. Receptor wapniowy (CaSR)

Znajdujący się obecnie na rynku farmaceutycznym w wielu krajach, także w Polsce - cynakalcet, uwrażliwiając receptor na jony wapnia, "oszukuje" komórkę przytarczyc i powoduje, że zaczyna ona odbierać hipokalcemię jako normokalcemię, a normokalcemię jako hiperkalcemię. Prowadzi to do natychmiastowego zahamowania sekrecji PTH (minuty), z nieco opóźnionym zablokowaniem także jego syntezy, przy czym efekt ten jest maksymalny po 2-4 godzinach i utrzymuje się do kilkunastu godzin. Najnowsze badania sugerują, że obok działania na receptor wapniowy, kalcymimetyki hamują syntezę PTH również przez zwiększanie ekspresji receptorów dla witaminy D (VDR) w komórkach przytarczyc (1). W efekcie spadku aktywności przytarczyc dochodzi również do zmniejszenia uwalniania wapnia i fosforu z kości i niewielkiego obniżenia się ich stężenia w surowicy. Niewykluczone, że do redukcji stężenia wapnia może przyczyniać się jednoczesna stymulacja sekrecji kalcytoniny i zahamowanie transportu jelitowego wapnia (2).

Wpływ na stężenie PTH, wapnia i fosforu

Entuzjazm, z jakim przyjęto tę stosunkowo nową grupę leków, jest zrozumiały. O ile bowiem tradycyjne metody hamują aktywność przytarczyc kosztem wzrostu stężenia wapnia i iloczynu wapniowo-fosforowego, to kalcymimetyki zbliżają nas do osiągnięcia wszystkich czterech celów wyznaczonych przez K/DOQI. Hamują one aktywność przytarczyc, obniżając jednocześnie stężenie wapnia, fosforu i iloczyn obu tych pierwiastków w surowicy, w ten sposób zmniejszając ryzyko powstawania zwapnień pozaszkieletowych.

Wyniki dwóch pierwszych randomizowanych badań podwójnie ślepej próby, wykonanych łącznie u 741 chorych z Europy, USA i Australii, ze stężeniem PTH w surowicy > 300 pg/rnl (średnio 643±13 pg/rnl), wykazały dużą skuteczność i dobrą tolerancję leku (3). Pozwalał on na utrzymywanie stężenia PTH < 250 pg/rnl u 53% badanych. Jednocześnie obserwowano obniżenie średniego stężenia wapnia o 7%, fosforu o 8% i iloczynu wapniowo-fosforowego o 15%. Kolejne badania potwierdziły te efekty, w tym dwa duże badania wieloośrodkowe: badanie TARGET i niedawno zakończone europejskie badanie OPTIMA (2,4-7). W badaniu TARGET (Treatment Strateęies to Achieve Pecommended >\<KF-K/DOQI Goals in ESPD Patients on GnacalceT) wzięło udział 444 chorych dializowanych ze stężeniem PTH 300-800 pg/ml; 75% z nich przyjmowało metabolity witaminy D (2). Włączenie kalcymirnetyku spowodowało uzyskanie pożądanych stężeń PTH u 62% badanych, iloczynu wapniowo-fosforowego u 83% badanych, a osiągnięcie obu tych celów u 54% badanych. Najczęściej obserwowanymi objawami ubocznymi były nudności (26% badanych), wymioty (22%), biegunka (19%) i bóle głowy (11%), jednakże jedynie sporadycznie prowadziły one do odstawienia leku. W innym europejskim badaniu SENSOR, mającym na celu optymalizację leczenia, chorzy zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej cynakalcet w czasie dializy lub w czasie pierwszego posiłku po dializie; wyniki zostaną ogłoszone wkrótce (8).

Wpływ na tkankę kostną

Opisywano spowolnienie przemian kostnych ze zmniejszeniem włóknienia szpiku kostnego zarówno u zwierząt, jak i u ludzi; dane kliniczne są jednak wciąż jeszcze ograniczone (9,10). Obecnie toczy się na świecie duże wieloośrodkowe badanie BONAFIDE (Bonę Histomorphometry Assessment For Dialysis Patients with Secondary Hyperparathyroidism of Eno Stage Pena! Disease) oceniające zmiany histomorfometryczne w kości pod wpływem stosowania cynakalcetu u 85 dializowanych chorych z wtórną nadczynnością przytarczyc; termin uzyskania wyników przewiduje się na 2009 rok (2). Niezmiernie istotnym punktem końcowym będzie wykazanie czy cynakalcet zmniejsza ryzyko złamań. Takie działanie sugerują wyniki niedawno opublikowanej analizy dotychczasowych badań randomizowanych z użyciem placebo (współczynnik względnego ryzyka 0,46, 95% CI 0,22-0,95)

(U).

Antyproliferacyjne działanie na przytarczyce

Badania eksperymentalne wykazały również potencjał antyproliferacyjny kalcymimetyków (12). Podawanie ich szczurom z niewydolnością nerek prowadziło do zahamowania przerostu przytarczyc ze zmniejszeniem się objętości gruczołów i liczby komórek. Potwierdzenie tego spostrzeżenia w badaniach klinicznych miałoby duże znaczenie, gdyż hiperplazja przytarczyc jest często nieodwracalna.

Dane pochodzące z badań na zwierzętach sugerują również, że kalcymimetyki mogą zwiększać, obniżoną w przerośniętych przytarczycach, ekspresję receptorów wapniowych i receptorów dla witaminy D (VDR). Być może ze względu na podstępny rozwój przerostu przytarczyc, leczenie należałoby rozpoczynać jeszcze we wcześniejszych stadiach PChN; postępowanie takie jest obecnie przedmiotem badań (13). Natomiast, jak sugerują wstępne dane, u chorych dializowanych stosowanie cynakalcetu powoduje ponad 10-krotną redukcję wskazań do paratyreoidektomii (14).

Wpływ na kalcyfikację naczyń

Jeszcze ważniejszym efektem działania kalcymimetyków i chyba najbardziej oczekiwanym jest ew. wpływ na kalcyfikację naczyń. Mechanizm ich działania jest w tym zakresie wciąż mało poznany i może być złożony. Do zmniejszenia śródnaczyniowego powstawania zwapnień mogłoby prowadzić indukowane przez nie obniżenie się stężenia PTH, wapnia i fosforu w surowicy oraz ich bezpośredni wpływ na ścianę naczynia, jednak dane na ten temat są bardzo skąpe. We wstępnych badaniach przeprowadzonych na szczurach, jednoczesne stosowanie kalcymirnetyku R-563 i kalcytriolu zmniejszało zwapnienia indukowane podawaniem samego metabolitu witaminy D, czemu towarzyszyła istotna poprawa przeżycia (p<0,01) (15).

Wpływ na ryzyko zgonu

Ocenie tego najważniejszego i "najtwardszego" punktu końcowego poświęcone jest toczące się obecnie na świecie rozległe badanie EVOLVE (16). Obejmuje ono blisko 4000 chorych w stadium V PChN, pochodzących z 22 krajów, otrzymujących cynakalcet lub placebo obok standardowego leczenia. Badanie zostanie zakończone za 4 lata.

Objawy niepożądane

Do objawów ubocznych kalcymimetyków zalicza się głównie hipokalcemię i dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Hipokalcemia wynika ze zmniejszonego uwalniania wapnia z kości, jest zwykle łagodna i łatwo daje się korygować przez podanie aktywnych metabolitów witaminy D₃. To umożliwienie przez kalcymimetyki ponownego podania witaminy D₃ u osób, u których ich stosowanie było dotychczas przeciwwskazane z powodu hiperkalcemii, uważa się za jedną z podstawowych korzyści z leczenia.

Chorzy leczeni kalcymimetykami wymagają starannej kontroli wapnia i okresowej wnikliwej oceny jego bilansu. Należy pamiętać, zwłaszcza u osób z niskimi stężeniami wapnia w płynie dializacyjnym, że może u nich dochodzić do epizodów przejściowej ciężkiej hipokalcemii w okresie maksymalnego działania leku, po kilku godzinach od jego podania. 2 drugiej strony, prawidłowe czy nawet niskie stężenia wapnia w surowicy u osoby otrzymującej kalcymimetyk, wcale nie są gwarancją braku dodatniego bilansu wapniowego. Może ona wchłaniać wapń z płynu dializacyjnego lub przewodu pokarmowego i deponować go w tkankach pozaszkieletowych.

Objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego to: nudności, wymioty, biegunki czy bóle brzucha, zwykle o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu, które pojawiają się na ogół w dwóch pierwszych miesiącach leczenia, czyli w okresie zwiększania dawki leku. Obserwowano również bóle głowy i bóle mięśniowe.

Wskazania i dawkowanie

Obecnie kalcymimetyki stosuje się wyłącznie u chorych w stadium V PChN - u chorych dializowanych zarówno pozaustrojowo, jaki otrzewnowo. Zakres stosowanych dawek wynosi zwykle 30-90 rng/dobę, przy maksymalnej dawce dobowej 180 mg. Stosowanie kalcymimetyków we wcześniejszych stadiach niewydolności nerek jest jeszcze zarezerwowane dla badań klinicznych.

Ze względu na duży koszt leczenia wskazania do podawania kalcymimetyków są ograniczone:

•    Mogą być one lekami pierwszego rzutu w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc z wysokimi stężeniami wapnia i fosforu w surowicy, gdy nie można zastosować aktywnych metabolitów witaminy D₃, a chory z jakichś przyczyn nie może mieć wykonanej paratyreoidektomii lub gdy okazała się ona nieskuteczna.

•    W przypadku, gdy stężenia wapnia i fosforu są prawidłowe, są one lekami drugiego rzutu. U tych chorych należy najpierw zastosować aktywny metabolit witaminy D₃, a kalcymimetyk podać dopiero wówczas, gdy leczenie jest nieskuteczne lub gdy dochodzi do hiperkalcemii.

•    Istotnym wskazaniem do podania kalcymirnetyku może być nadczynność przytarczyc utrzymująca się po przeszczepieniu nerkj.

Być może najistotniejszą korzyścią z wprowadzenia kalcymimetyków będzie umożliwienie stosowania metabolitów witaminy D. Stosowanie kalcymimetyków może również pozwolić na swobodniejsze podawanie związków wapnia zarówno w celu zahamowania wchłaniania fosforu w przewodzie pokarmowym, jaki dla przeciwdziałania hipokalcemii, co nieco zmniejsza koszty leczenia.

•dcfras do korespondencji:

prof. Joanna Matuszhe wic z -P. o wińska

Katedra i Klinika >\^{e^frologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych WUM ul. Banacha la, 02 097 Warszawa tel. [phone]S, fax [phone] e-mail: jrowinska@gmail. com

Piśmiennictwo:

1.    Rodriguez M.E., Almaden Y., Canadillas S. i wsp.: The calcimimetic R-563 increases vitamin D receptor expression in rat parathyroid glands. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007, 292: F1390-F1395.

2.    Evenepoel P.: Calcimimetics in chronic kidney disease: evidence, opportunities and challenges. Kidney Int. 2003, 74: 265-275.

3.    BłockG.A., Martin K.J., De Francisco A.L.M. i wsp.: Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N. Engl. J. Med. 2004, 350: 1516.

4.    Moe S.M., Cunningharn J., Bornrner J. i wsp.: Long-term treatment of secondary hyperparathyroidism with the calcimimetic cinacalcet HCl. Nephrol. Dial. Transplant. 2005, 20: 2186-2193.

5.    Strippoli G.F.M., Palmer S., Tong A. i wsp.: Meta-Analysis of Biochemical and Patient-Level Effects of Calcimimetic Therapy. Am. J. Kidney Dis. 2006, 47: 715-726.

6.    Chertow G.M., Blumenthal S., Turner S. i wsp. on behalf of the CONTROL Investigators: Cinacalcet Hydrochloride (Sensipar) in Hemodialysis Patients on Active Vitamin D Derivatives with Controlled PTH and Elevated Calcium x Phosphate. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 1: 305-312.

7.    Messa P., Macario F., Yaqoob M. i wsp.: The OPTIMA study: assessing a new cinacalcet (Sensipar/Mimpara) treatment algorithrn for secondary hyperparathyroidism. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3: 36-45.

8.    Schaefer R.M., Bover J., Kleophas W. i wsp.: The SENSOR study: a study to evaluate the efficacy of adrninistering cinacalcet (Mimpara/Sensipar) with the first rneal after dialysis. Nephrol. Dial. Transplant. 2006, 21: 233-292..

9.    Malluche H.H., Monier-Faugere M.C., Wang G. i wsp.: Cinacalcet HCl reduces bonę turnover and bonę rnarrow fibrosis in hemodialysis patients with secondary hyperparathryoidisrn. Nephrol. Dial. Transplant. 2004, 2004: M016.

10.    Lien Y.H., Silva A.L., Whittrnan D.: Effects of cinacalcet on bonę minerał density in patients with secondary hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant.2005, 20: 1232-1237.

11.    Cunningharn J., Danese M., Olson K. i wsp.: Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiova$cular disease, fracture, and health-related ąuality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2005; 63: 1793-1800.

12.    Drueke T., Martin D., Rodriguez M.: Can Calcimimetics inhibit parathyroid hyperplasia? Evidence frorn predinical studies. Nephrol. Dial. Transpl. 2007, 22: 1328-1839.

13.    Charytan C., Coburn J.W., Chonchol M. i wsp.: Cinacalcet hydrochloride is an effective treatment for secondary hyperparathyroidism in patients with CKD not receiving dialysis. Am. J. Kidney Dis. 2005, 46: 53-67.

14.    Cunningharn J., Danese M., Olson K. i wsp.: Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiova$cular disease, fracture and health-related ąuality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2005, 68: 1793-1800.

15.    Lopez I., Aguilera-Tejero E., Mendoza F.J. i wsp.: Calcimimetic R-563 Decreases Extraosseous Calcifications in Uremic Rats Treated with Calcitriol. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17: 795-304.

16.    Chertow G.M., Pupirn L.B., BłockG.A. i wsp.: Evaluation of cinacalcet therapy to lower cardiova$cular events (EVOLVE): rationale and design overview. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 2: 893-905.

Autor: Joanna Matuszkiewicz-Rowińska Data: 2009-02-22

Źródło: "TERAPIA" NR 11 (218), LISTOPAD 2003