Maśliński4983

W celach praktycznych, szczególnie planowanego skojarzonego leczenia, są sporządzane zestawienia szybkości wzrostu guzów u ludzi. Na rycinie 17.12 przedstawiono kinetykę wzrostu raka piersi. Trzeba jednak zaznaczyć, iż dane pomiarów szybkości wzrostu guzów nowotworowych litych u człowieka, przeprowadzanych przez różnych badaczy, różnią się dość znacznie między sobą. Wynika to przede wszystkim z bardzo istotnego, aczkolwiek wciąż słabo poznanego zjawiska, tj. heterogenności składu komórkowego utkania guza, występującej w nowotworach o identycznej budowie histologicznej.

— ETAPY PROGRESJI NOWOTWORU —— NEOANGIOGENEZA

Progresja nowotworu niemal zawsze zależy od wzrostu nowych, „własnych” naczyń guza. Aby doszło do nowotworzenia naczyń, konieczne jest powstanie takiego zaburzenia w ekspresji czynników hamujących i stymulujących system naczyniowy (ang. angiogenic imbalance), w którym uzyskałyby przewagę czynniki stymulujące angiogenezę. Wymaga to bądź bezwzględnego wzrostu ekspresji stymulatorów angio-genezy, bądź obniżenia poziomu naturalnych jej inhibitorów (tab. 17.10).

Z morfologicznego punktu widzenia proces angiogenezy polega na tzw. pączkowaniu, tj. formowaniu się kolumn („pączków”) komórek śródbłonka, których wydłużanie się odbywa się w kierunku źródła stymulacji (np. guzka nowotworowego) i ostatecznie prowadzi do powstania zamkniętych pętli naczyniowych. Proces zachodzi wieloetapowo. Najpierw w obrębie macierzystego naczynia (ang. mother vesset) następuje rozluźnienie więzi komórek śródbłonka ze wspierającą go warstwą kapilarnych pericytów i degradacji błony podstawnej. Następnie z „naczynia matki” wypełzają tzw. komórki końcówkowe (ang. tip cells), których wypustki (filopodia) mają zdolność rozpoznawania czynników angiogennych. Za nimi posuwają się szeregi pączkujących komórek śródbłonka.

Tworzenie się nowotworowego mikro krążenia może również zachodzić z udziałem krążących prekursorowych komórek śródbłonka (ang. endothelial progenitor cells).

Obok procesów, w których aktywną rolę odgrywają komórki śródbłonka lub ich prekursory, naczynia krwionośne mogą również powstawać z aktywniejszym udziałem komórek nowotworowych. Przykładem może być proces „naczyniowej mi-mikiy” (obserwowany m.in. w czerniaku), w przebiegu której komórki nowotworowe mogą nabywać cech typowych dla komórek śródbłonka i tworzyć kanały krwionośne połączone z właściwym krwiobiegiem.

Tabela 17.10. Czynniki pobudzające i hamujące procesy angiogenezy

Czynniki proangiogenne	Inhibitory angiogenezy
peptydowe czynniki wzrostu: VEGF, a/b FGF, HGF, PDEGF, TGF a. p, TNF-o wybrane fosfolipidy (fosforan sfingozyny) wybrane białka (fibryna/włóknik) interleukina 8 inne	trombospodyna 1 (TSP-1), trombospodyna 2 (TSP-2) czynnik płytkowy 4 (PF4) czynnik komórek pigmentowych (PEDF) endostatyna, angiostatyna TIMP (ang. tissue inhibitor of metaUoproteinase)

s**³*³ Tabela 17.11. Onkogeny o działaniu angiogennym (wg Raka, 2003, 2006)

H-RAS	HER-2/NEU	ODC	PML-RARa
kras	EGFR	V-P3k	RhoC
y-SRC	BCL-2	PTTG1	HHys
cmyb	Pyt	E2A-Pbxl	NOXl
S-MYC	C-FOS	V-ABL	E1F-4E
C-MYC	TRKB	BCR-ABL	MDM2
		y-sis	HPyió

Do 1989 r. uważano, że przyczyna zmian w ekspresji czynników pro- i antyan-giogennych w przebiegu choroby nowotworowej ma naturę mikrośrodowiskową i wynika z „reaktywnej” zmiany w ekspresji genów kodujących czynniki angiogenne wywołanej procesami zapalnymi, czynnikami wzrostowymi oraz niedotlenieniem, czego dowodem jest zjawisko indukowania ekspresji VEGF-a - jednego z najbardziej znaczących stymulatorów angiogenezy - w warunkach niedotlenienia. W 1989 r. po raz pierwszy wykazano (Rastinejad i wsp.), co potwierdziły liczne prace w latach następnych, że w różnych rodzajach komórek stransforowanych utrata wybranych genów supresorowych (a więc zmiany genetyczne, a nie mikrośrodowisko) powoduje powstanie trwałego fenotypu proangjogennego, który charakteryzuje się obniżeniem ekspresji endogennego inhibitora angiogenezy TSP-1. Dowodem na to mogą być badania poziomu TSP-1 w fibroblastach wyizolowanych od chorych z zespołem U-Fraumeni, w których wykazano, że utrata P53 jest ściśle sprzężona z dramatycznym obniżeniem poziomu ekspresji TSP-1 i nabyciem właściwości angiogennych przez te komórki (Dameron i wsp., 1994). Dowodzą tego również badania przeprowadzone przez Raka i i wsp. (w latach 1995,1996,1997), którzy zauważyli, że wprowadzenie onkogenu RAS do „immortalizowanych”, ale niezdolnych do nowotworzenia i wzbudzania angiogenezy komórek nabłonka jelitowego (IAC-18), powoduje radykalną zmianę ich właściwości i fenotypu. Z czasem badania prowadzone w różnych laboratoriach doprowadziły do identyfikacji ponad 20 różnych onkogenów zdolnych do stymulacji procesów angiogennych (tab. 17.11).

Oprócz stymulowania angiogenezy komórki nowotworowe aktywują również procesy wykrzepiania. Pod wpływem wydzielania VEGF przez komórki nowotworowe, komórki śródbłonka mogą nabywać właściwości prokoagulacyjnych, np. w wyniku ekspresji czynnika tkankowego (TF) na ich powierzchni. Czynnik ten występuje również na powierzchni komórek nowotworowych. Połączenie czynnika tkankowego (TF) z jego naturalnym ligandem, obecnym we krwi, czynnikiem krzepnięcia VII (FVII) uaktywnia go, co prowadzi do kaskadowej aktywacji innych czynników krzepnięcia.

W związku z ekspresją TF przez komórki nowotworowe i komórki śródbłonka, a także komórki odczynu zapalnego, chorzy na nowotwory są narażeni na zwiększoną zapadalność na zakrzepicę żył głębokich (DVT), zespół rozsianego wykrzepiania śród-naczyniowcgo (DIC) i inne koagulopatie, określane jako zespół Trousseau (ang. cancer coagubpathy) (zob. podrozdz. „Oddziaływanie nowotworu na organizm gospodarza”).

—— PRZERZUTY NOWOTWOROWE

Zdolność nowotworu do przerzutowania stanowi największe zagrożenie dla chorego i jest nadal poważnym problem w onkologii. Ostatnie badania patofizjolo-

941