06.04.2005 - Wykład 7

TEMAT: Cykl komórkowy.

Rys historyczny:

• 1873 - Majzel opisał podział jądra

• 1884 - Stasburger wprowadził pojęcia: profaza, metafaza, anafaza

• 1878 - Flemming wprowadza nazwę: mitoza

• 1888 - Waldeyer odnajduje chromosomy

• 1953 - wprowadzona została nazwa : cykl komórkowy

• 1971 - Yoshimo i Smith opisują MPF

• 2001 - Nagroda Nobla za badania nad kinazami i cyklinami

Na cykl komórkowy składają się następujące fazy:

Faza G₁

• 6-12 h, jest to przerwa między początkiem syntezy DNA a końcem mitozy

• następuje synteza RNA, enzymów, białek, węglowodanów, tłuszczów charakterystycznych dla danej komórki

• przewaga reakcji anabolicznych oraz ogólne pobudzenie komórki: ruchliwość, endocytoza, wrażliwość na bodźce zewnętrzne

• synteza cyklin: A, C, D, E

• w tej fazie można zatrzymać cykl komórkowy poprzez środki farmakologiczne hamujące biosyntezę endogennych zasad purynowych i pirymidynowych

Faza S

• 6-8 h, to faza syntezy DNA (2n wzrasta do 4n)

• chromatyna staję się zbitą masą

• następuje tutaj synteza histonów i innych białek

Faza G₂

• między zakończeniem syntezy DNA a rozpoczęciem mitozy, zazwyczaj 3-4 h

• synteza białek wrzeciona podziałowego - tubulin oraz cykliny B

• także nadprodukcja składników do odtwarzania błony komórkowej

• na jej końcu następuje kondensacja chromosomów

Faza G₀

• to stan spoczynkowy komórki, komórki funkcjonują ale nie dzielą się

• komórki mogą w nią wejść z fazy G₁ lub G₂, po czym mogą z niej wyjść i zakończyć podział

• decyzja o wejściu w tą fazę jest zazwyczaj nieodwracalną w warunkach fizjologicznych

Faza M

• trwa około 1h, może to być mitoza bądź mejoza

• obejmuje kariokinezę i cytokinezę

W czasie trwania cyklu komórkowego występują dwa punkty restrykcyjne: przed S i przed M.

Regulacja cyklu:

• następuje przez białka i kompleksy białkowe

• geny cyklu, których produkty białkowe pobudzają cykl to protoonkogeny, a te których produkty białkowe hamują cykl nazywamy genami supresorowymi

• produkty białkowe protoonkogenów to kinazy zależne od cyklin (cdk) lub fosfatazy lub cykliny

• regulacja cyklu odbywa się przez kaskadowe reakcje fosforylacji i defosforylacji białek

Punkt kontrolny G₁/S

• gen kodujący białko p53 chroni komórkę przed przemianą w komórkę rakową

• uszkodzenia DNA prowadzi do pobudzenia kilku kinaz, które potrafią przyłączyć grupy fosforanowe do p53, które jako czynnik transkrypcyjnyy uruchamia odczytywanie innych genów regulujących np. p21

• białko p21 odpowiada za zatrzymanie cyklu komórkowego na granicy faz G₁/S

Punkt kontrolny replikacji DNA

• w czasie fazy S

• po rozpoznaniu mutacji w DNA i następuje zatrzymanie cyklu

Punkt kontrolny G₂/M

• istotny jest tutaj heterodimer MPF indukujący mitozę: cdk 1 - cyklina B

• defosforylacja pre-MPF w aktywny MPF powoduja zatrzymanie cyklu komórkowego

Punkty kontrolne w mitozie

• profaza/metafaza, anafaza/telofaza, wrzeciono kariokinetycznego, metafaza/anafaza

Cykliny:

• mitotyczne :A i B

• cykliny G₁: aktywne w fazie G₁ i G₁/S, są to cykliny C,D,E, przy końcu c-terminalnym zawierają rejon PEST rozpoznawany prez enzymy odpowiedzialne za ubikwitynizację

• stanowią druga jednostkę heterodimeru MPF

Kinazy

• cdk - zależne od cyklin, przenoszą grupy fosforanowe na różne białka

• to podstawowy składnik MPF

• cdk 1 - cyklina A,B - S, G₂/M

• cdk 2 - cyklina A,E,D3,D1 - S, G₁/S. G₁

• cdk 3 - cyklina ? - G₁ (?)

• cdk 4 - cyklina D1 - G₁

• cdk 5 - cykliny D - G₁

• cdk 6 - cyklina D1 - G₁

• cdk 7 - cykliny H - ?

Inhibitory cyklu komórkowego : INK4 - p15, p16, p18, p19

CIP/KIP - p21, p27, p57, KIP1, KIP2

Cykl komórkowy i apoptoza są ściśle związane z rakiem. Nadmierna proliferacja prowadzi do nowotworów. Apoptoza eliminuje komórki rakowe

3