4. Receptory limfocytów T wiążące antygen

- określane jako receptory limfocytów T (TCR)

- obok immunoglobulin jedyne cząsteczki zdolne do swoistego wiązania antygenów

- immunoglobuliny wiążą dowolne antygeny, receptory LimT wiążą i odpowiadają na antygeny peptydowe powstałe z białek pociętych przez enzymy hydrolityczne na małe cząsteczki i połączone z cz.MHC w błonie komórki prezentującej antygen

- powinowactwo TCR do wolnych antygenów jest znacznie mniejsze

- w przeciwieństwie do LimB, które wytwarzają immunoglobuliny zarówno w formie związanej z ich błoną komórkową jak i w formie wolnych cząsteczek, LimT w zasadzie nie uwalniają swoich receptorów

- LimT mogą również rozpoznawać i odpowiadać na antygeny lipidowe i glikolipidowe prezentowane im w połączeniu z cz.CD1, a niektóre LimTγδ rozpoznają również inne związki (tak zwane fosfoantygeny) bez udziału cz.MHC

Budowa receptorów LimT wiążących antygen

- TCR jest zbudowany z dwóch łańcuchów a każdy łańcuch ma podobnie jak przeciwciało część stałą i zmienną oraz jest związany z komórką poprzez krótki odcinek śródbłonowy i wewnątrzkomórkowy

- gdyby nie to połączenie przypominałyby one łańcuchy lekkie immunoglobulin

- dwa główne rodzaje TCR: receptory składające się z łańcuchów α i β (90%) oraz receptory składające się z łańcuchów γ i δ (1-10%)

- w częściach zmiennych łańcuchów TCR można wyróżnić trzy regiony hiperzmienne, czyli regiony determinujące dopasowanie (CDR)

- w kontakcie z antygenem prezentowanym przez cz.MHC największe znaczenie mają regiony CDR3 łańcuchów α i β, w których występuje największa zmienność, regiony CDR1 i CDR2 wydają się odgrywać mniejszą rolę

- zmiana pojedynczego aminokwasu w wiązanym i prezentowanym przez cz.MHC antygenie może powodować, że LimT nie będzie na niego odpowiadał

- zmieniony antygen może się nawet stać antagonistą i może przekazywać sygnał hamujący odpowiedź LimT na zmieniony, a także pierwotny niezmieniony antygen, antygeny takie nazywamy zmienionymi ligandami peptydowymi (APL)

- można również stworzyć APL, który efektywniej pobudza odpowiedź immunologiczną - superagonista

- zarówno receptory αβ jak i γδ łączą się w błonie LimT z kompleksem CD3 (łańcuchy sparowane δε, ζζ i γε)

- łańcuchy kompleksu CD3 pośredniczą w przekazywaniu sygnału aktywującego komórkę z receptora LimT, który związał antygen do wnętrza komórki

- kompleks TCR-CD3 pozostaje w błonie komórkowej w kontakcie z cząsteczkami CD2, CD5 i CD4 lub CD8

- LimT przyłącza swoje TCR po kolei do kompleksu cz.MHC-antygen, tak jakby się obracał i do jednego antygenu może przyłączać i sumować pobudzenia z kilku receptorów TCR

- równoczesne otrzymanie sygnału kostymulującego przez wiązanie cz.CD80/CD86 obecnych na komórce prezentujące antygen z cz.CD28 na limfocycie może znacznie obniżyć próg aktywacji LimT

Geny dla receptorów LimT wiążących antygen

- geny kodujące łańcuchy TCR znajdują się na 7 i 14 chromosomie

- części zmienne tych łańcuchów kodowane są przez segmenty genowe V i J (łańcuchy α i γ) i przez segmenty genowe V, D, J (łańcuchy β i δ)

- niektóre segmenty V są polimorficzne, występują w różnych odmianach allelicznych w populacji

- zasada wyłączenia allelicznego obowiązująca przy ekspresji genów immunoglobulinowych nie jest tak bezwzględna w stosunku do genów dla łańcuchów TCR

- w LimT mogą ulegać ekspresji geny dla łańcucha α leżące w obydwu chromosomach i w pewnym odsetku przypadków LimT ma TCRαβ z dwoma różnymi łańcuchami α (szczególnie LimTreg)

- można też spotkać LimT z dwoma różnymi TCRγδ różniących się łańcuchem γ lub δ

- rekombinacja genów TCR i synteza kodowanych przez nie receptorów zachodzi głównie prawie wyłącznie w grasicy, ale rekombinacja dla łańcucha γ zaczyna się już w prekursorach tymocytów w wątrobie płodowej (w niewielkim odsetku przypadków rekombinacja genów i synteza receptorów, głównie TCRγδ może się odbyć poza grasicą, prawdopodobnie w GALT)

- jako pierwsze pojawiają się na dojrzewających LimT receptory TCR zbudowane z łańcucha β i niezmiennego, zastępczego łańcucha α (pre-Tα), który składa się tylko z jednej domeny Ig-podobnej, w odróżnieniu od łańcuchów α i β składających się z dwóch domen

- w ten sposób powstaje pierwotny receptor LimT (pre-TCR), połączony z kompleksem CD3 i analogiczny do pojawiającego się w dojrzewających limfocytach pre-B pierwotnego receptora LimB

- pre-TCR przekazuje sygnał do zakończenia rekombinacji genu dla TCRβ i jednocześnie stymuluje proliferację i dalsze dojrzewanie prekursorów LimT (sama obecność w błonie pre-TCR wystarcza do przekazania sygnału, ligand niepotrzebny)

Źródła różnorodności receptorów LimT wiążących antygen

- rekombinacja genów dla receptorów LimT wiążących antygen (geny TCR) zachodzi podobnie jak w przypadku rekombinacji genów immunoglobulinowych, w obydwu przypadkach istnieją identyczne sekwencje sygnałowe i identyczne lub bardzo podobne rekombinazy

- proces rekombinacji genów TCR zachodzi najczęściej przez wypętlenie i delecję

- inwersja lub niesymetryczna wymiana chromatyd siostrzanych zachodzą rzadziej

- rekombinacja i ekspresja genów γδ zachodzi wcześniej niż genów αβ i obydwa te procesy dokonują się w różnych subpopulacjach LimT

- podczas rekombinacji genów dla łańcucha β najpierw dochodzi do połączenia genu D z genem J a potem dopiero z jednym z genów V

- choć liczba wariantów genów kodujących receptory LimT jest znacznie mniejsza niż genów immunoglobulinowych, to liczba różnych wariantów tych receptorów jest znacznie większa!

- powodem tego jest przede wszystkim wybitna zmienność na złączach

- regiony N tworzą się podczas powstawania genów dla wszystkich łańcuchów TCR, a w przypadku łańcucha δ mogą się utworzyć nawet w 4 miejscach!

- w wypadku łańcuchów β i δ jest możliwe również wykorzystanie segmentów D we wszystkich trzech ramkach odczytu

- dojrzewając w grasicy LimT, który z dużym powinowactwem rozpoznaje własny antygen organizmu ulega eliminacji (selekcja negatywna) albo ponownie dochodzi w nim do rekombinacji genów TCR - szansa przeżycia przez utratę powinowactwa do autoantygenu - proces analogiczny do zachodzącego w LimB - redagowanie receptora (poprzez wypętlenie i wycięcie wcześniej połączonych segmentów genów V i J oraz ponownego ich połączenia

- w genach TCR nie obserwuje się natomiast wybitnie podwyższonej częstości mutacji somatycznych jak to zachodzi w przypadku genów Ig - zabazpieczenie przed powstaniem LimT autoreaktywnych

---