85780 skanuj0030 (41)

14.5. Związki przedwbakteryjne zaburzające syntezę ściany komórkowej

Otrzymano wiele analogów kwasu klawulanowego, a czynnikami niezbędnymi dla aktywności wobec p-laktamaz są:

•    Pierścień |3-laktamu.

•    Podwójne wiązanie.

•    Izomer Z (izomer E wykazuje mniejszą aktywność, ale nie jest ona wykluczona).

•    Brak podstawnika w położeniu C-6.

•    (K)-stereochemia w pozycji 2 i 5.

•    Kwasowa grupa karboksylowa.

Możliwości zmian są więc ściśle ograniczone do grupy hydroksylowej w położeniu 9. Małe grupy hydrofllowe wydają się być idealne, co sugeruje, że pierwotna grupa hydroksylowa bierze udział w wiązaniu wodorowym w aktywnym miejscu p-laktamazy.

Kwas klawulanowy jest nieodwracalnym inhibitorem i można go zaliczyć do samobójczych substratów (patrz rozdz. 4). Lek dopasowuje się do aktywnego miejsca (J-laktamazy, po czym układ (3-laktamu otwiera się przez resztę seryny, tak samo jak penicylina. Produkt przejściowy, którym jest zacytowany enzym, reaguje następnie z inną nukleofilową grupą enzymu (być może z NH2), wiążąc nieodwracalnie lek z enzymem (rys. 14.56). Mechanizm ten wymaga na różnych etapach utraty lub przyjęcia protonu, a obecny w aktywnym miejscu aminokwas, np. histydyna, jest w stanie pełnić funkcję donora lub akceptora protonu (porównaj z mechanizmem działania acetylocholinoesterazy opisanym w rozdz. 15).

Tienamycyna (Merck, 1976)

Tienamycyna (rys. 14.57) została wyizolowana ze Streptomyces cattleya. Działa silnie i wykazuje niezwykle szeroki zakres działania przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym (łącznie z pałeczkami ropy błękitnej). Jest też

Brak acyloaminowego łańcucha bocznego Sterec f¹    • ***■    - \ niż w

Stereochemia odwrotna niż w penicylinach

OH /

Odgrywa rolę w odporności * na P-Laktamazę

S

coO

Y

Rdzeń karbapenamu

©

,nh₃

Podwójne wiązanie

■>. powodujące wysokie naprężanie i wrost reaktywności laktamu