CCF20090327011

754 E. BUDZISZ

Z grupy indolowych alkaloidów barwinka różowatego lecznicze zastosowanie w leczeniu czerniaka złośliwego znalazły (Rys. 12) winkrystyna (25), winblastyna (26), winorelbina (27), winflunina (28), półsyntetyczna pochodna winorelbiny oraz windezyna (29). Alkaloidy te należą do alkaloidów dimerycznych, zawierających w cząsteczce po 2 układy indolowe. Są one zasadami tworzącymi z kwasami trwałe sole. Występują między nimi nieznaczne różnice w budowie chemicznej i dotyczą podstawników przy jednym z azotów indolowych [75]. Winkrystyna posiada, jako podstawnik, grupę aldehydową, winblastyna metylową, a windezyna jest półsynte-tyczną pochodną winblastyny [76], Niewielkie zmiany strukturalne w tych związkach prowadzą do utraty aktywności.

754 E. BUDZISZ

on

25    26

Rysunek 12. Struktury chemicznne alkaloidów barwinka różowatego: winkrystyna (25), winblastyna (26), winorelbina (27), winflunina (28), windezyna (29)

Alkaloidy barwinka są najczęściej stosowane w terapiach wielolekowych, na przykład łączy się windezynę zcisplatyną[76, 77], a także winblastynę z cisplatyną I dnknrbazyną [78].

Winkrystyna i winblastyna sąalkaloidami wyizolowanymi z Cathanathns ro-■vi'H,v, Winkrystyna podawana jest dożylnie w dawkach 1-2 mg/m² pc. raz w tygodniu 174, 75]. Po podaniu dożylnym bardzo szybko przenika do tkanek, a częściowo luk że do OUN [75]. Głównym działaniem niepożądanym winkrystyny jest znaczna neurotoksyczność, wyrażającasię obwodowąneuropatią, zaburzeniami czucia, osłabieniem siły mięśniowej oraz zanikiem odruchów. Objawy uszkodzenia szpiku kostnego lub przewodu pokarmowego występują rzadziej [55, 74].

Winblastynę podaje się dożylnie w dawkach 5-10 mg/m² pc. co 2-4 tygodnie. (llówne objawy niepożądane, występujące w czasie leczenia winblastyną, to objawy uszkodzenia szpiku, a więc leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Ponadto występują objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Objawy neurologiczne występują rzadziej niż w przypadku winkrystyny |55,74],

W chemioterapii skojarzonej stosuje się m.in., trójlekowy tryb leczenia obejmujący cisplatynę, winblastynę i dakarbazynę (CVD). Kombinacja tych trzech leków opiera się na ich niezależnej aktywności i braku oporności krzyżowej między nimi. Jednak przy stosowaniu tego schematu leczenia zaobserwowano ostrą toksyczność, obejmującą nudności, wymioty, biegunkę, częściową utratę włosów, a także silną anemię wymagającą transfuzji krwi [78].

Winorelbina to półsyntetyczna pochodna winblastyny o działaniu cytostatycznym. l ak jak inne alkaloidy Vince, należy do leków fazowo-specyficznych (faza M). Wiąże się z tubuliną i powoduje zahamowanie mitozy, co doprowadza do śmierci komórki. Zaletą tego specyfiku jest możliwość podawania doustnego. Wprowadzenie do cząsteczki winorelbiny dwóch atomów fluoru spowodowało powstanie nowego pólsyntetycznego alkaloidu: winfluniny, która wykazała silniejsze działanie prze-ciwnowotworowe niż związek macierzysty i umiarkowaną toksyczność.

Windezyna, tak jak pozostałe alkaloidy barwinka, podawana jest dożylnie 1 4 mg/m² pc. co 1-2 tygodnie [75], W porównaniu z alkaloidami naturalnymi wykazuje mniej działań niepożądanych. Najgroźniejszym działaniem niepożądanym tej grupy leków jest działanie neurotoksyczne. Uważa się, iż może być ono związane / dużą zawartością tubuliny w komórkach nerwowych. Nasilenie się objawów neu-mloksyczności stanowi bezwzględne wskazanie do przerwania terapii alkaloidami barwinka.

PODSUMOWANIE

W podsumowaniu niniejszego artykułu należy podkreślić, że mimo upływu lat i rozwoju wiedzy na temat mechanizmów powstawania chorób nowotworowych, (limie mało wiemy o sposobach skutecznego ich leczenia. Wiele leków stosowa-