DSC
08 (11)

162    7. Kwas foliowy

lizowanej przez syntazę tymidylanową, w wyniku czego dUMP nie jest przekształcany w dTMP, który - jak się przypuszcza - podlega dalszej fosforylacji z wytworzeniem dTTP i jest włączany do DNA. A zatem niedobór kwasu foliowego powoduje z jednej strony spowolnienie syntezy DNA, z drugiej zaś - nie spotykaną w normalnych warunkach inkorporację do łańcucha DNA uracylu zamiast tyminy. Zauważono też, że zdolność komórek do podziału w przypadku obniżonego poziomu kwasu foliowego zależy od stężenia tej witaminy wewnątrz komórki. Można sądzić, że wewnątrzkomórkowe stężenie kwasu foliowego jest dobrym wskaźnikiem zdolności komórek do replikacji, a pula poliglutaminianowych pochodnych kwasu foliowego wewnątrz komórki jest ściśle związana ze wzrostem, syntezą DNA i morfologicznymi anomaliami, szczególnie w warunkach niedoboru kwasu foliowego.

Stosunkowo duże dawki kwasu foliowego (np. 100 mg dziennie w ciągu 10 dni) były wykorzystywane do leczenia biegunki tropikalnej, ale nie odnotowano przy tym zauważalnych objawów toksycznego działania. W innych badaniach stwierdzono, że 15 mg kwasu foliowego dziennie, podawane w ciągu miesiąca, powodowało wystąpienie u pacjentów bezsenności, rozdrażnienia i zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego.

Niekorzystne działanie bardzo dużych dawek kwasu foliowego (25 mg/kg masy ciała) obserwowano u zwierząt doświadczalnych. Działanie to objawiało się w zaburzeniach funkcji nerek i układu nerwowego.

7.10. Zależność aktywności biologicznej od budowy — pochodne, analogi i antywitaminy

Sulfonamidy, powszechnie stosowane jako leki przeciwbakteryjne, są inhibitorami syntezy kwasu 7,8-dihydropteroinowego i ta ich właściwość leży u podstaw ich antybiotycznej aktywności, a co za tym idzie — ich bakterio-statycznego działania w odniesieniu do patogennych mikroorganizmów. Strukturalne podobieństwo sulfonamidów i kwasu 4-aminobenzoesowego jest wprost uderzające. Można zakładać, że np. sulfanilamid (najprostszy spośród wszystkich sulfonamidów) działa z jednej strony jako kompetycyjny inhibitor syntazy dihydropterynianowej, z drugiej zaś — może być wbudowywany do cząsteczki dihydropterynianu, tworząc nieaktywne substraty dla wymienionego wyżej enzymu.

A zatem sulfonamidy są antagonistami kwasu 4-aminobenzoesowego, który jest niezbędny do syntezy kwasu foliowego, zachodzącej w komórkach mikroorganizmów, w tym również patogennych.

Do chwili obecnej otrzymano cały szereg potencjalnych inhibitorów metabolizmu folianów. Niektóre z nich mają wielkie znaczenie w chemoterapii

otworów oraz w leczeniu infekcji bakteryjnych i pierwotniakowych. Spo-„^ważniejszych antyfolianów wymienić należy: aminopterynę, ameto-^ytię. ^zwan3 ^tez metotreksatem (lek przeciwrakowy), trimetoprim (lek r^i^bakteryjny), pirymetaminę (lek przeciwmalaryczny), pochodne chi-

Loliny-    .    111 I

ifeiotreksal jest z wielkim powodzeniem stosowany w praktyce klinicznej . 1958 r. w leczeniu określonych rodzajów raka, a w szczególności w leczeniu . j_aCzki (leukemii), przy czym może być wykorzystywany indywidualnie lub połączeniu z innymi inhibitorami syntezy DNA. frimeloprim i pirymetamina działają jako inhibitory dehydrogenazy tet-hydrofolianowej; ten pierwszy w odniesieniu do bakterii, a ta druga _v odniesieniu do pierwotniaków (m.in. sporowców, wywołujących malarię). Trimetoprim w połączeniu z sulfonamidami jest bardzo efektywny w leczeniu opalenia oskrzeli, zakażeń przewodu pokarmowego, nerek i pęcherza moczonego. Dzieje się tak na skutek wzajemnego synergistycznego działania tych związków.

Aminopteryna była pierwszym antagonistą kwasu foliowego zastosowanym _# 1948 r. do leczenia białaczki. W późniejszym okresie została zastąpiona bardziej efektywnym metotreksatem. Trzeba jednak podkreślić, że stosowanie dużych dawek tego preparatu wymaga jednoczesnego podawania odpowiednio dużych dawek 5-formylo-tetrahydrofolianu.