fakultet 47

NOWE LEK.1 NA BAZIE CISPLATYNY 535

i ds-[Pt(NH₃)₂(H₂0)0H]⁺, zdolne do reakcji z różnorodnymi nukleofilami wewnątrzkomórkowymi (DNA, RN A, białka) [3].

Dodatnio naładowane kompleksy platyny są elektrostatycznie przyciągane przez mającą zewnętrzny ładunek ujemny nić DNA [10]. Głównym receptorem komórkowym leku jest DNA i to właśnie reakcja z jądrowym DNA warunkuje efekt terapeutyczny leku. Transferowi kompleksu do DNA sprzyjają reakcje z donorami siarkowymi metioniny oraz, być może, utlenioną formą glutationu [6], którego stężenie w cytoplazmie jest rzędu 0,5-10 mM [11]. Tego typu reakcje platyny z DNA, przebiegające z tworzeniem struktur pośrednich, mogą mieć znaczenie biologiczne dla komórek o wysokim stężeniu jonów chlorkowych (w komórkach wątroby [Cl~] = 150 mM), gdzie platyna-cja DNA przez akwakompleksy jest mniej prawdopodobna [12].

Pierwszy etap reakcji form aktywnych leku z DNA polega na tworzeniu kowalencyjnego wiązania z atomami azotu guaniny, adeniny oraz cytozyny. Wykazano, że reakcją najbardziej uprzywilejowaną jest reakcja z atomem N-7 guaniny (rys. 4). Dalsze reakcje mogą przebiegać w różnych kierunkach, prowadząc do powstania chelatów z atomami azotu N-6 i N-7 lub N-6 i N-l adeniny oraz N-4 i N-3 cytozyny, a także N-7 i 0-6 guaniny [4],

ADENINA

O

H

CYTOZYNA

Rys. 4. Zasady azotowe DNA tworzące związki koordynacyjne z cisplatyną

Utworzenie wymienionych chelatów jest równoznaczne z powstaniem dodatkowych wewnątrzniciowych lub międzyniciowych wiązań w DNA (rys. 5). Sieciowanie wewnątrzniciowe (ang. intrastrand cross-linking) stanowi powyżej 60% wszystkich produktów koordynacji cisplatyny do DNA. Wysunięto hipotezę, że ten typ sieciowania (l,2-d(GpG) lub l,2-d(ApG)) determinuje efekt terapeutyczny, co potwierdzają badania komórek nowotworowych pobranych od pacjentów leczonych cisplatyną. Badania te wykazały bowiem obecność tych wewnątrzniciowych struktur w komórkach oraz wykazywały dobrą korelację między liczbą tych struktur a efektem leczniczym [3].

W badaniach in vitro stwierdzono natomiast zależność między wielkością efektu cytotoksycznego a reakcjami tworzenia wiązań międzyniciowych, które stanowią nie więcej niż kilka procent w porównaniu do wszystkich wiązań między DNA a związkami platyny [4]. Mimo że wiązań tych jest stosunkowo niewiele, eliminacja tak uszkodzonego materiału genetycznego zachodzi bar-