28608

-    opsonizacja antygenow/komórek przez autoprzeciwciała - ułatwiona fagocytoza. zabicie z udziałem dopełniacza, np. niszczenie krwinek w niedokrwistości autoimmunohemolitycznej (przeciwciała anty-Rh) i płytek w małopłytkowości na tle autoimrmnizacyjnym (przeciwciała przeciw glikoproteinom płytkowym)

-    związanie autoprzeciwciała z antygenami błony podstawnej - aktywacji dopełniacza, przyciąganie neutrofili i makrofagów, co prowadzi do niszczenia tkanki, np. zespół Goodpasture'a (przeciwciała przeciwko łańcuchowi u3 kolagenu typu IV w błonach podstawnych pęcherzyków płucnych i klębuszków nerkowych)

-    związanie się autoprzeciwciał z receptorami - przeciwciała mogą blokować lii) stymulować dany receptor, np. w chorobie Gravesa (autoprzeciwciała przeciwko receptorowi TSHR naśladują zarówno strukturalnie jak i funkcjonalnie TSH - stymulują gruczoł tarczowy do wydzielania zwiększonej ilości TSH. nadczynność), lub miastenii (przeciwciała przeciw podjednostkom receptora dla acetylocholiny w płytce motorycznej nie tylko blokują receptor, ale również prowadzą do zniszczenia płytki)

Choroby kompleksów Immunologicznych

-    obumieranie komórek organizmu - uwalnianie antygenów komórkowych które są rozpoznawane przez autoprzeciwciała naturalne klasy IgM. które niezwykle efektywnie aktywują dopełniacz

-    powstałe kompleksy są wiązane przez receptory CR1, transportowane do wątroby, śledziony i tam eliminowane przez makrofagi

-    jeśli mechanizm usiwvama kompleksów zawiedzie, wówczas może dojść do ich odkładania w tkankach (w toczniu układowym rumieniowatym kompleksy takie odkładają się w skórze i narządach wewnętrznych)

-    zauważono ze u wielu chorych występiąe genetyczny defekt pewnych składowych dopełniacza prowadzący do zaburzonego oczyszczania krwi z kompleksów immunologicznych

-    poprzez inicjowanie procesu zapalnego prowadzi to do niszczenia tkanek, uwalniania nowych autoantygenów - błędne koło

-    o ile autoprzeciwciała natiralne. w warunkach zdrowia wiążące antygeny jądrowe i usuwające je z krwioobiegu są klasy IgM o tyle w toczniu przeciwciała patologiczne są klasy IgG o dużym powinowactwie do antygenu

-    co ciekawe aktywacja limB poprzez TLR może prowadzić do przełączenia klas i wytwarzania patogennych przeciwciał IgG Mechanizmy zapewniające tolerancję na własne antygeny

Indukcja tolerancji centralnej

-    pierwszy i najbardziej radykalny etap eliminacji limT autoreaktywnych następuje podczas ich dojrzewania w grasicy

-    w procesie apoptozy giną wówczas limT. które mają zdolność wiązania się z dużym powinowactwem z autoantygenami prezentowanymi przez autogeniczne cz.MHC

-    przezywają te. które mają średnie lii) małe powinowactwo, te wydostają się na obwód

-    limfocyty z dużym powinowactwem do własnych peptydów oprócz apoptozy mogą również przechodzić w drogę różnicowania alternatywnego w limfocyty Treg CD4+CD25+ mające zdolność indukowania tolerancji obwodowej

-    warunkiem zajścia delecji limfocytów jest ekspresja danego autoantygenu w grasicy

• brak ekspresji danego epitopu w grasicy liatwia wydostanie się na obwód limfocytów T o dużym powinowactwie do tego autoantygenu

-    obecność komórek autoreaktywnych we krwi obwodowej może przełamać autotolerancję jeśli zawiodą mechanizmy tolerancji obwodowej

-    również ekspresja różnych izofórm danego autoantygenu w grasicy i na obwodzie może doprowadzić do wydostania się limfocytów autoreaktywnych na obwód

-    dojrzewające w szpiku a utoreaktywne limfocyt B również Jegają delecji. chyba że w wyniku redagowania receptorów zmieniają swoistość swoich BCR

Tolerancja obwodowa

-    jej zadaniem jest niedopuszczenie do aktywacji autoreaktywnych limfocytów T. które wydostały się z centralnych narządów limfatycznych

-    delecja klonalna - bardziej podatne na delecję będą limfocyty o większym powinowactwie do kompleksu MHC-peptyd. szanse na przeżycie będą więc miały limfocyty o powinowactwie średnim lub małym, jeśli komórka dendrytyczna będzie miała antygen rozpoznawalny przez limT CD4+. to może ona zostać pobudzona i zdolna do aktywacji limT CD8+ i wywołania potencjalnej autoimmunizacji. Jeśli natomiast nie otrzyma takiej pomocy od limT CD4+ wówczas nie będzie zdolna do aktywacji limT CD8+ i dojdzie do ich delecji. rolę niespecyficznej pomocy mogą tez pełnić wytwarzane w trakcie procesu zapalnego cytokiny

-    ignorancja - sekwestracja antygenu - sekwestracja anatomiczna gdy autoantygen odgrodzony barierą anatomiczną od krwi. sekwestracja molekularna związana z istnieniem w autoantygenach epitopów bardziej i mniej immunogennych, bardziej immunogenne wykorzystywane do prezentacji limT w grasicy, prowadząc do ich eliminacji, przezywają natomiast limfocyty rozpoznające determinanty mniej immunogenne. gdy dostaną się do krwi i tkanki w której proces zapalny (duże stężenie cytokin. zwiększona ekspresja cz.MHC,

cz.kostymiitlących i proteaz) może dojść do „uwidocznienia" tak zwanych epitopów ukrytych i aktywacji limfocytów T zdolnych do ich rozpoznania - autoimmunizacja

-    anergia klonalna - aktywacja limfocytu T dziewiczego warunkowana przekazaniem dwóch sygnałów (przez receptor TCR i CZ.CD28) przez komórkę dendrytyczną. jeśli stymulowany tylko przez receptor TRC wejdzie w stan anergii - brak wytwarzania 11-2 i proliferacji w odpowiedzi na antygen, możliwa tez apoptoza

-    aktywna supresja (komórki regulatorowe) - Treg występujące naturalnie - zdolne do ingerencji na każdym etapie autoimmunizacji głównie poprzez kontakt międzykomórkowy, w węzłach chłonnych uniemożliwiają trwałe połączenie komórek dendrytycznych prezentujących autoantygen z limfocytami, w tkankach zapobiegają aktywacji limfocytów autoreaktywnych poprzez wpływ na interakcję z lokalnymi komórkami dendrytycznymi (indiiccja zmian fenotypowych) (aktywacja Treg antygenowo swoista, supresja juz nie - może być wywierana w stosunku d wielu antygenów). Trea indukowane - do podklasy należą limTrl. do których indukcji niezbędna jest 11-10. swój efekt supresorowy wywierają poprzez 11-10, TGF-p i 11-5, populacja Th3 - z prekursora Tri, też wytwarzają TGF-p, limfocyty te indukowane są w przewodzie pokarmowym w procesie tzw. tolerancji pokarmowej

Czynniki prowadzące do zniesienia autotolerancji

Czynniki endogenne

-    geny - obecność dodatkowych genów dla cz.MHC II lub brak genu dla jednej ze składowych dopełniacza predysponuje do wystąpienia różnorakich chorób autoimminizacyjnych

-    zaburzenia funkcji komórek regulatorowych - warunkiem ochrony przed autoimmunizacją jest istnienie równowagi między komórkami autoreaktywnymi a limfocytami regiiatorowymi utrzymującymi je w ryzach, zmniejszona aktywność, zmniejszona liczba we krwi i podwyższenie w tkankach zmienionych chorobowo (uniezależnienie limfocytów od Treg) limfocytów Treg koreluje z występowaniem cukrzycy I. reumatoidalnego zapalenia stwów i zapalenia jelit

-    zwiększone wytwarzanie cytokin (rola INF-a) - INF-a charakteryzuje się niezwykle pejotropowym działaniem, aktywującym układ odpornościowy, jego znacznie wyzsze stężenie wykryto w surowicy osób z wieloma chorobami autoimmunizacyjnymi

-    hormony płciowe - na reumatoidalne zapalenie stawów RZS, stwardnienie rozsiane, miastenię, toczeń układowy rumieniowaty SŁE. chorobę Gravesa, chorobę Hashimoto czy twardzinę układową chonąą w większości kobiety, pacjentki ciężarne, chore na stwardnienie rozsiane czy RZs zauważają niekiedy złagodzenie przebieg u choroby i jej nawrót po porodzie, badania wykazały, że żeńskie hormony płciowe: estrogeny i progesteron mogą w małych stężeniach (poza ciążą) nasilać wytwarzanie INF-y przez limfocyty promując odpowiedź