plik

��ODPORNO�" WRODZONA 12 Odporno[ to zdolno[ organizmu do obrony przed mikroorganizmami i paso|yta- mi, zapewniajca jego niewra|liwo[ (Bac. immunitas) na ich dziaBanie chorobow�rcze. Odr�|nia si odporno[ wrodzon oraz odporno[ nabyt. Zasadnicza r�|nica pole- ga na tym, |e odporno[ wrodzona, filogenetycznie starsza, dziaBa na zasadzie odr�|niania jedynie kom�rek obcych od wBasnych, natomiast odporno[ nabyta uwzgldnia indywi- dualne wBa[ciwo[ci obcej kom�rki. Dlatego odporno[ wrodzona nazywana jest tak|e nieswoist, a nabyta swoist. Ponadto odporno[ nabyt r�|ni od wrodzonej zdolno[ zapamitywania obcej kom�rki, a [ci[lej zwizanego z ni charakterystycznego zwizku chemicznego okre[lanego jako antygen, co objawia si znacznie silniejsz i szybsz re- akcj na powt�rne wtargnicie antygenu, czego nie obserwuje si w odporno[ci wrodzo- nej. Jak z tego wynika, odporno[: wrodzona i nabyta wykorzystuj r�|ne mechanizmy reagowania, kt�re jednak dziaBaj w tym samym kierunku niejako uzupeBniajc si. Odporno[ wrodzon zapewnia organizmowi istnienie: barier tkankowych i narz- dowych, zdolno[ci do fagocytozy, czynnik�w humoralnych, kom�rek cytotoksycznych oraz ukBadu dopeBniacza (tabela 12.1). 12.1. BARIERY TKANKOWE I NARZ" DOWE Bariery tkankowe i narzdowe stanowi zapor dla obcych organizm�w dziki szczel- no[ci nabBonk�w oraz mechanicznej odporno[ci ich pod[cieliska Bcznotkankowego , co ma szczeg�lne znaczenie w odniesieniu do sk�ry. Dodatkowymi czynnikami, kt�re wspo- magaj barierowe dziaBanie nabBonk�w jest obecno[ na ich powierzchni wydzielin, kt�- re dziaBaj bakteriostatycznie lub nawet bakteriob�jczo. W przypadku nask�rka jest to wydzielina gruczoB�w Bojowych, kt�ra z jednej strony przez sw�j lipidowy charakter za- pewnia szczelno[ nask�rka dla roztwor�w wodnych, a z drugiej dziki kwasom tBuszczo- wym powoduje niskie pH powierzchni sk�ry, co hamuje rozw�j bakterii np. gronkow- c�w. W utrzymaniu niskiego pH powierzchni sk�ry uczestniczy tak|e wydzielina gruczo- B�w potowych dziki obecno[ci w nich kwasu mlekowego. Kwas mlekowy jest tak|e istot- nym czynnikiem hamujcym rozw�j bakterii chorobotw�rczych w pochwie kobiety, a produkowany jest przez symbiotyczne paBeczki kwasu mlekowego. Niskie pH ma tak|e istotne znaczenie w niszczeniu bakterii zawartych w tre[ci pokarmowej znajdujcej si w |oBdku. Zapewnia je obecno[ kwasu solnego wydzielanego przez kom�rki okBadzi- nowe bBony [luzowej |oBdka. W dalszych odcinkach ukBadu pokarmowego du|e znacze- nie ma lizozym wydzielany przez kom�rki Panetha znajdujce si w dnie gruczoB�w jeli- towych. Lizozym to enzym hydrolityczny, kt�ry powoduje rozpuszczenie bBon bakteryj- Odporno[ wrodzona 155 Tabela 12.1. Zasadnicze skBadniki odporno[ci wrodzonej. SkBadniki Zaanga|owane kom�rki Mechanizm dziaBania bariery tkankowe kom�rki nabBonka szczelno[, oczyszczenie przez spBukiwanie i narzdowe przez wydzieliny gruczoB�w, niskie pH wy dzielin, lizozym zawarty w wydzielinach, rzski na powierzchni nabBonka fagocyty makrofagi i mikrofagi fagocytoza, zabijanie przy pomocy: anio (granulocyty n�w ponadtlenkowych, nadtlenku wodoru, obojtnochBonne) tlenu singletowego, rodnik�w hydroksylo wych, biaBka kationowego BPI, katepsyny G, defenzyn i lizozymu, trawienie przez enzymy lizosomalne czynniki humoralne: makrofagi, stymulowanie makrofag�w do fagocytozy, interferony �, � i � hepatocyty, aktywowanie kom�rek NK, aktywowanie interleukiny 1, 6, 8 kom�rki [r�dbBonka, makrofag�w do wydzielania monokin biaBka ostrej fazy, kom�rki NK czynnik martwiczy nowotwor�w (TNF) kom�rki kom�rki NK nieswoista reakcja cytotoksyczna z udzia cytotoksyczne Bem perforyn, granzym�w oraz NKCF granulocyty nieswoista reakcja cytotoksyczna z udzia kwasochBonne Bem biaBka zasadowego MBP oraz peroksydazy ukBad dopeBniacza produkcja skBadnik�w: uszkodzenie kom�rki przez kompleks ata aktywowany drog hepatocyty, makrofagi kujcy bBon MAC, powodujce jej alternatywn kom�rki [ledziony, [mier lub zniszczenie przez fagocytoz; kom�rki efektorowe: tworzenie czynnik�w chemotaktycznych: makrofagi C3a i C5a nych umo|liwiajc w ten spos�b dziaBanie na bakterie czynnik�w bakteriob�jczych oraz uBatwiajc fagocytoz bakterii. Lizozym jest tak|e obecny w wydzielinie gruczoB�w Bzo- wych i [linianek. W ukBadzie oddechowym istotnym elementem bariery jest obecno[ rzsek na powierzchni kom�rek nabBonkowych. Dziki ich ruchowi wydzielina pokrywa- jca powierzchni nabBonka, a zawierajca zwykle r�|ne, dostajce si z powietrzem oddechowym, ciaBa obce mo|e by usuwana z szybko[ci 1 2 cm/min. Dlatego te| uszko- dzenie rzsek jakie powoduje palenie tytoniu oraz wdychanie ska|onego powietrza znacz- nie osBabia dziaBanie bariery w ukBadzie oddechowym. Jak du|e znaczenie dla zdrowia organizmu ma prawidBowe dziaBanie rzsek nabBonka dr�g oddechowych wskazuje znacz- na wra|liwo[ na zaka|enia osobnik�w z zespoBem Kartagenera spowodowanym gene- tycznie uwarunkowanym brakiem ruchomo[ci rzsek. DziaBanie rzsek polegajce na usuwaniu wydzielin z powierzchni nabBonka mo|na zaliczy do mechanizmu oczyszcza- nia przez spBukiwanie. Okre[lenie to jeszcze bardziej odpowiada dziaBaniu wydzielin w stosunku do innych nabBonk�w: Bez w stosunku do spoj�wek, [liny w stosunku do nabBon- k�w jamy ustnej, wydzielin licznych gruczoB�w jamy nosowej w stosunku do nabBonk�w RozdziaB 12 156 wy[cieBajcych t jam, moczu w stosunku do nabBonk�w dr�g wyprowadzajcych mocz, nasienia, zawierajcego dziaBajce bakteriostatycznie: spermin i spermidyn, w stosun- ku do nabBonk�w przewod�w wyprowadzajcych nasienie, mleka, zawierajcego dziaBa- jc bakteriostatycznie laktoperoksydaz, w stosunku do nabBonk�w przewod�w wypro- wadzajcych gruczoBu mlekowego. ZrozumiaBe wic, |e wszystkie czynniki powodujce ograniczenie lub zahamowanie przepBywu wydzielin powoduj znaczne osBabienie dzia- Bania bariery stanowicej istotny element odporno[ci wrodzonej. 12.2. FAGOCYTOZA Fagocytoza to zdolno[ kom�rek zwanych fagocytami (od gr. phagos po|erajcy + kytos kom�rka) do pochBaniania kom�rek zar�wno zwierzcych, jak i bakteryjnych, a tak|e du|ych czstek oraz ich trawienia z udziaBem ukBadu lizosomalnego. Jest ona for- m endocytozy (patrz podrozdz. 1.5). Kom�rkami zdolnymi do fagocytozy s granulocy- ty obojtnochBonne, zwane te| mikrofagami oraz makrofagi tworzce w organizmie ukBad fagocyt�w jednojdrzastych (patrz tabela 5.1). Fagocytoza stanowi mechanizm wykorzy- stywany zar�wno w odporno[ci wrodzonej, jak i nabytej. Zwykle podjcie fagocytozy przez kom�rki |erne poprzedza dziaBanie na te kom�rki czynnik�w zwanych chemotaktyczny- mi. Powoduj one ruch kom�rki |ernej w kierunku zr�dBa tych czynnik�w. Znanych jest wiele takich czynnik�w. Nale| do nich: formylowane peptydy uwalniane przez bakterie, interleukina 1 (IL 1) wydzielana przez aktywowane monocyty i makrofagi oraz leukotrien LTB4 wydzielany przez aktywowane granulocyty obojtnochBonne. Dziki dziaBaniu czyn- nik�w chemotaktycznych fagocyty gromadz si tam, gdzie s bakterie i gdzie ju| zacho- dzi ich fagocytoza. W procesie fagocytozy mo|na wyr�|ni kilka etap�w: 1. chemotaksja, 2. przyleganie, 3. aktywowanie bBony, 4. endocytoza, 5. powstanie fagosomu, 6. powstanie fagolizosomu, 7. zabicie i trawienie mikroorganizmu, 8. wydalenie niestrawionych resztek. Przyleganie, a nastpnie wizanie si bakterii z bBon kom�rki |ernej odbywa si poprzez jej receptory, kt�re wi| oligosacharydy na powierzchni bakterii. Zwizanie si bakterii z receptorami prowadzi do aktywowania bBony fagocyta, co objawia si otacza- niem przez ni fagocytowanej bakterii, kt�ra jakby zapada si we wntrzu fagocyta. Ostatecznie fagocytowana bakteria zostaje otoczona bBon, a powstaBy pcherzyk nazy- wamy fagosomem, kt�ry po poBczeniu si z lizosomem tworzy fagolizosom. W jego wntrzu dochodzi najpierw do zabicia bakterii a nastpnie do jej strawienia. W zabija- niu bakterii uczestnicz mechanizmy zale|ne i niezale|ne od tlenu. Te pierwsze wyko- rzystuj aniony ponadtlenkowe, nadtlenek wodoru, tlen singletowy oraz rodniki hydrok- sylowe. Mechanizmy tlenowe s szczeg�lnie wykorzystywane przez mikrofagi. Natomiast efektorami w mechanizmach niezale|nych od tlenu s bakteriob�jcze biaBka tj. biaBko Odporno[ wrodzona 157 kationowe BPI, katepsyna G, defenzyny, lizozym oraz laktoferryna. Trawienia zabitej bakterii dokonuj enzymy lizosomalne. 12.3. CZYNNIKI HUMORALNE Najbardziej rozpowszechniony czynnik humoralny to wspomniany ju| lizozym pro- dukowany przez r�|nego rodzaju kom�rki. Inne czynniki humoralne to: interferony, interleukina 1 (IL 1) i 6 (IL 6), produkowane przez wtrob pod wpBywem tych inter- leukin biaBka ostrej fazy, nale|ca do maBych cytokin interkryn interleukina 8 (IL 8) oraz czynnik martwicy nowotworu (ang. tumor necrosis factor TNF) (tabela 12.2). 12.3.1. INTERFERONY Interferony to grupa glikoprotein dzielona na trzy podstawowe rodzaje: alfa, beta i gamma. Interferony alfa (IFN �) produkowane s przez zaka|one wirusem leukocyty, a IFN � przez zaka|one wirusem fibroblasty. Jednak zar�wno IFN � jak i IFN � mog by produkowane tak|e pod wpBywem endotoksyn bakteryjnych. GB�wnym zr�dBem IFN � s limfocyty T oraz kom�rki NK. Zasadnicza rola interferon�w, szczeg�lnie alfa i beta to dziaBanie przeciwwirusowe, jednak ich efekt dziaBania, a szczeg�lnie IFN � to dziaBanie stymulacyjne zar�wno w zakresie odporno[ci wrodzonej jak i nabytej. Je[li chodzi o odporno[ wrodzon to polega ona na: wzmaganiu cytotoksyczno[ci kom�rek NK, aktywacji makrofag�w, wzmaganiu fagocytozy oraz stymulowaniu produkcji innych cytokin m.in. IL 1, IL 6 oraz TNF. Interferony maj jednocze[nie hamujcy wpByw na proliferacj i r�|nicowanie wielu rodzaj�w kom�rek, w tym kom�rek krwiotw�rczych; np. IFN � hamuje powstawanie w szpiku monocyt�w. 12.3.2. INTERLEUKINA 1 IL 1 wydzielana jest gB�wnie przez monocyty i makrofagi pod wpBywem endo- i eg- zotoksyn bakteryjnych, IFN-u gamma oraz TNF-u. Efektem jej dziaBania jest: aktywacja kom�rek ukBadu immunologicznego, w tym limfocyt�w B i T oraz makrofag�w, a tak|e osteoklast�w, fibroblast�w, kom�rek [r�dbBonka oraz pobudzanie kom�rek wtrobowych do produkcji biaBek ostrej fazy. Wa|ne dla funkcji ukBadu immunologicznego dziaBanie IL 1 to stymulacja szpiku kostnego do produkcji granulocyt�w i monocyt�w (tabela 12.2). 12.3.3. INTERLEUKINA 6 IL 6 produkowana jest przez monocyty i makrofagi pod wpBywem podobnych jak IL 1 czynnik�w stymulujcych. Ma tak|e do[ szeroki zakres dziaBania, jednak wydaje si, |e jej gB�wnym narzdem docelowym jest wtroba, kt�ra pod wpBywem IL 6 produkuje biaBka ostrej fazy. RozdziaB 12 158 Tabela 12.2. Cytokiny. Rodzaj cytokin yr�dBo Efekt stymulujcy interleukiny: makrofagi, proliferacja aktywowanych limfocyt�w B i T; indukcja IL 1 fibroblasty IL 6, IFN �, biaBek ostrej fazy IL 2 limfocyty T aktywowanie limfocyt�w B, T i NK IL 3 limfocyty T, wzrost i r�|nicowanie kom�rek krwiotw�rczych kom�rki tuczne IL 4 limfocyty T CD4, proliferacja prekursor�w aktywowanych limfocyt�w kom�rki tuczne B i T oraz kom�rek tucznych; indukowanie ekspresji czsteczek MHC klasy II IL 5 limfocyty T CD4, proliferacja aktywowanych limfocyt�w B; produkcja kom�rki tuczne IgM i IgA IL 6 limfocyty T CD4, wzrost i r�|nicowanie limfocyt�w B i T oraz kom�rek makrofagi, krwiotw�rczych kom�rki tuczne, fibroblasty IL 7 kom�rki zrbu proliferacja limfocyt�w pre B oraz T CD4 i CD8, szpiku aktywowanie dojrzaBych limfocyt�w T IL 8, IL 10, monocyty chemotaksja i aktywowanie granulocyt�w obojtno IL 12, IL 13 chBonnych, chemotaksja limfocyt�w T czynnik martwi czy nowotworu: TNF � makrofagi, cytotoksyczno[ wobec kom�rek nowotworowych, limfocyty T kacheksja TNF � limfocyty CD4 indukcja biaBek ostrej fazy aktywno[ przeciwwirusowa, aktywowanie fagocyt�w, indukcja IFN �, TNF �, IL 1, IL 6 interferony: IFN � leukocyty dziaBanie przeciwwirusowe IFN � fibroblasty dziaBanie przeciwwirusowe IFN � limfocyty T, dziaBanie przeciwwirusowe, makrofagi aktywowanie makrofag�w, r�|nicowanie limfocyt�w Tc, synteza IgG przez aktywowane limfocyt B transformujcy pBytki krwi, hamowanie proliferacji limfocyt�w B i T, chemotaksja czynnik wzrostu Bo|ysko, nerki, makrofag�w, hamowanie aktywno[ci kom�rek NK, TGF � ko[ci, kom�rki hamowanie syntezy IgG i IgM, stymulowanie syntezy IgA zara|one wirusem, kom�rki nowotworowe Odporno[ wrodzona 159 12.3.4. BIA�KA OSTREJ FAZY BiaBka ostrej fazy produkowane s, jak ju| wspomniano, przez wtrob pod wpBywem IL 1 oraz IL 6 kiedy dochodzi do zaka|enia lub uszkodzenia organizmu. Do biaBek ostrej fazy nale|: biaBko C reaktywne (ang. C reactive protein, CRP), alfa 1 anty trypsyna, alfa 2 makroglobulina, fibrynogen, ceruloplazmina oraz skBadniki ukBadu dopeBniacza C i czynnik B. Zasadnicze znaczenie CRP polega na wizaniu si z powierzchni bak- terii, co uBatwia jej fagocytoz oraz aktywuje ukBad dopeBniacza. PozostaBe biaBka ostrej fazy tak|e uBatwiaj fagocytoz. Wzrost st|enia fibrynogenu oraz biaBek frakcji globu- lin w osoczu w stanach zapalnych jest przyczyn przyspieszonego opadania erytrocyt�w w odczynie Biernackiego (OB). 12.3.5. INTERLEUKINA 8 IL 8 nale|y do tzw. maBych cytokin zwanych tak|e interkrynami. Podobnie jak IL 1 i IL 6 produkowana jest przez monocyty i makrofagi, ale r�wnie| przez kom�rki [r�d- bBonka. GB�wn kom�rk docelow dla IL 8 jest granulocyt obojtnochonny, kt�ry pod wpBywem tej interleukiny podlega chemotaksji oraz wzmaga dziaBanie cytotoksyczne. IL 8 dziaBa tak|e na wiele innych rodzaj�w kom�rek, m.in. wzmaga proliferacj kom�- rek nask�rka keratynocyt�w. 12.3.6. CZYNNIK MARTWICY NOWOTWORU (TNF) Czynnik ten nazywany jest tak|e kachektyn, gdy| z nim wi|e si powstawanie ka- cheksji wyniszczenia u chorych z zaawansowan chorob nowotworow. Na t nazw zasBuguje jednak tylko jedna z dw�ch odmian TNF-u a mianowicie TNF alfa. TNF alfa produkowany jest przez monocyty i makrofagi pod wpBywem endotoksyn bakteryjnych, w tym lipopolisacharydu (LPS). Wytwarzanie TNF � stymulowane jest przez IFN �. TNF � produkowany jest przez limfocyty B i T. TNF dziaBa chemotaktycznie na mono- cyty i granulocyty obojtnochBonne i aktywuje te kom�rki. Aktywuje tak|e kom�rki NK. Wzmaga uwalnianie r�|nego rodzaju cytokin, m.in. IL 1, IL 6 oraz IFN �. Jak wynika z jego nazwy, TNF wywiera dziaBanie cytotoksyczne na kom�rki nowotworowe. Jak ju| wspomniano, powoduje wyniszczenie (kacheksj) przez wpByw na metabolizm lipid�w. TNF stymuluje proliferacj fibroblast�w, pobudza angiogenez, indukuje produkcj ko- lagenu, aktywuje osteoklasty. 12.4. KOM RKI CYTOTOKSYCZNE Nale| do nich kom�rki wykazujce naturaln cytotoksyczno[ NK (od ang. Natu- ral Killers) oraz granulocyty kwasochBonne. RozdziaB 12 160 12.4.1. KOM RKI NK Kom�rki NK stanowi jeden z zasadniczych skadnik�w odporno[ci wrodzonej, gdy| wykazuj wBa[ciwo[ci cytotoksyczne bez wcze[niejszej immunizacji, a wic nieswoiste. Niszcz one kom�rki zaka|one wirusem oraz transformowane nowotworowo. Stanowi okoBo 10% limfocyt�w krwi obwodowej czBowieka, a wyr�|nia je to, |e s wiksze ni| inne limfocyty oraz, |e zawieraj ziarnisto[ci. Dlatego te| okre[la si je jako du|e ziar- niste limfocyty (ang. large granular lymphocytes, LGL). Wyr�|nia je tak|e obecno[ na ich powierzchni antygen�w CD16 i CD56. Zawarte w nich ziarnisto[ci zawieraj obok enzym�w lizosomalnych tak|e perforyny i granzymy (proteazy serynowe), oba te rodza- je biaBek odgrywaj zasadnicz rol w reakcji cytotoksycznej, czyli w zabijaniu kom�rki atakowanej przez limfocyt NK. Ziarna zawieraj r�wnie| TNF � oraz siarczan chondro- ityny A, kt�ry ma chroni kom�rki NK przed wBasnymi czynnikami cytotoksycznymi. Kom�rki NK wydzielaj tak|e toksyny okre[lane jako czynniki cytotoksyczne kom�rek NK (ang. NK cytotoxic factor, NKCF). Kom�rki NK mog by stymulowane przez IL 2 oraz IFN �, chocia| obecno[ tych cytokin nie jest konieczna dla cytotoksycznego dziaBania kom�rek NK. Nie wymagaj wic wstpnej stymulacji, co ma znaczenie dla szyb- ko[ci ich dziaBania i co jest jedn z istotnych cech odporno[ci wrodzonej. Aktywno[ cytotoksyczna kom�rek NK mo|e by hamowana przez obecne na ich powierzchni receptory KIR (ang. killer cell inhibitory receptors). Receptory te wi| wBasne antygeny MHC klasy I, przez co odr�|niaj kom�rki wBasne od obcych. Je[li kom�rka wBasna straci ekspresj tych antygen�w to podlega zniszczeniu przez wBasne kom�rki NK. Tak si dzieje w przypadku kom�rek zaka|onych wirusem lub transformowanych nowotworowo. Je[li jednak kom�rka nowotworowa zachowa ekspresj antygen�w MHC klasy I to unika eli- minacji przez kom�rki NK. Mo|e to by przyczyn niepowodzenia immunoterapii on- kologicznej. Obok dziaBania cytotoksycznego kom�rki NK maj tak|e odgrywa rol w regulowaniu odpowiedzi immunologicznej oraz krwiotworzenia. 12.4.2. GRANULOCYTY KWASOCH�ONNE Granulocyty kwasochBonne, nazywane tak|e eozynofilami, stanowi zaledwie 1 4% leukocyt�w krwi obwodowej, jednak odgrywaj zasadnicz rol w niszczeniu paso|yt�w, kt�re ze wzgldu na swoj wielko[ nie poddaj si fagocytozie. Eozynofile podobnie jak i inne granulocyty powstaj w szpiku kostnym i po kilku godzinach kr|enia w ukBadzie naczyniowym trafiaj do tkanek przenikajc przez [ciany naczyD wBosowatych. Obecne w ich cytoplazmie ziarna s lizosomami, kt�re obok charakterystycznych dla tych orga- nelli kom�rkowych enzym�w hydrolitycznych zawieraj biaBko zasadowe (ang. major basic protein, MBP) stanowice okoBo 50% biaBek zawartych w ziarnach i odpowiadajce za eozynofili tych ziaren. MBP tworzy krystaliczny rdzeD ziarna widoczny w ME. Zasado- we biaBko MBP wraz z peroksydaz tak|e obecn w ziarnach wydzielone poza kom�rk wywieraj silne dziaBanie cytotoksyczne. Poza czynnikami zawartymi w ziarnach eozynofile wydzielaj tak|e leukotrien LTC4 oraz czynnik aktywujcy pBytki (ang. platelet activa- ting factor, PAF), kt�ry ma dziaBanie chemotaktyczne dla granulocyt�w obojtnochBon- nych i monocyt�w. Odporno[ wrodzona 161 Tak wic kom�rki NK i eozynofile zabijaj kom�rki docelowe przez kontakt i wydzie- lenie czynnik�w toksycznych, w przeciwieDstwie do fagocyt�w, kt�re najpierw pochBaniaj, a dopiero potem zabijaj pochBonit kom�rk. 12.5. UK�AD DOPE�NIACZA UkBad dopeBniacza, inaczej komplementu, obejmuje okoBo 30 biaBek osocza i pByn�w tkankowych, kt�re dziaBajc na siebie w okre[lonej sekwencji ostatecznie wywieraj efekt polegajcy na: uszkadzaniu bBony atakowanej kom�rki, uBatwianiu jej fagocytozy, dzia- Baniu chemotaktycznym oraz powodowaniu degranulacji kom�rek tucznych i granulocy- t�w zasadochBonnych. Aktywowanie ukBadu dopeBniacza mo|e odbywa si dwoma dro- gami: klasyczn i alternatywn. Pierwsza wymaga obecno[ci swoistych przeciwciaB i na- le|y przez to do odporno[ci nabytej, natomiast aktywowanie drog alternatywn ma charakter nieswoisty i nale|y do odporno[ci wrodzonej. Droga alternatywna jest pierwot- na filogenetycznie, ale odkryta zostaBa w drugiej kolejno[ci, std jej nazwa. UkBad do- peBniacza funkcjonujcy zar�wno w zakresie odporno[ci wrodzonej jak i nabytej stano- wi Bcznik pomidzy oboma tymi rodzajami odporno[ci. BiaBka stanowice skBadniki dopeBniacza oznaczane s zwykle du| liter C (od ang. Complement). Produkowane s one gB�wnie przez kom�rki wtrobowe, ale cz[ z nich tak|e przez inne kom�rki m.in. przez makrofagi i kom�rki [ledzionowe. 12.5.1. ALTERNATYWNA DROGA AKTYWOWANIA DOPE�NIACZA Aktywatorami tej drogi s polisacharydy bBon bakteryjnych, grzyby, pierwotniaki oraz niekt�re kom�rki nowotworowe. Szczeg�lne znaczenie tej drogi aktywacji polega na tym, |e dziaBa szybciej ni| droga klasyczna gdy| nie wymaga wcze[niejszej odpowiedzi immu- nologicznej. SkBadnikiem od kt�rego zaczyna si droga alternatywna jest skBadnik C3 o m.cz. 195 kDa i obecny w osoczu w st|eniu 1.2 mg/ml (ryc. 12.1). SkBadnik C3 bardzo wolno ale stale ulega aktywowaniu przez proteazy obecne w osoczu, kt�re polega na rozpadzie na skBadniki C3a i C3b. W obecno[ci jon�w magnezu produkt C3b mo|e tworzy komplek- sy z innym skBadnikiem ukBadu dopeBniacza nazywanym czynnikiem B. Kompleks ten (C3bB) ulega rozszczepieniu przez enzym osoczowy (czynnik D) i powstaje z niego C3bBb. Kreska nad skr�tem oznacza, |e powstaBy skBadnik ma wBa[ciwo[ci enzymatycz- ne. Nazywany jest konwertaz C3, gdy| mo|e rozszczepia skBadnik C3 na C3a i C3b. Litera a oznacza, w odniesieniu i do innych skadnik�w dopeBniacza, |e powstaBa cz[ jest mniejsza od cz[ci b . PowstaBa konwertaza C3 mo|e wic niejako wzmacnia po- cztkowy, spontaniczny, ale bardzo wolny proces aktywowania ukBadu dopeBniacza. Jed- nak C3bBb jest w roztworze niestabilny, gdy| czynnik B w kompleksie zastpowany jest przez czynnik H, a nowo powstaBy kompleks wi|e czynnik I, kt�ry powoduje, |e kon- wertaza C3 staje si nieaktywna i ulega degradacji przez proteazy obecne w pBynach tkankowych. Dlatego te| wBa[ciwa aktywacja ukBadu dopeBniacza zaczyna si dopiero wtedy, gdy w wyniku zwizania z powierzchni bakterii konwertaza C3 (C3bBb) ulegnie stabilizacji przez polisacharydy bBony bakteryjnej chronice j przed czynnikiem H. Dalsz RozdziaB 12 162 Aktywacja spontaniczna Aktywacja przez stabilizacj konwertazy C3 zwizanie z powierzchni bakterii + properdyna konwertaza C3 konwertaza C3, C5 stabilizacja czynniki H, I osoczowe enzymy proteolityczne inaktywacja czynnik B degradacja czynnik D czynnik B Ryc. 12.1. UkBad dopeBniacza aktywacja drog alternatywn. Odporno[ wrodzona 163 stabilizacj konwertazy C3 powoduje biaBko osoczowe properdyna zwana tak|e czynni- kiem P. Zwizana z powierzchni bakterii konwertaza C3 powoduje powstawanie nastp- nych kompleks�w C3bBb, kt�re r�wnie| wi| si z powierzchni bakterii. Kompleksy te wi| nastpnie skBadnik C5 i powoduj jego rozBo|enie na skBadniki C5a i C5b. Tak wic kompleks C3bBb po zwizaniu C5 staje si jego konwertaz. SkBadnik C5b tworzy nastpnie kompleksy ze skBadnikami C6 i C7, kt�ry poprzez skBadnik C8 wi|e si z bBo- n kom�rkow. Kompleks C5b678 powoduje zmiany konformacyjne w skBadniku C9, kt�re umo|liwiaj mu wnikanie w bBon kom�rkow atakowanej kom�rki. Kolejne wni- kajce czsteczki skBadnika C9 powoduj powstanie w bBonie kanaBu o do[ znacznej [rednicy (do 12 nm). PowstaBy ostatecznie kompleks C5b6789 nazywany jest komplek- sem atakujcym bBon (ang. membrane attack complex, MAC), chocia| wynikiem jego powstania jest raczej atak na kom�rk, kt�ra poprzez utworzony kanaB, w wyniku r�|nic w ci[nieniu osmotycznym wchania wod i jony sodu, a tak|e lizozym, a traci jony potasu oraz wiksze czsteczki, m.in. ATP. KoDcowym efektem jest [mier kom�rki. Jednak tworzenie MAC to nie jedyny mechanizm, kt�ry wykorzystuje ukBad dopeBniacza do usu- wania kom�rek. Wizanie si skBadnika C3b z powierzchni kom�rki bakteryjnej powo- duje jej sfagocytowanie, poniewa| fagocyty maj receptory dla skBadnika C3b. Dodat- kowo kom�rki |erne aktywowane s przez maBe peptydy C3a i C5a powstajce w wyni- ku rozszczepienia i aktywowania skadnik�w C3 i C5. Peptyd C5a ma tak|e wBa[ciwo[ci chemotaktyczne dla granulocyt�w obojtnochBonnych, a oba peptydy C3a i C5a wyzwa- laj degranulacj kom�rek tucznych i granulocyt�w zasadochBonnych. Uwolnione z tych kom�rek mediatory stanu zapalnego powoduj zwikszon przepuszczalno[ [cian na- czyD, co z kolei zwiksza wnikanie do tkanek skBadnik�w osocza oraz kom�rek. Tak wic odporno[ wrodzona stanowi jakby pierwsz lini obrony organizmu, dzia- Ba szybko, ale niezbyt wybi�rczo i nie ulega wzmocnieniu przy powt�rnym wnikniciu ciaBa obcego. Te braki odporno[ci wrodzonej wyr�wnuje odporno[ nabyta, kt�ra stanowi drug, lepiej zorganizowan lini obrony organizmu.

Wyszukiwarka