plik


ÿþODPORNOå" WRODZONA 12 Odporno[ to zdolno[ organizmu do obrony przed mikroorganizmami i paso|yta- mi, zapewniajca jego niewra|liwo[ (Bac. immunitas) na ich dziaBanie chorobowórcze. Odró|nia si odporno[ wrodzon oraz odporno[ nabyt. Zasadnicza ró|nica pole- ga na tym, |e odporno[ wrodzona, filogenetycznie starsza, dziaBa na zasadzie odró|niania jedynie komórek obcych od wBasnych, natomiast odporno[ nabyta uwzgldnia indywi- dualne wBa[ciwo[ci obcej komórki. Dlatego odporno[ wrodzona nazywana jest tak|e nieswoist, a nabyta swoist. Ponadto odporno[ nabyt ró|ni od wrodzonej zdolno[ zapamitywania obcej komórki, a [ci[lej zwizanego z ni charakterystycznego zwizku chemicznego okre[lanego jako antygen, co objawia si znacznie silniejsz i szybsz re- akcj na powtórne wtargnicie antygenu, czego nie obserwuje si w odporno[ci wrodzo- nej. Jak z tego wynika, odporno[: wrodzona i nabyta wykorzystuj ró|ne mechanizmy reagowania, które jednak dziaBaj w tym samym kierunku niejako uzupeBniajc si. Odporno[ wrodzon zapewnia organizmowi istnienie: barier tkankowych i narz- dowych, zdolno[ci do fagocytozy, czynników humoralnych, komórek cytotoksycznych oraz ukBadu dopeBniacza (tabela 12.1). 12.1. BARIERY TKANKOWE I NARZ" DOWE Bariery tkankowe i narzdowe stanowi zapor dla obcych organizmów dziki szczel- no[ci nabBonków oraz mechanicznej odporno[ci ich pod[cieliska Bcznotkankowego , co ma szczególne znaczenie w odniesieniu do skóry. Dodatkowymi czynnikami, które wspo- magaj barierowe dziaBanie nabBonków jest obecno[ na ich powierzchni wydzielin, któ- re dziaBaj bakteriostatycznie lub nawet bakteriobójczo. W przypadku naskórka jest to wydzielina gruczoBów Bojowych, która z jednej strony przez swój lipidowy charakter za- pewnia szczelno[ naskórka dla roztworów wodnych, a z drugiej dziki kwasom tBuszczo- wym powoduje niskie pH powierzchni skóry, co hamuje rozwój bakterii np. gronkow- ców. W utrzymaniu niskiego pH powierzchni skóry uczestniczy tak|e wydzielina gruczo- Bów potowych dziki obecno[ci w nich kwasu mlekowego. Kwas mlekowy jest tak|e istot- nym czynnikiem hamujcym rozwój bakterii chorobotwórczych w pochwie kobiety, a produkowany jest przez symbiotyczne paBeczki kwasu mlekowego. Niskie pH ma tak|e istotne znaczenie w niszczeniu bakterii zawartych w tre[ci pokarmowej znajdujcej si w |oBdku. Zapewnia je obecno[ kwasu solnego wydzielanego przez komórki okBadzi- nowe bBony [luzowej |oBdka. W dalszych odcinkach ukBadu pokarmowego du|e znacze- nie ma lizozym wydzielany przez komórki Panetha znajdujce si w dnie gruczoBów jeli- towych. Lizozym to enzym hydrolityczny, który powoduje rozpuszczenie bBon bakteryj- Odporno[ wrodzona 155 Tabela 12.1. Zasadnicze skBadniki odporno[ci wrodzonej. SkBadniki Zaanga|owane komórki Mechanizm dziaBania bariery tkankowe komórki nabBonka szczelno[, oczyszczenie przez spBukiwanie i narzdowe przez wydzieliny gruczoBów, niskie pH wy dzielin, lizozym zawarty w wydzielinach, rzski na powierzchni nabBonka fagocyty makrofagi i mikrofagi fagocytoza, zabijanie przy pomocy: anio (granulocyty nów ponadtlenkowych, nadtlenku wodoru, obojtnochBonne) tlenu singletowego, rodników hydroksylo wych, biaBka kationowego BPI, katepsyny G, defenzyn i lizozymu, trawienie przez enzymy lizosomalne czynniki humoralne: makrofagi, stymulowanie makrofagów do fagocytozy, interferony ±, ² i ³ hepatocyty, aktywowanie komórek NK, aktywowanie interleukiny 1, 6, 8 komórki [ródbBonka, makrofagów do wydzielania monokin biaBka ostrej fazy, komórki NK czynnik martwiczy nowotworów (TNF) komórki komórki NK nieswoista reakcja cytotoksyczna z udzia cytotoksyczne Bem perforyn, granzymów oraz NKCF granulocyty nieswoista reakcja cytotoksyczna z udzia kwasochBonne Bem biaBka zasadowego MBP oraz peroksydazy ukBad dopeBniacza produkcja skBadników: uszkodzenie komórki przez kompleks ata aktywowany drog hepatocyty, makrofagi kujcy bBon  MAC, powodujce jej alternatywn komórki [ledziony, [mier lub zniszczenie przez fagocytoz; komórki efektorowe: tworzenie czynników chemotaktycznych: makrofagi C3a i C5a nych umo|liwiajc w ten sposób dziaBanie na bakterie czynników bakteriobójczych oraz uBatwiajc fagocytoz bakterii. Lizozym jest tak|e obecny w wydzielinie gruczoBów Bzo- wych i [linianek. W ukBadzie oddechowym istotnym elementem bariery jest obecno[ rzsek na powierzchni komórek nabBonkowych. Dziki ich ruchowi wydzielina pokrywa- jca powierzchni nabBonka, a zawierajca zwykle ró|ne, dostajce si z powietrzem oddechowym, ciaBa obce mo|e by usuwana z szybko[ci 1 2 cm/min. Dlatego te| uszko- dzenie rzsek jakie powoduje palenie tytoniu oraz wdychanie ska|onego powietrza znacz- nie osBabia dziaBanie bariery w ukBadzie oddechowym. Jak du|e znaczenie dla zdrowia organizmu ma prawidBowe dziaBanie rzsek nabBonka dróg oddechowych wskazuje znacz- na wra|liwo[ na zaka|enia osobników z zespoBem Kartagenera spowodowanym gene- tycznie uwarunkowanym brakiem ruchomo[ci rzsek. DziaBanie rzsek polegajce na usuwaniu wydzielin z powierzchni nabBonka mo|na zaliczy do mechanizmu oczyszcza- nia przez spBukiwanie. Okre[lenie to jeszcze bardziej odpowiada dziaBaniu wydzielin w stosunku do innych nabBonków: Bez w stosunku do spojówek, [liny w stosunku do nabBon- ków jamy ustnej, wydzielin licznych gruczoBów jamy nosowej w stosunku do nabBonków RozdziaB 12 156 wy[cieBajcych t jam, moczu w stosunku do nabBonków dróg wyprowadzajcych mocz, nasienia, zawierajcego dziaBajce bakteriostatycznie: spermin i spermidyn, w stosun- ku do nabBonków przewodów wyprowadzajcych nasienie, mleka, zawierajcego dziaBa- jc bakteriostatycznie laktoperoksydaz, w stosunku do nabBonków przewodów wypro- wadzajcych gruczoBu mlekowego. ZrozumiaBe wic, |e wszystkie czynniki powodujce ograniczenie lub zahamowanie przepBywu wydzielin powoduj znaczne osBabienie dzia- Bania bariery stanowicej istotny element odporno[ci wrodzonej. 12.2. FAGOCYTOZA Fagocytoza to zdolno[ komórek zwanych fagocytami (od gr. phagos  po|erajcy + kytos  komórka) do pochBaniania komórek zarówno zwierzcych, jak i bakteryjnych, a tak|e du|ych czstek oraz ich trawienia z udziaBem ukBadu lizosomalnego. Jest ona for- m endocytozy (patrz podrozdz. 1.5). Komórkami zdolnymi do fagocytozy s granulocy- ty obojtnochBonne, zwane te| mikrofagami oraz makrofagi tworzce w organizmie ukBad fagocytów jednojdrzastych (patrz tabela 5.1). Fagocytoza stanowi mechanizm wykorzy- stywany zarówno w odporno[ci wrodzonej, jak i nabytej. Zwykle podjcie fagocytozy przez komórki |erne poprzedza dziaBanie na te komórki czynników zwanych chemotaktyczny- mi. Powoduj one ruch komórki |ernej w kierunku zródBa tych czynników. Znanych jest wiele takich czynników. Nale| do nich: formylowane peptydy uwalniane przez bakterie, interleukina 1 (IL 1) wydzielana przez aktywowane monocyty i makrofagi oraz leukotrien LTB4 wydzielany przez aktywowane granulocyty obojtnochBonne. Dziki dziaBaniu czyn- ników chemotaktycznych fagocyty gromadz si tam, gdzie s bakterie i gdzie ju| zacho- dzi ich fagocytoza. W procesie fagocytozy mo|na wyró|ni kilka etapów: 1. chemotaksja, 2. przyleganie, 3. aktywowanie bBony, 4. endocytoza, 5. powstanie fagosomu, 6. powstanie fagolizosomu, 7. zabicie i trawienie mikroorganizmu, 8. wydalenie niestrawionych resztek. Przyleganie, a nastpnie wizanie si bakterii z bBon komórki |ernej odbywa si poprzez jej receptory, które wi| oligosacharydy na powierzchni bakterii. Zwizanie si bakterii z receptorami prowadzi do aktywowania bBony fagocyta, co objawia si otacza- niem przez ni fagocytowanej bakterii, która jakby zapada si we wntrzu fagocyta. Ostatecznie fagocytowana bakteria zostaje otoczona bBon, a powstaBy pcherzyk nazy- wamy fagosomem, który po poBczeniu si z lizosomem tworzy fagolizosom. W jego wntrzu dochodzi najpierw do zabicia bakterii a nastpnie do jej strawienia. W zabija- niu bakterii uczestnicz mechanizmy zale|ne i niezale|ne od tlenu. Te pierwsze wyko- rzystuj aniony ponadtlenkowe, nadtlenek wodoru, tlen singletowy oraz rodniki hydrok- sylowe. Mechanizmy tlenowe s szczególnie wykorzystywane przez mikrofagi. Natomiast efektorami w mechanizmach niezale|nych od tlenu s bakteriobójcze biaBka tj. biaBko Odporno[ wrodzona 157 kationowe BPI, katepsyna G, defenzyny, lizozym oraz laktoferryna. Trawienia zabitej bakterii dokonuj enzymy lizosomalne. 12.3. CZYNNIKI HUMORALNE Najbardziej rozpowszechniony czynnik humoralny to wspomniany ju| lizozym pro- dukowany przez ró|nego rodzaju komórki. Inne czynniki humoralne to: interferony, interleukina 1 (IL 1) i 6 (IL 6), produkowane przez wtrob pod wpBywem tych inter- leukin biaBka ostrej fazy, nale|ca do maBych cytokin  interkryn interleukina 8 (IL 8) oraz czynnik martwicy nowotworu (ang. tumor necrosis factor  TNF) (tabela 12.2). 12.3.1. INTERFERONY Interferony to grupa glikoprotein dzielona na trzy podstawowe rodzaje: alfa, beta i gamma. Interferony alfa (IFN ±) produkowane s przez zaka|one wirusem leukocyty, a IFN ² przez zaka|one wirusem fibroblasty. Jednak zarówno IFN ± jak i IFN ² mog by produkowane tak|e pod wpBywem endotoksyn bakteryjnych. GBównym zródBem IFN ³ s limfocyty T oraz komórki NK. Zasadnicza rola interferonów, szczególnie alfa i beta to dziaBanie przeciwwirusowe, jednak ich efekt dziaBania, a szczególnie IFN ³ to dziaBanie stymulacyjne zarówno w zakresie odporno[ci wrodzonej jak i nabytej. Je[li chodzi o odporno[ wrodzon to polega ona na: wzmaganiu cytotoksyczno[ci komórek NK, aktywacji makrofagów, wzmaganiu fagocytozy oraz stymulowaniu produkcji innych cytokin m.in. IL 1, IL 6 oraz TNF. Interferony maj jednocze[nie hamujcy wpByw na proliferacj i ró|nicowanie wielu rodzajów komórek, w tym komórek krwiotwórczych; np. IFN ³ hamuje powstawanie w szpiku monocytów. 12.3.2. INTERLEUKINA 1 IL 1 wydzielana jest gBównie przez monocyty i makrofagi pod wpBywem endo- i eg- zotoksyn bakteryjnych, IFN-u gamma oraz TNF-u. Efektem jej dziaBania jest: aktywacja komórek ukBadu immunologicznego, w tym limfocytów B i T oraz makrofagów, a tak|e osteoklastów, fibroblastów, komórek [ródbBonka oraz pobudzanie komórek wtrobowych do produkcji biaBek ostrej fazy. Wa|ne dla funkcji ukBadu immunologicznego dziaBanie IL 1 to stymulacja szpiku kostnego do produkcji granulocytów i monocytów (tabela 12.2). 12.3.3. INTERLEUKINA 6 IL 6 produkowana jest przez monocyty i makrofagi pod wpBywem podobnych jak IL 1 czynników stymulujcych. Ma tak|e do[ szeroki zakres dziaBania, jednak wydaje si, |e jej gBównym narzdem docelowym jest wtroba, która pod wpBywem IL 6 produkuje biaBka ostrej fazy. RozdziaB 12 158 Tabela 12.2. Cytokiny. Rodzaj cytokin yródBo Efekt stymulujcy interleukiny: makrofagi, proliferacja aktywowanych limfocytów B i T; indukcja IL 1 fibroblasty IL 6, IFN ², biaBek ostrej fazy IL 2 limfocyty T aktywowanie limfocytów B, T i NK IL 3 limfocyty T, wzrost i ró|nicowanie komórek krwiotwórczych komórki tuczne IL 4 limfocyty T CD4, proliferacja prekursorów aktywowanych limfocytów komórki tuczne B i T oraz komórek tucznych; indukowanie ekspresji czsteczek MHC klasy II IL 5 limfocyty T CD4, proliferacja aktywowanych limfocytów B; produkcja komórki tuczne IgM i IgA IL 6 limfocyty T CD4, wzrost i ró|nicowanie limfocytów B i T oraz komórek makrofagi, krwiotwórczych komórki tuczne, fibroblasty IL 7 komórki zrbu proliferacja limfocytów pre B oraz T CD4 i CD8, szpiku aktywowanie dojrzaBych limfocytów T IL 8, IL 10, monocyty chemotaksja i aktywowanie granulocytów obojtno IL 12, IL 13 chBonnych, chemotaksja limfocytów T czynnik martwi czy nowotworu: TNF ± makrofagi, cytotoksyczno[ wobec komórek nowotworowych, limfocyty T kacheksja TNF ² limfocyty CD4 indukcja biaBek ostrej fazy aktywno[ przeciwwirusowa, aktywowanie fagocytów, indukcja IFN ³, TNF ±, IL 1, IL 6 interferony: IFN ± leukocyty dziaBanie przeciwwirusowe IFN ² fibroblasty dziaBanie przeciwwirusowe IFN ³ limfocyty T, dziaBanie przeciwwirusowe, makrofagi aktywowanie makrofagów, ró|nicowanie limfocytów Tc, synteza IgG przez aktywowane limfocyt B transformujcy pBytki krwi, hamowanie proliferacji limfocytów B i T, chemotaksja czynnik wzrostu Bo|ysko, nerki, makrofagów, hamowanie aktywno[ci komórek NK, TGF ² ko[ci, komórki hamowanie syntezy IgG i IgM, stymulowanie syntezy IgA zara|one wirusem, komórki nowotworowe Odporno[ wrodzona 159 12.3.4. BIA£KA OSTREJ FAZY BiaBka ostrej fazy produkowane s, jak ju| wspomniano, przez wtrob pod wpBywem IL 1 oraz IL 6 kiedy dochodzi do zaka|enia lub uszkodzenia organizmu. Do biaBek ostrej fazy nale|: biaBko C reaktywne (ang. C reactive protein, CRP), alfa 1 anty trypsyna, alfa 2 makroglobulina, fibrynogen, ceruloplazmina oraz skBadniki ukBadu dopeBniacza  C i czynnik B. Zasadnicze znaczenie CRP polega na wizaniu si z powierzchni bak- terii, co uBatwia jej fagocytoz oraz aktywuje ukBad dopeBniacza. PozostaBe biaBka ostrej fazy tak|e uBatwiaj fagocytoz. Wzrost st|enia fibrynogenu oraz biaBek frakcji globu- lin w osoczu w stanach zapalnych jest przyczyn przyspieszonego opadania erytrocytów w odczynie Biernackiego (OB). 12.3.5. INTERLEUKINA 8 IL 8 nale|y do tzw. maBych cytokin zwanych tak|e interkrynami. Podobnie jak IL 1 i IL 6 produkowana jest przez monocyty i makrofagi, ale równie| przez komórki [ród- bBonka. GBówn komórk docelow dla IL 8 jest granulocyt obojtnochonny, który pod wpBywem tej interleukiny podlega chemotaksji oraz wzmaga dziaBanie cytotoksyczne. IL 8 dziaBa tak|e na wiele innych rodzajów komórek, m.in. wzmaga proliferacj komó- rek naskórka  keratynocytów. 12.3.6. CZYNNIK MARTWICY NOWOTWORU (TNF) Czynnik ten nazywany jest tak|e kachektyn, gdy| z nim wi|e si powstawanie ka- cheksji  wyniszczenia u chorych z zaawansowan chorob nowotworow. Na t nazw zasBuguje jednak tylko jedna z dwóch odmian TNF-u a mianowicie TNF alfa. TNF alfa produkowany jest przez monocyty i makrofagi pod wpBywem endotoksyn bakteryjnych, w tym lipopolisacharydu (LPS). Wytwarzanie TNF ± stymulowane jest przez IFN ³. TNF ² produkowany jest przez limfocyty B i T. TNF dziaBa chemotaktycznie na mono- cyty i granulocyty obojtnochBonne i aktywuje te komórki. Aktywuje tak|e komórki NK. Wzmaga uwalnianie ró|nego rodzaju cytokin, m.in. IL 1, IL 6 oraz IFN ². Jak wynika z jego nazwy, TNF wywiera dziaBanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe. Jak ju| wspomniano, powoduje wyniszczenie (kacheksj) przez wpByw na metabolizm lipidów. TNF stymuluje proliferacj fibroblastów, pobudza angiogenez, indukuje produkcj ko- lagenu, aktywuje osteoklasty. 12.4. KOM RKI CYTOTOKSYCZNE Nale| do nich komórki wykazujce naturaln cytotoksyczno[  NK (od ang. Natu- ral Killers) oraz granulocyty kwasochBonne. RozdziaB 12 160 12.4.1. KOM RKI NK Komórki NK stanowi jeden z zasadniczych skadników odporno[ci wrodzonej, gdy| wykazuj wBa[ciwo[ci cytotoksyczne bez wcze[niejszej immunizacji, a wic nieswoiste. Niszcz one komórki zaka|one wirusem oraz transformowane nowotworowo. Stanowi okoBo 10% limfocytów krwi obwodowej czBowieka, a wyró|nia je to, |e s wiksze ni| inne limfocyty oraz, |e zawieraj ziarnisto[ci. Dlatego te| okre[la si je jako du|e ziar- niste limfocyty (ang. large granular lymphocytes, LGL). Wyró|nia je tak|e obecno[ na ich powierzchni antygenów CD16 i CD56. Zawarte w nich ziarnisto[ci zawieraj obok enzymów lizosomalnych tak|e perforyny i granzymy (proteazy serynowe), oba te rodza- je biaBek odgrywaj zasadnicz rol w reakcji cytotoksycznej, czyli w zabijaniu komórki atakowanej przez limfocyt NK. Ziarna zawieraj równie| TNF ² oraz siarczan chondro- ityny A, który ma chroni komórki NK przed wBasnymi czynnikami cytotoksycznymi. Komórki NK wydzielaj tak|e toksyny okre[lane jako czynniki cytotoksyczne komórek NK (ang. NK cytotoxic factor, NKCF). Komórki NK mog by stymulowane przez IL 2 oraz IFN ³, chocia| obecno[ tych cytokin nie jest konieczna dla cytotoksycznego dziaBania komórek NK. Nie wymagaj wic wstpnej stymulacji, co ma znaczenie dla szyb- ko[ci ich dziaBania i co jest jedn z istotnych cech odporno[ci wrodzonej. Aktywno[ cytotoksyczna komórek NK mo|e by hamowana przez obecne na ich powierzchni receptory KIR (ang. killer cell inhibitory receptors). Receptory te wi| wBasne antygeny MHC klasy I, przez co odró|niaj komórki wBasne od obcych. Je[li komórka wBasna straci ekspresj tych antygenów to podlega zniszczeniu przez wBasne komórki NK. Tak si dzieje w przypadku komórek zaka|onych wirusem lub transformowanych nowotworowo. Je[li jednak komórka nowotworowa zachowa ekspresj antygenów MHC klasy I to unika eli- minacji przez komórki NK. Mo|e to by przyczyn niepowodzenia immunoterapii on- kologicznej. Obok dziaBania cytotoksycznego komórki NK maj tak|e odgrywa rol w regulowaniu odpowiedzi immunologicznej oraz krwiotworzenia. 12.4.2. GRANULOCYTY KWASOCH£ONNE Granulocyty kwasochBonne, nazywane tak|e eozynofilami, stanowi zaledwie 1 4% leukocytów krwi obwodowej, jednak odgrywaj zasadnicz rol w niszczeniu paso|ytów, które ze wzgldu na swoj wielko[ nie poddaj si fagocytozie. Eozynofile podobnie jak i inne granulocyty powstaj w szpiku kostnym i po kilku godzinach kr|enia w ukBadzie naczyniowym trafiaj do tkanek przenikajc przez [ciany naczyD wBosowatych. Obecne w ich cytoplazmie ziarna s lizosomami, które obok charakterystycznych dla tych orga- nelli komórkowych enzymów hydrolitycznych zawieraj biaBko zasadowe (ang. major basic protein, MBP) stanowice okoBo 50% biaBek zawartych w ziarnach i odpowiadajce za eozynofili tych ziaren. MBP tworzy krystaliczny rdzeD ziarna widoczny w ME. Zasado- we biaBko MBP wraz z peroksydaz tak|e obecn w ziarnach wydzielone poza komórk wywieraj silne dziaBanie cytotoksyczne. Poza czynnikami zawartymi w ziarnach eozynofile wydzielaj tak|e leukotrien LTC4 oraz czynnik aktywujcy pBytki (ang. platelet activa- ting factor, PAF), który ma dziaBanie chemotaktyczne dla granulocytów obojtnochBon- nych i monocytów. Odporno[ wrodzona 161 Tak wic komórki NK i eozynofile zabijaj komórki docelowe przez kontakt i wydzie- lenie czynników toksycznych, w przeciwieDstwie do fagocytów, które najpierw pochBaniaj, a dopiero potem zabijaj pochBonit komórk. 12.5. UK£AD DOPE£NIACZA UkBad dopeBniacza, inaczej komplementu, obejmuje okoBo 30 biaBek osocza i pBynów tkankowych, które dziaBajc na siebie w okre[lonej sekwencji ostatecznie wywieraj efekt polegajcy na: uszkadzaniu bBony atakowanej komórki, uBatwianiu jej fagocytozy, dzia- Baniu chemotaktycznym oraz powodowaniu degranulacji komórek tucznych i granulocy- tów zasadochBonnych. Aktywowanie ukBadu dopeBniacza mo|e odbywa si dwoma dro- gami: klasyczn i alternatywn. Pierwsza wymaga obecno[ci swoistych przeciwciaB i na- le|y przez to do odporno[ci nabytej, natomiast aktywowanie drog alternatywn ma charakter nieswoisty i nale|y do odporno[ci wrodzonej. Droga alternatywna jest pierwot- na filogenetycznie, ale odkryta zostaBa w drugiej kolejno[ci, std jej nazwa. UkBad do- peBniacza funkcjonujcy zarówno w zakresie odporno[ci wrodzonej jak i nabytej stano- wi Bcznik pomidzy oboma tymi rodzajami odporno[ci. BiaBka stanowice skBadniki dopeBniacza oznaczane s zwykle du| liter C (od ang. Complement). Produkowane s one gBównie przez komórki wtrobowe, ale cz[ z nich tak|e przez inne komórki m.in. przez makrofagi i komórki [ledzionowe. 12.5.1. ALTERNATYWNA DROGA AKTYWOWANIA DOPE£NIACZA Aktywatorami tej drogi s polisacharydy bBon bakteryjnych, grzyby, pierwotniaki oraz niektóre komórki nowotworowe. Szczególne znaczenie tej drogi aktywacji polega na tym, |e dziaBa szybciej ni| droga klasyczna gdy| nie wymaga wcze[niejszej odpowiedzi immu- nologicznej. SkBadnikiem od którego zaczyna si droga alternatywna jest skBadnik C3 o m.cz. 195 kDa i obecny w osoczu w st|eniu 1.2 mg/ml (ryc. 12.1). SkBadnik C3 bardzo wolno ale stale ulega aktywowaniu przez proteazy obecne w osoczu, które polega na rozpadzie na skBadniki C3a i C3b. W obecno[ci jonów magnezu produkt C3b mo|e tworzy komplek- sy z innym skBadnikiem ukBadu dopeBniacza nazywanym czynnikiem B. Kompleks ten (C3bB) ulega rozszczepieniu przez enzym osoczowy (czynnik D) i powstaje z niego C3bBb. Kreska nad skrótem oznacza, |e powstaBy skBadnik ma wBa[ciwo[ci enzymatycz- ne. Nazywany jest konwertaz C3, gdy| mo|e rozszczepia skBadnik C3 na C3a i C3b. Litera  a oznacza, w odniesieniu i do innych skadników dopeBniacza, |e powstaBa cz[ jest mniejsza od cz[ci  b . PowstaBa konwertaza C3 mo|e wic niejako wzmacnia po- cztkowy, spontaniczny, ale bardzo wolny proces aktywowania ukBadu dopeBniacza. Jed- nak C3bBb jest w roztworze niestabilny, gdy| czynnik B w kompleksie zastpowany jest przez czynnik H, a nowo powstaBy kompleks wi|e czynnik I, który powoduje, |e kon- wertaza C3 staje si nieaktywna i ulega degradacji przez proteazy obecne w pBynach tkankowych. Dlatego te| wBa[ciwa aktywacja ukBadu dopeBniacza zaczyna si dopiero wtedy, gdy w wyniku zwizania z powierzchni bakterii konwertaza C3 (C3bBb) ulegnie stabilizacji przez polisacharydy bBony bakteryjnej chronice j przed czynnikiem H. Dalsz RozdziaB 12 162 Aktywacja spontaniczna Aktywacja przez stabilizacj konwertazy C3 zwizanie z powierzchni bakterii + properdyna konwertaza C3 konwertaza C3, C5 stabilizacja czynniki H, I osoczowe enzymy proteolityczne inaktywacja czynnik B degradacja czynnik D czynnik B Ryc. 12.1. UkBad dopeBniacza  aktywacja drog alternatywn. Odporno[ wrodzona 163 stabilizacj konwertazy C3 powoduje biaBko osoczowe properdyna zwana tak|e czynni- kiem P. Zwizana z powierzchni bakterii konwertaza C3 powoduje powstawanie nastp- nych kompleksów C3bBb, które równie| wi| si z powierzchni bakterii. Kompleksy te wi| nastpnie skBadnik C5 i powoduj jego rozBo|enie na skBadniki C5a i C5b. Tak wic kompleks C3bBb po zwizaniu C5 staje si jego konwertaz. SkBadnik C5b tworzy nastpnie kompleksy ze skBadnikami C6 i C7, który poprzez skBadnik C8 wi|e si z bBo- n komórkow. Kompleks C5b678 powoduje zmiany konformacyjne w skBadniku C9, które umo|liwiaj mu wnikanie w bBon komórkow atakowanej komórki. Kolejne wni- kajce czsteczki skBadnika C9 powoduj powstanie w bBonie kanaBu o do[ znacznej [rednicy (do 12 nm). PowstaBy ostatecznie kompleks C5b6789 nazywany jest komplek- sem atakujcym bBon (ang. membrane attack complex, MAC), chocia| wynikiem jego powstania jest raczej atak na komórk, która poprzez utworzony kanaB, w wyniku ró|nic w ci[nieniu osmotycznym wchania wod i jony sodu, a tak|e lizozym, a traci jony potasu oraz wiksze czsteczki, m.in. ATP. KoDcowym efektem jest [mier komórki. Jednak tworzenie MAC to nie jedyny mechanizm, który wykorzystuje ukBad dopeBniacza do usu- wania komórek. Wizanie si skBadnika C3b z powierzchni komórki bakteryjnej powo- duje jej sfagocytowanie, poniewa| fagocyty maj receptory dla skBadnika C3b. Dodat- kowo komórki |erne aktywowane s przez maBe peptydy C3a i C5a powstajce w wyni- ku rozszczepienia i aktywowania skadników C3 i C5. Peptyd C5a ma tak|e wBa[ciwo[ci chemotaktyczne dla granulocytów obojtnochBonnych, a oba peptydy C3a i C5a wyzwa- laj degranulacj komórek tucznych i granulocytów zasadochBonnych. Uwolnione z tych komórek mediatory stanu zapalnego powoduj zwikszon przepuszczalno[ [cian na- czyD, co z kolei zwiksza wnikanie do tkanek skBadników osocza oraz komórek. Tak wic odporno[ wrodzona stanowi jakby pierwsz lini obrony organizmu, dzia- Ba szybko, ale niezbyt wybiórczo i nie ulega wzmocnieniu przy powtórnym wnikniciu ciaBa obcego. Te braki odporno[ci wrodzonej wyrównuje odporno[ nabyta, która stanowi drug, lepiej zorganizowan lini obrony organizmu.

Wyszukiwarka