17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Punkty decyzyjne w zarządzaniu projektem
Rafał Derlacz
Zakład Regulacji Metabolizmu, Wydział Biologii, UW
[e-mail]
[e-mail]
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
1  4 5  8 2  6 10  20 >100 USD
Preclinical
Early Target Clinical Research Commercialization
Research
Lead Pre- Phase Phase Phase Launch/
Hit-to-
Discovery Screen Filing
Opt clinical 1 2 3 Post-Launch
lead
5%
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Trzy podstawowe etapy rozwoju
projektu
1. Badania podstawowe i ocena możliwości rozwoju danej
cząsteczki kandydata;
2. Badania fazy przedklinicznej i badania  poza kliniczne
(ang. nonclinical);
3. Badania kliniczne.
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Przykładowe ramy czasowe rozwoju projektu
Główna faza badań klinicznych
Wczesna faza badań klinicznych
Badania poza-kliniczne
Badania podstawowe
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Przykładowe ramy czasowe rozwoju projektu
Faktyczne badania
PRZEDkliniczne
Główna faza badań klinicznych
Wczesna faza badań klinicznych
Badania poza-kliniczne
Badania podstawowe
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Logiczny plan rozwoju projektu
Badania podstawowe
Ocena możliwości rozwoju
Wybór cząsteczki-kandydata
Badania przedkliniczne
IND
Badania kliniczne Badania poza-kliniczne
NDA
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Pre IND meeting  package content
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Pre IND meeting  package content
" Tab F  Previous Human Experience
 Similar products (adverse effects)
" Tab G  Cli nical Program
" Tab A  Table of Contents
 Introduction (TPP)
" Tab B  List of Proposed Attendees
 Rationale for clinical studies
 First Protocol (Single Dose)
" Tab C  Introduction
 Starting dose in grams/mass
 Company s background, location, products
 Planned program
 Meeting information (product name,
indication(s), sponsor, meeting date & time
" Tab H  CMC section
 Short product description
" Tab D  Mechanism of action
& method of manufacture; analytical methods
" Tab E  Nonclinical Safety Studies
 API  30 days stability
 Table of all studies (safety & efficacy)
 Formulation  30 days stability
 Summary of each safety study
 Proposals for ongoing and future
 Proposed additional studies:
stability studies
proposed 4 week study (NOAEL)
 Impurity Profile
" Rat: 100, 500, 1000 mg/kg
" Tab I  Questions for FDA
" Dog: 100, 500, 1000 mg/kg
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Odrobina statystyki
" Na 5 cząsteczek dla których składa się dokumentację NDA (ang. new drug
application), tylko 2 zwrócą koszty swojego rozwoju;
" Przeprowadzając proste i stosunkowo mało kosztowne doświadczenia z zakresu
PK i metabolizmu leków in vitro w początkowych etapach projektu można
zwiększyć szanse powodzenia cząsteczki kandydata na lek do ok. 10 % (obecnie
jest to ok. 3,5  5 %);
" Postawienie odpowiednich pytań na początku projektu pozwala na
zdecydowaną redukcję jego kosztów.
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Podstawowe pytania, które warto sobie zadać
" Cząsteczka kandydat: związek małocząsteczkowy czy
białko?
" Wskazanie: schorzenie zagrażające życiu czy nie?
" Terapia/podanie: ostre czy przewlekłe?
" Droga podania: dożylne czy inne?
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Podstawowe pytania, które warto sobie zadać
" Czy lek osiągnie miejsce swojego działania w organizmie i
będzie pozostawał tam wystarczająco długo i w
wystarczającym stężeniu, żeby wywołać efekt
terapeutyczny?
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Określenie możliwości rozwoju projektu
Chemia
analityczna
Rozpuszczalność
Farmakologia
i stabilność
Ocena
Dostępność możliwości Metabolizm
rozwoju projektu
Farmakokinetyka Toksykologia
Chemia
bioanalityczna
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Określenie możliwości rozwoju projektu
BADANIA PODSTAWOWE:
Chemia
analityczna
Rozpuszczalność
Farmakologia
i stabilność
Ocena
Dostępność możliwości Metabolizm
rozwoju projektu
Farmakokinetyka Toksykologia
Chemia
bioanalityczna
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Określenie możliwości rozwoju projektu
BADANIA PODSTAWOWE:
Chemia
analityczna
Rozpuszczalność
Farmakologia
i stabilność
Ocena
możliwości
rozwoju projektu
" Rozwój i walidacja metod analitycznych;
" Badania stabilności i rozpuszczalności in vitro oraz we krwi i w surowicy;
" Określenie zależności między budową cząsteczki a jej aktywnością;
" Potwierdzenie mechanizmu działania in vitro;
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Określenie możliwości rozwoju projektu
BADANIA PRZEDKLINICZNE:
Chemia
analityczna
Rozpuszczalność
Farmakologia
i stabilność
Ocena
Dostępność możliwości Metabolizm
rozwoju projektu
Farmakokinetyka Toksykologia
Chemia
bioanalityczna
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Określenie możliwości rozwoju projektu
BADANIA PRZEDKLINICZNE:
" Wybór techniki bioanalitycznej (LC MS MS, HPLC, ELISA, RIA);
" Rozwój metod bioanalitycznych dla różnych matryc;
" Wstępna walidacja metod bioanalitycznych.
Ocena
Dostępność możliwości Metabolizm
rozwoju projektu
Farmakokinetyka Toksykologia
Chemia
bioanalityczna
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Określenie możliwości rozwoju projektu
BADANIA PRZEDKLINICZNE:
" Badania in vitro z wykorzystaniem modeli barier
biologicznych;
" Testy wiązania do białek surowicy;
Ocena
Dostępność możliwości Metabolizm
rozwoju projektu
Farmakokinetyka Toksykologia
Chemia
bioanalityczna
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Określenie możliwości rozwoju projektu
BADANIA PRZEDKLINICZNE:
" Wstępne badanie PK aby móc wyznaczyć punkty w TK;
Ocena
Dostępność możliwości Metabolizm
rozwoju projektu
Farmakokinetyka Toksykologia
Chemia
bioanalityczna
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Określenie możliwości rozwoju projektu
BADANIA PRZEDKLINICZNE:
" Wstępne profilowanie metabolitów in vitro aby móc
odpowiednio dobrać gatunki zwierząt do badań toksyczności;
Ocena
Dostępność możliwości Metabolizm
rozwoju projektu
Farmakokinetyka Toksykologia
Chemia
bioanalityczna
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Określenie możliwości rozwoju projektu
BADANIA PRZEDKLINICZNE:
" Badanie toksyczności ostrej;
" Badanie toksyczności przy wielokrotnym podaniu z
profilowaniem TK.
Ocena
Dostarczanie możliwości Metabolizm
rozwoju projektu
Farmakokinetyka Toksykologia
Chemia
bioanalityczna
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Sposób na podjęcie decyzji
BADANIA PODSTAWOWE:
Chemia analityczna
Stabilność i rozpuszczalność
Wstępna farmakologia (in vitro)
BADANIA PRZEDKLINICZNE:
Chemia bioanalityczna
Dostępność
Farmakokinetyka
Metabolizm
Toksykologia
Farmakologia in vivo
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Translational medicine
Industry perspective: How to effectively deliver the preclinical data now required
for regulatory submission
Dr Karen Cornelissen, Scientific Director, Covance, UK
Regulatory perspective on the pre clinical data required for Phase I approval  gaining greater control
though translational medicine
Walter Janssens PhD, Senior Assessor, Preclinical Department Research & Development,
Federal Agency for Medicinal and Health Products, Belgium
Comparing and contrasting European and FDA guidelines on risk mitigation in FIM studies
Anthea Cromie, Head of Clinical, Pharmacology  Europe, MDS Pharma Services, UK
Designing efficient Phase I studies
Mario Tanguay, B.Pharm, Ph.D, Vice President, Scientific & Regulatory Affairs, Anapharm
New thinking in overcoming FIM dosing challenges
James Dow PhD, Director of Clinical, Pharmacology & DMPK, (OSI) Prosidion, UK
Selecting the correct starting dose for FIM antibody studies
Peter Lloyd, Head of PKPD, Novartis Biologics, UK
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Preclinical
Early Target Clinical Research Commercialization
Research
Lead Pre- Phase Phase Phase Launch/
Hit-to-
Discovery Screen Filing
Opt clinical 1 2 3 Post-Launch
lead
NO
ADVERSE
EFFECT
LEVEL
MINIMAL
ANTICIPATED
BIOLOGICAL
EFFECT
LEVEL
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
?
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
NOAEL  65%
MABEL  5%
PK/PD  15%
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
NOAEL
HED
Human Equivalent Dose
/10 Safety Factor
MRSD
Maximum
Recommended Safe Dose
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
NOAEL
NOAEL  50 mg/kg (psy)HED
Human Equivalent Dose
50/1,8 = 2,7 mg/kg
/10 Safety Factor
27 * 60 kg = 1620 mg HED
MRSD
/10 SF
Maximum
Recommended Safe Dose
= 160 mg MRSD
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
MRSD na podstawie NOAEL/10
MRSD na podstawie MABEL
(80 times < NOAEL/10)
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
17  18 Ekonomia nowoczesnych technologii
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW
Rafał Derlacz   Zakład Regulacji Metabolizmu UW