Pierwsza inauguracja odbyła się 14 stycznia 1945 roku. Kadrę naukową stanowiło wówczas 42 profesorów m.in. z uczelni Lwowa i Wilna i 80 asystentów. Studia podjęło 806 słuchaczy. Organizatorem i pierwszym rektorem Uniwersytetu był zoolog prof. dr Henryk Raabe.
W 1946 roku Wydział Przyrodniczy przekształcił się w Wydział Matematyczno-Przyrodniczy. W 1949 roku uczelnia powiększyła się o Wydział Prawa. W następnym roku z Uniwersytetu wydzielono fakultety: Lekarski i Farmaceutyczny, które dały podstawę obecnej Akademii Medycznej. W roku 1951 Wydział Matematyczno-Przyrodniczy podzielił się na dwa Wydziały: Matematyki, Fizyki i Chemii oraz Biologii i Nauk o Ziemi; w rok później otwarto Wydział Humanistyczny, a w 1953 roku Zootechniczny. Znaczącą reorganizację struktury przeżył Uniwersytet w 1955 roku, gdy wyodrębniono z niego Wydziały: Rolny, Weterynaryjny i Zootechniczny, które stały się podwalinami Akademii Rolniczej.
W drugiej połowie lat pięćdziesiątych Uniwersytet tworzyły cztery Wydziały: Biologii i Nauk o Ziemi, Matematyki, Fizyki i Chemii, Prawa oraz Humanistyczny. Uczelnia zatrudniała wówczas łącznie 414 osób, w tym 55 profesorów i docentów oraz 145 pomocniczych pracowników naukowych, a kształciło sę na niej 1389 słuchaczy.
Istniejące jeszcze w pierwszej połowie lat 60. cztery wydziały uzupełnił w roku 1965 Wydział Ekonomiczny, a w roku 1973 Wydział Pedagogiki i Psychologii, który powstał z połączenia Instytutu Pedagogiki i Psychologii, funkcjonującego na Wydziale Humanistycznym oraz ze ściśle związanego z Uniwersytetem Wyższego Studium Nauczycielskiego. W roku 1989 z Wydziału Matematyki, Fizyki i Chemii wyodrębnił się Wydział Chemii, a z Wydziału Pedagogiki i Psychologii - Instytut Wychowania Artystycznego. W tym samym roku Międzyuczelniany Instytut Filozofii i Socjologii został przekształcony w Wydział Filozofii i Socjologii. W 1993 roku Instytut Nauk Politycznych przekształcił się w Wydział Politologii, a w 1997 roku Instytut Wychowania Artystycznego w Wydział Artystyczny. W 2011 roku Wydział Biologii i Nauk o Ziemi podzielił się na dwa Wydziały: Biologii i Biotechnologii oraz Nauk o Ziemi i Gospodarki Przestrzennej. Najmłodszym wydziałem jest utworzony w 2014 roku Wydział Zamiejscowy w Puławach.
W latach 1969-2001 Uniwersytet prowadził filię w Rzeszowie, z dwoma Wydziałami: Ekonomicznym oraz Prawa i Administracji. W 2001 roku filia została włączona do utworzonego wówczas Uniwersytetu Rzeszowskiego.
Struktura
W skład Uczelni wchodzi obecnie dwanaście wydziałów. Poniżej adresy ich dziekanatów:
1. Wydział Artystyczny - Al. Kraśnicka 2ab , 20-718 Lublin, tel. 81 525-95-31.
2. Wydział Biologii i Biotechnologii - ul Akademicka 19
tel. 81 537-52-15,81 537-52-14.
3. Wydział Chemii - plac Marii Curie-Skłodowskiej 2
(budynek „Małej Chemii”), tel. 81 537-57-12, 81 537-57-16.
4. Wydział Ekonomiczny - plac Marii Curie-Skłodowskiej 5
(Rektorat UMCS III piętro), tel. 81 537-54-62, 81 537-52-21.
5. Wydział Filozofii i Socjologii - plac Marii Curie-Skłodowskiej 4
(stary budynek Wydziału Humanistycznego, parter), tel. 81 537-54-81.
6. Wydział Humanistyczny - plac Marii Curie-Skłodowskiej 4
(„Nowa Humanistyka” - parter), tel. 81 537-27-57, 81 537-27-60.