31. LECZENIE CHOROBY NIEDOKRWIENNEJ SERCA
PATOFIZJOLOGIA CHOROBY Azotyny, azotany organiczne, nitrozozwiÄ…zki oraz inne zwiÄ…zki za-
NIEDOKRWIENNEJ SERCA wierajÄ…ce tlenek azotu (w tym nitroprusydek) uwalniajÄ… NO. NO akty-
Dusznica bolesna powodowana jest przejściowymi epizodami nie- wuje cyklazę guanylanową, zwiększa komórkowy poziom cyklicznego
dokrwienia mięśnia sercowego, które wiążą się z zaburzeniami rów- GMP, aktywuje PKG oraz moduluje aktywność PDE 2, 3 i 5 w różnych
typach komórek. W mięśniach gładkich zależne od NO zwiększenie
nowagi pomiędzy zapotrzebowaniem na tlen a jego dostarczaniem.
poziomu wewnątrzkomórkowego cyklicznego GMP prowadzi do ak-
Zaburzenia tej równowagi mogą być powodowane przez wzrost za-
tywacji PKG, która ogranicza fosforylację lekkich łańcuchów miozy-
potrzebowania mięśnia sercowego na tlen lub przez zmniejszenie do-
ny, zmniejsza stężenie Ca2+ w cytozolu i powoduje rozkurcz naczyń.
starczania tlenu do mięśnia sercowego albo przez obydwa te czynniki
Chociaż rozpuszczalna izoforma cyklazy guanylanowej jest najlepiej
jednocześnie (ryc. 31 -1). Do leków stosowanych w leczeniu dusz-
scharakteryzowanym punktem uchwytu NO, to NO tworzy także spe-
nicy bolesnej należą nitrowazodylatatory, antagoniści receptorów
cyficzne addukty z grupami tiolowymi w białkach oraz ze zredukowa-
²-adrenergicznych, antagoniÅ›ci kanałów Ca2+ oraz leki przeciwpÅ‚yt-
nym glutationem, co prowadzi do powstania postaci związków nitro-
kowe. Wszystkie leki zarejestrowane do stosowania w dusznicy bo-
zotiolowych o różnych właściwościach biologicznych.
lesnej poprawiają równowagę pomiędzy zapotrzebowaniem na tlen
a dostarczaniem tlenu do mięśnia sercowego, zwiększając dostawy
DZIAA
ANIE NA UKA
AD SERCOWO-NACZYNIOWY
tlenu dzięki rozszerzeniu układu naczyń wieńcowych lub zmniejszają
Efekty hemodynamiczne. Niskie stężenia nitrogliceryny działa-
zapotrzebowania na tlen, poprzez zmniejszenie pracy mięśnia serco-
ją rozszerzająco głównie na żyły, a nie na tętnice. Rozszerzenie na-
wego (ryc. 31-1). Działanie leków stosowanych w typowej dusznicy
czyń żylnych powoduje zmniejszenie rozmiarów lewej i prawej komo-
bolesnej polega głównie na zmniejszaniu zapotrzebowania mięśnia
ry oraz ciśnień póz
norozkurczowych, ale skutkuje małymi zmianami
sercowego na tlen poprzez zmniejszenie częstości akcji serca, kurczli-
w obwodowym oporze naczyniowym. Ciśnienie tętnicze na obwodzie
wości mięśnia sercowego i/lub napięcia ścian naczyń. W przeciwień-
może nieznacznie spaść, a częstość akcji serca pozostaje bez zmian
stwie do tego, głównym celem terapii niestabilnej dusznicy bolesnej
lub może nieco wzrosnąć w odpowiedzi na spadek ciśnienia krwi.
jest zwiększenie przepływu krwi przez mięsień sercowy. Taktyka te-
Płucny opór obwodowy oraz pojemność minutowa serca nieco ma-
rapii opiera się na stosowaniu leków przeciwpłytkowych i heparyny
leją. Dawki nitrogliceryny, które nie wywołują zmian w obwodowym
w celu zmniejszenia zakrzepicy wewnątrz naczyń wieńcowych, a tak-
ciśnieniu tętniczym często powodują rozszerzenie tętniczek na twarzy
że na wprowadzeniu stentów lub by-passów do naczyń wieńcowych
oraz szyi, co skutkuje nagłym zaczerwienieniem, bądz
też powodują
 w celu przywrócenia przepływu metodami mechanicznymi. Celem
rozszerzenie oponowych naczyń tętniczych, wywołując ból głowy.
terapii w dusznicy Prinzmetala jest zapobieganie skurczom naczyń
Większe dawki nitratów organicznych powodują gromadzenie się
wieńcowych.
płynu w żyłach, jak również mogą zmniejszać opór tętniczy, w wy-
niku czego obniżają skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi oraz
pojemność minutową serca i są przyczyną bladości, osłabienia, za-
NITRATY ORGANICZNE
wrotów głowy oraz aktywacji kompensacyjnych odruchów współ-
Nitraty organiczne sÄ… estrami alkoholi wielowodorotlenowych oraz
czulnych. Tachykardia oraz zwężenie tętnic obwodowych, zachodzą-
kwasu azotowego, podczas gdy azotyny organiczne sÄ… estrami kwa-
ce na drodze odruchowej, mają na celu przywrócenie oporu naczyń
su azotawego. Estry azotanów (  C O  NO2) oraz estry azotynów
obwodowych. Zjawiska te towarzyszą zwiększeniu pojemności żylnej.
( C O NO) charakteryzują się obecnością sekwencji węgiel -tlen-azot,
Przepływ w naczyniach wieńcowych może zwiększyć się przejściowo
podczas gdy nitrozwiązki posiadają wiązania węgiel-azot (C NO2). Tak
wskutek rozszerzenia naczyń wieńcowych, ale gdy dojdzie do zmniej-
więc triazotan glicerolu nie należy do nitrozwiązków i jest błędnie nazy-
szenia pojemności minutowej serca oraz ciśnienia krwi, przepływ ten
wany nitroglicerynÄ…, niemniej jednak nomenklatura ta jest powszechnie
maleje.
akceptowana. Nitraty organiczne o małej masie cząsteczkowej (takie jak
U pacjentów z zaburzeniami czynności układu autonomicznego
nitrogliceryna) są średnio lotnymi, oleistymi płynami, podczas gdy wy-
oraz z niemożnością zwiększenia impulsacji współczulnej, spadek
sokocząsteczkowe estry azotanów (np. tetraazotan erytrytolu, diazotan
ciśnienia krwi spowodowany rozszerzeniem naczyń przez nitraty nie
izosorbidu oraz monoazotan izosorbidu) są ciałami stałymi. Organiczne
jest kompensowany. W takiej sytuacji nitraty mogÄ… znacznie zmniej-
azotany i azotyny, ogólnie nazywane nitrowazodylatatorami, muszą
szać ciśnienie tętnicze oraz ciśnienie przepływu wieńcowego, powo-
być metabolizowane (redukowane) do NO, aktywnego metabolitu tej
klasy związków. dując potencjalnie zagrażającą życiu hipotensję, a nawet zaostrzając
Leki zwiększające zaopatrzenie w O2
Leki zmniejszajÄ…ce zapotrzebowanie na O2
Równowaga
Antagoniści
Częstość akcji serca Wieńcowy
receptorów
Leki rozszerzajÄ…ce naczynia
przepływ
²-adrenergicznych
(zwłaszcza blokery
Kurczliwość
krwi
Zapotrzebo- Zaopatrze-
Niektóre blokery
napływu Ca2+)
wanie na O2 nie w O2 Lokalny
napływu Ca2+
Obciążenie wstępne
przepływ
Także: statyny,
Nitraty organiczne
krwi przez
leki przeciwzakrzepowe
Blokery napływu Ca2+ Obciążenie następcze
mięsień
NIEDOKRWIENIE
sercowy
RYC. 31-1. Farmakologiczna modyfikacja głównych determinant zaopatrzenia mięśnia sercowego w O2. Gdy zapotrzebo-
wanie mięśnia sercowego na O2 przekracza zaopatrzenie w O2, pojawia się epizod niedokrwienny. Niniejsza rycina wskazuje
podstawowe hemodynamiczne punkty uchwytu dla czynników farmakologicznych, które zmniejszają zapotrzebowanie na O2
(lewa strona) lub zwiększają zaopatrzenie w O2 (prawa strona). Niektóre grupy leków wykazują złożone efekty działania (patrz
w tekście). Stentowanie, angioplastyka oraz chirurgiczne wszczepienie by-passów tętnic wieńcowych są interwencjami mecha-
nicznymi, które zwiększają zaopatrzenie w O2. Zarówno farmakoterapia, jak i mechanoterapia zmierzają do przywrócenia dyna-
micznej równowagi pomiędzy zapotrzebowaniem na O2 a zaopatrzeniem w O2.
Rozdział 31. Leczenie choroby niedokrwiennej serca 349
przebieg dusznicy bolesnej. Odpowiednia terapia pacjentów z orto- Mechanizm zwalczania objawów dusznicy bolesnej. Zależne od
statyczną dusznicą bolesną oraz prawidłowymi tętnicami sercowymi nitratów ustąpienie bólu dusznicowego przypisano wtórnemu do
ma na celu poprawę ortostatycznej hipotensji poprzez zwiększenie spadku obwodowego ciśnienia tętniczego zmniejszeniu pracy wyko-
objętości (fludrokortyzon oraz dieta bogata w sód), zapobieganie gro- nywanej przez serce. Jak wspomniano wcześniej, zdolność nitratów
do rozszerzania epikardialnych tętnic wieńcowych, również w obsza-
madzeniu płynów w żyłach przez stosowanie podtrzymującej bielizny
oraz ostrożne stosowanie doustnych wazopresorów. Ponieważ pacjen- rach zwężenia miażdżycowego, jest niewielka, zaś większość dowo-
dów ciągle wskazuje na zmniejszenie pracy wykonywanej przez mię-
tom z zaburzeniami czynności układu autonomicznego towarzyszy
niekiedy choroba tętnic wieńcowych, przed rozpoczęciem terapii na- sień sercowy, a poprzez to na zmniejszenie zapotrzebowania na tlen
jako na zasadniczy efekt działania w przewlekłej stabilnej dusznicy.
leży określić anatomię naczyń wieńcowych.
Paradoksalnie, wysokie dawki nitratów organicznych mogą zmniej-
Wpływ na całkowity oraz miejscowy przepływ krwi.
szyć ciśnienie krwi do takiego stopnia, że upośledzone będzie krąże-
Niedokrwienie jest silnym bodz
cem do rozszerzenia naczyń wieńco-
nie wieńcowe. Występują także: odruchowa tachykardia oraz adre-
wych, a miejscowy przepływ krwi jest regulowany przez mechanizmy
nergiczne nasilenie kurczliwości. Te efekty mogą zniweczyć korzystny
autoregulacji. W przypadku zwężenia tętnic wieńcowych, w wyni-
wpływ leków na zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i mogą
ku toczącego się procesu miażdżycowego, niedokrwienie obszaru za
pogłębić niedokrwienie. Ponadto podjęzykowe podanie nitroglicery-
uszkodzeniem stymuluje rozszerzenie naczyń. Jeżeli zwężenie jest po-
ny może wywołać bradykardię i hipotensję, prawdopodobnie wskutek
ważne, większość rezerwy rozkurczowej naczyń jest wykorzystywana
wywołania odruchu Bezolda-Jarischa.
do utrzymania spoczynkowego przepływu krwi. Kiedy zapotrzebowa-
nie się zwiększa, dalsze rozszerzanie może być niemożliwe. Przy istot-
WCHA
ANIANIE, LOSY W ORGANIZMIE I WYDALANIE
nych zwężeniach tętnic wieńcowych występuje nieproporcjonalne
zmniejszenie przepływu krwi do obszarów subendokardialnych ser-
NITROGLICERYNA
ca, które ulegają największym naciskom pozanaczyniowym podczas
U ludzi maksymalne stężenia nitrogliceryny występują w osoczu po 4 mi-
skurczu. Nitraty organiczne są w stanie przywrócić przepływ krwi
nutach od podania podjęzykowego, a okres półtrwania leku wynosi od
w tych regionach. Mechanizmy hemodynamiczne odpowiedzialne za
1 do 3 minut. Początek działania nitrogliceryny może być jeszcze szyb-
te efekty wydają się wynikać ze zdolności nitratów do wywoływania
szy, jeśli jest ona podana podjęzykowo w aerozolu. Bólowi dławicowe-
rozkurczu i zapobiegania skurczowi dużych naczyń epikardialnych mu można zapobiec, stosując lek profilaktycznie bezpośrednio przed
przewidywanym wysiłkiem lub przed sytuacją stresową. Przepisywana
bez upośledzania autoregulacji w małych naczyniach. Rozszerzenie
powinna być najmniejsza efektywna dawka. Pacjenci powinni być po-
naczyń wieńcowych i zmniejszenie oporu przepływu przez te rejo-
uczeni, aby wezwać pomoc medyczną, jeśli trzy tabletki zażyte w czasie
ny powoduje, że wynikające z tego zwiększenie przepływu wieńco-
15 minut nie przerwały ataku, ponieważ taka sytuacja może wskazywać
wego rozdysponowane jest preferencyjnie do niedokrwionych obsza-
na zawał serca lub na inną przyczynę bólu. Należy ich także poinformo-
rów mięśnia sercowego, co jest konsekwencją rozszerzenia naczyń po
wać, że nieuzasadnione są próby unikania podjęzykowego zażycia ni-
uruchomieniu procesów autoregulacyjnych. Ważnym pośrednim me-
trogliceryny w przypadku wystąpienia bólu dławicowego. Zastosowanie
chanizmem preferencyjnego zwiększenia subendokardialnego prze-
maści z nitrogliceryną (2%) na skórę może zwalczyć dusznicę, zwięk-
pływu krwi jest indukowane nitrogliceryną zmniejszenie wewnątrzja- szyć tolerancję na wysiłek fizyczny oraz ograniczyć obniżenie odcinka
mowych ciśnień skurczowych i rozkurczowych, które przeciwdziałają ST po wysiłku trwającym 4 godziny lub więcej. Efekty pojawiają się po
30-60 minutach (mimo że istnieją wahania przy wchłanianiu) i trwa-
przepływowi krwi do subendokardium (patrz poniżej).
ją 4 do 6 godzin. Maść jest szczególnie użyteczna przy kontroli duszni-
Wpływ na zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Z powo-
cy nocnej, która rozwija się zazwyczaj 3 godziny po zaśnięciu pacjenta.
du wpływu na krążenie ogólne nitraty organiczne mogą także zmniej-
Transdermalne dyski z nitroglicerynÄ… zbudowane sÄ… z polimeru impre-
szyć zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Do głównych de-
gnowanego nitroglicerynÄ… (przymocowanego do opatrunku adhezyjne-
terminantów zużycia tlenu przez mięsień sercowy zalicza się napięcie
go), co pozwala na stopniowe wchłanianie i stabilizację stężenia nitratu
ściany lewej komory, rytm serca oraz kurczliwość mięśnia sercowe-
w osoczu przez 24 godziny. Początek działania jest opóz
niony, a maksy-
go. Na napięcie ściany lewej komory wpływają liczne czynniki, któ-
malny efekt występuje po 1-2 godzinach. W celu uniknięcia rozwoju to-
re mogą być rozważane w kategorii obciążenia wstępnego i następ- lerancji terapia powinna być przerywana co najmniej na 8 godzin dzien-
czego. Obciążenie wstępne zależy od ciśnienia rozkurczowego, które nie. Przy takim schemacie dawkowania można osiągnąć długotermino-
utrzymuje komorę w stanie rozciągnięcia (komorowe ciśnienie póz
- wą profilaktykę epizodów niedokrwiennych. Nitrogliceryna do podawa-
nia na śluzówkę i dopoliczkowo umieszczana jest pod górną wargą po-
norozkurczowe). Zwiększenie objętości póz
norozkurczowej nasila
wyżej siekaczy, gdzie ulega adhezji do dziąsła i rozpuszcza się stopniowo
napięcie ściany komory. Zwiększenie pojemności żylnej po nitratach
w sposób jednolity. Efekty hemodynamiczne obserwowane są po 2 do 5
powoduje zmniejszenie powrotu żylnego do serca, objętości póz
no-
minut, zatem preparat ten jest użyteczny w krótkoterminowej profilak-
rozkurczowej, a przez to zmniejszenie zużycia tlenu. Dodatkowa ko-
tyce dusznicy. Uwalnianie nitrogliceryny do krążenia ogólnego konty-
rzyść ze zmniejszenia obciążenia wstępnego wynika ze zwiększenia
nuowane jest przez dłuższy okres, a tolerancja na wysiłek fizyczny może
gradientu ciśnień w poprzek ściany komory, co faworyzuje perfuzję
ulec wydłużeniu do 5 godzin.
subendokardialną. Obciążenie następcze jest to opór, który musi zo-
Diazotan izosorbidu (ISORDIL, SORBITRATE)
stać pokonany przez komorę w czasie wyrzutu. W przypadku nie-
Maksymalne stężenie leku po podaniu podjęzykowym występuje po
obecności zastawkowej wady serca obciążenie następcze jest zależne
6 minutach, a spadek stężenia jest gwałtowny (okres półtrwania średnio
od oporu obwodowego. Zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego
45 minut). Głównym szlakiem metabolizmu diazotanu izosorbidu wy-
zmniejsza obciążenie następcze, a w wyniku tego zużycie tlenu i pracę
daje się być enzymatyczna denitratacja, po której następuje glukuroni-
wykonywanÄ… przez serce.
dyzacja. Główne metabolity pierwszego rzędu, 2-monoazotan izosorbi-
Nitraty organiczne zmniejszają zarówno obciążenie wstępne, jak i na-
du i 5-monoazotan izosorbidu, wykazują dłuższe okresy półtrwania (od
stępcze, co prowadzi, odpowiednio, do rozszerzenia pojemnościowych
3 do 6 godzin) i przypuszczalnie odpowiadają za skuteczność terapeu-
naczyń żylnych i tętniczych naczyń oporowych. Leki te nie wywołują
tycznÄ… leku.
bezpośredniego efektu inotropowego ani chronotropowego. Ponieważ
5-monoazotan izosorbidu (IMDUR)
nitraty zmniejszajÄ… podstawowe czynniki zapotrzebowania na tlen, za-
zwyczaj pełnym efektem ich działania jest zmniejszenie sercowego zapo- Substancja ta jest dostępna w postaci tabletek. Nie podlega w znacznym
trzebowania na tlen. Nitrowazodylatatory zwiększają także poziom cy- stopniu efektowi metabolizmu pierwszego przejścia i dlatego też wyka-
klicznego GMP w płytkach, co w konsekwencji doprowadza do zahamo- zuje doskonałą biodostępność po podaniu doustnym. Monoazotan izo-
wania ich funkcji. Efekt ten wydaje się nieznaczny, mimo że może przy- sorbidu wykazuje znacznie dłuższy okres półtrwania niż diazotan izosor-
czyniać się do skuteczności tych leków w zwalczaniu bólu wieńcowego. bidu i jest dostępny w postaci tabletek prostych lub o podtrzymywanym
350 Część V. Leki wpływające na funkcje nerek i układu sercowo-naczyniowego
uwalnianiu. Obydwie postaci mają dłuższe czasy działania niż odpowia-
INTERAKCJE NITRATÓW Z INHIBITORAMI FOSFODIESTERAZY 5.
dające im dawki preparatów diazotanu izosorbidu.
Zaburzenia erekcji są często spotykanym problemem, którego czyn-
niki ryzyka są zbliżone do czynników ryzyka choroby wieńcowej ser-
Tolerancja ca. W związku z tym wielu mężczyzn wymagających terapii dysfunk-
Podjęzykowe nitraty organiczne powinny być zażywane w momencie cji erekcji może już być poddawanych terapii przeciwdusznicowej.
wystąpienia ataku bólu dławicowego lub przed spodziewanym wysił- Inhibitory fosfodiesterazy 5 (phosphodiesterase 5  PDE5), syldenafil
kiem lub stresem. Taka doraz
na terapia zapewnia powtarzalne efek- (VIAGRA), tadalafil (CIALIS) oraz wardenafil (LEVITRA) opraco-
ty naczyniowe. Jednakże często powtarzana lub ciągła ekspozycja na wano na potrzeby terapii zaburzeń erekcji i leki te są szeroko wyko-
duże dawki nitratów organicznych prowadzi do znacznego zmniej- rzystywane w tym celu. W obecności inhibitora PDE5 nitraty powo-
szenia nasilenia większości ich efektywności. Nasilenie toleracji jest dują znaczny wzrost poziomu cGMP i mogą dramatycznie obniżyć
funkcją dawki i częstotliwości stosowania. ciśnienie krwi. Dlatego też wszystkie trzy inhibitory PDE5 są przeciw-
Tolerancja może wynikać ze zmniejszenia zdolności mięśni wskazane u pacjentów zażywających nitraty organiczne rozkurczające
gładkich naczyń krwionośnych do przekształcania nitrogliceryny naczynia, jak wskazano to za pomocą symbolu graficznego na opako-
w NO, co zwane jest rzeczywistą tolerancją naczyniową, lub z akty- waniu. W przypadku wystąpienia znacznej hipotensji w następstwie
wacji mechanizmów pozanaczyniowych, nazwanej pseudotolerancją. skojarzenia inhibitora PDE5 i nitratu można podać płyny i agonistów
Proponowano liczne mechanizmy wyjaśniające tolerancję na nitra- receptorów ą-adrenergicznych.
ty, włączając w to zwiększenie objętości, aktywację neurohumoralną,
nadmierną utratę grup sul ydrylowych w komórkach oraz tworzenie Zastosowanie terapeutyczne
wolnych rodników. W modelach tolerancji na nitraty obserwowana DUSZNICA BOLESNA. Schorzenia predysponujące do dusznicy bo-
jest inaktywacja mitochondrialnej dehydrogenazy aldehydowej, enzy- lesnej powinny być traktowane jako element złożonego progra-
mu zaangażowanego w biotransformację nitrogliceryny. Reaktywny mu terapeutycznego, którego nadrzędnym celem jest wydłużenie
produkt pośredni, tworzony podczas uwalniania NO z nitratów orga- życia. Stany takie jak: nadciśnienie, anemia, nadczynność tarczy-
nicznych, może per se uszkadzać i inaktywować enzymy szlaku akty- cy, otyłość, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca i ostre ze-
wacyjnego. Z tolerancją może być powiązany nadtlenek pochodzący społy nerwicowe, u wielu pacjentów mogą wywołać objawy dusz-
ze śródbłonka. nicy. Takiemu choremu zaleca się zaniechanie palenia i przejadania
Najlepszą metodą przywracania wrażliwości na nitraty jest przery- się. Skorygowane powinny być nadciśnienie i hiperlipidemia (patrz
wanie terapii na 8-12 godzin dziennie, co pozwala również na przy- rozdz. 32 i 35), a do codziennego stosowania należy przepisać aspiry-
wrócenie ich skuteczności. Zazwyczaj przyjęte jest bądz
pomijanie nÄ™ (lub klopidogrel bÄ…dz
tiklopidyna w przypadku nietolerancji aspi-
dawki w nocy u pacjentów z dusznicą wysiłkową, bądz
dostosowy- ryny) (patrz rozdz. 54). Powinno się unikać narażenia na substan-
wanie przerw między dawkami preparatów dopoliczkowych lub po- cje o działaniu sympatykomimetycznym (np. zawarte w preparatach
przez usuwanie nitrogliceryny przezskórnej. Jednakże u pacjentów, przeznaczonych do zwalczania nieżytu nosa). Stosowanie leków, któ-
u których przebieg dusznicy sugeruje możliwość ich omdlenia wsku- re zmniejszają ból, jest nieodpowiednim sposobem leczenia duszni-
tek zwiększenia ciśnień napełniania lewej komory (tj. występujących cy, ponieważ nie zwalczają one leżącego u jej podstaw niedokrwienia
w związku z prawidłowym oddychaniem tylko w pozycji siedzącej mięśnia sercowego.
lub z nocną dusznością napadową), może być korzystne kontynu-
owanie przyjmowania nitratów w nocy i odstawianie ich na pewien ZASTOINOWA NIEWYDOLNOŚĆ SERCA. Zastosowanie nitrowazo-
okres w ciągu dnia. Tolerancja obserwowana była także w przypadku dylatatorów w zwalczaniu zastoiny płucnej i w zwiększaniu pojemno-
5-monoazotanu izosorbidu. Nieregularny schemat dawkowania leku ści minutowej serca u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca
dwa razy dziennie wydaje się zapewniać wystarczającą skuteczność. zostało omówione w rozdziale 33.
Podczas gdy takie działania wydają się skuteczne, u niektórych
pacjentów stosujących plastry z nitrogliceryną zwiększyć się może NIESTABILNA DUSZNICA BOLESNA I ZAWAA
SERCA BEZ UNIESIE-
częstotliwość występowania dusznicy nocnej w czasie odstawiania NIA ODCINKA ST. Termin niestabilna dusznica bolesna został uży-
nitratów. Tacy chorzy mogą wymagać zastosowania innej klasy le- ty w celu opisania wielu jednostek klinicznych charakteryzujących
ków przeciwdusznicowych w czasie tej terapii. Tolerancja nie jest po- się ostrym lub podostrym pogorszeniem objawów dusznicowych.
wszechna, a u części pacjentów rozwija się tylko tolerancja częścio- Zróżnicowane rokowanie niestabilnej dusznicy bez wątpienia od-
wa. Problem nawrotu dusznicy w czasie odstawiania nitratów jest zwierciedla szeroki zakres jednostek klinicznych opisywanych przez
szczególnie istotny w leczeniu dusznicy niestabilnej za pomocą nitro- ten termin. Ostatnio poczyniono wysiłki zmierzające do identyfika-
gliceryny dożylnej. W miarę rozwoju tolerancji do osiągnięcia tych cji pacjentów z niestabilną dusznicą na podstawie ryzyka wystąpie-
samych efektów terapeutycznych wymagane są wzrastające dawki. nia u nich niekorzystnych zdarzeń, takich jak zawał serca lub zgon.
Ewentualnie, pomimo eskalacji dawek, lek traci skuteczność. Określenie ostry zespół wieńcowy stosowane jest w następującym kon-
tekście: uszkodzenie płytki miażdżycowej w tętnicy prowadzące do
Toksyczność i działania niepożądane lokalnej agregacji płytek i zakrzepicy przy ścianach tętnic, co skutkuje
Działania niepożądane nitratów organicznych stosowanych terapeu- częściową lub całkowitą okluzją naczynia. Istnieje pewne zróżnico-
tycznie są prawie zawsze wtórne do ich wpływu na układ sercowo- wanie w patogenezie niestabilnej dusznicy, z towarzyszącym postę-
-naczyniowy. Bóle głowy występują powszechnie i mogą mieć cięż- pującym procesem miażdżycowym powiązanym z nowymi przypad-
ki przebieg. Często ustępują w ciągu kilku dni kontynuacji terapii kami dusznicy wysiłkowej. Dużo częściej skurcz naczyń wieńcowych
i mogą być kontrolowane poprzez zmniejszenie dawki. Mogą się po- w minimalnym stopniu dotkniętych miażdżycą może doprowadzić do
jawić przejściowe incydenty zawrotów głowy, osłabienia oraz innych przypadków, w których dusznica spoczynkowa nie jest poprzedzona
objawów związanych z hipotensją ortostatyczną, szczególnie jeśli pa- przez objawy dusznicy wysiłkowej. W większości przypadków mecha-
cjent stoi nieruchomo, i niekiedy mogą one ulec nasileniu aż do utra- nizmy patofizjologiczne, które leżą u podstaw terapii dusznicy wysił-
ty przytomności, podobnie do reakcji wywoływanej przez alkohol. kowej, nakierowane na zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia serco-
Może ona być także obserwowana przy bardzo niskich dawkach ni- wego na tlen, mają ograniczone znaczenie podczas leczenia ostrych
tratów u pacjentów z zaburzeniami autonomicznymi. Nawet w cięż- zespołów wieńcowych charakteryzujących się upośledzeniem zaopa-
kich omdleniach po nitratach badanie reakcji na zmianę pozycji ciała trzenia mięśnia sercowego w tlen (krew).
i inne pomiary związane z ułatwionym powrotem żylnym są jedyny-
Leki, które zmniejszają zużycie tlenu przez mięsień sercowy na drodze
mi koniecznymi testami terapeutycznymi. Rzadko wszystkie nitraty
zmniejszenia obciążenia wstępnego komór (nitraty) lub poprzez zmniej-
organiczne mogą wywołać wysypkę polekową. szenie częstości pracy serca i kurczliwości komór (antagoniści recepto-
Rozdział 31. Leczenie choroby niedokrwiennej serca 351
rów ²-adrenergicznych), sÄ… skuteczne, ale dodatkowo wprowadzane sÄ…
Ca2+ wyzwala skurcz na drodze różnych mechanizmów. Antagoniści
terapie nakierowane na płytki miażdżycowe oraz na konsekwencje (pre-
kanałów Ca2+, zwani także antagonistami napływu Ca2+, hamują
wencję) ich pęknięcia. Jak omówiono poniżej, terapie te obejmują skoja-
funkcję kanałów Ca2+. W mięśniach gładkich naczyń prowadzi to do
rzenie: 1) leków przeciwpłytkowych, włączając w to aspirynę i klopido-
rozkurczu, zwłaszcza w łożysku tętniczym. Leki te mogą także działać
grel; 2) leków przeciwzakrzepowych, takich jak heparyna i trombolityki;
na serce inotropowo i chronotropowo ujemnie.
3) leków przeciwintegrynowych, które bezpośrednio hamują agregację
płytek krwi zależną od glikoproteiny (GP) IIb/IIIa; 4) zabiegi mechanofar- Antagoniści kanałów Ca2+ zarejestrowani do stosowania kliniczne-
makologiczne, obejmujące przezskórną implantację stentów wewnątrz- go w Stanach Zjednoczonych mają zróżnicowaną budowę chemicz-
naczyniowych uwalniających lek; 5) wszczepienie by-passów u wybra- ną, w tym: fenyloalkiloaminy, dihydropirydyny, benzotiazepiny, dife-
nych pacjentów. nylopiperazyny oraz diaryloaminopropylaminy. Obec nie zarejestro-
Wraz z nitratami i lekami ²-adrenergicznymi leki przeciwpÅ‚ytkowe wane sÄ…: werapamil (fenyloalkiloamina), diltiazem (benzotiazepina),
stanowią podstawowy element terapii ostrych zespołów wieńcowych. nifedypina, amlodypina, felodypina, isradypina, nikardypina, nisoldy-
Aspiryna (patrz poniżej) hamuje agregację płytek i poprawia przeżywal- pina, nimodypina (dihydropirydyny) oraz bepridil (eter diaryloamino-
ność. Heparyna (niefrakcjonowana bądz
też małocząsteczkowa) także propyloaminowy). Ich specyfikę tkankową przedstawiono w tabeli 31-1.
wydaje się ograniczać objawy dusznicy i zapobiegać zawałom. Te i po- Ponieważ wszystkie te leki wiążą się z podjednostką ą1 kanałów Ca2+
dobne do nich substancje omówione są szczegółowo w rozdziałach 26 typu L i zmniejszają przepływ jonów Ca2+ przez ten kanał, to istnieją fun-
i 54. Substancje przeciwintegrynowe, skierowane przeciwko płytkowej damentalne różnice pomiędzy werapamilem, diltiazemem i dihydropiry-
integrynie GPIIb/IIIa (w tym abcyksymab, tyrofiban i eptyfibatyd), wy- dynami, zwłaszcza w odniesieniu do charakterystyki farmakologicznej,
kazują skuteczność w skojarzeniu z heparyną, co omówiono poniżej. interakcji lekowych i toksyczności.
Nitraty są efektywne zarówno w zakresie zmniejszenia skurczu naczyń,
jak i ograniczenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy na drodze zmniej-
Wszyscy antagoniści kanału Ca2+ rozkurczają mięśnie gładkie
szenia nacisku na ściany komór. Dożylne podanie nitrogliceryny pozwa-
tętnic, lecz mają niewielki wpływ na łożysko żylne, a poprzez to nie
la na szybkie uzyskanie wysokich stężeń leku. Ponieważ nitrogliceryna
wpływają istotnie na obciążenie wstępne serca. W mięśniu sercowym
ulega gwałtownemu rozkładowi, to dzięki podaniu dożylnemu dawka
antagoniści kanału Ca2+ mogą wywołać efekt inotropowy ujemny.
może być szybko wyrównywana. W przypadku wystąpienia stanu skur-
Mimo że dotyczy to wszystkich klas antagonistów kanałów Ca2+, to
czowego naczyń nitrogliceryna podana dożylnie prawdopodobnie jest
bardziej nasilonemu rozkurczowi naczyń obwodowych po dihydropi-
skuteczna, jednakże u niektórych pacjentów konieczne może okazać się
rydynach towarzyszy zależne od odruchu z baroreceptorów zwiększe-
dodanie antagonisty kanałów Ca2+ w celu osiągnięcia pełnej kontroli.
nie napięcia współczulnego wystarczające do przełamania ujemnego
działania inotropowego.
OSTRY ZAWAA
SERCA. Działania terapeutyczne w zawale serca
W węzłach SA i AV depolaryzacja w dużym stopniu zależy od prze-
(myocardial infarction  MI) zmierzajÄ… do zmniejszenia obszaru objÄ™-
pływu Ca2+ przez kanały wolne typu L. Wpływ antagonistów kanału
tego zawałem, ochrony lub odzyskania funkcjonalnej tkanki poprzez
Ca2+ na przewodnictwo w AV oraz na szybkość działania rozrusznika
zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen oraz zapo-
w węz
le zatokowym zależy od tego, czy dany czynnik powoduje lub
biegania remodelingowi komór, który mógłby doprowadzić do nie-
nie opóz
nienia powrotu funkcji kanałów wolnych. Wprawdzie nife-
wydolności serca.
dypina ogranicza wolny napływ w sposób zależny od dawki, lecz nie
Nitrogliceryna jest powszechnie stosowana w celu zwalczania bólu wpływa na szybkość powrotu funkcji wolnych kanałów Ca2+. Blokada
dusznicowego u pacjentów z MI, lecz dokumentacja skuteczności nitra-
kanałów powodowana przez nifedypinę i podobne do niej dihydropi-
tów w zakresie zmniejszenia śmiertelności w MI jest skąpa. Ponieważ ni-
rydyny charakteryzują się także niewielkim stopniem zależności od
traty zmniejszają obciążenie wstępne komór na drodze rozszerzenia na-
częstotliwości stymulacji. W dawkach stosowanych klinicznie nifedy-
czyń, są skuteczne w zwalczaniu zastoiny płucnej. U pacjentów z zawa-
pina nie wpływa na przewodnictwo w węzłach. Natomiast werapa-
łem prawej komory należy unikać zmniejszenia obciążenia wstępnego
mil nie tylko ogranicza przepływ prądu Ca2+ przez kanały wolne, ale
i wyższe prawostronne ciśnienia napełniania są w tych warunkach kli-
również zmniejsza szybkość powrotu funkcji kanału. Ponadto bloka-
nicznych pożądane. Nitraty są względnie przeciwwskazane u pacjentów
da kanałów wywołana przez werapamil (a w mniejszym stopniu przez
z nadciśnieniem. Zgodnie z wytycznymi American Heart Association/
American College of Cardiology (AHA/ACC):  nitraty nie powinny być sto- diltiazem) ulega nasileniu wraz ze wzrostem częstotliwości stymulacji.
sowane, gdy hipotensja ogranicza stosowanie ²-blokerów, które wyka- Jest to zjawisko znane jako zależność od czÄ™stotliwoÅ›ci lub zależność od
zują więcej istotnych efektów korzystnych .
działania. Werapamil i diltiazem zmniejszają szybkość działania roz-
Ponieważ bezpośrednią przyczyną MI jest zakrzepica naczyń wień-
rusznika zatokowego oraz spowalniajÄ… przewodnictwo AV. Ten ostat-
cowych, szczególnie ważna jest terapia reperfuzyjna obejmująca, jeśli to
ni efekt stanowi uzasadnienie ich stosowania w leczeniu tachyarytmii
tylko możliwe, bezpośrednie przezskórne interwencje wieńcowe (percu-
nadkomorowych (patrz rozdz. 34). Bepridil, podobnie jak werapamil,
taneous coronary interventions  PCI) w ostrych MI, zazwyczaj z wyko-
hamuje zarówno wolny napływ Ca2+, jak i szybki napływ Na+. Daje
rzystaniem wewnątrztętniczych stentów uwalniających lek. Leki trom-
to bezpośredni efekt inotropowy ujemny. Właściwości elektrofizjolo-
bolityczne podawane są w warunkach szpitalnych wówczas, gdy nie
giczne bepridilu prowadzą do spowolnienia akcji serca, wydłużenia
przeprowadzono PCI, lecz rokowanie jest lepsze po bezpośrednim PCI niż
okresu efektywnej refrakcji węzła AV oraz, co ważne, do wydłużenia
po terapii trombolitycznej.
odstępu QTc. Szczególnie w warunkach hipokaliemii ten ostatni efekt
DUSZNICA PRINZMETALA
może być powiązany z wystąpieniem torsade de pointes, potencjalnie
Duże naczynia wieńcowe zwykle w małym stopniu regulują opór wień-
letalnej arytmii komorowej (patrz rozdz. 34).
cowy. Jednakże w dusznicy Prinzmetala skurcz naczyń wieńcowych
Wszyscy antagoniści kanałów Ca2+ zarejestrowani do stosowania
skutkuje zmniejszeniem przepływu krwi i bólem niedokrwiennym.
klinicznego zmniejszają opór wieńcowy i zwiększają wieńcowy prze-
Wykazano, że antagoniści kanału Ca2+, lecz nie nitraty, wpływają na
pływ krwi. Dihydropirydyny są silniejszymi wazodylatatorami w wa-
śmiertelność i częstość MI w dusznicy Prinzmetala, powinny być one za-
runkach in vivo i in vitro niż werapamil, który z kolei działa silniej niż
tem włączone do terapii.
diltiazem. Efekty hemodynamiczne tych leków różnią się w zależności
od drogi podania i stopnia zaawansowania dysfunkcji lewej komory.
Nifedypina, prototypowa dihydropirydyna, selektywnie rozkurcza tętni-
ANTAGONIÅšCI KANAA
ÓW CA2+
cze naczynia oporowe. Zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi wywołuje
Kanały Ca2+ wrażliwe na napięcie (kanały wolne lub kanały typu L)
odruch współczulny z następczą tachykardią i działaniem inotropowym
uczestniczą w napływie zewnątrzkomórkowych Ca2+ do komó-
dodatnim. Tak więc opór tętniczkowy oraz ciśnienie krwi są obniżone,
rek mięśni gładkich, miocytów serca, komórek węzła zatokowo-
kurczliwość oraz izolowana funkcja komór ulegają poprawie, a często-
-przedsionkowego (sinoatrial  SA) i przedsionkowo -komorowego
tliwość akcji serca i pojemność minutowa serca  istotnemu zwiększeniu.
(atrioventricular  AV) w odpowiedzi na depolaryzacjÄ™ elektrycznÄ…. Inne dihydropirydyny  amlodypina, felodypina, isradypina, nikardypi-