Podstawy immunologii/Cześć 9 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%... Nie jesteś zalogowany | zaloguj się Serwisy internetowe Uniwersytetu Warszawskiego Podstawy immunologii/Cześć 9 Witamy na wiki Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego < Podstawy immunologii Spis treści 1 Patologie układu odpornościowego 1.1 Nadwrażliwość typu wczesnego i póznego 2 Aktywacji limfocytów w odpowiedzi na alergen 3 Efekty biologicznie mediatorów nadwrażliwości typu wczesnego 4 Nadwrażliwość typu II i III 4.1 Przykład nadwrażliwości typu II 4.2 Typ III 5 Reakcja Arthusa 6 Przeciwciała mogą wywoływać choroby i patologie 6.1 Neutrofile i makrofagi 6.2 IV nazwany nadwrażliwością typu póznego 7 Uczulenie kontaktowe 8 Choroby autoimmunizacyjne 8.1 Narządowo specyficzne 8.2 Systemowe 8.3 Myasthemia gravis 8.4 Odporność wrodzona u samic jest większa 9 Mechanizmy indukcji chorób autoimmunizacyjnych 9.1 Indukowane eksperymentalnie 10 Tolerancję na antygeny własne 10.1 Mechanizmy tolerancji obwodowej 10.2 Negatywna regulacja 10.3 Aktywna supresja 10.4 Hipoteza higieny 10.5 Rozwój alergii zależy od genów, czy środowiska 10.6 Mechanizm rozwoju alergii Patologie układu odpornościowego Mogą istnieć na poziomie komórkowym bądz na poziomie przeciwciał. Zależne od Th1 lub Th2 1. Typ I alergie 2. Typ II nadaktywacja dopełniacza 3. Typ III - reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych 4. Typ IV - nadwrażliwość typu póznego (NTP) 1 z 11 2010-05-31 09:34 Podstawy immunologii/Cześć 9 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%... Tylko typ pierwszy odpowiada na rzeczy, które nie są antygenami. W przypadku reszty typów nadaktywność układu immunologicznego na to, co jest antygenem. adwrażliwość typu wczesnego i póznego typ I, II, III IgE w odpowiedzi na alergeny, lub IgM/IgG na klasyczne antygeny. Przejawy kliniczne pojawiają się bardzo szybko po kontakcie uczulonych komórek z antygenem. Ze względu na czas wystąpienia objawów klinicznych nazywa się to też nadwrażliwością typu wczesnego czyli typ I, II, III. Typ IV - występuje po paru dniach, przeważnie po 3 dniach nadwrażliwość typu póznego. Typ I odpowiedz na substancje nieklasyfikowane jako antygeny. Ta grupa związków, które indukują nadmierną odpowiedz układu odpornościowego części osobników populacji ludzkiej nazywane są alergenami. W wyniku aktywacji alergenami, limfocyty B produkują przeciwciała klasy IgE. One aktywują komórki tuczne i bazofile. Objawy kliniczne związane z tą nadwrażliwością, związane są z degranulacją komórek tucznych i bazofilów. Substancje z granul odpowiedzialne są za objawy kliniczne alergii. W populacji ludzkiej część limfocytów B niektórych ludzi produkuje IgE w odpowiedzi na nietypowe substancje alergeny. W prawidłowej odpowiedzi: produkcja IgE jest normalną odpowiedzią immunologiczną na infekcje pasożytnicze. Zwiększa się wówczas produkcja IgE i generowanie zwiększonej ilości neutrofilów i eozynofilów w szpiku. W odpowiedzi przeciwpasożytniczej eozynofile i IgE uczestniczą w cytotoksyczności zależnej od przeciwciał niszczenie pasożytów wielokomórkowych. Część osobników produkuje IgE w odpowiedzi na alergeny: pyłki traw, białka roztoczy, jakieś białka zawarte w sierści zwierząt itd. większość ssaków w surowicy ma niskie stężenie przeciwciał IgE. część populacji w tej chwili więcej, niż 15%, wziąwszy pod uwagę zachorowalność na alergię to ludzie zwani osobnikami atopowymi. Ich limfocyty produkują więcej przeciwciał IgE. Zwiększenie stężenia przeciwciał nie oznacza od razu alergii, ale może się przyczyniać do rozwoju chorób alergicznych. Aktywacji limfocytów w odpowiedzi na alergen Limfocytom T helperowym prezentowany jest alergen przez komórki prezentujące antygen limfocyty B (przy odpowiedzi pierwotnej dendrytyczne. Wtórnej B). Różnicowanie limfocytów B w Th2, produkują interleukinę IV, która indukuje produkcję IgE. Przeciwciała klasy IgE mogą być wiązane przez komórki tuczne i przez bazofile, które to mają receptory dla fragmentów Fc przeciwciał IgE. Związanie przeciwciał przez komórkę tuczną lub bazofil nie powoduje jeszcze objawów chorobowych. Taką komórkę tuczną lub bazofil ze związanym przeciwciałem IgE za pośrednictwem receptora dla FC, nazywamy komórkami uczulonymi. W osobniku, który ma zwiększoną produkcją przeciwciał klasy IgE nic się nie dzieje aż do ponownego kontaktu z alergenem. Komórka tuczna uczulona skontaktuje się po raz kolejny z alergenem indukującym produkcję przeciwciał klasy IgE, zwiąże te alergeny przez przeciwciała na swojej powierzchni. Krzyżowe wiązanie przeciwciał związanych przez receptory powoduje degranulację komórek tucznych i bazofili. Jedne i drugie posiadają ziarnistości cytoplazmatyczne szereg substancji biologicznie czynnych i występujących w komórkach w postaci nieaktywnych: histamina, heparyna, serotonina. Uwalniane są w wyniku zaindukowanej degranulacji, spowodowanej związaniem alergenu przez przeciwciała na powierzchni bazofila lub komórki tucznej. Wydzielenie na zewnątrz tych substancji powoduje skurcz mięśni gładkich np. pęcherzyków płucnych 2 z 11 2010-05-31 09:34 Podstawy immunologii/Cześć 9 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%... duszenie u astmatyków, powoduje to rozszerzenie naczyń krwionośnych przez naczynia krwionośne łatwiej przedostają się do miejsca objętego stanem zapalnym komórki tuczne, bazofile, neutrofile i eozynofile. W miejscu reakcji dochodzi do niszczenia własnych tkanek. U astmatyków pojawia się nadmierna produkcja śluzu w płucach spowodowane przez produkcję cytokin przez komórki stanu zapalnego gromadzące się w płucach z układu krwionośnego. Poza tym wszystkie komórki stanu zapalnego, jak neutrofile czy eozynofile ulegają również aktywacji pod wpływem cytokin produkowanych przez komórki tuczne i bazofile. Neutrofile i eozynofile wydzielają na zewnątrz komórki enzymy proteolityczne, które to enzymy niszczą komórki tkanki, w której się znajdują. Degranulacja komórek tucznych może zostać zaindukowana. Dochodzi do tego nie tylko przy wiązaniu krzyżowym przeciwciał. Po objawach klinicznych poznaje się, czy to jest alergia, czy nie i stosuje się leki antyalergiczne. Tym czasem wystarczy czasem wyeliminować substancję łatwą do wykrycia w środowisku, np. diecie i zahamuje się objawy alergii. Degranulacja komórek tucznych, czy bazofilów następuje w sposób klasyczny gdy IgE w ponownym kontakcie wiążą alergen, który je indukował, albo w wyniku produkcji przeciwciał antyizotypowych. Jeżeli nawet się doda lub nastrzyknie mysz przeciwciałami skierowanymi przeciw izotypowi przeciwciał IgE i spowoduje krzyżowe wiązanie IgE albo spowoduje się krzyżowe wiązanie antyidiotypowych skierowane przeciwko regionom superzmiennym w częściach wiążących antygen. Takie przeciwciała mogą być produkowane w obrębie układu przez limfocyty B. Często nasze limfocyty B produkują przeciwciała przeciwko wyprodukowanym już przeciwciałom. Produkcja przeciwciał przeciwko idiotypom powoduje degranulację komórek tucznych, czy bazofilów. Chemiczne związanie przeciwciał klasy IgE w skład cząsteczki immunoglobuliny wchodzą łańcuchy boczne reszty węglowodanowe. W truskawkach są lektyny glikoproteiny. Po spożyciu truskawek pojawia się uczulenie. Gdy nie wiadomo, czy chodzi o truskawki, czy o kabaczka, to objawem klinicznym jest degranulacja bazofila i powstanie objawów klinicznych, jak przy alergii. Podawanie leku zapobiegnie alergii, ale jest niepotrzebne wystarczy wyeliminować substancję, która powoduje alergię. U osobników atopowych, którzy nie są alergikami jest większe stężenie IgE, niż u każdego z nas. Może dojść do degranulacji, gdy receptory dla fragmentów FC przeciwciał nie mają związanych IgE, ale zostają krzyżowo związane przez przeciwciała przeciwko receptorom. Taki układ teoretycznie też jest możliwy. Może się tak zdarzyć w jakiejś chorobie autoimmunizacyjnej. Białkami własnymi mogą być np. receptory komórki, których ligandem jest coś innego, niż te wyprodukowane przeciwciała. Do degranulacji może też dojść w wyniku napływu do komórki jonów wapnia ze środowiska zewnętrznego. Rodzaje receptorów dla przeciwciał IgE: typ I receptory o dużym powinowactwie dla przeciwciał IgE. Te receptory typu I produkowane są konstytutywnie przez bazofile i komórki tuczne. Typ II: syntetyzowany przez aktywowane limfocyty B. Ma on mniejsze powinowactwo do przeciwciał klasy IgE, występuje na aktywowanych limfocytach B które produkują IgE. O ile degranulacja bazofilów i komórek tucznych z udziałem podobnego sygnallingu, jaki występuje przy aktywacji limfocytów T przy udziale czynników transkrypcyjnych z tej samej rodziny i kinaz tyrozynowych tej samej rodziny, co przy aktywacji B - to aktywacja bazofilów, czy komórek tucznych przy receptorze typu I prowadzi do degranulacji tych komórek. Polega na niewyrzucaniu na zewnątrz granul, a na reorganizacji cytoszkieletu. Powoduje to egzocytozę zawartości granuli z komórki. Receptory typu II dla IgE, które są produkowane przez limfocyty B aktywowane mają aktywności regulatorowe. Związanie IgE przez receptory dla IgE jest sygnałem do dalszej produkcji IgE. Można wyobrazić sobie sposoby terapii alergii: np. blokowanie receptorów histaminy dla komórek docelowych dla 3 z 11 2010-05-31 09:34 Podstawy immunologii/Cześć 9 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%... histaminy (dla komórki śródbłonka naczyń krwionośnych, na komórkach mięśni gładkich pęcherzyków płucnych). komórki, które mają te receptory będą niewrażliwe na aktywność biologiczną histamin Jeżeli drugi typ receptora, który występuje na aktywowanym limf B jest receptorem, który transdukuje sygnał indukujący syntezę IgE po związaniu przeciwciała IgE, to po zablokowaniu receptora zablokuje się produkcję przeciwciał klasy IgE. Zmniejsza się wówczas stężenie IGE w tkankach i hamowana jest degranulacja komórek. Hamowanie napływu jonów wapnia do wnętrza bazofilów i komórek tucznych. Bardzo często alergikom podaje się syntetyczne sterydy hormony produkowane normalnie przez nadnercza. Sterydy powodują zahamowanie syntezy histaminy z histydyny. Efekty biologicznie mediatorów nadwrażliwości typu wczesnego Mediatory należące do grupy I to histamina, serotonina znajdują się w granulach. Podczas degranulacji są uwalniane i wykazują aktywność w stosunku do komórek, które mają receptory na nie. Leukotrieny i prostaglandyny lipidowe. Są produkowane w aktywowanych komórkach tucznych i bazofilach syntezowane de novo. Wszystkie te mediatory powodują takie same objawy kliniczne zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych, skurcze mięśni gładkich, pęcherzyków płucnych, nadwrażliwość układu pokarmowego. Indukują napływ komórek stanu zapalnego... a te, aktywowane produkują enzymy proteolityczne, które niszczą tkanki, gdzie dochodzi do reakcji zapalnej. adwrażliwość typu II i III Są to typy odpowiedzi organizmu na konwencjonalne antygeny, tyle, że jest to odpowiedz nadmierna. Jest związana z produkcją przeciwciał klasy IgM lub IgG. Przeciwciała i IgM i IgG aktywują dopełniacz. Aktywacja dopełniacza związana jest z syntezą anafilatoksyn są to czynniki chemotaktyczne dla neutrofilów (komórki stanu zapalnego). Białka te powodują też degranulację bazofilów. Dochodzi do aktywacji dopełniacza i dochodzi również do indukcji aktywności cytotoksycznej makrofagów, neutrofilów, eozynofilów cytotoksyczności zależnej od przeciwciał. Ten rodzaj nadwrażliwości manifestuje się np. przy transfuzji krwi, przy niezgodności w zakresie antygenów grupowych krwi pomiędzy płodem a matką, a także w chorobie autoimmunizacyjnej, zwanej chorobą hemolityczną autoimmunizacyjną. Choroba autoimmunizacyjna jako przykład II typu nadwrażliwości. Mechanizm niszczący tkanki organizmu w chorobach autoimmunizacyjnych jest taki sam, jak w przypadku nadwrażliwości. W hemolitycznej chorobie autoimmunizacyjnej produkowane są przeciwciała klasy IgG, które niszczą tkanki własnego organizmu w wyniku aktywacji dopełniacza. Przykład nadwrażliwości typu II Choroba hemolityczna noworodków: Jeżeli matka i płód są różni w zakresie Rh np. płód Rh +, matka Rh-. Limfocyty matki mogą ulegać aktywacji przez białko, które występuje na erytrocytach płodu. Teoretycznie nic się nie powinno dziać, bo krwinki płodu nie mogą przechodzić przez łożysko. Istnieje warstwa trofoblastu, która uniemożliwia przepływ komórek płodu do krążenia matczynego. W czasie ciąży, gdy łożysko odkleja się, do krążenia matki przedostają się komórki płodu m. in erytrocyty. Erytrocyty odmienne antygenowo od erytrocytów matki przy pierwszym kontakcie (pierwotna odpowiedz 4 z 11 2010-05-31 09:34 Podstawy immunologii/Cześć 9 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%... immunologiczna - limf B produkują IgM) następuje produkcja przeciwciał klasy IgM. Przy aktywacji limfocytów B i tworzeniu klonów, taki klon proliferuje, różnicuje w komórki plazmatyczne i produkuje przeciwciała. Po iluś rundach część limfocytów B produkuje przeciwciała IgM antyRh. część różnicuje w B pamięci. Przy drugiej ciąży i ponownym kontakcie z tym samym antygenem produkowane będą przeciwciała klasy IgG. Jeżeli przez łożysko w wyniku jakiegoś mikrouszkodzenia przedostaną się erytrocyty płodu, to spowodują produkcję przeciwciał klasy IgG przez limfocyty B pamięci. Przeciwciała IgG przechodzą już przez łożysko. Jeżeli przejdą przez łożysko antyRh, to utworzą kompleksy z krwinkami płodu i takie kompleksy spowodują aktywację dopełniacza i lizę erytrocytów płodu. Nie musi dojść do takiej reakcji, ale ryzyko istnieje. Aby temu zapobiec podaje się po pierwszej ciąży przeciwciała anty Rh, które to przeciwciała anty Rh zapobiegają aktywacji limfocytów B i tworzeniu komórek pamięci. Obecnie standardowo podaje się natychmiast po urodzeniu przeciwciała antyRH. Taka krwinka zostaje opłaszczona, nie dochodzi do rozpoznania antygenu i nie dochodzi do aktywacji limfocytów B i produkcji limfocytów B pamięci. Następna ciąża będzie przebiegać jak pierwsza. Typ III W typie III czynnikiem doprowadzającym do patologii są przeciwciała, które tworzą kompleksy immunologiczne, które ulegają odłożeniu w różnych tkankach. Znajdując się w tkankach takie kompleksy indukują dopełniacz, indukują stan zapalny. Komórki stanu zapalnego produkują enzymy proteolityczne. Dochodzi do niszczenia tkanek w miejscu stanu zapalnego. Reakcja Arthusa Jeżeli jakiś osobnik w odpowiedzi na konwencjonalny antygen odpowiedzi pierwotnej produkuje przeciwciała. Tyle, tylko, że w jego organizmie jest dużo przeciwciał. Stężenie produkowanych przeciwciał anty-antygen jest ponadnormatywne w stosunku do organizmów innych osobników. Przy ponownym kontakcie z tym samym antygenem, a w szczególności, gdy dostanie się przez skórę, dochodzi do tworzenia kompleksu antygen-przeciwciało z tym białkiem. Kompleksy antygen-przeciwciało aktywują dopełniacz. Aktywacja dopełniacza prowadzi do aktywacji kaskady białek dopełniacza. Powoduje to napływ neutrofilów do miejsc stanu zapalnego (do miejsca zdeponowania antygenu). Aktywacja dopełniacza prowadzi do produkcji składników o aktywności anafilatoksyn. Komórki tuczne degranulują, bo mają receptory na anafilatoksyny. Intensywność stanu zapalanego się zwiększa, wydzielana jest histamina powoduje rozszerzenie ścian naczyń włosowatych, przez które łatwiej przedostają się komórki stanu zapalnego co wzmaga jeszcze bardziej napływ komórek do miejsca, gdzie jest zdeponowany antygen. Zmniejsza się ciśnienie z powodu rozluznienia ściany naczyń krwionośnych. Jest to jeden z przejawów klinicznych reakcji nadwrażliwości związanej często z reakcją anafilaktyczną, w której nagły spadek ciśnienia krwi z tworzeniem kompleksów immunologicznych, jeśli jest to stan uogólniony (gdy taki antygen masowo znajduje się we wszystkich tkankach organizmu, to każda nasza tkanka będzie narażona na tworzenie kompleksów, aktywację dopełniacza, nagromadzenie komórek stanu zapalnego, produkcję enzymów proteolitycznych przez neutrofile, niszczenie tkanek narządów) może prowadzić niejednokrotnie do śmierci. Przeciwciała mogą wywoływać choroby i patologie Same przeciwciała mogą tworzyć kompleksy w przestrzeniach międzykomórkowych. Takie kompleksy mogą 5 z 11 2010-05-31 09:34 Podstawy immunologii/Cześć 9 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%... aktywować dopełniacz. eutrofile i makrofagi Neutrofile wydzielają enzymy proteolityczne, niszczą tkankę, a makrofagi fagocytują to, co zostało. Kompleksy immunologiczne mogą odkładać się w ścianach naczyń krwionośnych - mogą się odkładać w ścianach kłębuszków nerkowych... dochodzi do aktywacji dopełniacza, a to powoduje nagromadzenie w miejscu nagromadzenia kompleksów w ścianie naczynia krwionośnego komórek stanu zapalnego, które będą produkować enzymy proteolityczne i niszczyły ścianę naczynia krwionośnego, tak jak będą niszczyć kłębuszki nerkowe. IV nazwany nadwrażliwością typu póznego Po kilku dniach po kontakcie z antygenem. Nadwrażliwość typu IV jest to prawidłowa reakcja odpornościowa w odpowiedzi na infekcje bakteriami wewnątrzkomórkowymi prątkami gruzlicy. Jest to prawidłowa reakcja obronna, przeciwko patogenom, które namnażają się wewnątrz komórek. Antygeny pokazywane są limfocytom helperowym, które różnicują w Th1, a te produkują interferon gamma, który aktywuje makrofagi. Aktywowane makrofagi lepiej niszczą bakterie, którymi makrofagi są zakażone. Aktywowany interferonem gamma makrofag wykazuje na powierzchni zwiększoną ekspresję białek MHCII skoro tak, to będzie lepiej pokazywał białka limfocytom T helperowym. Uczulenie kontaktowe Co się dzieje, jeśli odpowiedz skierowana przeciwko antygenom które nie pochodzą od patogenów? Wiele osób cierpi na taki rodzaj uczulenia, który przejawia się reakcją widoczną na powierzchni skóry zaczerwienienie, swędzenie. Nie jest to reakcja alergiczna związana z produkcją przeciwciał klasy IgG. Może być to nadwrażliwość na pewne substancje niebiałkowe roślin, ale i na nikiel. Przez skórę przechodzą związki ,które nie są białkami jakieś związki pochodzenia roślinnego, albo metale jak nikiel. W skórze tworzą kompleksy z białkami własnymi. Takie kompleksy są internalizowane przez komórki Langerhansa internalizujące antygen i są prezentowane limfocytom T. Te ulegają aktywacji w wyniku prezentacji różnicują w Th1. Produkują interferon gamma oraz cytokiny, które mają aktywność chemotaktyczną i powodują napływ z naczyń krwionośnych monocytów lub makrofagów tkankowych. W miejscu reakcji zaczyna być sporo aktywowanych makrofagów. Takie makrofagi produkują enzymy proteolityczne. Te są wydzielane na zewnątrz komórki i niszczone są białka skóry. Choroby autoimmunizacyjne Klasyfikowane na narządowo-specyficzne i systemowe. arządowo specyficzne Białka jakichś komórek indukują produkcję przeciwciał i te przeciwciała, w drodze mechanizmów cytotoksyczności zależnej od przeciwciał, aktywują dopełniacz, indukują stan zapalny, prowadzą do degradacji własnych tkanek. Przykładem jest autoimmunizacyjna anemia hemolityczna indukowana przez białka błonowe RBC 6 z 11 2010-05-31 09:34 Podstawy immunologii/Cześć 9 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%... Choroba Addisona komórki nadnerczy Gravesa receptory dla TSH Thoroiditis Hashimoto produkowane są przeciwciała i indukowane są limfocyty Th1 i cytotoksyczne, które infiltrują tarczycę przeciwko hormonom tarczycy, a także przeciwko białkom powierzchniowym komórek tarczycy. Niedoczynność tarczycy wole Hashimoto. Cukrzyca insulino-zależna. Przeciwciała przeciwko komórkom Beta trzustki auto AB, CTL Myasthenia gravis receptory dla acetylocholiny Systemowe Sclerosis multiplex - przeciwko komórkom mózgowym, osłonkom mielinowych RA reumatoidalne zapalenie stawów produkowane są przeciwciała przeciw tkance łącznej oraz przeciwciała przeciwko przeciwciałom IgM. Toczeń rumieniowaty produkowane są przeciwciała przeciwko DNA, białkom jądrowy, płytkom krwi, erytrocytom. Tworzone są kompleksy immunologiczne w wyniku nadmiernej produkcji przeciwciał i najczęściej koszone są nerki. Dochodzi do niewydolności nerek w wyniku SLE. Przeciwciała mogą pełnić rolę czynników stymulujących lub hamujących choroba Gravesa produkowanie przeciwciał przeciwko receptorom dla TSH hormonu produkowanego przez komórki przysadki, stymulującego produkcję hormonów tarczycy. Prawidłowa regulacja wygląda tak, że związanie TSH przez receptor indukuje produkcję hormonów tarczycy, to z kolei hamuje TSH. W przypadku produkcji przeciwciał przeciwko receptorom dla TSH zostaje zaburzona pętla regulacyjna. Przeciwciało pełni rolę agonisty receptora i produkowane są nadmiernie hormony tarczycy, co wiąże się z nadczynnością tarczycy. Myasthemia gravis Przeciwciała przeciwko receptorom dla acetylocholiny. Przeciwciała blokują te receptory, acetylocholina nie może się łączyć z nimi i zablokowana jest aktywacja mięśnia. Tacy chorzy mają coraz słabsze mięśnie i przestają po pewnym czasie funkcjonować prawidłowo. Choroby autoimmunizacyjne mają różne mechanizmy. Uczestniczą tam te same mechanizmy, które odpowiadają za różne rodzaje nadwrażliwości, - produkcja IgG, IgM przeciwko antygenom własnym. Przeciwciała te aktywują dopełniacz, indukują cytotoksyczność zależną od przeciwciał. Gdy aktywują się Th1 przez białka własne, to produkują one cytokiny, które aktywują limfocyty T cytotoksyczne, które zabijają komórki, które na swojej powierzchni wykazują ekspresje białek w kompleksach z MHC. Choroby autoimmunizacyjne mogą być przekazywane potomstwu, np. choroba Gravesa przeciwciała przeciwko receptorom dla TSH przechodzą przez łożysko i dostają się do płodu Dochodzi do nadczynności tarczycy. Inne rodzaje chorób przekazywane z matki na potomstwo: związane z produkcją przeciwciał klasy IgG, które mogą przechodzić przez łożysko. Choroby autoimmunizacyjne występują u kobiet. Przewaga występowania u kobiet w wielu wypadkach jest znaczna 40:1 w wypadku choroby Hashimoto. U samic jest większe stężenie IgM i IgG w surowicy. Odpowiedz humoralna na antygeny egzogenne jest silniejsza u samic. Limfocyty B aktywniejsze u samic, odpowiedz komórkowa większa u samic. Jest u nich 7 z 11 2010-05-31 09:34 Podstawy immunologii/Cześć 9 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%... większy odsetek CD4 helperowych, które wspomagają aktywność limfocytów cytotoksycznych i B produkcja przeciwciał. Odporność wrodzona u samic jest większa Wynika to z różnic w stężeniu hormonów pomiędzy osobnikami różnej płci. Hormony zwiększające aktywność układu odpornościowego: estrogeny, prolaktyna, hormon wzrostu, tymulina. U samic więcej estrogenów, prolaktyny, hormon wzrostu uwalniany w sposób ciągły, a nie pulsacyjnie, jak u samców. Dużo tymuliny produkowana przez tarczycę. Mechanizmy indukcji chorób autoimmunizacyjnych W wyniku uwalniania antygenów, które są antygenami tzw. niedozwolonymi. Długo wydawało się, że istnieją narządy immunologicznie uprzywilejowane. Wydawałoby się, ze jednym z nich jest oko. Komórki gałki ocznej są anatomicznie oddzielone od układu odpornościowego. Nie jest to narząd immunologicznie uprzywilejowany w oku znajduje się dużo limf T regulatorowych hamują aktywność układu odpornościowego hamują helperowe i cytotoksyczne efektorowe. Bariera krew-mózg anatomicznie nie jest łatwa do przejścia dla komórek układu odpornościowego. Dostęp komórek odpornościowych jest utrudniony. Jeżeli dojdzie do uszkodzenia gałki ocznej to białka uwalniane w wyniku uszkodzeni krążą w płynach tkankowych przedostają się do węzłów chłonnych, dochodzi do aktywacji limfocytów T i rozwoju reakcji immunologicznej przeciwko białkom uwolnionym z gałki ocznej. Może dojść do rozwoju choroby autoimmunizacyjnej. Wskutek powtarzających się infekcji mikrobami tez może dojść do autoimmunizacji, w wyniku podobieństwa mikrobów i białek własnych wówczas produkowane przeciwciała, albo indukowane limfocyty T cytotoksyczne mogą kierować aktywność przeciwko białkom podobnym i własnym. Nieprawidłowa ekspresja białek MHC na komórkach jądrzastych organizmu występują na powierzchni białka MHC I. Jest to związane z możliwością obrony przed infekcjami wirusowymi. MHC II występują tylko na komórkach prezentujących antygen... nigdy na innych. Jeśli dochodzi do jakichś zaburzeń w syntezie białek MHC i zaczynają być produkowane przez komórki, na których nie występują, np. przez komórki wątroby, to dochodzi do aktywacji limfocytów helperowych przez hepatocyty. Te produkują cytokiny aktywujące limf T cytotoksyczne, a te zabijają hepatocyty w wyniku prezentacji białek własnych w kompleksach MHCI ... ale pierwotnie doszło do aktywacji limfocytów Th1, co jest niezbędne, aby zaktywować cytotoksyczne. Choroby autoimmunizacyjne można indukować u zwierząt laboratoryjnych. Są modele takich chorób u zwierząt. Istnieją szczepy, gdzie spontanicznie rozwijają się choroba autoimmunizacyjna. U myszy NOD jest cukrzyca insulino-zależna. Taka mysz kończy 3-6 miesięcy i dostaje cukrzycy. U myszy szczepu NZB występuje w określonym okresie życia autoimmunizacyjna anemia hemolityczna. Indukowane eksperymentalnie Sclerosis multiplex, czy reumatoidalne zapalenie stawów w wyniku nastrzyknięcia myszy proteoglikanami M. tuberculosis, czy białkami osłonki mielinowej. 8 z 11 2010-05-31 09:34 Podstawy immunologii/Cześć 9 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%... Chorobę autoimmunizacyjną, gdzie dochodzi do aktywacji Th1 można przenieść z jednego osobnika na drugi za pomocą limfocytów T. Albo można przenieść chorobę autoimmunizacyjną wtedy, gdy jest związana z produkcją przeciwciał z matki na płód. Jeśli związana jest z indukcją aktywności cytotoksycznej, to można ją przenieść za pomocą aktywowanych limfocytów Th1, które będą w organizmie biorcy aktywowały limfocyty T cytotoksyczne, albo za pomocą samych limfocytów T cytotoksycznych. Narządy immunologicznie uprzywilejowane (do których dojście komórek immunologicznych jest utrudnione ze względu na strukturę albo z powodu supresorowych limfocytów T): mózg, oczy, jądra. Sygnały indukujące aktywację limfocytów T Są to te, które pochodzą od kompleksu antygen Mhc -Tcr i białka kostymulującego. Tolerancję na antygeny własne Tolerancja centralna związana z eliminowaniem limfocytów T w grasicy. W grasicy tymocyty, które charakteryzują się zbyt dużym powinowactwem TCR do kompleksu MHC-białko własne są eliminowane. Średnie powinowactwo przekształcają się w supresyjne. Grasica nie jest doskonała. Część autoreaktywnych limfocytów dostaje się do przewodów limfatycznych, a tam za zapobieganie rozwoju chorób immunizacyjnych odpowiedzialne są inne mechanizmy. Jeśli dochodzi do interakcji limfocytu T z kompleksem MHC-białko własne na jakiejkolwiek komórce organizmu, to dochodzi do aktywacji i jest rozwój choroby autoimmunizacyjnej. Za tolerancję odpowiada zjawisko zwane ignorancją immunologiczną kiedy istnieje bariera tkankowa, która umożliwia kontakt limf T z komórkami danej tkanki, czy narządu. Delecja klonalna jeżeli limfocyt autoreaktywny, który rozpoznaje kompleks MHC-własny peptyd, ulega aktywacji. Aktywowany limfocyt T w przypadku każdej aktywacji limfocytu T helperowego, czy cytotoksycznego podlega procesowi aktywacji białka Fas. Ligand tego białka FasL występuje na wszystkich komórkach organizmu. W wyniku interakcji FasL i Fas następuje apoptoza w komórkach. Tak jest w przypadku antygenów konwencjonalnych i mechanizm ten skutkuje wyciszeniem limfocytów T. Gdy jest to jednak reakcja MHC-własny peptyd, to taki limfocyt T autoreaktywny ulega aktywacji i syntezuje Fas, a w wyniku interakcji na komórce organizmu dochodzi do jego destrukcji. Mechanizmy tolerancji obwodowej anergia - na komórkach prezentujących antygen znajduje się białko B7, dla którego receptorem jest CD28. Interakcja CD28 i B7 prowadzi do aktywacji Limfocytu T. Komórki nieprofesjonalne, czyli które nie są makrofagami, komórkami dendrytycznymi i limfocytami B, a więc budującymi nasze narządy, nie wykazują ekspresji białek B7 skoro tak, to nawet limfocyt autoreaktywny, jeśli jest.. to nie ulega aktywacji. Nawet jeśli jego TCR rozpoznaje kompleks MHC - peptyd, to nic nie robi. egatywna regulacja Nawet, jeżeli na komórkach organizmów dochodzi w wyniku różnych zaburzeń produkcji białek do syntezy 9 z 11 2010-05-31 09:34 Podstawy immunologii/Cześć 9 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%... białka B7, to aktywowany limfocyt T helperowy produkuje inny ligand dla białka B7, niż białko CD28 białko CTLA-4, które syntetyzowane jest przez limfocyt Th aktywowany w odpowiedzi na konwencjonalne antygeny. Wyhamowuje to limfocyt T. Jeżeli limfocyt T helperowy ulega aktywacji w kompleksie MHC-Antygen, to aktywowany zaczyna produkować CTLA-4. Nawet, jeśli znajdzie swój ligand na komórce własnej organizmu, to limfocyt autoreaktywny nie ulega aktywacji, bo CTLA4 przekazuje sygnał hamujący aktywację. Aktywna supresja przy udziale limfocytów T- regulatorowych. Hamują aktywację limfocytów autoreaktywnych. Aktywność limfocytów T regulatorowych zaczyna być wykorzystywana w praktyce klinicznej. Skoro są to limfocyty, których funkcją biologiczną jest hamowanie reaktywność limfocytów T autoreaktywnych na obwodzie. W wyniku aktywacji konwencjonalnych limfocytów helperowych w wypadku aktywacji niektórymi antygenami dochodzi do indukcji aktywności supresyjnej w limfocytach T helperowych. T helperowe zamiast wspomagać aktywność cytotoksyczną limfocytów T cytotoksycznych, to hamują tą aktywność. Próbuje się indukować ich aktywność lub namnażać in vitro w chorobach autoimmunizacyjnych, alergiach, infekcjach chronicznych, przeszczepach. Hipoteza higieny brak ekspozycji na patogenne bakterie i wirusy powoduje przesunięcie równowagi w układzie odpornościowym w kierunku typu odpowiedzi ułatwiającej rozwój alergii. Robiono badania epidemiologiczne i wykazano, że alergie są rzadkie w krajach rozwijających się gdzie jest spory stopień zanieczyszczeń. Alergie występują rzadko w w krajach rozwijających się, w rodzinach wieloosobowych, o niskim poziomie higieny, w tradycyjnych gospodarstwach wiejskich Zwiększone zachorowania: odwrotny model rodziny. Rozwój alergii zależy od genów, czy środowiska Okazało się, że w zasyfionej Polsce są mniejsza zachorowania na alergie, niż w sterylnej Skandynawii. W normalnej odpowiedzi na antygen komórką centralną jest limfocyt T helperowy, który w odpowiedzi na patogeny ulega aktywacji. Jest to związane z różnicowaniem limfocytu na Th1 lub Th2. Th2 to takie, które produkują cytokiny indukujące przede wszystkim syntezę przeciwciał IgE. Th1 indukują produkcję przeciwciał klasy IgM lub IgG i aktywność limfocytów cytotoksycznych. Typ odpowiedzi Th1 jest typem niealergicznym, a Th2 alergicznym. Bardziej aktywne Th2 w infekcjach pasożytniczych. Na terenach afrykańskich, gdzie sporo pasożytów w ogóle nie ma alergii. Jak się zakazimy się robalami, to nie mamy alergii? W wyniku różnicowania limfocytów naiwnych przez mikroby dochodzi do różnicowania Th1 i Th2, ale również tych o aktywności supresyjnej regulatorowych. W prawidłowo rozwiniętym układzie odpornościowym, który kontaktuje się z brudem i mikrobami, utrzymuje się rodzaj równowagi pomiędzy Th1 i Th2. Nie oznacza to, że jest taki sam poziom aktywacji Th1, i Th2, bo zawsze jest przewaga aktywności Th1, chyba, ze dochodzi do zakażenia robalami. Jeżeli jest przewaga aktywności Th2 to łatwiej dochodzi do rozwoju alergii i chorób autoimmunizacyjnych 10 z 11 2010-05-31 09:34 Podstawy immunologii/Cześć 9 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%... Th2 zależnych. Jeśli th1, to autoimmunizacyjne Th1 zależne, oraz odrzucenie przeszczepu. Mechanizm rozwoju alergii Produkcja przeciwciał klasy IgE, wiązanie ich na komórce tucznej, degranulacja, objawy kliniczne. Objawy alergii mogą być hamowane przez infekcje wirusowe. Indukuje to aktywność limfocytów Th1. Mamy alergika, który w odpowiedzi na alergen ma aktywowane ma limfocyty Th2 produkujące interleukinę IV. Powoduje ona aktywację limfocytów B i produkcję IgE, które wiążą się na komórce tucznej. Jeśli alergika się zakazi, to aktywacji ulegają limfocyty Th1, które produkują interferon gamma, a ten hamuje aktywność Th2. Jeśli to robi, to jest mniejsza produkcja interleukiny IV, mniej IgE i mniej degranulacji bazofilów. Jeżeli żyjemy w środowisku, gdzie jesteśmy narażeni na bakterie i wirusy, to trudniej indukowane są w naszych organizmach alergiczne choroby, bo aktywacja komórek w obronie przeciwwirusowej i przeciwbakteryjnej aktywuje takie komórki, które produkują cytokiny. yródło: http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%C4%87_9 Tę stronę ostatnio zmodyfikowano 21:48, 9 wrz 2009. Treść udostępniana na licencji ua-ntsw 2.5 Polska. Serwisy partnerskie 11 z 11 2010-05-31 09:34