ĆWICZENIE 17(2).
Temat: TKANKA A

CZNA WA
AÅšCIWA. TKANKA TA
USZCZOWA.
1. Tkanka Å‚Ä…czna wiotka  krezka (preparat nr 9).
2. Tkanka łączna zwarta  ścięgno (preparat nr 7).
3. Tkanka tłuszczowa \
ółta  tkanka podskórna (preparat nr 38).
4. Tkanka tłuszczowa brunatna (preparat nr 110).
5. Włókna siateczkowe  śledziona (preparat nr 113).
6. Genetycznie uwarunkowane zaburzenia tkanki Å‚Ä…cznej (tekst i ryciny 17/1).
7. Zespół Ehlersa-Danlosa typ IV (tekst i ryciny 17/2).
8. Wewnątrzwydzielnicza rola tkanki tłuszczowej (tekst 17/3).
9.  Ludzie krokodyle - (fotografia 17/4).
10. Ciało obce - (tekst 17/5).
Piśmiennictwo:
1. Sawicki - str. 113 -139
Tekst i ryciny 17/1
GENETYCZNIE UWARUNKOWANE ZABURZENIA TKANKI A

CZNEJ
GENETYCZNIE UWARUNKOWANE ZABURZENIA TKANKI A

CZNEJ
Istnieje cały szereg chorób i zespołów chorobowych, których podło\
em jest nieprawidłowa organizacja tkanki łącznej.
Wiele z nich ma podło\
e genetyczne.
Bardzo znaną chorobą związaną z nieprawidłową strukturą tkanki łącznej jest zespół Marfana. Główne objawy choroby to
smukła budowa ciała z nadmiernie długimi kończynami, nadmierna ruchomość i wiotkość stawów, wady postawy, zwichnięcia
soczewki oka, tętniaki i rozwarstwienia aorty. Przyczyną choroby jest genetycznie uwarunkowana, nieprawidłowa budowa fibryliny
(białka towarzyszącego włóknom elastynowym). Choroba dziedziczy się autosomalnie dominująco (chromosom 15) i występuje u
1/10 000 osób.
Pewna część uwarunkowanych genetycznie chorób tkanki łącznej związana jest z zaburzeniami struktury kolagenu.
Najbardziej znane z nich to osteogenesis imperfecta oraz Zespół Ehlersa - Danlosa.
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Osteogenesis imperfekta (wrodzona łamliwość kości) związana jest z zaburzeniem syntezy kolagenu typu I. Dziedziczy się
jako cecha autosomalna dominujÄ…ca (u homozygot przebieg jest zazwyczaj ciÄ™\
szy). Istnieje wiele mutacji genów kodujących
łańcuchy prokolagenu typu I, a schorzenie występuje w trzech odmianach klinicznych.
Dla osteogenesis imperfecta typu I charakterystyczna jest nieprawidłowa architektura tkanki kostnej prowadząca do
wyjątkowej skłonności do złamań nawet po banalnych urazach. Zazwyczaj skłonność ta ustępuje po okresie dojrzewania. Bardzo
charakterystyczne dla tej choroby jest równie\
błękitne zabarwienie twardówek oka. Wielokrotne złamania leczone zazwyczaj
operacyjnie prowadzą do deformacji układu kostnego. Podło\
em molekularnym jest mutacja w obrębie genu COL1A1 co prowadzi
do zmniejszenia syntezy prokolagenu I. Zawartość kolagenu w substancji międzykomórkowej jest obni\
ona, ale struktura
cząsteczek jest prawidłowa. Częstość występowania ocenia się na 1: 30 000.
Osteogenesis imperfecta typu II jest chorobą śmiertelną (postać letalna). Większość dzieci umiera w ciągu pierwszego
miesiÄ…ca \
ycia, a prze\
ycie powy\
ej 1 roku nale\
y do rzadkości. Podło\
em molekularnym jest mutacja w genie COL1A1 lub
COL1A2 prowadząca do podstawienia glicyny przez inny aminokwas. Tak zmieniony łańcuch białkowy tworzy wprawdzie helisę
tropokolagenu jest ona jednak bardzo nietrwała. Termostabilność takiego kolagenu obni\
a się z 44oC do około 38oC. Cząsteczki
kolagenu denaturują w temperaturze ciała, co prowadzi do ich proteolizy. II typ osteogenesis imperfecta objawia się rozległymi
deformacjami układu kostnego i zaburzeniami mineralizacji kości czaszki. Ze względu na rozpowszechnienie kolagenu typu I we
wszystkich tkankach, szybka degradacja włókien kolagenowych w istocie międzykomórkowej zrębu narządów prowadzi do ich
dezintegracji.
Osteogenesis imperfecta typu III cechuje się licznymi deformacjami szkieletu i nasilającą się z wiekiem, stałą skłonnością
do złamań. Podobnie jak w osteogenesis imperfecta typu II przyczyną jest zazwyczaj podstawienie glicyny przez inny aminokwas w
jednym z łańcuchów prokolagenu.
ZESPÓA
EHLERSA  DANLOSA
Zespół Ehlersa - Danlosa jest rzadką i bardzo ró\
norodną jednostką chorobową. Ró\
norodność dotyczy zarówno
obserwowanych objawów jak i le\
ących u ich podstawy defektów molekularnych. Dotychczas opisano jedenaście typów tej
choroby. Wspólną cechą jest uwarunkowane genetycznie zaburzenie struktury tropokolagenu. W odró\
nieniu od osteogenesis
imperfecta objawy dotyczą tkanek miękkich oraz aparatu więzadłowego.
Klasyczne objawy zespołu Ehlersa - Danlosa to nadmiernie rozciągliwa, cienka, krucha i podatna na urazy skóra oraz
nadmierna ruchomość stawów.
Obecnie tego typu objawy klasyfikowane sÄ… jako typ I (ciÄ™\
szy ) bÄ…dz
II (l\
ejszy).
U pacjentów z zespołem Ehlersa - Danlosa typu I często obserwuje się wypadanie płatka zastawki dwudzielnej oraz przepukliny
pachwinowe. Oba typy dziedziczÄ… siÄ™ autosomalnie dominujÄ…co i zwiÄ…zane sÄ… z mutacjÄ… genu COL5A1 bÄ…dz
COL5A2.
Choroba występuje u 1/150 000 osób.
Podobny obraz kliniczny występuje w zespole Ehlersa - Danlosa typu V, jednak\
e objawy są dość łagodne, a
dziedziczenie zwiÄ…zane jest z chromosomem X.
Dość charakterystyczne dla tej postaci są zaburzania regeneracji skóry.
W zespole Ehlersa - Danlosa typu III dominują objawy związane z nadmierną ruchomością stawów.
VI typ zespołu Ehlersa - Danlosa nazywany jest postacią oczną. Wiodącym objawem jest niezwykła wra\
liwość gałek
ocznych na urazy mechaniczne. Cecha dziedziczy siÄ™ jako recesywna zwiÄ…zana z chromosomem X, a przyczynÄ… jest dysfunkcja
hydroxylazy lizyny.
W zespole Ehlersa - Danlosa typu VIII objawy ze strony skóry jak i stawów są miernie nasilone. Główne dolegliwości
dotyczą przyzębia. Choroba dziedziczy się autosomalnie dominująco.
Typ IX zespołu Ehlersa - Danlosa dziedziczy się z chromosomem X. Objawia się głównie uchyłkami pęcherza moczowego,
przepuklinami i kruchością skóry.
Zespół Ehlersa - Danlosa typu VII związany jest z zaburzeniami powstawania tropokolagenu typu I. Przyczyną jest zawsze
niemo\
ność proteolizy N - terminalnego propeptydu. Tak zmieniona cząsteczka nie jest w stanie tworzyć prawidłowego włókna
kolagenowego. Choroba charakteryzuje się nadmierną ruchomością stawów (w tym równie\
wrodzonymi zwichnięciami stawów
biodrowych). Niekiedy obserwuje się nadmierną łamliwość kości. Typ VII zespołu Ehlersa - Danlosa jest genetycznie i
biochemicznie niejednorodny:
- VII A dziedziczy siÄ™ autosomalnie dominujÄ…co i jest zwiÄ…zany z defektem
eksonu 6. genu COL1A1
- VII B równie\
dziedziczy się autosomalnie dominująco natomiast podło\
em molekularnym jest defekt eksonu 6. genu COL1A2
- VII C dziedziczy siÄ™ autosomalnie recesywnie i jest zwiÄ…zany z defektem
N - końcowej proteazy (BMP-1)
IV typ zespołu Ehlersa - Danlosa określany jest jako tzw. postać naczyniowa. Podło\
em molekularnym jest defekt genu
COL3A1, który koduje cząsteczki prokolagenu III. Gen zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu 2 (2q24.3). Składa się z
około 44 tysięcy par zasad i zawiera 52 eksony. Istnieje wiele mutacji tego genu (ryc. 2).
Budowa cząsteczki prokolagenu typu III jest podobna do prokolagenu I. Podobny jest równie\
mechanizm obróbki
posttranslacyjnej. Kolagen typu III utworzony jest jednak przez połączenie trzech identycznych łańcuchów prokolagenu ą1(III).
Jak pamiętamy kolagen III tworzy włókna siateczkowe, które są nieco cieńsze od włókien typu I i występują głównie w
narzÄ…dach o du\
ej rozciągliwości (skóra, płuca, jelita, naczynia), nie występują natomiast w kościach. Dlatego te\
wiodÄ…cymi
objawami zespołu Ehlersa - Danlosa typu IV, oprócz ścieńczenia i kruchości skóry, są tętniaki, odcinkowe poszerzenia jelit oraz
pęknięcia du\
ych naczyń i jelit. Poniewa\
włókna siateczkowe stanowią istotny element substancji międzykomórkowej naczyń
krwionośnych typu sprę\
ystego uszkodzenia dotyczą przede wszystkim naczyń du\
ego kalibru.
Obecność tętniaków u osób starszych związana jest zazwyczaj ze zmianami mia\
d\
ycowymi i występuje relatywnie często.
Natomiast u osób młody i bardzo młodych występowanie tętniaków jest niezmiernie rzadkie. Obecność tętniaka u takiej osoby
mo\
e wynikać z nieprawidłowej struktury kolagenu (zespół Ehlersa - Danlosa typu I, II, VI a zwłaszcza IV).
W praktyce klinicznej potwierdzeniem zespołu Ehlersa - Danlosa typu IV jest badanie zdolności fibroblastów do produkcji kolagenu
typu III. Pobrane od pacjenta fibroblasty skórne, hoduje się in vitro. Następnie do po\
ywnki dodaje siÄ™ znakowanej radioaktywnie
proliny bÄ…dz
lizyny. Na zakończenie wykonuje się elektroforezę zawiesiny z hodowli na \
elu poliakrylamidowym. Po wywołaniu
testu sprawdza się czy w zawiesinie obecne jest białko odpowiadające zmutowanemu kolagenowi III. Stwierdzenie obecności
takiego białka jest dowodem na uszkodzenie genu COL3A1 w fibroblastach pacjenta, a więc potwierdzeniem zespołu Ehlersa -
Danlosa typu IV. Przeprowadzenie badania, którego podstawą jest hodowla komórek somatycznych organizmu wymaga
odpowiednio długiego czasu (rzędu kilku tygodni) potrzebnego do namno\
enia odpowiedniej ilości komórek. Taki czas oczekiwania
nie ma jednak znaczenia, poniewa\
w większości przypadków jest to choroba o wieloletnim przebiegu.
Istotnym jest fakt, \
e zazwyczaj w oparciu o zmutowany gen powstaje nieprawidłowo zbudowany łańcuch prokolagenu,
który łączy się w sposób przypadkowy z innymi łańcuchami, tworząc dojrzały prokolagen. Je\
eli chocia\
by jeden z trzech
łańcuchów tworzących cząsteczkę tropokolagenu jest uszkodzony, taka cząsteczka nie jest w stanie prawidłowo spełniać swojej
funkcji. U heterozygoty, która ma jeden prawidłowy allel tylko jedna na osiem cząsteczek tropokolagenu będzie posiadała trzy
prawidłowe łańcuchy. Pozostałe siedem cząsteczek z ośmiu będzie miało jeden, dwa lub trzy uszkodzone łańcuchy. Dlatego
właśnie cecha dziedziczy się jako dominująca. U homozygoty z dwoma zmutowanymi allelami wszystkie cząsteczki tropokolagenu
sÄ… uszkodzone.
W tym miejscu warto zaznaczyć, \
e podobny mechanizm ekspresji wady obserwuje się równie\
w przypadku kolagenu
innych typów. Dlatego te\
zarówno osteogenesis imperfecta jak i większość typów zespołu Ehlersa - Danlosa dziedziczy się
dominująco. Recesywnie dziedziczą się te postacie, które związane są z uszkodzeniem genu kodującego cząsteczkę enzymu. W
oparciu o zmutowany allel powstaje bezwartościowa cząsteczka białka. Natomiast organizm produkuje potrzebny enzym w oparciu
o allel prawidłowy.
Zarówno w osteogenesis imperfecta jak równie\
w zespole Ehlersa - Danlosa wielokrotnie nie stwierdza się występowania
rodzinnego, co jest związane z pojawianiem się nowych mutacji. Opracował lek. Grzegorz Gut
Ryc. 2 Mapa genu COL3A1 (kol. D) oraz opisane mutacje tego genu (kol. C) i ich konsekwencje fenotypowe: uszkodzenia jelit (kol.
A), uszkodzenia naczyń (kol. B).
TEKST I SCHEMATY 17/2
ZESPÓA
EHLERSA - DANLOSA TYP IV
Opis przypadku
17 letnia pacjentka zgłosiła się do izby przyjęć szpitala z powodu gwałtownie nasilających się bólów brzucha trwających od
kilku godzin. W badaniu przedmiotowym stwierdzono wzmo\
one napięcie powłok jamy brzusznej oraz osłabienie perystaltyki jelit.
Ciśnienie tętnicze krwi 110/70 mmHg, tętno 96/min.
W badaniu morfologicznym krwi miernie nasilona anemia (HGB=10.6g%).
Wykonano badanie USG jamy brzusznej, w którym znaleziono tętniący guz w okolicy lewej nerki oraz niewielką ilość wolnego płynu
miedzy pętlami jelit.
W badaniu kontrastowym (wsteczna przezskórna aortografia) uwidoczniono dwa workowate uwypuklenia aorty brzusznej po stronie
lewej, poni\
ej odejścia tętnic nerkowych, a nad rozdwojeniem aorty, o wielkości odpowiednio 8 i 3 cm (fot. 1).
DziewczynkÄ™ zakwalifikowano do operacji naczyniowej w trybie pilnym.
Podczas operacji usunięto 250 ml świe\
ej krwi z jamy brzusznej. Po zamknięciu przepływu krwi przez aortę usunięto tętniakowato
zmieniony odcinek aorty brzusznej, a ubytek uzupełniono wstawką z materiału sztucznego (fot. 2).
Początkowo przebieg pooperacyjny prawidłowy.
Po przetoczeniu masy erytrocytarnej uzyskano względną stabilizację stanu ogólnego (ciśnienie tętnicze krwi 110/70mmHg, tętno
80/min, HGB=10,1g%).
W wykonanym badaniu ECHO-kardiograficznym znaleziono znacznego stopnia poszerzenie aorty wstępującej.
U pacjentki stwierdzono równie\
nienaturalnie cienką i kruchą skórę z prześwitującymi naczyniami krwionośnymi. Ruchomość
stawów była prawidłowa.
Ze względu na bardzo młody wiek pacjentki i rozległość obserwowanych zmian wysunięto podejrzenie wrodzonego
defektu tkanki łącznej. Podejrzewano zespół Ehlersa - Danlosa typu IV. Dla potwierdzenia pobrano fragment skóry pacjentki o
powierzchni około
2 cm2, który przekazano do zakładu badań molekularnych w celu zało\
enia hodowli fibroblastów. Pobrano równie\
próbki krwi do
badań genetycznych.
W trzeciej dobie po operacji u pacjentki wystąpił nagle silny ból w klatce piersiowej z dusznością i narastającą sinicą
centralną. Stan ogólny pacjentki pogarszał się gwałtownie. Poniewa\
obserwowano objawy tamponady serca niezwłocznie nakłuto
worek osierdziowy, ewakuując 150 ml świe\
ej krwi.
Podjęto decyzję o operacji torakochirurgicznej w trybie nagłym.
Podczas operacji stwierdzono pęknięcie aorty wstępującej z krwawieniem do worka osierdziowego. Ściana aorty była tętniakowato
zmieniona, co utrudniło zaopatrzenie miejsca krwawienia i wydłu\
yło czas trwania zabiegu.
Po operacji stan ogólny pacjentki był bardzo cię\
ki, z cechami wstrząsu krwotocznego (ciśnienie tętnicze krwi 70/50mmHg,
tętno 160/min, HGB=9.8g%).
Pacjentkę przeniesiono na OIOM, gdzie miedzy innymi przetoczono krew pełną.
Następnego dnia dziewczynka zmarła nie odzyskawszy przytomności.
W badaniu anatomopatologicznym stwierdzono:
- stan po operacji torakochirurgicznej, uszkodzenie ściany aorty wstępującej w odcinku podosierdziowym zaopatrzone szwem
naczyniowym.
Aorta wstępująca poszerzona, ściana ścieńczała, dość wiotka.
- stan po laparotomii (operacji brzusznej), brak 8 cm odcinka aorty brzusznej uzupełniony wstawką z materiału sztucznego.
Poni\
ej ściana aorty poszerzona, ścieńczała.
Badanie histopatologiczne potwierdziło znacznego stopnia dezorganizację ściany aorty brzusznej (fot. 3) z wyraz
nym niedoborem
włókien siateczkowych i sprę\
ystych (fot. 4).
Trzy tygodnie po śmierci dziewczynki otrzymano wynik badania przeprowadzonego przez pracownię molekularną potwierdzający
dysfunkcjÄ™ genu dla kolagenu typu III.
Kariotyp pacjentki był prawidłowy.
Ad causam
W opisanym, jak\
e dramatycznym przypadku, przyczyną dolegliwości było uszkodzenie ściany aorty. Obecność tętniaków
u osób starszych związana jest zazwyczaj ze zmianami mia\
d\
ycowymi i występuje relatywnie często. Obecność tętniaka u osoby
młodej mo\
e wynikać z wrodzonego defektu ściany naczynia. Osłabienie ściany naczyń krwionośnych mo\
e być spowodowane
nieprawidłową strukturą kolagenu (np. u pacjentów
z zespołem Ehlersa - Danlosa typu I, II, VI, a zwłaszcza IV).
Zespół Ehlersa - Danlosa jest jednostką chorobową rzadką (1/150 000 osób) i bardzo ró\
norodną. Ró\
norodność dotyczy
zarówno obserwowanych objawów fenotypowych jak i le\
ących u ich podstawy defektów molekularnych. Dotychczas opisano
jedenaście typów tej choroby. Wspólną cechą jest uwarunkowane genetycznie zaburzenie struktury tropokolagenu. Klasyczne
objawy tej choroby to nadmiernie rozciągliwa, cienka, krucha i podatna na urazy skóra oraz nadmierna ruchomość stawów.
Obecnie tego typu objawy klasyfikowane sÄ… jako typ I (ciÄ™\
szy ) bÄ…dz
II (l\
ejszy).
IV typ zespołu Ehlersa - Danlosa określany jest jako tzw. postać naczyniowa. Podło\
em molekularnym jest defekt genu
COL3A1, który koduje cząsteczki prokolagenu III. Gen zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu 2 (2q24.3). Składa się z
około 44 tysięcy par zasad i zawiera 52 eksony.
Opisano wiele mutacji tego genu (ryc. 1), które dziedziczą się zazwyczaj dominująco.
Kolagen typu III utworzony jest przez połączenie trzech identycznych łańcuchów prokolagenu ą1(III), splecionych ze sobą.
Je\
eli w oparciu o zmutowany gen powstaje nieprawidłowo zbudowany łańcuch prokolagenu, który łączy się w sposób
przypadkowy z innymi łańcuchami, powstają cząsteczki tropokolagenu, które są bardzo nietrwałe i nie są w stanie prawidłowo
spełniać swojej funkcji. U heterozygoty, która ma jeden prawidłowy allel tylko jedna na osiem cząsteczek tropokolagenu będzie
posiadała trzy prawidłowe łańcuchy. Pozostałe siedem cząsteczek z ośmiu będzie miało jeden, dwa lub trzy uszkodzone łańcuchy.
Jak pamiętamy kolagen III tworzy włókna siateczkowe, które występują głównie w narządach o du\
ej rozciągliwości (skóra, płuca,
jelita, naczynia), nie występują natomiast w kościach. Dlatego te\
wiodącymi objawami zespołu Ehlersa - Danlosa typu IV, oprócz
ścieńczenia i kruchości skóry, są tętniaki, odcinkowe poszerzenia jelit oraz pęknięcia naczyń du\
ego kalibru i jelit.
W praktyce klinicznej potwierdzeniem zespołu Ehlersa - Danlosa typu IV jest badanie zdolności fibroblastów do produkcji
kolagenu typu III. Pobrane od pacjenta fibroblasty skórne, hoduje się in vitro w obecności znakowanej radioaktywnie proliny bądz

lizyny. Następnie wykonuje się elektroforezę zawiesiny z hodowli na \
elu poliakrylamidowym. Po wywołaniu testu sprawdza się czy
w zawiesinie obecne jest białko odpowiadające zmutowanemu kolagenowi III.
W opisanym przypadku genetycznie uwarunkowane upośledzenie wytrzymałości tkanki łącznej było niewątpliwie
przyczyną zarówno powstania tętniaka aorty brzusznej jak i pęknięcia ściany aorty wstępującej.
Podczas drugiej operacji niepełnowartościowa, tętniakowato zmieniona ściana naczynia uniemo\
liwiła szybkie
zaopatrzenie miejsca krwawienia.
Du\
y ubytek krwi oraz długotrwałe niedokrwienie mózgu i innych wa\
nych \
yciowo narządów doprowadziło do zgonu pacjentki.
Opracował lek. Grzegorz Gut
P.S. W sekretariacie Zakładu Histologii jest dostępne opracowanie pt.  Genetycznie uwarunkowane zaburzenia struktury kolagenu , z którym
mogą zapoznać się osoby szczególnie zainteresowane powy\
szymi zagadnieniami.
Fot. 1 - Wsteczna przezskórna aortografia. Widoczne dwa workowate uwypuklenia ściany aorty.
Fot. 2 Operacja usunięcia tętniaka. (pow. 3x)
Fot. 3 Ściana aorty brzusznej (pow. 3x). Widoczna dezorganizacja ściany.
Fot. 4 Ściana aorty brzusznej pacjentki (po lewej) zabarwiona na obecność włókien elastynowych.
Dla porównania obraz prawidłowej ściany (po prawej).
Ryc. 1 Gen COL3A1 (kol. D) i jego mutacje (kol. C) oraz konsekwencje fenotypowe tych mutacji: uszkodzenia jelit (kol. A)
uszkodzenia tętnic (kol. B)
Tekst 17/3
WEWN
TRZWYDZIELNICZA ROLA TKANKI TA
USZCZOWEJ
Komórki tkanki tłuszczowej \
ółtej, komórki tkanki tłuszczowej brunatnej oraz komórki zrębu tkanki tłuszczowej
pełnią wa\
ne funkcje wewnętrznego wydzielania. Na ogół komórki tkanki tłuszczowej \
ółtej wykazują największą
aktywność wydzielniczą. Wydzielają wiele hormonów  cytokin peptydowych nazywanych adipokinami. Uwalniają
tak\
e (szczególnie u osób otyłych) znaczne ilości \
eńskiego hormonu płciowego  estronu.
Adipokiny odgrywajÄ… wa\
ną rolę w regulacji czułości komórek na insulinę (hormon komórek B wysp
trzustkowych). Dlatego nieprawidłowości w wydzielaniu adipokin przyczyniają się do powstawanie częstej i groz
nej
choroby cywilizacyjnej  cukrzycy typu 2, tj. oporności komórek na insulinę. Adipokiny biorą tak\
e udział w regulacji
metabolizmu tłuszczów w komórkach przyczyniając się do powstawania mia\
d\
ycy naczyń krwionośnych.
Wpływają równie\
na masę tkanki tłuszczowej biorąc udział w powstawaniu otyłości.
Adipokiny dzieli siÄ™ na trzy grupy:
takie, które uczulają komórki na działanie insuliny,
takie, które wywołują oporność komórek na insulinę oraz
takie, które regulują metabolizm lipidów, a tak\
e działają układowo wpływając na apetyt.
Leptyna (od gr. leptos, szczupły), nazywana tak\
e hormonem sytości składa się ze 167 aminokwasów. Jest
produktem genu obese.
Synteza leptyny w komórkach tłuszczowych jest konstytutywna (wytwarzanie permanentne), ale mo\
e być
tak\
e stymulowana przez hormony, głównie insulinę i glikokortykoidy nadnercza. Większe komórki tłuszczowe
zawierają więcej leptyny ni\
komórki mniejsze, a tkanka tłuszczowa podskórna uwalnia jej znacznie więcej ni\
tkanka
tłuszczowa wewnątrz ciała. Wzrost masy tkanki tłuszczowej zwiększa wydzielanie leptyny, a jej wydzielanie jest
hamowane w wyniku przyjmowania pokarmu.
Ponadto leptyna silnie pobudza wytwarzanie naczyń krwionośnych  angiogenezę. Receptory dla niej znajdują
się na powierzchni komórek śródbłonka.
Leptyna bierze równie\
udział w początkowaniu pokwitania i ujawniania się drugorzędowych cech płciowych.
WiÄ…\
e siÄ™ to z tym, \
e rozpoczęcie \
ycia reprodukcyjnego mo\
e nastąpić wtedy, gdy w organizmie istnieje właściwa
ilość tkanki tłuszczowej  z
ródła energii.
Leptyna działa na tkanki, na poziomie komórkowym oraz na poziomie układowym.
Na poziomie komórkowym leptyna silnie hamuje syntezę kwasów tłuszczowych i triglcerydów 
składników tłuszczów obojętnych zmniejszając ich stę\
enie, szczególnie w komórkach mięśni szkieletowych, w
komórkach wątrobowych i w komórkach B wysp trzustkowych. W komórkach tłuszczowych pobudza rozkład tłuszczu.
Prowadzi to do zmniejszenia masy tkanki tłuszczowej i w konsekwencji do obni\
enia wagi ciała.
Na poziomie układowym leptyna działa za pośrednictwem neuronów jądra łukowatego podwzgórza,
które mają receptory wią\
ące leptynę. Po związaniu leptyny jeden rodzaj neuronów tego jądra (nazywany neuronami
POMC/CART) jest aktywowany, a czynniki wytwarzane przez te neurony, głównie proopiomelanokortyna, POMC,
hamują apetyt. Inny rodzaj neuronów jądra łukowatego (nazywany neuronami NPY/AgRP) jest hamowany przez
leptynę i nie wytwarza wtedy m. in. neuropeptydu Y, NPY, który silnie pobudza apetyt. Powoduje to równie\

hamowanie apetytu. W ten sposób powstaje oś tkanka tłuszczowa (leptyna) mózg, która poprzez hamowanie
apetytu zmniejsza masę tkanki tłuszczowej ciała. Leptyna zatem jest hormonem przeciwdziałającym otyłości (ang.
obesity).
Nale\
y podkreślić, \
e w czasie rozwoju embrionalnego leptyna jest niezbędna dla kształtowania sieci
neuronów POMC/CART i NPY/AgRP w jądrach podwzgórza. Mo\
na zatem przypuszczać, \
e nieprawidłowości w
wytwarzaniu leptyny lub jej receptorów w czasie rozwoju embrionalnego mogą prowadzić do powstania zbyt skąpej
sieci neuronów i w konsekwencji do otyłości, która pojawia się po urodzeniu.
Adiponektyna jest białkiem podobnym do kolagenu, które zapobiega oporności na insulinę oraz wykazuje
silne dziaÅ‚anie przeciwzapalne. Ponadto pobudza ² oksydacjÄ™ (wytwarzanie z kwasów tÅ‚uszczowych dwuwÄ™glowych
fragmentów, które są przekształcane w acetylokoenzym A  z
ródło energii) działając na peroksysomy, szczególnie w
komórkach mięśni szkieletowych.
Resystyna (ang. resistance to insulin, oporność na insulinę) wydzielana jest szczególnie obficie przez du\
e
adipocyty tkanki tłuszczowej \
ółtej. Obni\
a wra\
liwość komórek organizmu na insulinę, co jest charakterystyczną
cechą cukrzycy typu 2. Transkrypcja resestyny w adipocytach ludzi otyłych jest wzmo\
ona.
Czynnik martwicy nowotworów (TNF). Jest cytokiną wytwarzaną przez wiele rodzajów komórek, jednak w
szczególnie du\
ych ilościach TNFą jest wytwarzany przez adipocyty i komórki zrębu tkanki tłuszczowej ludzi otyłych.
Ta cytokina upośledza receptory dla insuliny na powierzchni komórek oraz obni\
a transkrypcję białek  pomp GLUT
(transportują glukozę do komórek) w komórkach mięśniowych i adipocytach. Wywołuje zatem oporność na insulinę i w
konsekwencji cukrzycÄ™ typu 2.
Interleukina 6 (IL6). Jest cytokiną wytwarzaną przez wiele rodzajów komórek, ale ok. 30% krą\
Ä…cej IL6 jest
produktem adipocytów. Podobnie jak TNFą wywołuje oporność na insulinę poprzez hamowanie syntezy białek  pomp
GLUT. Hamuje tak\
e glikogenezÄ™ w hepatocytach.
Białko stymulujące acylację (ASP). Jest białkiem wytwarzanym przez adipocyty. Pobudza acylację
(dodawanie grupy acylowej, tj. reszty kwasu organicznego powstałej przez usunięcie z COOH kwasu grupy OH) w
procesie powstawania z kwasów tłuszczowych acylokoenzymu A. Pobudza tak\
e estryfikację kwasów tłuszczowych
do triglcerydów. Podobnie jak insulina, zwiększa liczbę transporterów glukozy GLUT w błonie komórkowej, pobudzając
fuzje pęcherzyków zawierających te transportery z błoną komórkową.
Adipsyna. Jest proteazą podobną do ludzkiego dopełniacza D, wydzielaną przez adipocyty. Bierze udział w
wytwarzaniu ASP przez wycinanie fragmentu z większego białka. Jej stę\
enie spada w chorobie anorexia neurosa.
Inhibitor aktywatora plasminogenu. Jest wytwarzany w hepatocytach i w adipocytach, szczególnie w tkance
tłuszczowej \
ółtej sieci. Hamuje aktywator plasminogenu (enzym hydrolityczny przecinający cząsteczki plasminogenu i
wytwarzający plazminę) i wytwarzanie plazminy, tj. endopeptydazy rozkładającej włóknik skrzepów krwi. Reguluje
zatem wewnątrz naczyniowe powstanie skrzepów. Jego stę\
enie wzrasta w chorobie wieńcowej i po zawale serca.
System renina-angiotensyna adipocytów. System renina-angitensyna (ang. RAS, renin-angiotensin
system) jest pojęciem czynnościowym. W jego skład wchodzą wa\
ne białkowe enzymy, hormony i receptory:
angiotensynogen (Ä…-2-globulina), enzymy proteolityczne  renina i konwertaza angitensyny 1, angiotensyna 2
oraz jej receptory. Białka te są produkowane przez komórki przykłębuszkowe (JG) nerki, komórki śródbłonka,
hepatocyty, inne komórki oraz adipocyty. Układowe działanie tych białek jest wa\
nym elementem regulacji ciśnienia
krwi oraz pracy kardiomiocytów (vide aparat przykłębuszkowy nerki).
Wszystkie białka systemu renina-angiotensyna są równie\
produkowane przez adipocyty i oddziałują na
tkankę tłuszczową na drodze parakrynii lub autokrynii. Receptory dla tych białek występują w szczególnie du\
ej ilości
na powierzchni adipocytów tkanki tłuszczowej wewnętrznej. Białka systemu za pośrednictwem receptorów regulują
przede wszystkim masę tkanki tłuszczowej i przechowywanie tłuszczu (energii).
Białka systemu pełnią w tkance tłuszczowej specyficzne funkcje. Na przykład, angiotensyna 2 adipocytów
bierze udział w terminalnym ró\
nicowaniu adipocytów z adipoblastów (przyczynia się zatem do zwiększenia liczby
komórek tłuszczowych) oraz regulacji dopływu krwi do tkanki tłuszczowej. Angitensynogen obni\
a lipogenezÄ™
adipocytów zmniejszając masę tkanki tłuszczowej. Transkrypcja tego ostatniego białka jest regulowana przez insulinę,
glukokortykoidy i pobudzenie receptorów ²- adrenergicznych.
Metalotioneina. Jest drobnocząsteczkowym białkiem wią\
ącym metale. Poprzez swoje właściwości
utleniające pełni wa\
ną funkcję ochronną kwasów tłuszczowych.
Estrogeny. Adipocyty produkujÄ… tak\
e \
eński hormon płciowy  estron. Hormon ten nie jest produkowany de
novo. Jego synteza z cholesterolu rozpoczyna siÄ™ w korze nadnerczy i prowadzona jest do wytworzenia
androstenedionu, który jest transportowany do tkanki tłuszczowej. Tutaj komórki prekursorów adipocytów 
adipoblasty posiadające w swojej gładkiej siateczce śródplazmatycznej enzym aromatazę przekształcają za pomocą
tego enzymu androstenedion do estronu. Ilość produkowanego estronu zwiększa się wraz ze wzrostem masy tkanki
tłuszczowej wewnętrznej oraz z wiekiem.
Opracował: Prof. W. Sawicki
Fotografia 17/4
Ozdobne bliznowce (koloidy) na skórze  ludzi krokodyli - autochtonicznych mieszkańców Nowej
Gwinei. Fotografia przesłana przez korespondenta Katedry i Zakładu Histologii i Embriologii prof. dr hab.
Marka Kamińskiego.
TEKST I RYCINY 17/5
CIAA
O OBCE
Przypadek kliniczny
61-letni chory zgłosił się do lekarza POZ z powodu dysfagii. Twierdził, \
e kłopoty z przełykaniem pokarmów
płynnych i stałych pojawiły się bezpośrednio po spo\
yciu ościstej ryby. W badaniu przedmiotowym oraz w
wykonanych przednio-tylnych rtg (AP - anterior-posterior) i bocznym (L - lateralis), nie stwierdzono nieprawidłowości.
Zalecono choremu kilkudniową kurację antybiotykiem przyjmowanym doustnie. Terapia nie poskutkowała. Za pomocą
endoskopii gardłowo-przełykowej stwierdzono zapalenie gardła i stan zapalny błony śluzowej przełyku; nie
zaobserwowano ciał obcych. Zalecono kontynuowanie antybiotykoterapii. Dysfagia ustąpiła.
Po ok. 7 dniach chory zaczął odczuwać ból pochodzący z dolnego odcinka szyi. W ponownie wykonanych
badaniach rtg stwierdzono obecność skośnego zacienienia w rzucie tchawicy. Badanie tomograficzne komputerowe
potwierdziło obecność ciała obcego, choć jego poło\
enie wydawało się niejasne; wynik badania usg sugerował
umiejscowienie ciała obcego częściowo w tchawicy i w lewym płacie tarczycy; nie stwierdzono ropnia. W tym samym
dniu wykonano zabieg chirurgicznego usunięcia ciała obcego. Ość znajdowała się w lewym płacie tarczycy.
Dyskusja
Przypadki, w których dochodzi do utkwienia rybich ości są spotykane stosunkowo często. Zazwyczaj ości są
stwierdzane w okolicach migdałków podniebiennych, nasady języka i zwykle usuwane są z dostępu przez jamę ustną.
Sytuacje, w których ości ryb penetrują do przestrzeni pozagardłowych są rzadkie. Ości w tych przypadkach
znajdowane są w przestrzeni ograniczonej przełykiem i kręgami. Do najrzadziej opisywanych zdarzeń nale\
Ä… te, w
których ość penetruje przednią część szyi. Dotychczas opisano w literaturze anglojęzycznej trzy przypadki na świecie,
w których ość stwierdzono w tarczycy.
Proszę zaproponować alternatywne przebiegi zdarzeń, które mogłyby mieć miejsce gdyby
rozmiary utkwionej ości nie przekraczałyby kilku milimetrów. Jakie komórki mogłyby
uczestniczyć w tych procesach?
Na zdjęciu rtg (powy\
ej) widoczne zacienienie Tomografia komputerowa uwidacznia biały obiekt
odwzorowujące ość w przestrzeni okołogardłowej. o właściwościach radiologicznych zbli\
onych do
tkanki kostnej.
Tekst przygotowano na podstawie: Masuda M i wsp.: A case of migratory fish bone in the thyroid gland. Auris Nasus Larynx, 2006; 33: 113-116.
Opracował Dr Ryszard Galus