Artykuł poglądowy/Review article
Otyłość a powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy
Obesity and cardiovascular diseases in diabetes mellitus
Ida Kinalska, Irina Kowalska, Beata Telejko, Anna Popławska-Kita, Maciej Kinalski, Anna Zonenberg
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna w Białymstoku
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2007; 2, 1: 54 60
Słowa kluczowe: cukrzyca, otyłość, insulina, hiperglikemia.
S
Å‚
o
w
a
k
l
u
c
z
o
w
e
:
Key words: diabetes mellitus, obesitas, insulin, hyperglicemia.
K
e
y
w
o
r
d
s
:
St reszczeni e
Autorzy przedstawili problem narastającej otyłości i zachorowań na cukrzycę typu 2 w końcu XX i na początku XXI wieku. Omówili
przyczyny otyłości, wpływ czynników genetycznych i środowiskowych. Podkreślili rolę centralnej otyłości w rozwoju cukrzycy i cho-
roby niedokrwiennej serca, jak również hiperglikemii.
Abst ract
We evaluate the global epidemic of obesity and type 2 diabetes mellitus in the 20th and the early 21st century. We take into the
consideration the genetic and environmental factors and their role in the developing of obesity. We underline the role of central
obesity in the pathogenesis of type 2 diabetes and coronary heart disease, as well as hyperglycemia.
kiedy to Morris i wsp. opisali wzrost śmiertelności z powo-
Definicja i klasyfikacja otyłości
du choroby niedokrwiennej serca u kierowców autobu-
Nadwaga i otyłość są powszechnie rozpoznawane
sów w Londynie, którzy odznaczali się większym obwo-
na podstawie wskaz
nika masy ciała  BMI (body mass in-
dem talii w porównaniu do konduktorów, którzy byli
dex). Wskaz
nik ten jest ilorazem masy ciała wyrażonej
bardziej ruchliwi i mieli taliÄ™ szczuplejszÄ… [1]. W 1956 r.
w kg przez wzrost wyrażony w metrach do kwadratu.
zasugerowano, że androidalny (męski) typ otyłości jest
Omawiany wskaz
nik koreluje z całkowitą zawartością
ściśle związany z cukrzycą typu 2 oraz miażdżycą [2].
tłuszczu w organizmie u osób dorosłych, nie określa jed-
Od tego czasu pojawiła się lawina badań sugerujących, że
nak dystrybucji tkanki tłuszczowej. Uważa się, że prawi-
tłuszcz brzuszny jest najbardziej wiarygodnym czynni-
2
dłowy BMI nie powinien przekraczać 25 kg/m , nadwagę
kiem zwiastującym wystąpienie zespołu metabolicznego
rozpoznaje się, gdy BMI jest zawarte pomiędzy 25 a
ze wszystkimi jego składowymi. W tej sytuacji stało się
2 2
30 kg/m , a otyłość, gdy przekracza 30 kg/m (tab. I).
jasne, że samo BMI nie wystarcza, by określić rodzaj
Z punktu widzenia klinicysty, bardzo istotne jest
otyłości. Wprowadzono więc wskaz
nik WHR (waist-hip
również rozmieszczenie tkanki tłuszczowej. Na otyłość ratio). Wzrost wskaz
nika WHR jest ściśle związany z wy-
centralną zwrócono uwagę już we wczesnych latach 50., stępowaniem choroby niedokrwiennej serca u mężczyzn
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. Ida Kinalska, Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Akademii
Medycznej, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24a, 15-276 Białystok
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1
Otyłość a powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy
55
[3], a także stanowi silny predyktor choroby wieńcowej rośnie w alarmującym tempie. Przewidywana liczba pa-
u kobiet [4]. cjentów na świecie w 2010 r. wyniesie wg International
Obecnie diagnostyka otyłości centralnej została Diabetes Institute w Melbourne 215,6 mln. Prognozuje się,
jeszcze bardziej uproszczona. Wprowadzono nowy
że w latach 1994 2010 nastąpi zwiększenie liczby chorych
wskaz
nik, a mianowicie obwód talii. W badaniach
na cukrzycę o ponad 200%. Jest to oczywiście związane
epidemiologicznych wykazano bowiem, że obwód talii
z otyłością i można już mówić o światowej epidemii cu-
koreluje istotnie z odpowiednimi zakresami BMI i dlate-
krzycy, która dociera także do Polski [10].
go wykorzystuje się go do klasyfikacji otyłości i kontroli
efektów odchudzania. Ryzyko metabolicznych powikłań
Zmiany naczyniowe w otyłości i rola hiperglikemii
otyłości jest minimalne, gdy obwód talii u kobiet wynosi
Otyłość pod nieobecność hiperglikemii daje niskie
<80 cm, a u mężczyzn <94 cm. Przy większych obwodach
ryzyko zmian naczyniowych w porównaniu z cukrzycą
talii odpowiadajÄ…cych nadwadze (kobiety 80 88 cm,
mężczyz
ni 94 102 cm) i otyłości (kobiety >88 cm, męż- typu 2. Natomiast pojawienie się hiperglikemii jest
czyz
ni >102 cm), ryzyko powikłań metabolicznych wzra- ważnym, jeśli nie najważniejszym czynnikiem doprowa-
dzającym do wielu powikłań naczyniowych. Zarówno
sta proporcjonalnie do obwodu talii.
Pomiar tkanki tłuszczowej i beztłuszczowej masy cia- w badaniach klinicznych, jak i doświadczalnych wyka-
ła można wykonać metodą bioimpedancji, zaś wydatek zano, że podwyższone stężenie glukozy we krwi powo-
energetyczny można ocenić metodą kalorymetrii pośred- duje niemal natychmiastową supresję mechanizmów
niej. Przy czym, o ile metoda bioimpedancji elektrycznej
wazodylatacyjnych, tym głębszą, jeśli hiperglikemia jest
znalazła zastosowanie praktyczne w ośrodkach zajmują- dodatkowo skojarzona z otyłością.
cych się diagnostyką i leczeniem otyłości, o tyle inne
Rola hiperglikemii jako niezależnego czynnika ryzyka
metody sÄ… stosowane jedynie w badaniach naukowych.
choroby niedokrwiennej serca i rozwoju miażdżycy
została udowodniona w szeregu poważnych badań kli-
Epidemiologia otyłości i cukrzycy typu 2 nicznych. Natomiast rola glikowanej hemoglobiny (HbA1c)
jako wskaz
nika wyrażającego glikemię na czczo, glikemię
W ostatnich latach liczba osób z otyłością i nadwagą
poposiłkową czy też średnią dobową glikemię, nie jest
dramatycznie wzrosła i spowodowała wystąpienie w kra-
dokładnie wyjaśniona. W piśmiennictwie są dowody
jach rozwiniętych zjawiska, które można określić mianem
na to, że glikemia posiłkowa ma silne powiązanie z choro-
epidemii [5]. W europejskim badaniu MONICA wykazano,
bą niedokrwienną serca, natomiast znacznie słabsze zna-
że kryterium otyłości osiągnęło aż 22% kobiet i 15% męż-
czenie odgrywa poziom glukozy na czczo. W dalszym
czyzn, kryterium nadwagi spełniała zaś ponad połowa
ciągu uważa się, że związek cukrzycy z chorobą niedo-
ludności Europy [6]. Opublikowane niedawno badania
krwienną serca, która jest w 70 80% przyczyną zgonów
polskie POL-MONICA BIS, przeprowadzone wśród ludno-
chorych z cukrzycą, nie jest całkowicie zrozumiały [11].
ści zamieszkującej prawobrzeżną Warszawę i byłe woje-
Hiperglikemia aktywuje białkową kinazę C, nasila
wództwo tarnobrzeskie, wykazały otyłość u porównywal-
tworzenie wolnych rodników tlenowych, zwiększa pulę
nej dla całej Europy liczby kobiet i mężczyzn. Nadmienić
proskurczowych prostanoidów i zmniejsza przepływ krwi
należy, że w Warszawie przypadków otyłości i nadwagi
regulowany przez NO w śródbłonku. Końcowy efekt tych
było znacznie więcej niż w regionie tarnobrzeskim [7].
działań to redukcja przepływu krwi, ze zmniejszeniem re-
Jeszcze gorzej sytuacja wygląda w Ameryce Północnej.
aktywności mikrokrążenia zależnego od śródbłonka [12].
Przeprowadzone w USA w latach 1988 1994 badania
NHANES III (National Health and Nutrition Examination
Survey) udowodniły, że problem otyłości dotyczy znacznej
Funkcja śródbłonka naczyniowego
liczby mieszkańców, kryterium otyłości spełniało bo-
a otyłość i insulinooporność
wiem 25% kobiet i 20% mężczyzn, z czego u ok. 5,1% po-
Pojedyncza warstwa komórek śródbłonka wyściełają-
pulacji ogromnym problemem okazała się otyłość olbrzy-
2
ca wewnętrzną powierzchnię naczyń stanowi metabolicz-
mia (BMI >40 kg/m ) [8]. Najnowsze badania opublikowa-
nie aktywną barierę pomiędzy krwią a tkanką, regulującą
ne w roku 2004 donoszą, że w USA ponad 67% populacji
przepływ krwi, dowóz produktów odżywczych, a także
odznacza się nadwagą, a ponad 30% otyłością [8, 9]. Oso-
wzrost i różnicowanie komórek mięśni gładkich, adhezję
by te, prócz otyłości, mają często również inne elementy
leukocytów oraz syntetyzującą aktywne związki, jak NO,
zespołu metabolicznego. W związku z tym należy przyjąć,
że u ponad 2/3 społeczeństwa wzrasta ryzyko przewle- prostaglandyny, endotelina 1, angiotensyna II (Ang II), czą-
kłych chorób metabolicznych [9]. steczki adhezyjne i wolne rodniki tlenowe. Biorąc
Najpoważniejszą konsekwencją otyłości jest cukrzyca pod uwagę łączną długość naczyń, śródbłonek jest naj-
typu 2. Liczba chorych z cukrzycą typu 2 na świecie także większym narządem para- i autokrynnym, regulującym
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1
Ida Kinalska, Irina Kowalska, Beata Telejko, Anna Popławska-Kita, Maciej Kinalski, Anna Zonenberg
56
Tabela I. Klasyfikacja otyłości w zależności od wskaz
nika masy ciała i obwodu talii
T
a
b
e
l
a
I
.
Table I. Classification of obesity depending on BMI and waist circumference
T
a
b
l
e
I
.
2
Stopień otyłości BMI (kg/m2) Ryzyko powikłań metabolicznych
S
t
o
p
i
e
Å„
o
t
y
Å‚
o
Å›
c
i
B
M
I
(
k
g
/
m
)
R
y
z
y
k
o
p
o
w
i
k
Å‚
a
Å„
m
e
t
a
b
o
l
i
c
z
n
y
c
h
norma 18,5 24,9 niewielkie
nadwaga 25,0 29,9 nieznacznie podwyższone
otyÅ‚ość I° 30,0 34,9 podwyższone
otyÅ‚ość II° 35,0 39,9 poważne
otyÅ‚ość III° >40 bardzo poważne
Stopień otyłości Talia (cm) Talia (cm) Ryzyko powikłań metabolicznych
S
t
o
p
i
e
Å„
o
t
y
Å‚
o
Å›
c
i
T
a
l
i
a
(
c
m
)
T
a
l
i
a
(
c
m
)
R
y
z
y
k
o
p
o
w
i
k
Å‚
a
Å„
m
e
t
a
b
o
l
i
c
z
n
y
c
h
kobiety mężczyz
ni
k
o
b
i
e
t
y
m
Ä™
ż
c
z
y
z

n
i
norma <80 <94 niewielkie
nadwaga 80 88 94 102 nieznacznie podwyższone
otyłość >89 >102 podwyższone
interakcje pomiędzy ścianą naczynia a elementami mor- najistotniejszym czynnikiem regulującym napięcie ścia-
fotycznymi krwi. Dla zapewnienia płynności krwi krążącej ny naczyniowej. Podobną rolę odgrywają prostanoidy
oraz sprawnych mechanizmów regeneracji, konieczne w śródbłonku u ludzi zdrowych. Odkryto wiele polimor-
jest zachowanie równowagi między procesem krzepnięcia fizmów dotyczących genu syntazy NO, jednak do naj-
krwi a fibrynolizą. Kluczowy element w aktywacji kaskady częściej dyskutowanych należą polimorfizm 4ab w 4. in-
krzepnięcia stanowi proces generacji trombiny, natomiast tronie, który może wpływać na produkcję NO i ryzyko
najistotniejszy element regulujÄ…cy fibrynolizÄ™ to inhibitor choroby niedokrwiennej serca, polimorfizm promotora
tkankowego aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1). genu T-786C  hipotetycznie związany ze skurczem tętni-
Śródbłonek jako z
ródło tPA (tkankowego aktywatora plaz- cy wieńcowej i zawałem serca oraz polimorfizm G984T.
minogenu), siarczanu heparanu i trombomoduliny oraz Endogenny NO jest produkowany z aminokwasu
powierzchnia o ujemnym Å‚adunku elektrostatycznym, L-argininy, przy udziale enzymu syntazy tlenku azotu,
ogranicza lokalne procesy zakrzepowe. Mediatory wydzie- którego aktywność jest regulowana przez lokalne
lane przez komórki endotelium: insulinopodobny czynnik stężenie bradykininy. Peptyd ten z kolei działa poprzez
wzrostu typu 1 (IGF-1), lokalnie syntetyzowany płytkowy receptor b2 zlokalizowany na powierzchni komórek
czynnik wzrostu (PGF) i Ang II, odgrywają kluczową rolę śródbłonka i zwiększający generację NO. Tlenek azotu
w regulacji wzrostu i różnicowania komórek mięśni gład- produkowany w śródbłonku dyfunduje do przestrzeni
kich naczyń oraz zjawiska remodelingu. Ponadto pobu- podśródbłonkowej, a następnie do komórek mięśni
dzone komórki śródbłonka zdolne są do produkcji media- gładkich. A
Ä…czy siÄ™ tam z grupÄ… hemowÄ… cyklazy guany-
torów zapalnych, jak cząsteczki adhezyjne ICAM (intracel- lowej i stymuluje generację cGMP (cykliczny guanylo-
lular adhesion molecule) i VCAM (vascular adhesion monofosforan), co w efekcie powoduje spadek stężenia
molecule). Natomiast najważniejsze substancje wydziela- wapnia wewnątrzkomórkowego, relaksację miocytów
ne przez śródbłonek o działaniu naczyniorozszerzającym i rozkurcz światła naczynia. Stałe podstawowe
to tlenek azotu i prostacyklina. wydzielanie NO odgrywa prawdopodobnie istotnÄ… rolÄ™
Mięśnie gładkie łożyska naczyniowego są w głównej w regulacji ciśnienia tętniczego.
mierze odpowiedzialne za obwodową oporność naczynio- Śródbłonek produkuje również substancje o działaniu
wą. Funkcja naczyń jest regulowana przez liczne sygnały naczynioskurczowym, jak endotelina 1, Ang II oraz
pochodzące z innych komórek. Ogromną rolę w grze niektóre prostaglandyny. Zapewnia więc równowagę po-
naczyniowej spełniają mediatory wydzielane przez między aktywnością czynników rozkurczowych i skurczo-
środbłonek: NO, prostaglandyny, prostacykliny, endote- wych oraz utrzymuje prawidłowe napięcie ściany naczynia.
lina, norepinefryna, mastocyty uwalniające szereg Obecność receptorów dla insuliny oraz dla IGF-1
wazoaktywnych substancji, np. histamina, mediatory i IGF-2 na komórkach śródbłonka, świadczy, że biorą one
zapalne, cząsteczki adhezyjne oraz czynniki chemotak- udział w homeostazie naczyniowej. Wykazano, że insulina
tyczne dla monocytów. Obecnie uważa się, że NO jest stymuluje uwalnianie NO i fakt ten zależy od aktywności
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1
Otyłość a powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy
57
kinazy tyrozynowej receptora insulinowego oraz aktywa- chodzÄ…cym z diety. W czasie normoglikemii 1,5-AG
cji PI-3 kinazy i kinaz Akt. Szlak ten odpowiada także utrzymuje się na stosunkowo stałym poziomie w suro-
za regulację zależnego od insuliny wychwytu glukozy. wicy krwi. Natomiast szybko reaguje obniżeniem
W warunkach fizjologicznych insulina nie jest silnym wa- na zjawienie się hiperglikemii i jest czułym wskaz
ni-
zodylatatorem, jednak odgrywa istotną rolę w wydziela- kiem wahań cukru we krwi [14].
niu NO, biorąc udział w zachowaniu homeostazy i inte- Przewlekła hiperglikemia zmniejsza syntezę NO po-
gralności naczynia. przez hamowanie aktywności syntazy NO oraz przez
Dysfunkcja śródbłonka towarzysząca otyłości zwiększenie produkcji wolnych rodników, a także po-
trzewnej i/lub cukrzycy ujawnia się klinicznie jako upo- przez wzrost aktywności szlaku poliolowego.
śledzona odpowiedz
naczynioruchowa, wynikająca ze Przewlekła hiperglikemia powoduje:
zmniejszonej sekrecji czynników wazodylatacyjnych, " aktywację białkowej kinazy C i fosfolipazy A2, nasila-
wzmożonego wydzielania mediatorów naczyniozwęża- jąc produkcję metabolitów kwasu arachidonowego,
jących lub też ze wzrostu wrażliwości na te mediatory. " zwiększenie ekspresji czynników wzrostowych, co wy-
Jest też wynikiem zaburzenia równowagi pomiędzy wołuje nasilenie działania wazokonstrykcyjnego,
aktywnością czynników prozakrzepowych i fibrynoli- " wzrost stężenia końcowych produktów glikacji (AGE),
tycznych oraz nieprawidłowego przebiegu procesów które reagują z odpowiednimi receptorami (RAGE),
oksydoredukcyjnych. Utrata ochronnych właściwości nasilając stres oksydacyjny,
śródbłonka promuje adhezję i agregację płytek krwi i leu- " glikację i oksydację LDL,
kocytów, rozwój zmian miażdżycowych oraz przewlekłą
" wzrost ekspresji jÄ…drowego czynnika transkrypcyjnego
reakcję zapalną w ścianie naczynia.
NFº²,
Hiperglikemia powoduje zmniejszenie produkcji NO
" wzrost stężenia molekuł adhezyjnych i zmniejszenie
i naczyniorozszerzających prostaglandyn, zwiększa na- biodostępności NO,
tomiast pulę substancji obkurczających naczynia, prze- " wzrost stężenia IL-6, TNF-ą i innych cytokin prozapal-
pływ naczyniowy i upośledzający funkcję naczyń.
nych,
Ostra hiperglikemia wpływa in vivo na mikro- i ma- " destabilizację blaszki miażdżycowej,
krokrążenie w sposób następujący:
" aktywacjÄ™ PKC i wzrost produkcji DAG (diacyloglicerolu),
1. Zmniejsza syntezę NO, zwiększając jednocześnie jego
co prowadzi do zmniejszenia puli NADPH i zmniejsze-
rozpad.
nia generacji NO,
2. Zmiany te występują u ludzi po 30 60 min trwania
" nasilenie trombofilii cukrzycowej (wzrost aktywności
hiperglikemii (ok. 300 mg/dl).
PAI-1 i agregacji płytek krwi).
3. Po ustÄ…pieniu hiperglikemii jeszcze przez 3 6 godz.
utrzymuje siÄ™ deficyt NO.
ReasumujÄ…c, najistotniejszymi zmianami, jakie za-
4. Mięśnie gładkie odpowiadają na egzogenny NO
chodzą w trakcie przewlekłej hiperglikemii towarzyszą-
w czasie trwania hiperglikemii i po jej ustÄ…pieniu.
cej otyłości trzewnej, jest nieenzymatyczna glikacja bia-
Å‚ek, nasilenie przemian glukozy w cyklu poliolowym,
Ponadto ostra poposiłkowa hiperglikemia indukuje
zwiększenie powstawania diacyloglicerolu, aktywacja
kaskadÄ™ wewnÄ…trzustrojowych zjawisk o wyraz
nie pro- białkowej kinazy C i nasilenie stresu oksydacyjnego.
aterogennym charakterze, a mianowicie powoduje:
Proces nieenzymatycznej glikacji dotyczy białek bło-
" zaburzenia krzepnięcia, fibrynolizy, czynności płytek
ny podstawnej, głównie kolagenu, białek krwi, DNA,
krwi,
fosfolipidów zawierających grupy aminowe. Nieenzy-
" upośledzenie funkcji śródbłonka,
matyczna glikacja polega na kowalencyjnym wiÄ…zaniu
" wzrost ciśnienia tętniczego,
glukozy do wolnych grup aminowych. Wczesne etapy
" indukcjÄ™ procesu zapalnego,
glikacji sÄ… odwracalne. Ostateczny produkt tego proce-
" dyslipidemiÄ™,
su  powiązane krzyżowo polimery białkowe AGE
" wzrost glikooksydacji białek,
(advanced glication end products) sÄ… nierozpuszczalne
" wzmożenie adhezji leukocytów do komórek śródbłonka, i przyczyniają się do tworzenia wolnych rodników. AGE
" zaburzenie regulacji apoptozy [13]. poprzez połączenie ze swoistymi receptorami dla koń-
cowych produktów glikacji (RAGE) na komórkach śród-
Najistotniejszym problem ostrej hiperglikemii jest błonka nasila stres oksydacyjny. Prowadzi to do akty-
fakt, że HbA1c nie odzwierciedla tej hiperglikemii [13, 14]. wacji transkrypcji czynnika jÄ…drowego º² (NF-º²), który
Z tego też powodu do jej monitorowania wprowadza jest odpowiedzialny za ekspresję cytokin, endoteliny-1
się obecnie oznaczanie 1,5 anhydro-D-glucitolu (1,5-AG). oraz cząsteczek wywołujących adhezję leukocytów. Po-
1,5-AG jest naturalnym składnikiem surowicy krwi po- łączenie z receptorem na makrofagach powoduje uwol-
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1
Ida Kinalska, Irina Kowalska, Beata Telejko, Anna Popławska-Kita, Maciej Kinalski, Anna Zonenberg
58
nienie cytokin (TNF-Ä…, IL-1) i czynników wzrostowych głównie izoforma PKC ², wykazujÄ…ca najwiÄ™kszÄ… wrażli-
(IGF-1, TGF²), co nasila proliferacjÄ™ komórek, powstawa- wość na DAG. Stymuluje ona fosfolipazÄ™ A, co z kolei
nie zakrzepów i skurcz naczyń. Glikacja może dotyczyć aktywuje kaskadę kwasu arachidonowego i zmniejsza
materiału genetycznego i doprowadzić do zmiany eks- aktywność pompy sodowo-potasowej. W konsekwencji
presji genów. AGE sÄ… niepodatne na procesy degradacji. aktywacja cyklu DAG PKC ² prowadzi do nasilenia pro-
Kliniczną metodą określenia nasilenia procesów glikacji cesów krzepnięcia, proliferacji i upośledzonego przepły-
jest pomiar glikowanej hemoglobiny (HbA1c), odsetek wu krwi.
której, wg zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetolo- W wyniku wymienionych zdarzeń dochodzi do po-
gicznego, nie powinien przekraczać 6,1%. wstawania wolnych rodników i stresu oksydacyjnego.
Uważa się, że plejotropowy jądrowy czynnik trans- Zaburzenia te są głównie wynikiem procesów autook-
krypcyjny NFº² odgrywa istotnÄ… rolÄ™ w rozwoju miaż- sydacji glukozy, nieenzymatycznej glikacji biaÅ‚ek, prze-
dżycy i uszkodzenia tkanek w zespole niedokrwienia, miany glukozy w cyklu poliolowym oraz aktywacji szla-
reperfuzji oraz patogenezie cukrzycy i insulinooporno- ku DAG PKC, z następowym pobudzeniem fosfolipazy
ści. Końcowe produkty glikacji związane z RAGE, oksy- A2 i kaskady kwasu arachidonowego [15].
dowane LDL, angiotensyna II i insulina addycyjnie akty-
wujÄ… jÄ…drowy czynnik transkrypcyjny, powodujÄ…c nasi-
Otyłość a choroba niedokrwienna serca
lenie stresu oksydacyjnego, promujÄ…c procesy zapalne,
Otyłość w krajach rozwiniętych stanowi jeden z pod-
zwiększając ekspresję TNF-ą oraz VCAM-1. Z drugiej
stawowych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej
strony wykazano, że aktywność NFº² jest konieczna do
serca, lecz dopiero ostatnio zwrócono uwagę na ten fakt
obrony komórkowej, hamowania apoptozy i prawidło-
i obecnie traktuje się otyłość na równi z innymi klasycz-
wego przebiegu procesów regeneracyjnych w hepatocy-
nymi czynnikami ryzyka [14]. Wiąże się to ze wspomina-
tach, komórkach mięśni gładkich naczyń oraz układu
nym już wielokrotnie nowym spojrzeniem na rolę tkanki
nerwowego.
tłuszczowej w ustroju, nie tylko jako biernego rezerwuaru
Hiperglikemia prowadzi również do nasilenia prze-
energii, lecz przede wszystkim niezwykle aktywnego or-
miany glukozy w cyklu poliolowym. Proces ten polega
ganu para- i endokrynnego, zdolnego do syntetyzowania
na przemianie glukozy do alkoholi poliolowych pod wpły-
i uwalniania do krążenia różnych molekuł, które wpływa-
wem NADPH  zależnej reduktazy aldozy. W procesie tym
jÄ… na wytworzenie niekorzystnego  aterogennego profi-
powstają poliole (sorbitol), słabo penetrujące przez błony
lu zmian u otyłego pacjenta.
komórkowe. Dochodzi do akumulacji sorbitolu, obrzęku
Miażdżyca rozpoczyna się już w dzieciństwie, gdyż już
i uszkodzenia tkanek. Dzieje się tak głównie w siatkówce
wtedy można wykazać obecność depozytów cholesterolu
oka, nerwach obwodowych, kłębuszkach nerkowych
w makrofagach i komórkach mięśni gładkich naczyń,
i wszędzie tam, gdzie istnieje insulinozależny transport
2
a także w dużych tętnicach. U otyłych (BMI >30 kg/m )
glukozy. W warunkach fizjologicznych wydajność tego
młodych ludzi w wieku 15 34 lat, którzy zginęli w wy-
cyklu jest niewielka, natomiast w wypadku przewlekłej
padkach komunikacyjnych, podczas autopsji wykryto
hiperglikemii  nawet niewielkiej (otyłość trzewna)
zaawansowaną miażdżycę w postaci blaszek (z obecno-
 dochodzi do nasilenia przemian glukozy w tym cyklu,
ścią zwapnień i owrzodzeń) w tętnicach wieńcowych
zmienia się stosunek NADH/NADPH oraz obniża się
i w aorcie brzusznej [15]. Występowanie miażdżycy
poziom zredukowanego glutationu, zabezpieczajÄ…cych
stwierdzono aż u 60% otyłych osób w wieku 15 19 lat
komórkę przed działaniem stresu oksydacyjnego. Aku-
oraz u 80% otyłych mężczyzn i 70% otyłych kobiet
mulacja sorbitolu powoduje zmniejszenie puli mioino-
w wieku 30 34 lat. Badania PDAY (Pathobiological
zytolu wewnątrzkomórkowego, który bierze udział
Determinations of Atherosclerosis in Youth) dowodzą, że
w przekazywaniu sygnału w komórce i reguluje aktyw-
miażdżyca u osób otyłych, młodych dorosłych i młodzie-
+ +
ność Na /K -ATP-azy.
ży rozwija się bezobjawowo przynajmniej na 10 lat
przed manifestacjÄ… klinicznÄ… choroby.
Rola diacyloglicerolu i białkowej kinazy C
Chociaż rozwój miażdżycy często zależy od czynni-
y
ródłem DAG w komórce w warunkach fizjologicz- ków związanych z otyłością, takich jak nadciśnienie tęt-
nych są głównie fosfatydyloinozytole błonowe. Inaczej nicze, zaburzenie tolerancji glukozy, czy dyslipidemia, to
jest w cukrzycy, gdyż powstawaniu DAG nie towarzyszy w trakcie wieloletnich obserwacji (Framingham Heart
wzrost stężenia drugiego przekaz
nika, jakim jest trifos- Study i Manitoba Study) udokumentowano niezbicie, że
foran inozytolu (IP3). Stąd wniosek, że podczas hipergli- otyłość stanowi niezależny czynnik ryzyka choroby nie-
kemii DAG może powstawać z pośrednich produktów dokrwiennej serca [15, 16]. Ten związek otyłości z cho-
glikolizy. DAG aktywuje szereg kinaz białkowych, w tym robą wieńcową jest najbardziej wyraz
ny u młodych
białkową kinazę C. W cukrzycy jest jednak aktywowana kobiet (<50. roku życia), co potwierdza, że otyłość przy-
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1
Otyłość a powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy
59
spiesza proces miażdżycowy. Należy jednak pamiętać, wynikająca z utraty fizjologicznego antyagregacyjnego
że otyłość jest czynnikiem ulegającym modyfikacji i wazodylatacyjnego działania insuliny.
i winna być skutecznie zwalczana przy pomocy wszyst-
kich dostępnych metod.
Otyłość brzuszna a ryzyko nagłego zgonu
Nie wolno także zapominać, że o ile otyłość obwo-
u młodych mężczyzn bez klinicznych objawów
dowa stanowi ciągle przedmiot dyskusji, o tyle otyłość
choroby niedokrwiennej serca
brzuszna jest z pewnością predyktorem choroby niedo-
W 23-letniej obserwacji ponad 7000 młodych męż-
krwiennej serca. Liczne badania potwierdzają, że
tłuszcz trzewny mierzony wskaz
nikiem WHR jest nieza- czyzn w wieku 43 52 lat, biorących udział w badaniu Paris
leżnym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej ser- Prospective Study I, z objawami otyłości brzusznej mierzo-
ca u mężczyzn i prawdopodobnie także u kobiet. Cho- nymi przy pomocy wskaz
ników BMI i WHR oraz obwodu
ciaż pomiar WHR i obwodu talii nie dają perfekcyjnej talii, natomiast bez objawów sugerujących ChNS, wyka-
odpowiedzi co do ilości tkanki tłuszczowej w organi- zano 118 nagłych zgonów i 192 ciężkie zawały mięśnia
zmie, to są one niewątpliwie proste w wykonaniu i kli- sercowego. Po dokładnej analizie rodzaju otyłości okazało
nicznie użyteczne. Dają nawet bardziej precyzyjną od- się, że 95% nagłych zgonów wystąpiło u mężczyzn z oty-
powiedz
niż BMI, który w otyłości brzusznej może nie łością brzuszną, nawet przy prawidłowym wskaz
niku BMI
odbiegać od normy [15, 16]. [18, 19]. Tak więc zwiększona ilość tłuszczu trzewnego
Choroba niedokrwienna serca (ChNS) jest najpoważ- i wynikające stąd konsekwencje mogą być mechani-
niejszym cichym zabójcą milionów ludzi na świecie. Odpo- zmem spustowym nagłego zgonu u młodych mężczyzn.
wiada za ok. 75 80% zgonów w populacji pacjentów Tkanka tłuszczowa wisceralna jest z
ródłem dużej ilości
z otyłością i cukrzycą. Zaś ze wszystkich niekorzystnych krążących wolnych kwasów tłuszczowych o udowodnio-
czynników metabolicznych występujących w tej grupie nych właściwościach proarytmicznych, co zostało wyka-
chorych, największe znaczenie patogenetyczne w rozwo- zane zarówno w warunkach eksperymentalnych, jak
ju ChNS wydaje się mieć insulinooporność. Dzięki bada- i w obserwacjach klinicznych u ludzi. Najnowsze badania
niom epidemiologicznym i eksperymentalnym w ciągu sugerują także, że przewlekłe nadmierne uwalnianie WKT
ostatnich 30 lat zostało to rzetelnie udokumentowane. może ułatwiać rozwój cukrzycy typu 2 poprzez promowa-
Cytowane szeroko badanie Paris Prospective Study (obser- nie rozwoju insulinooporności i upośledzenie sekrecji in-
wacja 11-letnia) wykazało istotną korelację między stęże- suliny w mechanizmie lipotoksyczności komórek beta
niem insuliny w surowicy krwi a śmiertelnością z powodu [20, 21].
ChNS. Również Helsinki Policemen Study, prowadzone Jest to z klinicznego punktu widzenia bardzo ważny
przez 22 lata, udokumentowało znamienny związek mię- mechanizm, gdyż ostatnio cukrzyca typu 2 została uzna-
dzy hiperinsulinemią a ryzykiem ChNS i jej następstw. na za czynnik ryzyka nagłych zgonów u mężczyzn bez ob-
Wykazano także, że posługiwanie się stężeniem insuliny jawów ChNS. Uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych
w surowicy krwi na czczo, stosowane powszechnie w du- odbywa się za pośrednictwem stymulacji układu adrener-
żych badaniach populacyjnych, stanowi dostatecznie czu- gicznego, co też może być przyczyną zaburzeń rytmu
ły marker insulinooporności. i zwiększonego ryzyka nagłego zgonu.
Mechanizm patogenetyczny łączący hiperinsulinizm, Na podstawie szeroko zakrojonych badań prospek-
insulinooporność i ChNS wydaje się być złożony i obej- tywnych wykazano, że tłuszcz trzewny mierzony
muje wiele czynników dotyczących zmian w reaktywno- wskaz
nikiem WHR i/lub obwodem talii może być mar-
ści naczyń, zaburzeń metabolizmu glukozy i lipidów kerem nagłego zgonu i ma większe znaczenie diagno-
oraz braku równowagi między układem krzepnięcia styczne niż tłuszcz obwodowy mierzony wskaz
nikiem
i fibrynolizy. Kluczowe znaczenie wydaje siÄ™ jednak od- BMI [22, 23].
grywać dysfunkcja środbłonka i toczący się w ścianie Reasumując, badania populacyjne prowadzone
naczynia subkliniczny stan zapalny [17]. Do istotnych od dziesiątków lat udowodniły, że podwyższony poziom
zaburzeń metabolicznych indukowanych przez insulino- glukozy jest niezależnym czynnikiem ryzyka choroby
oporność należą także dyslipidemia, z obniżeniem stę- niedokrwiennej serca, szczególnie u osób z otyłością,
żenia HDL-cholesterolu i pojawieniem się tzw. małych obok takich czynników, jak nadciśnienie tętnicze, hiper-
gęstych LDL oraz zwiększonym uwalnianiem WKT, oty- cholesterolemia, palenie papierosów. Wykazano, że
łość brzuszna i zwiększona aktywność hormonalna obok klasycznego już wskaz
nika wyrównania cukrzycy,
i metaboliczna tkanki tłuszczowej trzewnej, upośledzo- jakim jest poziom HbA1c, w celu prewencji przewlekłych
na fibrynoliza, wynikająca ze wzrostu stężenia PAI-1, powikłań należy monitorować i normalizować glikemię
a także nadmierna aktywacja układu współczulnego poposiłkową, której to nie odzwierciedla poziom glino-
oraz wzmożona gotowość prozakrzepowa i skurczowa, wanej hemoglobiny.
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1
Ida Kinalska, Irina Kowalska, Beata Telejko, Anna Popławska-Kita, Maciej Kinalski, Anna Zonenberg
60
22. Empana JP, Ducimetiere P, Charles MA, et al. Sagittal abdominal
Piśmiennictwo
diameter and risk of sudden death in asymptomatic middle-aged
1. Morris JN. Occupation and coronary heart disease. Arch Intern
men: the Paris Prospective Study I. Circulation 2004; 110: 2781-
Med 1959; 104: 903-907.
2785.
2. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities:
23. Reaven GM. Insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia,
a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis,
essential hypertension, and cardiovascular disease. J Clin
gout, and uric calculous disease. 1956. Nutrition. 1999; 15: 89-90;
Endocrinol Metab 2003; 88: 2399-403.
discussion 91.
3. Lakka HM, Lakka TA, Tuomilehto J, et al. Abdominal obesity is
associated with increased risk of acute coronary events in
men. Eur Heart J 2002; 23: 706-713.
4. Prineas RJ, Folsom AR, Kaye SA. Central adiposity and
increased risk of coronary artery disease mortality in older
women. Ann Epidemiol 1993; 3: 35-41.
5. Seidel JC. Time trends in obesity: an epidemiological prospective.
Horm Metab Res 1997; 29: 155-158.
6. WHO MONICA project: MONICA Manual. Revised edition
Geneva. World Health Organization. Cardiovascular Disease
Unit 1990.
8. Flegal KM, Carroll MD, Kuczmarski MJ, et al. Overweight and
obesity in the United States: prevalence and trends. Int J Obes
Relat Metab Disord 1998; 22: 39-47.
7. Rywik S, Pająk A, Broda G i wsp. Częstość występowania nadwagi
i otyłości w wybranych populacjach Polski POL MONICA BIS
projekt. Med Metabol 2003; 2: 8-15.
9. Lee YH, Pratley RE. The evolving role of inflammation in Obesity
and the Metabolic Syndrome. Curr Diab Rep 2005; 5: 70-5.
10. Tatoń J. Postępowanie w cukrzycy typu 2 oparte na dowodach.
Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2002; 14-15.
11. Middelbeek RJ, Horton ES. The role of glucose as an independent
cardiovascular risk factor. Curr Diab Rep 2007; 7: 43-49.
12. Bohlen HG. Mechanisms for early microvascular injury in
obesity and type 2 Diabetes. Curr Hypertens Rep 2004; 6: 60-65.
13. Dworacka M. Ostra hiperglikemia  przyczyny, następstwa oraz
nowe możliwości jej monitorowania u osób z 2 typem
cukrzycy. Diabetologia Pol 2006; 13 (supl. 1).
14. Dungan KM, Buse JB, Larguy J, et al. 1,5-anhydroglucitol and
postprandial hyperglycemia as measured by continuous
glucose monitoring system in moderately controlled patients
with diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1214-1219.
15. Matsubara M, Hayashi N, Jing T, et al. Regulation of endothelial
nitric oxide synthase by protein kinase C. J Biochem (Tokyo) 2003;
133: 773-781.
16. Poirier P, Eckel RH. Obesity and cardiovascular disease. Curr
Atheroscler Rep 2002; 4: 448-453.
17. Goldstein BJ, Scalia R. Adipokines and Vascular Disease in
Diabetes. Curr Diab Rep 2007; 7: 25-33.
19. Zieske AW, Malcom GT, Strong JP. Natural history and risk
factors of atherosclerosis in children and youth: the PDAY
study. Pediatr Pathol Mol Med 2002; 21: 213-237.
20. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, et al. Obesity as an
independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year
follow-up of participants in the Framingham Heart Study.
Circulation 1983; 67: 968-977.
21. Carr M., Brunzell JD. Abdominal obesity and dyslipidemia in the
metabolic syndrome: importance of type 2 diabetes and
familial combined hyperlipidemia in coronary artery disease
risk. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2601-2607.
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2007; 2/1