CHEMIOTERAPIA antybiotyk substancja wytwarzana przez żywy organizm, która w maÅ‚ych stężeniach ma zdolność hamowania rozwoju drobnoustrojów chemioterapeutyk preparat o aktywnoÅ›ci przeciwdrobnoustrojowej uzyskany drogÄ… syntezy chemicznej, nie posiadajÄ…cy wzorca naturalnego najmniejsze stężenie bakteriobójcze (MBC) miara aktywnoÅ›ci bakteriobójczej (mg/l) najmniejsze stężenie hamujÄ…ce (MIC) miara zdolnoÅ›ci antybiotyku do zahamowania wzrostu bakterii efekt poantybiotykowy (PAE) supresja wzrostu bakterii w ognisku zakażenia po pierwotnej ekspozycji na antybiotyk, utrzymujÄ…ca siÄ™ nawet wówczas, gdy jego stężenie spada do poziomu niewykrywalnego (wzrost aktywnoÅ›ci żernej leukocytów pod wpÅ‚ywem chemioterapeutyku) ANTYBIOTYKI I CHEMIOTERAPEUTYKI " 15-20% wszystkich leków przepisywanych na receptÄ™; " 25% Å›rodków finansowych wydawanych przez szpitale na leki; " u 5% pacjentów stosujÄ…cych antybiotyki obserwujemy objawy niepożądane o Å›rednim lub znacznym nasileniu; " 40% antybiotyków jest stosowanych nieodpowiednio (brak wskazaÅ„, zÅ‚y wybór lub nieprawidÅ‚owa dawka antybiotyku); " wÅ‚aÅ›ciwie jest to jedyna grupa leków, która LECZY chorobÄ™, a nie tylko Å‚agodzi jej przebieg; " efektywność chemioterapii zależy nie tylko od wÅ‚aÅ›ciwego wyboru leku, jego dawkowania i czasu stosowania, ale również od immunologicznej odpowiedzi gospodarza. ZASADY CHEMIOTERAPII OGÓLNEJ I MIEJSCOWEJ PRZED ROZPOCZCIEM CHEMIOTERAPII " ustalić czy na pewno mamy do czynienia z infekcjÄ…; " jaki patogen jest najbardziej prawdopodobnÄ… przyczynÄ… choroby; " jakie badania należy przeprowadzić przed rozpoczÄ™ciem chemioterapii; " jakie leki sÄ… dostÄ™pne; " jaki jest mechanizm dziaÅ‚ania poszczególnych leków (bakteriobójcze, bakteriostatyczne); " jakie sÄ… dziaÅ‚ania niepożądane wybranego leku i czy korzyÅ›ci z jego zastosowania przewyższajÄ… ewentualne dziaÅ‚ania uboczne; " jakie jest dawkowanie wybranego leku i przez jak dÅ‚ugi okres czasu trzeba go stosować. CHEMIOTERAPIA POJEDYNCZYM LEKIEM " preferowana, gdy patogen jest zidentyfikowany; " minimalizowanie wpÅ‚ywu na prawidÅ‚owÄ… florÄ™ bakteryjnÄ…; " redukcja toksycznoÅ›ci; " redukcja kosztów. CHEMIOTERAPIA SKOJARZONA " konieczność osiÄ…gniÄ™cia dużego spektrum dziaÅ‚ania przed otrzymaniem antybiogramu; " zakażenia mieszane; " profilaktyka powstawania opornoÅ›ci (np. gruzlica, trÄ…d); " zmniejszenie dawki dla leków o dużej toksycznoÅ›ci; " synergizm (np. sulfonamidy + trimetoprim); " niektóre skojarzenia (np. penicylina + tetracykliny) sÄ… mniej efektywne od zastosowania pojedynczego leku! ZASADY KOJARZENIA ANTYBIOTYKÓW " bakteriobójczy + bakteriobójczy synergizm lub indyferencja (nigdy antagonizm) " bakteriostatyczny + bakteriostatyczny addycja lub indyferencja (nigdy synergizm ani antagonizm) " bakteriobójczy + bakteriostatyczny indyferencja, antagonizm lub synergizm przy dużej wrażliwoÅ›ci na antybiotyk bakteriobójczy ewentualnie antagonizm, przy maÅ‚ej wrażliwoÅ›ci na antybiotyk bakteriobójczy czasem synergizm CHEMIOTERAPIA MIEJSCOWA " stosowana czÄ™sto i szeroko w poczÄ…tkach antybiotykoterapii; " obecnie przede wszystkim w dermatologii i okulistyce; " czÄ™sto w leczeniu miejscowym stosowane sÄ… chemioterapeutyki, które nie mogÄ… być podawane ogólnie (np. bacytracyna, polimyksyna, mupirocyna) " unikalny antybiotyk do stosowania miejscowego fusafungina (dziaÅ‚anie przeciwbakteryjne i przeciwzapalne); " antybiotyki, które mogÄ… być stosowane zarówno miejscowo, jak i ogólnie: - tetracykliny - chloramfenikol - erytromycyna - klindamycyna - neomycyna " nie wolno równoczeÅ›nie stosować tego samego chemioterapeutyku ogólnie i miejscowo !!! STOSOWANIE CHEMIOTERAPEUTYKÓW W CELACH PROFILAKTYCZNYCH " dopuszczalne tylko w wyjÄ…tkowych przypadkach " zapobieganie rozwojowi: - zapalenia opon mózgowych wywoÅ‚anego dwoinkÄ… zapalenia opon (dzieci, w okresie wylÄ™gania) - gruzlicy (udowodniony kontakt z osobÄ… prÄ…tkujÄ…cÄ…) - zimnicy (pobyt w obszarach z endemicznym wystÄ™powaniem choroby) " zapobieganie nawrotowi (wznowie): - choroby reumatycznej - przewlekÅ‚ego odmiedniczkowego zapalenia nerek - gruzlicy (część dÅ‚ugotrwaÅ‚ego leczenia) " unikanie powikÅ‚aÅ„ u chorych ze znacznym zagrożeniem (np. chorzy poddawani przeszczepom zastawek serca lub zabiegom chirurgicznym. FARMAKOKINETYKA 1. WchÅ‚anianie i dystrybucja leku " część antybiotyków wystÄ™puje w dwu formach: doustnej i parenteralnej wygoda w terapii; " wiele antybiotyków (nieprzyjemny smak, hydroliza w kwaÅ›nym pH) wystÄ™puje w formie nieaktywnej (prolek). 2. Penetracja tkankowa " ważne jest uzyskanie stężenia terapeutycznego w zakażonych tkankach; " forma zwiÄ…zana z biaÅ‚kami jest nieaktywna; " wysoki stopieÅ„ zwiÄ…zania antybiotyku z albuminami jest niekorzystny w leczeniu noworodków konkurencyjne wypieranie bilirubiny z kompleksów biaÅ‚kowych; " do koÅ›ci najlepiej penetrujÄ…: linkozamidy, kwas fusydowy, kloksacylina i cefalosporyny III generacji. 3. Eliminacja " wiÄ™kszość antybiotyków jest wydalana przez nerki bardzo wysokie stężenie w moczu; " antybiotyki, których należy unikać w niewydolnoÅ›ci nerek: amfoterycyna B, cefalosporyny I generacji, aminoglikozydy, polimyksyny, metycylina, wankomycyna; " leki wydalane przez nerki majÄ… potencjalne dziaÅ‚anie nefrotoksyczne; " wiele antybiotyków jest czynnie wydzielanych z żółciÄ…; " wydalane przez komórkÄ™ wÄ…trobowÄ… sÄ…: penicyliny, makrolidy, klindamycyna oraz częściowo flukonazol; " wybrane cefalosporyny (ceftriakson, cefoperazon) majÄ… podwójnÄ… drogÄ™ eliminacji dość bezpieczne w niewydolnoÅ›ci nerek i wÄ…troby; " wzglÄ™dnie duże stężenia leku w przewodzie pokarmowym po podaniu dożylnym (np. klindamycyna, ²-laktamy, metronidazol) majÄ… znaczenie zarówno dla chemioterapii, jak i dla wystÄ…pienia dziaÅ‚aÅ„ niepożądanych: - metronidazol i.v. stosuje siÄ™ w leczeniu zakażeÅ„ Clostridium difficile, - klindamycyna i ²-laktamy powodujÄ… supresjÄ™ fizjologicznej flory przewodu pokarmowego i kolonizacjÄ™ przez drobnoustroje patogenne. PROBLEMY ZWIZANE Z CHEMIOTERAPI 1. Toksyczność " nefrotoksyczność - aminoglikozydy i polimyksyny uszkodzenie cewki proksymalnej - amfoteryczna B uszkodzenie cewek nerkowych - metycylina (i inne penicyliny) oraz sulfonamidy Å›ródmiąższowe zapalenie nerek - sulfonamidy zatrzymanie moczu - tetracykliny mogÄ… zaostrzać mocznicÄ™ bez uszkadzania nerek " zmiany hematologiczne - chloramfenikol, amfoteryczna B supresja szpiku kostnego - sulfonamidy, nitrofurantoina, chloramfenikol, kwas nalidyksowy, penicyliny hemoliza " ototoksyczność - aminoglikozydy, makrolidy, wankomycyna, minocyklina " neurotoksyczność - izoniazyd zmiany w obwodowym i oÅ›rodkowym ukÅ‚adzie nerwowym - penicyliny CUN - nitrofurantoina, etionamid obwodowy ukÅ‚ad nerwowy - etambutol uszkodzenie nerwu wzrokowego " hepatotoksyczność - erytromycyna, oksacylina, tetracykliny (w czasie ciąży), izoniazyd, rifampicyna, nitrofurany " zmiany skórne - wszystkie chemioterapeutyki mogÄ… powodować zmiany skórne - penicyliny najczęściej reakcje nadwrażliwoÅ›ci - tetracykliny fototoksyczność " zmiany kostne - tetracykliny opózniajÄ… wzrost koÅ›ci oraz powodujÄ… zmiany na zÄ™bach 2. Nadkażenia " głównie zwiÄ…zane z: - E. coli - Candida albicans - Clostridium difficile " warunki sprzyjajÄ…ce powstawaniu nadkażeÅ„: - zaburzenia ukÅ‚adu odpornoÅ›ciowego - procedury diagnostycze i lecznicze (cewniki, nebulizatory, intubacja) - obecność sztucznych materiałów (zastawki, stawy) 3. Oporność " nabywana poprzez mutacje spontaniczne lub w wyniku przeniesienia opornoÅ›ci 4. Reakcje nadwrażliwoÅ›ci Antybiotyki beta-laktamowe " Nadwrażliwość na penicylinÄ™ może siÄ™ objawiać jako każdy z 4 typów reakcji wedÅ‚ug Gella i Coombsa, najpoważniejsze reakcje anafilaktyczne. " Penicylina w organizmie rozpada siÄ™ na dwie determinanty : - determinantÄ™ dużą, przeciwko której skierowane sÄ… przeciwciaÅ‚a klasy IgM i IgG zwiÄ…zane z reakcjÄ… póznÄ… (rumieÅ„, pokrzywka), - determinantÄ™ maÅ‚Ä…, przeciwko której skierowane sÄ… przeciwciaÅ‚a klasy IgE zwiÄ…zane z reakcjÄ… natychmiastowÄ… (wstrzÄ…s po penicylinie); " Reakcja IgE-zależna może wystÄ…pić po podaniu penicyliny każdÄ… drogÄ…, ale ryzyko jest najwiÄ™ksze przy podaniu pozajelitowym. Podawanie doustne wydaje siÄ™ bezpieczniejsze. " Pacjent, u którego już wczeÅ›niej wystÄ…piÅ‚a reakcja nadwrażliwoÅ›ci po podaniu penicyliny, jest 6-krotnie bardziej zagrożony wystÄ…pieniem takiej reakcji przy ponownym zastosowaniu tego antybiotyku niż osoba bez obciążajÄ…cego wywiadu. " Pacjent z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku alergii na penicylinÄ™, który sam nie przebyÅ‚ reakcji alergicznej po podaniu tego antybiotyku, nie wymaga wykonania próby skórnej, ponieważ ryzyko wystÄ…pienia u niego takiej reakcji nie jest wiÄ™ksze niż w populacji ogólnej. " Jeżeli pacjent wymaga podania penicyliny, a w przeszÅ‚oÅ›ci przebyÅ‚ reakcjÄ™ alergicznÄ… na ten antybiotyk, to konieczne jest wykonanie u niego próby skórnej wykrywajÄ…cej obecność swoistych IgE, w celu oceny ryzyka wystÄ…pienia reakcji nadwrażliwoÅ›ci natychmiastowej. " Jeżeli pacjent z alergiÄ… na penicyliny w wywiadzie wymaga podania cefalosporyny, powinno siÄ™ wykonać u niego próby skórne. Antybiotyki nie-beta-laktamowe i inne chemioterapeutyki " CzÄ™stość wystÄ™powania nadwrażliwoÅ›ci na antybiotyki nie-betalaktamowe wynosi 1-3%. " WiÄ™kszość takich przypadków dotyczy kotrimoksazolu. " U pacjenta z reakcjÄ… alergicznÄ… na dany lek w wywiadzie najlepiej zastosować alternatywny antybiotyk. " JeÅ›li konieczne jest pilne podanie danego antybiotyku nie-betalaktamowego, można przeprowadzić odczulanie lub próbÄ™ prowokacyjnÄ… ze stopniowym zwiÄ™kszaniem dawki leku. " Każdy antybiotyk nie-betalaktamowy może wywoÅ‚ać IgE-zależnÄ… reakcjÄ™ anafilaktycznÄ…. " Po podaniu wankomycyny czÄ™sto obserwuje siÄ™ "zespół czerwonego czÅ‚owieka", spowodowany nieswoistym uwolnieniem histaminy. Można mu zapobiec poprzez zwolnienie dożylnego wlewu leku i(lub) uprzednie podanie leku blokujÄ…cego receptor H1. W przypadku ostrej reakcji anafilaktycznej należy natychmiast przerwać podawanie leku oraz wykonać nastÄ™pujÄ…ce czynnoÅ›ci: 1. podać tlen; 2. zabezpieczyć drożność dróg oddechowych; 3. wstrzyknąć domięśniowo lub podskórnie adrenalinÄ™ 4. podać pozajelitowo difenhydraminÄ™ (1-2 mg/kg lub 25-50 mg); 5. wstrzyknąć dożylnie hydrokortyzon (100-200 mg), głównie w celu zapobieżenia reakcji opóznionej; 6. przetaczać dożylnie pÅ‚yny i podawać leki obkurczajÄ…ce naczynia w celu opanowania niedociÅ›nienia tÄ™tniczego; 7. w razie koniecznoÅ›ci wykonywać czynnoÅ›ci resuscytacyjne. NIEWAAÅšCIWE ZASTOSOWANIE CHEMIOTERAPII " infekcje wirusowe; " leczenie gorÄ…czki niewiadomego pochodzenia; " niewÅ‚aÅ›ciwe dawkowanie dawki subterapeutyczne, powstawanie opornoÅ›ci; " brak dalszego postÄ™powania, np. usuniÄ™cie tkanek zmienionych martwiczo; " zastosowanie chemioterapii wyÅ‚Ä…cznie na podstawie doÅ›wiadczenia lekarskiego ; " gorÄ…czka spowodowana stosowaniem leków. PRZYCZYNY NIEPOWODZENIA ANTYBIOTYKOTERAPII " przytÅ‚umiona odpowiedz immunologiczna; " nadkażenie; " oporność patogenów; " zÅ‚a penetracja leku; " przyczyny zwiÄ…zane ze zÅ‚Ä… współpracÄ… pacjenta. ANTYBIOTYKI A CIÅ»A 1. Antybiotyki dobrze tolerowane, które mogÄ… być stosowane podczas ciąży: " ²-laktamy (penicyliny, cefalosporyny), " makrolidy, " kwas fusydowy. 2. Antybiotyki i chemioterapeutyki przeciwwskazane w pierwszym trymestrze ciąży, ze wzglÄ™du na potencjalne dziaÅ‚anie toksyczne: " kotrimoksazol " nitrofurantoina " pirymetamina " amfoterycyna B " ryfampicyna " chloramfenikol " nowe chinolony " metronidazol 3. Ryzyko stosowania w czasie ciąży innych antybiotyków: " tetracykliny żółte zabarwienie zÄ™bów, hepatotoksyczność " aminoglikozydy ryzyko uszkodzenia ucha wewnÄ™trznego pÅ‚odu " sulfonamidy przeciwwskazane w ostatnich tygodniach ciąży wypierajÄ… bilirubinÄ™ z poÅ‚Ä…czeÅ„ z albuminami wzmagajÄ…c żółtaczkÄ™ fizjologicznÄ… i zwiÄ™kszajÄ… ryzyko encefalopatii bilirubinowej " nitrofurantoina może powodować anemiÄ™ hemolitycznÄ… noworodka ze wzglÄ™du na niedojrzaÅ‚ość ukÅ‚adu enzymatycznego.