2012-05-05

1

GUZY NEUROENDOKRYNNE

PRZEWODU POKARMOWEGO

Justyna Blekicka
Analityka medyczna
III rok gr. D

Wstęp

Guzy neuroendokrynne przewodu

pokarmowego, żołądkowo-jelitowo-trzustkowe

(GEP NET, GEP) to guzy wywodzące się z

gruczołów wydzielania wewnętrznego lub

rozsianych komórek endokrynnych.

Stanowią 0.5% wszystkich nowotworów

wystepujących u człowieka i 2% wszystkich

guzów przewodu pokarmowego.

Stanowia 70% wszystkich NET tj guzów

wywodzących się z komórek endokrynnych

rozproszonych w całym organizmie człowieka.

Zapadalność wynosi ok. 3 przypadki/ rok/ 100

tys mieszkańców.

Cachą charakterystyczną tych guzów jest

zdolność produkcji, magazynowania i
wydzielania hormonów peptydowych i amin
biogennych. Substancje te poprzez swój
wpływ na organizm wywołują
charakterystyczne objawy.

Niewielki odsetek guzow wywodzących się z

komórek układu endokrynnego nie wydziela
charakterystycznych substancji – są to tzw.
Guzy hormonalnie nieczynne

Klasyfikacja

Według Światowej Organizacji Zdrowia

•

Guzy neuroendokrynne dobrze zróżnicowane
(NEWD, typ I)

•

Guzy nuroendokrynne o niskiej złośliwości –
dobrze zróżnicowane (NECLM, typ II)

•

Raki neuroendokrynne o wysokiej złośliwości –
słabo zróżnicowane (NECHM, typ III)

•

Raki mieszane gruczołowo-endokrynne, w
których dominuje komponent endokrynny.

Cechy charakterystyczne guzów

neuroendokrynych GEP



guzy rzadkie



wolno rosnące (miesiace, lata)



zwykle o średnicy < 1 cm



w większości złośliwe



nieme klinicznie przez lata



przerzuty najczęściej do wątroby i węzłów chłonnych,

zwykle gdy średnica guza > 2 cm,



przerzuty pojawiają sie najczęsciej przed wystąpieniem

objawów klinicznych



niecharakterystyczne objawy są najczęściej przyczyna

pomyłek diagnostycznych



Diagnostyka złożona, wymaga skomplikowanych metod

biochemicznych i obrazowych

Do GEP zaliczamy m.in.:



Rakowiak



Insulinoma



Gastrinoma



Glukagonoma



VIPoma



Somatostatinoma

2012-05-05

2

Rakowiaki



Stanowią ok. 40% GEP



Są zlokalizowane w obrębie dalszego odcinka
jelita cienkiego, wyrostka robaczkowego i
kątnicy tj. odcinków wywodzących się ze
środkowej części prajelita.



Posiadają zdolność syntezy, magazynowania i
sekrecji serotoniny



Objawy kliniczne związane głównie z
nadprodukcją serotoniny występują u ok. 10%
chorych



Objawy kliniczne: napadowe zaczerwienienie
twarzy, bóle brzucha, biegunki, skurcz
oskrzeli, zmiany w „prawej połowie” sera,
skurcze mięśni, obrzeki, sinica, miopatia.



Objawy mogą występować spontanicznie lub
mogą być wywołane przez stres, alkohol,
pikantne potrawy, niektóre leki



Rakowiaki w 90% są guzami złośliwymi ale z
powodu powolnego wzrostu i odległych
przerzutów pojawiają się stosunkowo
późno.

Insulinoma



Stanowi ok. 20% GEP



Wywodzi się z komórek

B wysp trzustkowych wytwarzających

insulinę



Najczęściej zlokalizowane są w trzustce



W ok. 90% są to guzy pojedyncze, łagodne, a
większość z nich nie przekracza średnicy ok.
2cm.



Nieco częściej spotykane u kobiet



Objawy kliniczne związane z nadprodukcją
insuliny



Objawy kliniczne: hipoglikemie na czczo,
objawy neuroglikopenii, objawy
autonomiczne



Objawy układają się w tzw. Triade Whipple’a:

◦

Występują w czasie głodzenia

◦

Towarzyszy im spadek poziomu glukozy

◦

Ustępują po przyjęciu węglowodanów



Częste spadki poziomu glukozy pobudzają
też ośrodek głodu dlatego chorzy są często
otyli

Gastrinoma



Stanowi ok. 10% GEP



W 55% jest guzem złośliwym



Często występuje w postaci mnogich, małych
guzków umiejscowionych w ścianie
dwunastnicy (ok. 40%) lub jako pojedynczy
guz w trzustce (ok. 40%), a także w innych
częściach przewodu pokarmowego i poza
nim.



Przerzuty stwierdzane są głównie w wątrobie
i w. chłonnych



Objawy kliniczne związane z nadprodukcją
gastryny



Objawy - Zesp. Zollingera-Ellisona, tj.:

◦

Uporczywa wodnista lub tłuszczowa biegunka
związana z brakiem możliwości uaktywnienia
enzymów trzustkowych w kwaśnym pH, które
powstaje w dwunastnicy na skutek
hiperchlorhydii

◦

Mnogie owrzodzenia o nietypowej lokalizacji –
przełyk, jelito – prowadzące często do krwawień,
perforacji wrzodu, niedrożności

◦

Świeże owrzodzenia w zespoleniu po resekcji

2012-05-05

3

Glukagonoma



Stanowi ok. 2% GEP



Częściej występuje u kobiet



Zlokalizowane najczęściej w ogonie trzustki.



Są dużymi zmianami (2-25cm), litymi,
przeważnie pojedynczymi, o powolnym
wzroście



Przerzuty pojawiają się najczęściej w
wątrobie o okolicznych w. chłonnych.



Objawy kliniczne związane z nadprodukcją
glukagonu



Są to:

◦

Nieprawidłowa tolerancja glukozy lub cukrzyca o
umiarkowanym nasileniu

◦

Nekrotyczny rumień wedrujący

◦

Bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunki

◦

Chudnięcie, anemia, nawracające infekcje

◦

Zwiększona częstość występowania zapalenia żył
głębokich i zatorów tętnicy płucnej

◦

Zwiększona drażliwość, upośledzienie funkcji
poznawczych, pamięci

VIPoma



Stanowi ok. 1% GEP



W 80% przypadków mają charakter złośliwy



W 84-90% przypadków zlokalizowane są w
trzustce, pozostałe mogą występować w
wątrobie, przełyku, przestrzeni
zaotrzewnowej.



U dorosłych jest to duży guz (>3cm) o
złosliwym przebiegu.



U dzieci występuje częściej pod postcią
nerwiaka zwojowego i jest mniej złośliwy



Objawy kliniczne związane są z
nadprodukcją VIP



Powoduje ona wystąpienie zespołu objawów
znanych pod postacią tzw. Cholery
trzustkowej albo Zespołu Vernera-
Morrisona

◦

Ciężka wodnista biegunka,

◦

Hipokaliemia

◦

Hipo- lub achlorchydria

Somatostatinoma



Stanowią ok. 1% GEP



W 75% przypadków są zmianami
pojedynczymi zlokalizowanymi w głowie
trzustki, o charakterze złośliwym



Są dużymi guzami, często o średnicy nawet
5cm



Częściej występuje u kobiet



Objawy kliniczne związane są z
nadprodukcją somatostatyny



Objawy kliniczne:

◦

Tłuszczowe biegunki

◦

Powiększenie pęcherzyka żółciowego często ze
współistniejącą kamica

◦

Cukrzyca o łagodnym przebiegu

◦

Bóle brzucha

◦

Chudnięcie

2012-05-05

4

Guzy nieczynne hormonalnie



Stanowią ok. 30% GEP



Występują gównie w obrębie trzustki



W 75% są to zmiany łagodne, rozpoznawane
w momencie osiągnięcia dużych rozmiarów,
co staje się przyczyną objawów uciskowych,
procesów zaporowych w drogach
żółciowych lub dwunastnicy



Objawy kliniczne związane z masą guza –
żółtaczka zaporowa, bóle brzucha

Diagnostyka

Polega na:

a)

Stwierdzeniu charakterystycznych
objawów klinicznych

b)

Diagnostyce biochemicznej

c)

Diagnostyce obrazowej

d)

Diagnostyce histopatologicznej

Diagnostyka biochemiczna

Specyficzne markery biochemiczne



Rakowiak – 5HIAA, serotonina



Insulinoma – insulia



Gastrinoma – gastryna



Gulakogonoma – glukagon



VIPoma – VIP

Markery niespecyficzne m.in.:



Chromogranina A



Neuronospecyficzna enolaza



Podjednostki alfa i beta gonadotropiny łożyskowej

W rozpoznawaniu insulinoma można

wykorzystać układ oznaczeń:



Glikemia na czczo < 45mg%



Insulina na czczo > 10 uUI/ml



C- peptyd na czczo > 1,5 ng/ml

W rozpoznaniu gastrinoma pomocne jest

określenie podstawowego wydzielania kwasu
solnego w żołądku (BAO). W przypadku
zespołu Zoliingera-Ellisona będzie wynosiło
ono > 15mEq/godz, a w przypadku stanu po
operacji żołądka z powodu choroby wrzodowej
> 5mEq/godz

Diagnostyka obrazowa

Standardem w diagnostyce obrazowej GEP NET jest stosowanie

metod anatomicznych i czynnościowych łącznie. Pojedyncze
techniki nie wykazują wystarczającej czułości i swoistości.
Wykorzystuje się:



Przezbrzuszną ultrasonografię



Ultrasonografię endoskopową



Tomografię komputerową po dodaniu dożylnym środka
kontrastowego, z uwzględnieniem fazy tętniczej, wrotnej i
miąższowej



Tomografie rezonansu magnetycznego przed i po podaniu
środka kontrastującego



Scyntygrafię z użyciem analogów somatostatyny znakowanych
radioizotopami

Badanie ultrasonograficzne

endoskopowe - EUS



Pozwala na uwidocznienie ognisk o małej objętości, kilku
ognisk chorobowych, ognisk w obrębie ściany żołądka i
dwunastnicy, węzłów chłonnych, dokładne określenie
stosunków anatomicznych – położenie guza względem
dróg żółciowych i głównych pni naczyniowych.



Możliwe znakowanie zmian ogniskowych w trzustce
przez podanie igłą do biopsji cytologicznej barwnika.



Ograniczenia: zależność wyniku od doświadczenia
badającego, niemożliwość obrazowania wątroby i
ograniczenia zastosowania tej techniki w przypadku
bliznowatych zmian w dwunastnicy.

2012-05-05

5

Tomografia komputerowa - TK



Spiralna tomografia komputerowa to badanie
100% czułości w stosunku do guzów trzustki
o rozmiarach >3cm (guzy GEP nieczynnie
hormonalnie, VIPoma, glukagonoma)



W przypadku mniejszych zmian czułość
określa się na ok. 82 – 92%



Badanie z wyboru w diagnostyce przerzutów
do wątroby i kości u chorych z guzami NET.

Magnetyczny Rezonans Jądrowy -

NMR



Bardzo czuła metoda wykrywania
przerzutów w wątrobie



Wydaje się być mniej czuły w diagnostyce
chorób pozawątrobowych

Pozytonowa tomografia emisyjna -

PET



Wykorzystuje izotopy o krótkim okresie
rozpadu np. analogi somatostatyny
znakowane miedzią



Wysoka czułość i swoistość wykrywania
guzów neuroendokrynnych

Angiografia z pobieraniem próbek

krwi żylnej po stymulacji tętniczej



Wykonywania w trudnych przypadkach,
szczególnie guzach trzustki, gdy nie uda się
zlokalizować guza innymi metodami.



Metoda inwazyjna.



Czułość angiografii zwiększa podawanie do
tętnic trzustki substancji stymulujących (np.
sekretyny w przypadku gastrinoma,
glukonianu wapnia w przypadku insulinoma)
z pobieraniem próbek krwi żylnej z wątroby.

Octreoscan



Scyntygrafia receptora dla somatostatyny z użyciem
analogów somatostatyny znakowanych izotopami
radioaktywnymi – oktreotydu znakowanego indem 111.



Pozwala na wykazanie obecności receptorów
somatostatynowych w obrębie guzów oraz na określenie
przewidywanych efektów leczenia analogami
somatostatyny.



Wysoka wartość diagnostyczna w stosunku do
glukagonoma, gastrinoma, nieczynnych guzów trzustki i
rakowiaka.



W przypadku rakowiaków wykrywa się ok. 85% zmian

Diagnostyka histopatologiczna

Raport histopatologiczny GEP, oparty na klasyfikacji

WHO powinien zawierać parametry:

I Badaniem makroskopowym materiału

operacyjnego ocenić:

-

Rodzaj i wielkość badanego narządu

-

Liczbę (pojedyncze/mnogie), wielkość i wygląd (lity,
torbielowaty) guza(ów)

-

Głębokość naciekania i stosunek do tkanek
otaczających narząd będący punktem wyjścia
nowotworu

2012-05-05

6

II Badaniem mikroskopowym opisać:

-

Ogólny obraz morfologiczny

-

Obecność ogólnych markerów neuroendokrynnych – synaptofizyny,
chromoraniny

-

Ekspresję specyficznych markerów immunohistochemicznych
określających profil wydzielniczy guza (w guzach trzustki zaleca się
badanie ekspresji insuliny, glukagonu, polipeptydu trzustkowego,
domatostatyny, gastryny, VIP, ACTH i prolaktyny)

-

Aktywność mitotyczną liczoną w 10 dużych polach widzenia (40x)

-

Indeks proliferacyjny Ki67 (%komórek)

-

Naciekanie naczyń krwionośnych, limfatycznych i przestrzeni
okołonerwowych

-

Stopień resekcyjności guza

-

Naciekanie tkanek otaczających

-

Stan węzłów chłonnych

-

Obecność przerzutów odległych

Leczenie



Chirurgiczne



Farmakoterapia

◦

Długo działające analogi somatostatyny

◦

INF-alfa



Chemioterapia

◦

Streptozocyna

◦

Fluorouracyl

◦

Cisplatyna



Radioterapia

Bibliografia



dr med. Daria Baszko-Błaszyk „Guzy
neuroendokrynne”



Szczeblowska Dorota „Diagnostyka i leczenie
guzów neuroendokrynnych przewodu
pokarmowego w świetle aktualnie
obowiązujących standardów”



Bolanowski Marek, Kos-Kudła Beata
„Możliwości rozpoznawania i leczenia guzów
nuroendokrynnych przewodu pokarmowego”