LEKI WPŁYWAJĄCE NA

KRZEPLIWOŚĆ KRWI

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

opracował prof. dr hab. Marcin

Ś

witała

Materiały

ć

wiczeniowe z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (

ć

w.10b/2010)

Hemostaza

to proces związany z wytworzeniem skrzepu w celu

zatrzymania utraty krwi po uszkodzeniu naczynia krwionośnego.

Proces ten inicjowany jest przez płytki krwi (trombocyty), które
przylegają do uszkodzonego miejsca (adhezja), ulegają wzajemnej
aktywacji, w wyniku której agregują formując czop hemostatyczny.

W czasie aktywacji płytki wydzielają:

W czasie aktywacji płytki wydzielają:
serotoninę (5-HT)
oraz czynniki odpowiedzialne za aktywowanie dalszych płytek:
tromboksan A

2

(TxA

2

), ADP oraz czynnik aktywujący płytki

(PAF).

Na powierzchni aktywowanych płytek eksponowane są kwaśne
fosfolipidy stanowiące powierzchnie, na których mogą oddziaływać
ze sobą czynniki krzepnięcia krwi.

Schemat reakcji prowadzących do aktywacji płytek

Uszkodzenie śródbłonka naczyniowego

Adhezja płytek do uszkodzonej powierz-
chni (kolagenu i czynnika Willebranda)
poprzez receptory GPIa/IIa i GP Ib

Aktywacja płytek

synteza kwasu arachidonowego

Ekspozycja
kwaśnych
fosfolipidów

kaskada
procesów
krzepnięcia

synteza kwasu arachidonowego

synteza cyklicznych nadtlenków

synteza

tromboksanu A2

uwolnienie

5-HT

ADP

Ekpresja receptorów GPIIba/IIIa łączących
płytki między sobą i z fibrynogenem

Agregacja płytek

trombina

Leki hamujące reakcje płytkowe

Leki hamujące reakcje płytkowe

1.

Inhibitory cyklooksygenazy

kwas acetylosalicylowy (aspiryna)

2.

Inhibitor fosfodiesterazy

dipyridamol

3. Inhibitory odpowiedzi płytek na ADP

klopidogrel i tyklopidyna

4. Antagoniści receptorów GPIIb/IIIa

abciksimab oraz tirofibam

5. Prostacyklina (PGI

2

) – Epoprostenol

Miejsce hamującego działania leków przeciwpłytkowych

Uszkodzenie śródbłonka naczyniowego

Adhezja płytek do uszkodzonej powierz-

chni (kolagenu i czynnika Willebranda)

przez i receptory GPIa/IIa i GP Ib

Aktywacja płytek

synteza kwasu arachidonowego

Ekspozycja

kwaśnych

fosfolipidów

Kaskada

procesów

krzepnięcia

hirudyna

synteza kwasu arachidonowego

synteza cyklicznych nadtlenków

tromboksan A

2

(TXA

2

)

uwolnienie

5-HT

ADP

Ekpresja receptorów GPIIba/IIIa łączących

płytki z fibrynogenem i między sobą

Agregacja płytek

trombina

aspiryna

inhibitory

receptorów

GPIIb/IIIa

Epoprostenol

(PGI

2

)

klopidogrel

Aspiryna

Hamuje nieodwracalnie aktywność cyklooksygenazy (COX1), co skutkuje
zatrzymaniem syntezy tromboksanu A

2

(TXA

2)

i prostacykliny - czynników

biorących udział w regulacji reakcji związanych z aktywacją trombocytów

.

Inhibicja COX1 jest nieodwracalna, co wynika z acetylacji seryny w miejscu
wiązania leku na cyklooksygenazie. W komórkach śródbłonka następuje
szybka synteza COX i produkcja PGI

2

zostaje szybko wznowiona. Bezjąd-

rzaste trombocyty nie mogą podjąć syntezy tromboksanu i czas organizacji

rzaste trombocyty nie mogą podjąć syntezy tromboksanu i czas organizacji
agregatów płytkowych ulega wydłużeniu. Pełna odnowa płytek trwa przez ok.
7-10 dni. Do uzyskania tego efektu potrzebne są stosunkowo niskie dawki
aspiryny.

Działanie to wykorzystywane jest w medycynie człowieka przy ostrym zawale
serca, zapobieganiu zatorom, przy angioplastyce, przemijającym niedokrwie-
niu mózgu zatorze mózgu i innych chorobach krążeniowych.

Inne NSAIDs hamują COX odwracalnie i efekt antypłytkowy jest krótkotrwały.

Dipyrydamol

Inhibitor PDE, co zwiększa poziom cAMP w komórce, hamuje wychwyt
adenozyny, i w niewielkim stopniu hamuje syntezą prostaglandyn. Zmniejsza
agregację płytek. W medycynie zalecany jako dodatek do aspiryny w leczeniu
zatoru mózgu i przemijającym niedotlenieniu mózgu.

Klopidogrel i tyklopidyna

to pochodne tienopirydyny hamujące agregację inicjowaną przez ADP.

Leki te są bardziej efektywne niż aspiryna lecz nie zawsze są dobrze

Leki te są bardziej efektywne niż aspiryna lecz nie zawsze są dobrze

tolerowane. Nie nadają się do długiego stosowania (z powodu
niebezpieczeństwa neutropenia. Klopidogrel zalecany jest do łącznego
stosowania z aspiryną w chorobie wieńcowej zwłaszcza po interwencjach
chirurgicznych.

Inne leki mają bardzo ograniczone zastosowania w medycynie czławieka i są

rzadko używane.

Procesy krzepnięcia składają się z
szeregu reakcji aktywacji
zymogenów zwanych także
nieaktywnymi czynnikami
krzepnięcia. Są to następujące
czynniki : II, (protrombina), VII,
IX, X, XI, XII.

W trakcie aktywacji każdy

XII XIIa

XIa XI

IX IXa

Xa X

Kontakt (np. ze szkłem)

VIIIa , kwaśne fosfolipidy, Ca++

W trakcie aktywacji każdy
zymogen przekształcany w formę
aktywną, którą jest

proteaza

oznaczana literką „a” (IIa,
(trombina), VIIa, IXa, Xa, XIa,
XIIa) Proteaza ta aktywuje
kolejny zymogen poprzez
przecięcie wiązania lub wiązań
peptydowych w jego strukturze.

Xa X

II IIa

fibrynogen

fibryna

VIIIa , kwaśne fosfolipidy, Ca++

Va , kwaśne fosfolipidy, Ca++

W każdym etapie krzepnięcia bierze udział:

proteaza powstała w poprzednim etapie,

zymogen,

nieenzymatyczny kofaktor białkowy (czynnik V
lub VIII, które aktywuje trombina) oraz

jony wapnia.

jony wapnia.

Powierzchnię krzepnięcia w warunkach in vivo
stanowią płytki (kwaśne fosfolipidy), a w warunkach
in vitro emulsja fosfolipidowa.

Schemat krzepni

ę

cia krwi

ETAP 1. - aktywacja czynnika X

(X

Xa)

(aktywacja czynnika Stuarta)

ETAP 2. aktywacja czynnika II (II

IIa)

ETAP 2. aktywacja czynnika II (II

IIa)

(przej

ś

cie protrombiny w trombin

ę

)

ETAP 3. - przej

ś

cie fibrynogenu w fibryn

ę

ETAP 1. - aktywacja czynnika X

mo

ż

e zachodzi

ć

dwoma drogami:

1. drog

ą

zewn

ą

trzpochodn

ą

- przy uszkodzeniu tkanki i naczy

ń

2. drog

ą

wewn

ą

trzpochodn

ą

- przy powstawaniu skrzepu

wewn

ą

trz naczy

ń

Droga zewn

ą

trzpochodna

aktywacji czynnika X

jest uruchamiana przy uszkodzeniu tkanek i
naczy

ń

.

Droga ta zapocz

ą

tkowana jest uwolnieniem

czynnika tkankowego III tzw. tromboplastyny
tkankowej - białka zawartego w błonach
komórkowych
oraz
aktywacj

ą

prokonwertyny tzw. osoczowego

uszkodzenie tkanki

tromboplastyna tkankowa
(III)

prokonwertyna (VIIa)

jony wapnia (Ca

+2

)

czynnika VII (VII

VIIa) do czego dochodzi

pod wpływem jej zetkni

ę

cia z fosfolipidami

błonowymi.

Tromboplastyna tkankowa (III) w obecno

ś

ci

aktywowanej prokonwertyny (VIIa), Ca

2+

(IV) i

fosfolipidów aktywuje czynnik X (X

Xa)

jony wapnia (Ca

+2

)

fosfolipidy (FL)

(X Xa)

Droga wewn

ą

trzpochodna aktywacji

czynnika X

jest uruchamiana przy powstawaniu zakrzepu
wewn

ą

trz naczy

ń

Droga zapocz

ą

tkowana aktywacj

ą

czynnika XII

(czynnik Hagemana) po adherencji do powierzchni
naładowanej ujemnie (np. powierzchni kolagenu) w
obecno

ś

ci kininogenu i prekalikreiny.

Aktywowany czynnik XIIa aktywuje czynnik XI
(czynnik przeciwhemofilowy C- Rozenthala),

Kontakt z ujemnie

naładowaną

powierzchnią

- - - - - - - - - - - - -

XII

XIIa

XI

XIa

IX

VIII

(czynnik przeciwhemofilowy C- Rozenthala),

Aktywowany czynnik XIa aktywuje czynnik IX
(czynnik przeciwhemofilowy B - Chrismasa

Aktywowany czynnik IXa aktywuje czynnik VIII
(czynnik przeciwhemofilowy A)
Aktywowany czynnik VIIIa, w obecno

ś

ci Ca

2+

,

fosfolipidów i czynnika płytkowego PF

3

aktywuje

czynnik X

IXa

VIII

VIIIa

(X Xa)

jony wapnia (Ca

+2

)

fosfolipidy (FL)

czynnik płytkowy PF

3

ETAP 2. aktywacja protrombiny (II)

Reakcja przej

ś

cia protrombiny w

trombin

ę

zachodzi w obecno

ś

ci :

czynnika Xa,
Ca

2+

(IV),

proakceleryny czyli czynnika V i

Protrombina

Xa,
Ca

2+

V

proakceleryny czyli czynnika V i
akceleryny czyli czynnika Va
(dawniej czynnika VI)
fosfolipidów i
czynnika płytkowego PF

3

Przej

ś

cie proakceleryny (V) w

akceleryn

ą

(Va) odbywa

si

ę

dzi

ę

ki powstaj

ą

cej trombinie.

Trombina

V

Va

FL
PF

3

ETAP 3. - przej

ś

cie fibrynogenu w fibryn

ę

Przej

ś

cie fibrynogenu

(czynnik I) w nierozpuszczaln

ą

fibryn

ę

Fibrynogen

IIa

XIII

fibryn

ę

zachodzi w obecno

ś

ci

trombiny
oraz czynnika XIII tzw.
stabilizatora włókna

Fibryna

XIII

fibrynogen

trombina

czynnik XIIIa

polimery fibryny

Trombina hydrolizuje wiązania
peptydowe, a powstające mono-
mery samoistnie polimeryzują do
wytworzenia luźnej siatki
włóknika.

Proces ten mogą hamować
antytrombiny np. antytrombina
III dla której kofaktorem jest
heparyna

ETAP 3. - przej

ś

cie fibrynogenu w fibryn

ę

płytki krwi

nierozpuszczalna

trombostenina

sieć fibryny

retrakcja skrzepu

heparyna

Proces stabilizacji skrzepu przez
czynnik XIIIa polega na zastąpie-
niu słabych wiązań wodorowych
na silniejsze międzypeptydowe

Obkurczenie się skrzepu (retra-
kcja) następuje pod wpływem
zawartej w płytkach
trombosteniny

Fibroliza

jest proteolitycznym

rozkładem włóknika skrzepu pod
wpływem plazminy, która powstaje z
plazminogemu pod wpływem endo-
gennych aktywatorów (tkankowy
czynnik aktywujący plazminogen,
urokinaza, kallikreina oraz elastaza

Fibrynoliza

aktywatory plazminogenu

plazminogen

urokinaza, kallikreina oraz elastaza
neutrofilową) lub egzogennych
aktywatorów np. kinaz bakteryjnych

plazmina

Fibrynoliza

Leki fibrynolityczne (trombolityczne):
streptokinaza, urokinaza, antistreplaza, alteplaza, duteplaza,
reteplaza

Działanie ich polega na aktywacji przejścia plazminogenu w plazminę.
Leki te stosuje się w celu rozpuszczenia zakrzepów wewnątrznaczynio-
wych (trombus) utrudniających ukrwienie ważnych dla życia narządów,
głównie we wczesnej fazie ostrych stanów zawałowych, ostrych udarach
zatorowych, ostry6m zatorze tętniczym.

Streptokinaza to białko ekstrahowane z kultury streptokoków) podawana
dożylnie podczas ostrego zawału jest lekiem ratującym życie. Szybko
jednak jest unieczynniana przez swoiste przeciwciała)

Alteplaza, duteplaza to leki otrzymane na drodze rekombinacji , nie są
immunogenami, lecz mają krótki okres półtrwania i muszą być podawane
w infuzji. Reteplaza ma podobny charakter lecz znacznie dłuższy okres
półtrwania i może być podana w jednorazowej iniekcji.

Leki hamujące fibrynolizę - inhibitory plazminogenu.

Należy do nich:
kwas aminokapronowy, kwas traneksamowy, aprotynina.

Leki te stosuje się w stanach chorobowych, w których dochodzi do
nadmiernego uwalniania aktywatorów tkankowych plazminogenu, co
prowadzi do szybkiego rozpuszczenia skrzepów i powstania skazy

prowadzi do szybkiego rozpuszczenia skrzepów i powstania skazy
krwotocznej.

Stosowane podczas krwotoków przy wycięciu prostaty, po ekstrakcjach
zębowych, przy krwotoku miesiączkowym, po przedawkowaniu leków
trombolitycznych.

Naturalne systemy przeciwzakrzepowe

są odpowiedzialne za utrzymanie płynności krwi i stanowią mechanizm
obronny przed zakrzepicą

Czynniki pochodzenia osoczowego:
-antytrombina III (AT III)– białko produkowane w wątrobie wiążące
zaktywowane czynniki krzepnięcia krwi (proteazy). Jest ona czynnikiem
aktywowanym przez heparynę która łącząc się z AT III zmienia
konformację miejsc wiążących proteazy zwiększając ich powinowactwo do
AT III(ok. 1000-krotnie),

AT III(ok. 1000-krotnie),

-białko C (w połączeniu z białkiem S) to zymogen osoczowy inaktywujący
białka kofaktorowe Va i VIIIa. Jego aktywacja zachodzi pod wpływem
trombiny, ale tylko w obecności produkowanej przez śródbłonek
trombomoduliny

-Inhibitor szlaku czynnika tkankowego TFPI (tissue factor pathway
inhibitor) wiąże się z czynnikiem Xa i w tym kompleksie hamuje reakcje
czynnika VIIa z czynnikiem tkankowym

Naturalne systemy przeciwzakrzepowe

Pochodzenia śródbłonkowego

-prostacyklina (PGI

2

) wydzielana aktywnie przez komórki

śródbłonka, hamuje ona agregację płytek, wydzielanie
czynników płytkowych i rozszerza naczynia krwionośne

- siarczan heparanu związany z powierzchnią komórek

śródbłonka ( podobnie strukturalne do heparyny) aktywuje
lokalnie antytrombinę III

- trombomodulina – białko błonowe komórek śródbłonka
umożliwia aktywację białka C przez trombinę

Leki wpływające na układ krzepnięcia krwi

można podzielić na dwie grupy:

1. Leki hamujące krzepnięcie (anticoagulativa)

2. Leki ułatwiające krzepnięcie (haemostatica)

Leki hamujące krzepliwość krwi - Antycoagulativa

1.Heparyna i jej pochodne

heparyna

heparyny małocząsteczkowe

heparynoidy sulodeksyd

2 Antagoniści witaminy K

pochodne hydrokumaryn: dikumarol warfaryna

pochodne indandionu: fenindion, anisyndion

3. Leki trombolityczne

streptokinaza, urokinaza,

3. Leki trombolityczne

streptokinaza, urokinaza,

tkankowy aktywator plazminogenu

4. Leki antyagregacyjne

kwas acetylosalicylowy, dazoxiben (hamuje

syntezę TXA

2

), epoprostenol (syntet. PGI

2

)

5. Leki defibrynujące

ankrod, batroksobina

6. Środki hamujące krzepnięcie in vitro: heparyna, cytrynian Na (3,8%),

szczawian Na (0.1%), EDTA

Leki wzmagające krzepliwość krwi - Haemostatica

1. Działające systemowo:

witamina K, osocze (świeżo mrożone)

2. Leki hamujące fibrynolizę - inhibitory plazminogenu

kwas aminokapronowy

aprotynina

2. Środki działające miejscowo:

2. Środki działające miejscowo:

używane w chirurgii: błony fibrynowe, gąbki fibrynowe,

trombina w postaci zasypek,

kształtki zawierające czynniki krzepnięcia (do kości)

alginian wapniowy (4% roztwór)

leki ściągające: kwas taninowy, ałun, chlorek żelazowy (stężony roztwór)

J

est mieszaniną poliestrów siarkowych glikozaminoglikanów (mukopoli-

Heparyna

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

(

O C H

3

)

(

H

)

C H

2

O S O

3

-

C O O

-

O S O

3

-

C H

2

O S O

3

-

O H

O H

N H S O

3

-

O H

N H S O

3

-

O S O

3

-

C H

2

O S O

3

-

N H S O

3

-

C O O

-

O H

p o d j e d n o s t k a s t r u k t u r a l n a h e p a r y n y

g l u k o z a m i n y

s i a r c z a n

g l u k o z a m i n y

s i a r c z a n

g l u k o z a m i n y

s i a r c z a n

k w a s i d u r o n o w y

k w a s g l u k u r o n o w y

J

est mieszaniną poliestrów siarkowych glikozaminoglikanów (mukopoli-

saccharydów) o m. cz. 16.000-17.000. Jest silnym kwasem zawierającym
dużą ilość zdysocjo-wanych grup siarczanowych i karboksylowych.

Produkowana jest z tkanki płucnej bydła lub błony śluzowej jelit świń jako
tzw. heparyna niefrakcjonowana. Można ją rozdzielić na frakcję α i β.
Przeciwzakrzepowo działa tylko frakcja α. Uaktywnienie frakcji β wymaga
poddanie jej procesowi sulfonowania.

Aktywność heparyny wyraża się w jednostkach międzynarodowych. (1
j.m. = 1/130 mg międzynarodowego standardu heparyny)

Heparyna występuje w ziarnistościach zasadochłonnych komórek
tucznych. Uwalniana jest z tych komórek do krwi podczas ich
rozpadu.

Jest endogennym czynnikiem zapobiegającym powstawaniu
zakrzepów

a ponadto

- przyśpiesza rozkład lipoprotein poprzez nasilenie aktywności
lipazy lipoproteinowej,

- wpływa supresyjnie na odpowiedź układu odpornościowego
poprzez hamowanie: odpowiedzi typu komórkowego, reakcji
przeciwciał z antygenami i aktywności układu dopełniacza.

Mechanizm działania heparyny

Polega na zwiększaniu we krwi aktywności antytrombiny

III (AT III).

W kompleksie z AT III hamuje aktywność takich
czynników krzepliwości jak: trombina (IIA) oraz

czynników krzepliwości jak: trombina (IIA) oraz
czynników Xa, IXa, XIa i XIIa,

Heparyna - farmakokinetyka

- nie jest wchłaniana w przewodzie pokarmowym i dlatego musi być podawana
parenteralnie – dożylnie lub podskórnie (domięśniowo może wywołać duże
krwiaki)

- we kwi wiąże się z lipoproteinami, globulinami i fibrynogenem

- Jest intensywnie wiązana przez śródbłonek naczyń i usuwana przez układ
siateczkowo-śródbłonkowy

- w wątrobie jest szybko metabolizowana do uroheparyny

- w wątrobie jest szybko metabolizowana do uroheparyny

- w moczu obok ww metabolitu, może się pojawić także niezmieniona heparyna
zwłaszcza po podaniu dożylnym

- Okres półtrwania heparyny wynosi ok. 1-1,5 godz. i zależy od wysokości
dawki. Działa ok. 2-4 godz. Po podaniu heparyny stężenie leku szybko spada,
gdyż ulegają wysyceniu miejsca jego wiązania, po czym następuje zwolnienie
tego spadku (kinetyka saturacji). Podawanie kolejnych dawek znacznie wydłuża
okres półtrwania i grozi wystąpieniem działań niepożądanych. Przy dłuższym
podawaniu działa-nie leku jest słabo przewidywalne, co wymaga konieczności
przeprowadzania testów krzepnięcia i korekty stosowanej dawki.

Heparyna – zastosowanie

W lecznictwie wykorzystywana do hamowania krzepliwości krwi in vivo i
in vitro.
W lecznictwie wykorzystywana jest w postaci soli wapniowej lub sodowej.
Stosowana jest do zapobiegania wykrzepianiu się krwi w naczyniach
krwionośnych:
- przed i po zabiegach chirurgicznych zwłaszcza na sercu, płucach i
naczyniach krwionoścych

naczyniach krwionoścych
- przy wymiennym przetaczaniu krwi
- w ostrej fazie zawału serca
- przy dializach z wykorzystaniu sztucznej nerki

W weterynarii obok zastosowania w chirurgii, używana najczęściej in vitro
w celu zabezpieczena próbek krwi pobieranych w celu uzyskania osocza.

Heparyna - działania niepożądane

1. Przy przedawkowaniu : krwawienia , krwotoki, niemożliwość uzyskania
hemostazy w warunkach operacji, wylew krwi do nadnerczy i niewydolność
tego gruczołu

2. Po długotrwałym stosowaniu: trombocytopenia, która może przyjmować 2
postacie

- wczesną (po 3-5 dniach) o umiarkowanym nasileniu, podczas której
działanie heparyny ulega nasileniu

działanie heparyny ulega nasileniu

- późną (po ok. 8 dniach) o dużym nasileniu, podczas której produkowane są
przeciwciała przeciwpłytkowe, w wyniku czego dochodzi do agregacji płytek
i powstają zakrzepy, a także znoszone jest działanie przeciwzakrzepowe
heparyny

3. Rzadkimi działaniem niepożądanym heparyny o nieznanej etiologii jest
osteoporoza (zwłaszcza u ciężarnych) i zmniejszone wydzielanie aldosteronu
objawiający się wzrostem poziomu potasu.

Przy przedawkowaniu heparyny lub w celu przerwania jej
działania po zabiegach chirurgicznych podaje się

Siarczan protaminy

•

jest on mieszaniną zasadowych polipeptydów izolowanych z nasienia

łososia

•

silnie wiąże heparynę przywracając krzepliwość krwi

•

w wyższych dawkach wchodzi w interakcję z płytkami i fibrynogenem,

•

w wyższych dawkach wchodzi w interakcję z płytkami i fibrynogenem,

co może wywołać efekt przeciwzakrzepowy dlatego powinno się podawać
dawkę minimalną siarczanu protaminy liczoną -1 mg protaminy na 100
jednostek heparyny pozostającej w organizmie pacjenta najczęściej w
postaci powolnego wlewu dożylnego.

Heparyny drobnocząsteczkowe

LMWHs ( low-molecular-weight heparins)

Są to leki przeciwkrzepliwe o masie od 5000 d0 12000 daltonów (ok. 15
jednostek monosacharydowych)

Otrzymywane są z heparyny niefrakcjonowanej poprzez filtrację chromato-
graficzną, degradację enzymatyczną, strącanie etanolem, lub przez degrada-
cję chemiczną lub np. przy użyciu kwasu azotowego czy nadtlenku wodoru i
octanu miedzi

octanu miedzi

Do bardziej znanych LMWHs należą:

enoksaparyna, dalteparyna, nadroparyna, tinzaparyna,

parnaparyna, ardeparyna, rewiparyna

Mechanizm działania heparyn małocząsteczkowych związany jest głównie
z hamowaniem aktywność czynnika Xa, słabo wiążą natomiast trombinę,

słabiej zatem od heparyny hamują agregację płytek

.

Są podawane tylko podskórnie.

Mają znacznie dłuższy okres półtrwania, co wiązane jest z rzadszym
podawaniem leków.

Heparyny drobnocząsteczkowe

podawaniem leków.

Efekty są bardziej przewidywalne, związane są z wysokością dawki i przy
dłuższym podawaniu nie wymagają konieczności przeprowadzania testów
krzepnięcia .

Wywołanie trombocytopenii oraz zakrzepicy związanej z wytworzeniem
przeciwciał przeciwpłytkowych jest po podaniu heparyn małocząsteczkowych
mało prawdopodobne. Są zatem lekami bezpieczniejszymi w porównaniu z
niefrakcjonowaną heparyną

Inne antykoagulanty niezależne od antytrombiny III

Są to pochodne m.in. pochodne hirudiny wytwarzanej przez
pijawki lekarskie – bezpośredniego inhibitora trombiny

Należy do nich:
Lepirudyna - zsyntetyzowana na drodze rekombinacji

Lepirudyna - zsyntetyzowana na drodze rekombinacji
Hirugen - peptyd otrzymany z hirudyny

Leki te stosuje się głównie podczas trombocytopenii późnej
wywoływanej przez heparynę.

Leki hamujące krzepliwość krwi stosowane doustnie

Należą do nich środki hamujące aktywność witaminy K w syntezie
czynników krzepnięcia. Nazywane bywają antagonistami witaminy K.

Są pochodnymi 4-hydroksykumaryny lub indan-1,3-dionu

O

O

O

O H

4 - h y d r o k s y k u m a r y n a

O

i n d a n - 1 , 3 - d i o n

Do leków z tej grupy antykoagulantów używanych w lecznictwie należą:

warfaryna, fenoprokumon i acenokumarol (pochodne 4-hydroksykumaryny)
anisyndion, fenindion (pochodne indan-1,3-dionu)

Do tej grupy związków należą także rodentycydy antykoagulacyjne np.
dikumarol, bromadiolon,brodifakum,difenadion i in. używane w akcjach

Witamina K bierze udział w wątrobie, w
syntezie czynników krzepnięcia krwi -
protrombiny (II), prokonwertyny (VII),
czynników IX (Christmasa) i X (Stuarta).

Pod wpływem witaminy K, 9-13 reszt

glutaminowych wbudowanych w strukturę
tych czynników krzepnięcia (od końca
aminowego) przekształcana jest w kwas γ-
karboksyglutaminowy. Umożliwi on
przyłączanie do tych czynników jonów Ca,
co jest warunkiem ich aktywności . Przy

Witamina K i jej rola

C

C

CH

2

C

H

COOH

C

C

CH

2

O

O

C

H

COOH

COOH

NH

NH

H

kwas
y-karboksy-
glutaminowy

kwas
glutaminowy

R

OH

R

O

O

O

2

CO

2

co jest warunkiem ich aktywności . Przy
niedoborze witaminy K, ww czynniki
krzepnięcia są niepełnowartościowe i
występuje skaza krwotoczna.

W czasie tej reakcji witamina K ulega pod-
wójnemu utlenieniu i przechodzi z aktywnej
formy hydrochinonowej w nieaktywną
formę epoksydową. Warunkiem reakty-
wacji cząsteczki witaminy K jest przejście
podwójnej redukcji, co przeprowadzają
dwie specyficzne reduktazy.

R

OH

R

O

R

witamina K
forma epoksydowa

witamina K
forma hydrochinonowa

witamina K
forma chinonowa

REDUKTAZA
witaminy K

REDUKTAZA
witaminy K

ANTAGONISTA
witaminy K

ANTAGONISTA
witaminy K

hamowanie

hamowanie

O

O H

O

C
H

C H

2

C H

3

O

O N a

O

C
H

C H

2

C

C H

3

w a r f a r y n i a n s o d u

O

O

O

O C H

3

a n i s y n d i o n

O

O

f e n i n d i o n

O H

O H

C H

3

C H

2

C H

C

(

C H

3

)

C H

(

C H

3

)

C H

(

C H

3

)

C H

C H

3

C H

3

C H

3

C H

3

C H

3

h y d r o k s y c h i n o n o w a

(

a k t y w n a

)

f o r m a w i t a m i n y K 1

O

O

f e n o p r o k u m o n

a n i s y n d i o n

f e n i n d i o n

O

C H

2

O

O

O

O H

O H

d i k u m a r o l

pochodne indan-1,3-dionu

pochodne 4-hydroksykumaryny

O

O

O H

C

C H

2

C

C H

3

O

a c e n o k u m a r o l

Z powodu podobieństwa budowy witaminy K1 i jej antagonistów dochodzi do konkurencji tych
czynników o miejsce wiązania na enzymach redukująch nieczynną pochodną epoksydową
witaminy (reduktaza epoksydu i i DT-diaforaza) do aktywnej formy hydroksychinonowej.

Antagoniści witaminy K

•

działają tylko in vivo

•

działają z opóźnieniem - po wyczerpaniu się czynników krzepnięcia

•

czas eliminacji poszczególnych czynników jest zróżnicowany np. 20-30

godz. dla czynnika IX, 45-72 godz. dla protrombiny

•

stosowane głównie u ludzi ze skłonnością do nadkrzepliwości, pod

kontrolą czasu protrombinowego.

kontrolą czasu protrombinowego.

•

Stosowanie zaczyna się dawką nasycającą a następnie podaje dawki

podtrzymujące

•

Przy przedawkowaniu lub zatruciu podaje się witaminę K1

W weterynarii stosunkowo częste problemy z zatruciami zwierząt
antykoagulantami, gdyż środki te stosuje się w trutkach przeciw
gryzoniom

Antagoniści - porównanie czasu działania i dawkowanie u człowieka (mg)

lek

dawka

nasycająca

mg

dawka

podtrzymująca

mg

czas
działania -
godz.

poch. 4-hydroksykumaryny

dikumarol

400-700

25-150

5-6

warfaryna

30-60

3-15

4-5

fenoprokumon

18-36

2-6

7-11

acenokumarol

30-60

2-16

1-2

poch. indan-1,3-dionu

fenindion

400-700

25-200

1-4

anisyndion

250-550

25-200

1-3