Receptory

Drogi sygnalizacyjne:
Szlak parakrynowy - np. hormony tkankowe, miejscowe lub wytwarzane przez błonę prostaglandyny, hormony układu
APUT w przewodzie pokarmowym – mała odległość działania

Szlak endokrynowy – substancja produkowana w jednym miejscu organizmu i za pomocą układu krążenia
transportowana; duża odległość; np. hormony tarczycy, przysadkowe, płciowe

Szlak autokrynowy – komórka wydziela cząsteczkę sygnałową, która łączy się z receptorem i jest aktywowana np.
układ odpornościowy

Szlak jukstakrynowy (okołokrynowy) – cząsteczka sygnalizacyjna jest prezentowana na zewnatrz powierzchni
komórkowej – wykorzystanie w adhezji leukocytów i w agregacji komórek

Teoria wspólnego przodka.
Niewielkie zróżnicowanie budowy receptorów między rożnymi gatunkami kręgowców, a człowiekiem ma swoje
głębsze podłoże ewolucyjne. Olbrzymia mnogość obecnie występujących receptorów powstała w odległej przeszłości
poprzez zwielokrotnienie genu wspólnego przodka. Generalnie chodzi o to, że jeśli jakaś cząsteczka jako receptor
dobrze działa i spełnia prawidłowo swoją funkcję to nie jest już zmieniana ewolucyjnie.

Rodzina receptorów lipofilowych, cytoplazmatycznych, jądrowych.
Białka cytozolowe lub wewnątrzjądrowe.
Ligandy dla tej rodziny obejmują:

−

steroidy (glikokortykoidy, mineralokortykoidy, hormony płciowe, hormony tarczycy, tyroksyna)

−

retinoidy (związki z rodzinami witamin A i D)

Rodzaje receptorów dla glikokartykosteroidów i mineralokortykowsteroidów.
Układ sygnalizujący.
Hormony lipofilowe i ich receptory często wiążą się z promotorami genów, które kodują inne białka wiążące DNA – to
jest czynniki transkrypcyjne. Informacja przekazywana z opóźnieniem kilku godzin lub kilku dni. Odpowiedź natomiast
utrzymuje się bardzo długo. Czynnik wpływa na transkrypcję i syntezę (translację) białek. - białka utrzymują się długo.

Receptor wewnątrzkomórkowy - cytoplazmatyczny.

−

wpływ na transkrypcję ma 50-100 genów

−

cząsteczka aktywująca receptor musi wniknąć do komórki

−

substancje aktywujące są hydrofobowe – dzięki temu mogą przenikać przez błony : hormony steroidowe,
hormony tarczycy, witamina D

3

, retinoidy (pochodna witaminy A)

−

działają bezpośrednio na układ genów

−

wykazują wysoki stopień homologii (teoria wspólnego przodka)

−

receptor łączy się z ligandem z cytoplazmy dostaje się do jądra komórkowego i tam dochodzi do transkrypcji
układu genowego

−

oddziaływają na procesy potranskrypcyjne i potranslacyjne

−

po kilku minutach od podania agonisty receptora wzrasta aktywności polimerazy RNA i wytworzenia mRNA

−

skutek fizjologiczny po kilku godzinach, czasem nawet po kilku dniach

−

w formie nieaktywnego kompleksu z białkiem Hsp90 albo niehistonowe białka Chaperony (tyroksyna i kwas
retinowy)

−

prowadzi do syntezy białek

−

duży monomer białkowy, na 1 podjednostkę do 1000 reszt aminokwasowych

−

skalda się z 3 jednostek

−

koniec C łączy się z ligandem

−

w środku domena konserwatywna DRB – charakterystyczny układ przestrzenny typu palce cynkowe (zink
fingers)

−

N – koniec ma mały stopień homologii z domeną transaktywującą

Późny efekt biologiczny – czynnik przeciwny do wczesnego efektu biologicznego – białko jest syntetyzowane

Drogi sygnalizacji.

−

kompleksy chaperonów Hps 90 i Hps 56

−

w cytoplazmie cząstka łączy się z receptorem

−

Hsp zostaje w cytoplazmie

−

receptor dostaje się do jądra komórkowego i łączy się za pomocą palców cynkowych do odpowiedniego genu

−

następuje ekspresja i proces transkrypcji

−

te cytoplazmatyczne kompleksy utrzymują receptory w nieaktywnej lecz przyjaznej do liganda konformacji

−

sekwencja nukleotydowa HRE jest identyczna dla wszystkich receptorów wiążących steroidy

Receptory hydrofilowe.

−

będące kanałami jonowymi (jonotropowe)

−

metabotropowe – produkują wtórne przekaźniki (układ białka G)

−

o aktywności enzymatcznej (kinetyczne)

−

zależne od kinazy tyrozynowej

−

zależne od kinazy serynowo-treaninowej

Receptory jonotropowe.

−

najprostsze funkcje w komórce

−

najprostszy sposób

−

dla szybkich przekaźników – czas w milisekundach

−

wygaszana odpowiedź też jest bardzo szybka

−

białka o dużej masie cząsteczkowej

−

duża podjednostka – kanał błonowy

−

po związaniu z neuroprzekaźnikiem (informatorem I rzędu) dochodzi do zmian konformacji co prowadzi do
otwarcie kanałów – jony przechodzą zgodnie z gradientem stężeń

−

służą szybkiemu przemieszczaniu sygnałów w synapsach, przekształcają sygnał chemiczny w elektryczny

−

występuje w synapsach nerwowo-mięśniowych

−

składają się z 5 podjednostek: 2

α

, 2

β

,

γ

−

ligand łączy się z podjednostkami

α

(domeną zewnątrzbłonową) i powoduje zmianę konformacji i w

konsekwencji zmianę domeny wewnątrzkomórkowej

−

ligand powoduje otwarcie kanału – Na

+

wpływa do komórki i powoduje depolaryzację a następnie skurcz

Kanał jonowy może występować w dwóch stanach – otwarty (określone jony przechodzą) oraz zamknięty – hamuje
przejście jonów. Przejście pomiędzy dwoma stanami zwane bramkowaniem może zachodzić pod wpływem:

−

bramkowania kanału ligandem,

−

fosforanów (wydatek energetyczny) – ufosforylowanie kanałów

−

zmiany polarności

−

siłami mechanicznymi (np. w mięśniach – napinanie – zabezpieczenie przed rozciąganiem)

Przykłady receptorów jonotropowych – duży stopień homologii:

−

NMDA (glutaminowy)

−

glicyny (wrażliwy na strychninę)

−

GABA-ergiczny typu A (ośrodkowy układ nerwowy, główny neuroprzekaźnik)

−

receptor nikotynowy dla acetylocholiny (w synapsach nerwowo mięśniowych)

Receptor nikotynowy dla acetylocholiny (w synapsach nerwowo-mięśniowych).

−

podjednostki 2α (alfa), β (beta),γ (ipsylon), δ (delta)

−

jest to kanał dla Na

+

−

nikotyna jest agonistą - substancja inna niż naturalny ligand łącząca się z receptorem i w małych ilościach
pobudzająca receptor

−

fala depolaryzacji we włóknach powoduje uwolnienie acetylocholiny do błony synaptycznej

−

łączy się z receptorem i zmienia jego konformację

−

następuje depolaryzacja

−

przechodzą jony wapniowe

−

skurcz mięśnia szkieletowego

Ilość jonów Na

+

na zewnątrz komórki jest dużo większa niż wewnątrz, jony K

+

odwrotnie.

Receptor GABAERGICZNY typu A (GABA

A

).

−

występują w dużej ilości w centralnym układzie nerwowym

−

stanowią 1/3 wszystkich występujących tam receptorów

−

główny neuroprzekaźnikiem

−

związany z jonami Cl

-

które wchodzą do cytoplazmy

−

otwieranie kanałów powoduje hiperpolaryzację błony

−

funkcja wygaszająca potencjałów komórkowych

−

ma 5 podjednostek, a każda kodowana jest przez kilka różnych genów

−

receptory tego typu różnią się między sobą nie jakościowo a ilościowo co jest związane z tym, że podjednostki
receptorów mogą być kodowane przez różne geny

−

ligandem jest kwas

γ

-aminomasłowy

−

za pomocą tych receptorów działa wiele leków – uspokajające, przeciwalergiczne, nasenne, anastetyki
steroidowe, (barbiturany – luminal, benzodiazepiny – relanium, tegretal) – działają depresyjnie na OUN (to
agoniści niekompetycyjni – łączą się i pobudzają receptor ale w innych miejscach, a nie w tych w których
łączy się naturalny ligand), takim agonistą jest także alkohol etylowy – działa w niewielkim stężeniu

Receptor glicyny wrażliwy na strychninę.

−

pentamer (5 podjednostek), 3

α

i 2

β

−

w czasie życia zmienia się jego budowa

−

zmieniają się podjednostki

α

−

u dziecka i u płodu receptory wrażliwe na strychninę (domeny

α

2

) są zastępowane u dorosłego w

α

1

−

występuje w szlaku synaptycznym rdzenia kręgowego w neuronach pośredniczących

−

bierze udział w napięciu mięśni szkieletowych

−

tworzy kanał dla jonów Cl

-

−

występuje w rdzeniu kręgowym w neuronach pośredniczących – regulacja napięcia mięśni szkieletowych

−

normalne działanie receptora zwiotcza mięśnie

−

strychnina jest antagonistą – wywołuje zahamowanie receptorów – drgawki i wzrost napięcia

mięśniowego, spazmy

Receptor glutaminowy w OUN.

−

rodzaj receptora błonowego

−

stanowi tzw. kompleksy receptorowe

−

podobny do kanałów jonowych

−

przewodzi jony sodu (Na

+

), potasu (K

+

) i wapnia (Ca

2+

)

−

reguluje napływ wapnia do komórki

Antagoniści receptora NMDA (np. memantyna) mają znaczenie w poprawie funkcji poznawczych u osób chorych na chorobę Alzheimera.

NMDA (N-metylo-D-asparaginian, kwas N-metylo-D-asparaginowy, kwas metyloasparaginowy) to związek organiczny pochodna kwasu
asparaginowego o wzorze C5H9NO4. Jest aktywatorem neuronalnego receptora NMDA związanego z kanałem jonowym przepuszczalnym dla jonów
wapnia (Ca2+), sodu (Na+) i potasu (K+), zlokalizowanym w synapsach.

Działa jako agonista natywnego liganda receptora - glutaminianu. Zapamiętywanie i zapominanie informacji jest możliwe dzięki niewiarygodnej
plastyczności obwodów neuronalnych różnych rejonów mózgu.

Gdy powstawanie pamięci możemy opisać jako utrwalanie tzw. śladów pamięciowych, które polega na wytwarzaniu i stabilizacji nowych połączeń
między komórkami nerwowymi, to utrata wspomnień jest niczym innym, jak zanikaniem części z nich.

Główny element obu mechanizmów to znajdujący się w błonie postsynaptycznej receptor NMDA, który jest miejscem umożliwiającym łączenie dwóch
rodzajów bodźców – chemicznego (kwas glutaminowy uwalniany do przestrzeni synaptycznej) oraz elektrycznego (potencjał czynnościowy
przemieszczający się wzdłuż błony komórkowej neuronu). Pozwala to naszemu mózgowi na powiązanie ze sobą dwóch bodźców, co
najprawdopodobniej jest podstawowym warunkiem uczenia się.

Uruchomienie receptora NMDA wymaga zbiegnięcia się w czasie dwóch sygnałów. Glutaminian – neuroprzekaźnik uwolniony z błony
presynaptycznej wiąże się do receptora NMDA oraz do tzw. receptora nie-NMDA, który jest kanałem dla jonów Na+, jednak samo związanie
glutaminianu z receptorem NMDA jest niewystarczające do jego aktywacji. Otwarcie kanału jonowego nie-NMDA powoduje napływ Na+ do wnętrza
komórki postsynaptycznej, co wywołuje depolaryzację jej błony komórkowej i usunięcie jonu Mg2+ blokującego receptora NMDA.

W ten sposób jednoczesne pojawienie się dwóch sygnałów: glutaminianu i depolaryzacji błony postsynaptycznej prowadzi do aktywacji receptora
NMDA. Jego odblokowanie umożliwia napływ jonów Ca2+ do wnętrza komórki, co uruchamia kaskadę sygnałową prowadzącą do zwiększenia liczby
receptorów nie-NMDA na błonie postsynaptycznej. Dzięki temu komórka postsynaptyczna staje się „bardziej wrażliwa” i łatwiej ulega depolaryzacji.

Receptor metabotropowy.

−

informacja przekazywana za pomocą białka G

−

białko G łączy się z receptorem na 3 pętli wewnętrznej i zmienia jej konformację

−

pośredniczą w powstawaniu odpowiedzi na hormony, mediatory lokalne i przekaźniki nerwowe

−

inna nazwa to serpentynowy – bo układa się jak serpentyna

−

ich struktura oparta jest na siedmiokrotnym przejściu pojedynczego łańcucha polipeptydowego przez
dwuwarstwę lipidową

−

światło zmienia konformację receptora i aktywuje go

Przykłady receptorów metabotropowych.

−

adrenergiczne

−

histaminowe

−

fotoreceptory

−

adrenergiczne (ligandem naturalnym jest adrenalina bądź noradrenalina – występuje w nich cyklaza
adenylowa)

−

serotonionowy

−

dopaminoergiczny

−

rodopsyna

−

melationinowe

−

muskarynowe:

−

M1 - znajduje się głównie w komórkach ośrodkowego układu nerwowego a także neuronach
obwodowego układu nerwowego i komórkach okładzinowych żołądka

−

M2 - występuje w mięśniu sercowym a także w zakończeniach presynaptycznych układu nerwowego
obwodowego i ośrodkowego.

−

M3 - występują na komórkach gruczołowych oraz mięśniówce gładkiej narządów wewnętrznych oraz
naczyń krwionośnych

−

M4 - znajdują się w ośrodkowym układzie nerwowym, odpowiadają czynnościowo receptorom M2

−

M5 - znajdują się w ośrodkowym układzie nerwowym, odpowiadają czynnościowo receptorom M3

−

GABA

β

Białko G.

- heterotrimer, zbudowany z 3 podjednostek:

α

,

β

,

γ

; w stanie niepobudzonym podjednostka

α

ma związany ze sobą

GDP, a całe białko jest w stanie spoczynkowym, mogą być pobudzające bądź inhibitujące

•

gdy zewnątrzkomórkowy ligand łączy się z receptorem, receptor wiąże się z

białkiem G i aktywuje je wywołując zmianę GDP na GTP

•

białko G rozpada się na dwa kompleksy

α

GTP i

βγ

•

kompleks

α

GTP ma aktywność GTP-azową (wywołuję ją cAMP) co prowadzi do

ponownego powstania GDP i połączenia się obu jednostek białka G

•

α

GTP działa na układ wzmacniacza enzymatycznego (najczęściej cyklaza

adenylowa) – dochodzi do wzmożonej produkcji substancji będącej informatorem II

rzędu (najczęściej cAMP), która wywołuje różne efekty poprzez związanie się z

kinazą zależną od cAMP-u i uwolnienie aktywnego enzymu

•

aktywność może wykazywać także kompleks

βγ

Zarówno podjednostki

α

jak i

βγ

są zaangażowane w odpowiedź komórkową. Podjednostki

α

– 20 rodzajów:

−

stymulują układ enzymatyczny

−

inhibitują

−

zamykają kanały Ca

2+

Choroby związane z białkiem G.

−

ślepota barwnikowa

−

zaburzenie w funkcjonowaniu przytarczyc i tarczyc

RECEPTORY Z BIAŁKIEM G INHIBITUJĄCE



badano endotoksyny białkowe działające na białka G



toksyna cholery – działa na układ białek G – blokuje aktywację przez układ

wzmacniacza enzymatycznego działalność ATP-azy przez co nie następuje

ponowne połączenie podjednostek białka G, przez co ciągle są otwarte kanały

Na w jelitach co prowadzi do ciągłego ich napływu i w konsekwencji do

biegunek i odwodnienia



toksyna krztuśca – działa na układ białek G, dochodzi do zablokowania

wymiany GDP na GTP, co prowadzi do ciągłego wzrostu stężenie cAMP, jest to

wyłączenie białka G hamującego czyli aktywacja białka G stymulującego czyli

w konsekwencji wzrost cAMP

RECEPTORY KATALITYCZNE

o

są białkami transbłonowymi, których domeny wiążące ligandy znajdują się na zewnętrznej powierzchni błony,

domena ta działa jak enzym

o

związanie ligandu powoduje zbliżenie się w błonie dwóch cząsteczek receptora i wytworzenie ich dimeru co

powoduje włączenie ich aktywności kinazowej

O AKTYWNOŚCI KINAZY TYROZYNOWEJ



rodzaj I - kinaza tyrozynowa stanowi element budowy takiego receptora – jest domeną

wiążącą, powoduje fosforylację reszt tyrozyny co prowadzi do aktywacji następnych

receptorów

•

PGT – płytkowy czynnik wzrostu

•

IGT – insulinopodobny czynnik wzrostu (insuliny)

•

PDGF, EGF, IGF, UGF



rodzaj II - w swojej budowie nie mają domeny zbudowanej z kinazy tyrozynowej, ale

aktywują kinazy tyrozynowe cytoplazmatyczne

•

cytokiny (układ immunologiczny)

•

interleukiny I, II, VI

•

interferony

•

TNF – czynnik martwicy nowotworu

O AKTYWNOŚCI KINAZ



układ receptorowy występuje rzadko



mechanizm działania jest bardzo skomplikowany



odpowiedzialny za działanie substancji regulujących powstawanie mezodermy,

substancji aktywujących i hamujących czynność przysadki oraz TGF -

β

Białko Ras

- monomer, należy do grupy białek o aktywności kinazy tyrozynowej

- łączy działalność białka G z receptorami o aktywności kinazy tyrozynowej

- białko to w stanie aktywnym (z GTP) inicjuje kaskadę kinaz, w której ostatnia kinaza działa na określone - - białka

regulatorowe genów

- jego mutacja jest odpowiedzialna za powstanie raka pęcherza moczowego u człowieka