Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewn

ę

trznych

Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

2012/2013

ZAPALENIA NACZY

Ń

Wybrane zagadnienia

Definicja

Heterogenna grupa chorób,

których wspóln

ą

cech

ą

jest wyst

ę

powanie

nacieków zapalnych i martwicy

ś

ciany naczynia

,

z ró

ż

nym nasileniem w poszczególnych narz

ą

dach,

co warunkuje obraz kliniczny i przebieg choroby

Patogeneza zapale

ń

naczy

ń

Kompleksy immunologiczne (IC)

Odkładanie si

ę

IC w

ś

cianie naczynia

→

→

uwalnianie histaminy, bradykininy i leukotrienów

→

→

zwi

ę

kszanie przepuszczalno

ś

ci

ś

ciany naczynia

→

→

aktywacja składowych dopełniacza (C5a)

→

→

naciekanie

ś

ciany naczynia przez granulocyty

oboj

ę

tnochłonne

→

fagocytoza IC

→

→

uwalnianie substancji wewn

ą

trzkomórkowych

→

→

dalsze uszkadzanie

ś

ciany naczynia

→

→

nacieki komórek jednoj

ą

drowych

→

→

zmniejszenie

ś

wiatła naczynia

CI

Histamina

bradykinina

LT4

CI

CI

C5a

CI

Patogeneza zapale

ń

naczy

ń

Kompleksy immunologiczne (IC)

CI

C

I

Działanie cytotoksyczne

Antygeny HLA w

ś

ródbłonku naczy

ń

→

→

wydzielanie IL 1

→

→

pobudzanie limfocytów T oraz stymulowanie

powstawania ELAM – 1 i VCAM – 1

→

→

zwi

ę

kszenie adhezji limfocytów do

ś

ródbłonka naczy

ń

Patogeneza zapale

ń

naczy

ń

HLA HLA

HLA

HL

A

IL-1

ELAM-1
VCAM-1

Działanie cytotoksyczne

Patogeneza zapale

ń

naczy

ń

Typ

Typ

c

c

-

-

ANCA

ANCA

proteinaza 3 (PR3)

BPI (bactericidal permeability increasing protein)

Typ

Typ

p

p

-

-

ANCA

ANCA

mieloperoksydaza (MPO)

elastaza,katepsyna,laktoferyna, lizozym,
azurocydyna

Przeciwciała ANCA

(

antineutophil cytoplasmatic antibodies

)

Patogeneza zapale

ń

naczy

ń

wg Jennette JC i wsp

ANCA

ANCA Ag

cytokiny

receptory cytokin

receptor Fc

molekuły adhezyjne

receptory molekuł adhezyjnych

TNF

α

, GM-CSF,

IL-18

Patogeneza ANCA (+) zapale

ń

naczy

ń

Podział zapale

ń

naczy

ń

(Chapel Hill Consensus 1994)

Zapalenie du

ż

ych naczy

ń

Zapalenie

ś

rednich naczy

ń

Zapalenie małych naczy

ń

olbrzymiokomórkowe zapalenie t

ę

tnic

choroba Takayasu

guzkowe zapalenie t

ę

tnic

zespół Kawasaki

Ziarniniakowato

ść

Wegenera

*

Zespół Churg – Strauss

Mikroskopowe zapalenie naczy

ń

Plamica Schönleina - Henocha

Leukoklastyczne zapalenie naczy

ń

Krioglobulinemia mieszana

*Obecnie Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) – ziarniniakowato

ść

z zapaleniem naczy

ń

Ziarniniakowato

ść

Wegenera (GPO)

Mikroskopowe zapalenie naczy

ń

Zespół Churg–Strauss

Plamica Schönlein-Henoch’a

Krioglobulinemia mieszana

Leukoklastyczne zapalenie naczy

ń

Podział zapale

ń

małych naczy

ń

ze wzgl

ę

du na obecno

ść

ANCA

Zapalenia ANCA (+)

Zapalenia ANCA (-)

GPA - ziarniniakowato

ść

z zapaleniem

naczy

ń

(Wegenera)

Zmartwiaj

ą

ce ziarniniakowe uogólnione zapalenie naczy

ń

dotycz

ą

ce zwłaszcza górnego i dolnego pi

ę

tra układu

oddechowego oraz nerek

85% stanowi posta

ć

uogólniona z zaj

ę

ciem nerek

szczyt zachorowa

ń

4 – 6 dekada

ż

ycia

pocz

ą

tek choroby cz

ę

sto zwi

ą

zany z infekcj

ą

lub

substancjami toksycznymi

górne drogi oddechowe

(60-80%)

-

ś

luzowo -ropna wydzielina z nosa

-

krwotoki z nosa

-

zapalenie zatok

-

tworzenie owrzodze

ń

i strupów

-

zapalenie ucha zewn

ę

trznego i

ś

rodkowego

dolne drogi oddechowe

(75%)

-

kaszel, duszno

ść

, krwioplucie;

-

w rtg: zmiany guzkowe, rozlane nacieki z tworzeniem jam

zmiany w nerkach

(80%)

-

zespół nefrytyczny

-szybko post

ę

puj

ą

ca niewydolno

ść

nerek

-biopsja nerki: gwałtownie post

ę

puj

ą

ce kzn

GPA (z. Wegenera)– obraz kliniczny

Bóle du

ż

ych stawów (60%)

Zmiany skórne (40%): rumie

ń

, guzki, owrzodzenia,

wysypka krwotoczna,

livedo

reticularis

Neuropatie obwodowe, encefalopatie

Narz

ą

d wzroku (65%): zapalenie spojówek, twardówki,

nerwu wzrokowego

GPA (z. Wegenera)– obraz kliniczny

INDUKCJA

REMISJI

LECZENIE

PODTRZYMUJ

Ą

CE

GPA (z. Wegenera) – leczenie

Uogólnione zapalenie naczy

ń



CYCLOFOSFAMID

pulsy do

ż

ylne 15 mg/kg mc co 2 – 3 tyg

doustnie 2 mg/kg mc (max 200 mg/d)



PREDNIZON

doustnie 1 mg/kg mc

3 – 6 m-cy

szybka redukcja

dawki

GPA (z. Wegenera) – leczenie



CYCLOFOSFAMID

pulsy do

ż

ylne 15 mg/kg mc co 2 – 3 tyg

doustnie 2 mg/kg mc (max 200 mg/d)



METYLPREDNIZOLON

do

ż

ylne wlewy 500 – 1000 mg

doustnie 1 mg/kg mc



PLAZMAFEREZY

3 – 6 m-cy

szybka redukcja

dawki

Ci

ęż

kie ogólnione zapalenie naczy

ń

GPA (z. Wegenera)– leczenie



PREDNIZON

doustnie



AZATIOPRYNA

doustnie 2 mg/kg mc

Redukcja dawki

Jak długo?

Leczenie podtrzymuj

ą

ce

GPA (z. Wegenera)– leczenie

Inne metody leczenia

GPA (z. Wegenera)– leczenie

Metotreksat

Rituksymab

1. Sterydy

2. Cyklofosfamid

Działanie rituksymabu na komórk

ę

B

GPA (z. Wegenera)– leczenie

Mikroskopowe zapalenie naczy

ń

(MPA)

Objawy

ogólne : gor

ą

czka

bóle kostno–stawowe

zm

ę

czenie

niedokrwisto

ść

Duszno

ść

(nacieki w płucach)

Zmiany skórne: plamica

livedo

reticularis

owrzodzenia

Polineuropatia

Zespół nefrytyczny

Obraz kliniczny MPA

klinika

pANCA

wykładniki zaka

ż

enia HBV

Rozpoznawanie i leczenie MPA

glikokortykosteroidy

cyklofosfamid

Rozpoznawanie

Leczenie

(podobnie jak w GPA)

Plamica Schönleina-Henocha

Układowe zapalenie małych naczy

ń

zwi

ą

zane z odkładaniem si

ę

kompleksów immunologicznych

zawieraj

ą

cych IgA

cz

ęś

ciej u dzieci (4-5 r

ż

); w

ś

ród dorosłych cz

ęś

ciej młodzi

m

ęż

czy

ź

ni

zaj

ę

cie skóry, stawów, nerek i przewodu pokarmowego

czynniki patogenetyczne:

Plamica Schönleina-Henocha

-antygeny bakteryjne, wirusowe
-antygeny pokarmowe
-leki (penicylina, chinolony, tetracykliny, sulfonamidy,aspiryna,

paracetamol, cyklosporyna, streptokinaza, lizynopril, enalapril)

skóra – 90% (

leukoklastyczne zapalenie naczy

ń

)

p.pokarmowy- 60% (

bóle brzucha, nudno

ś

ci, wymioty, smoliste stolce

)

układ stawowo-mi

ęś

niowy – 75%

nerki – 50% (

aktywny osad moczu, zespół nerczycowy, AKI

)

CUN – 10%

górne i dolne drogi oddechowe – 5%

objawy ogólne (gor

ą

czka, osłabienie)

Obraz kliniczny plamicy

Schönleina-Henocha

KLASYFIKACJA

TYP ZMIAN

10-letnie

prze

ż

ycie

I Zmiany minimalne

Nieznaczne zwi

ę

kszenie liczby komórek

mezangium, bez sklerotyzacji i półksi

ęż

yców

90%

II Zmiany podobne do

FSGS

Ogniskowa i segmentalna sklerotyzacja, ze
zwi

ę

kszeniem liczby komórek mezangium, bez

półksi

ęż

yców

90%

III Ogniskowe,

proliferacyjne kzn

Ogniskowa proliferacja mezangium, mog

ą

by

ć

obecne półksi

ęż

yce;

55%

IV Rozlane

proliferacyjne kzn

Rozplem mezangium > 50% kł

ę

buszków, mog

ą

by

ć

półksi

ęż

yce, zmiany maj

ą

charakter rozlany

20%

V Zmiany zaawansowane

> 40% kł

ę

buszków sklerotycznych

> 40% cewek atroficznych

20%

Zmiany w nerkach

w plamicy Schönleina-Henocha

Zale

ż

nie od zmian histopatologicznych i obrazu

klinicznego (zespół nerczycowy, GFR, NT)

glikokortykosteroidy

cyklofosfamid

azatiopryna

plazmaferezy

Zmiany w nerkach

w plamicy Schönleina-Henocha

Zespół Goodpasture’a

Współistnienie

gwałtownie post

ę

puj

ą

cego kzn

i krwotocznego zapalenia płuc

z obecno

ś

ci

ą

przeciwciał

przeciwko składnikom kolagenu w błonie

podstawnej

kł

ę

buszków i p

ę

cherzyków płucnych

endotelium

przerwa w bonie
podstawnej

zlogi przecicial anty - GBM

rozplem komórek nabonka
ściennego torebki Bowmana

wlóknik

błona podstawna

GBM

podocyty

4

4

5

3

3

5

4

4

3

5

5

3

czynnik

wyzwalający

4

4

3

5

5

3

limf T limf B

szczyt zachorowa

ń

2-3 i 6-7 dekada

ż

ycia

cz

ęś

ciej choruj

ą

m

ęż

czy

ź

ni

predyspozycja genetyczna ? (HLA DR 15, DR 4)

poprzedzone:

Zespół Goodpasture’a

-

infekcj

ą

-ekspozycj

ą

na CO, nikotyn

ę

, kurz metaliczny

-podawaniem D-penicylaminy
-inhalacj

ą

kokainy

Objawy płucne: kaszel

duszno

ść

krwioplucie

Objawy ze strony nerek: ostry zespół nefrytyczny

upo

ś

ledzenie czynno

ś

ci nerek

obrz

ę

ki

nadci

ś

nienie t

ę

tnicze

O

bjawy ogólne: gor

ą

czka

dreszcze
spadek masy ciała
bóle stawów
nudno

ś

ci, wymioty

Objawy kliniczne zespołu Goodpasture’a

przeciwciała anty - GBM

leukocytoza, niedokrwisto

ść

mikrocytarna

niewydolno

ść

oddechowa

Rtg kl piersiowej: zmiany naciekowe odpowiadaj

ą

ce

obszarom krwotoków płucnych

Badania dodatkowe w zespole

Goodpasture’a



plazmaferezy

(wymiana 3-4L)

+



metyloprednizolon

10–15 mg/kgmc



prednizon

1 mg/kgmc/d

+



cyclofosfamid

0.75 g/m

2

14 dni
do ust

ą

pienia

krwioplucia
2 x (-) aGBM

6 miesi

ę

cy

3 miesi

ą

ce

Leczenie zespołu Goodpasture’a

Zespół hemolityczno – mocznicowy

HUS (hemolytic uremic syndrome)

i

Zakrzepowa plamica małopłytkowa

TTP (thromotic thrombocytpenic purpura)

MIKROANGIOPATIE

ZAKRZEPOWE

Choroby o ró

ż

nej patogenezie, charakteryzuj

ą

ce si

ę

powstawaniem w małych t

ę

tniczkach i arteriolach

zakrzepów zło

ż

onych z agregatów płytek krwi,

czynnika von Willebranda i włóknika.

zakrzepy w

ś

cianie i

ś

wietle naczy

ń

blokada mikrokr

ąż

enia

małopłytkowo

ść

zu

ż

ycie płytek

hemoliza wewn

ą

trznaczyniowa

schistocyty we krwi

Mikroangiopatie zakrzepowe

INFEKCYJNE

PATOGENY JELITOWE: Escherichia coli 0157:H7, Shigella spp,
Salmonella spp, Campylobacter jejuni, Yersinia, Bartonella
HIV
INF DRÓG ODDECHOWYCH: Mycoplasma pneum, Legionella,
pneumokoki, Coxackie A i B, CMV, grypa, parwowirus B19

LEKI

chinina, tiklopidyna, clopidogrel, mitomycyna, cyklosporyna A,
takrolimus, leki antykoncepcyjne, 5-FU, cisplatyna, bleomycyna,
winblastyna, inerferon

α

, acyklowir, simwastatyna i atorwastatyna,

p

enicylina, sulfonamidy, penicylamina

CHOROBY

UKŁADOWE

HUS, TTP, złośliwe nadciśnienie tętnicze, sklerodermia, HELLP,
zespół antyfosfolipidowy, zapalenia naczyń, ostre odrzucanie nerki
przeszczepionej, allogeniczny przeszczep szpiku

INNE

szczepionki
choroba Castelmana

Mikroangiopatie zakrzepowe - etiologia

SHIGATOKSYNA

STEC

shiga toxin producing E coli

AKTYWACJA
DOPEŁNIACZA

UTRATA FUNKCJI
BIAŁEK H, I, MCP

wyzwolenie multimerów
czynnika von Willebranda

uwrażliwienie komórek cewek nerkowych

na toksyczne działanie hemu

AKTYWACJA PŁYTEK KRWI

Patogeneza zakrzepowej plamicy

małopłytkowej (TTP)

DEFEKT GENETYCZNY

lub

PRZECIWCIAŁA

AKTYWNO

Ś

CI ADAMTS13

(A Disintegrin And Metaloprotease

with TromboSpondin – type 1 motif 13)

MULTIMERY

czynnika von Willebranda

MONOMERY

czynnika von Willebranda

AKTYWACJA PŁYTEK KRWI

Patogeneza zakrzepowej plamicy

małopłytkowej (TTP)

uszkodzenie
śródbłonka

płytki krwi

fibroblasty

erytrocyty

Mikroangiopatie zakrzepowe

- patogeneza

HUS



typowa – biegunkowa



nietypowa – niebiegunkowa

sporadyczna

rodzinna

(mutacje cz. H, I, B, MCP,

C3)

TTP



ostra



przewlekła

(przebiega z okresami

zaostrze

ń

i remisji)

Mikroangiopatie zakrzepowe

- obraz kliniczny

HUS

1.niedokrwisto

ść

hemolityczna

(schistocyty we krwi > 20%)

2.małopłytkowo

ść

3.ostra niewydolno

ść

nerek

TTP

1.niedokrwisto

ść

hemolityczna

(schistocyty we krwi > 20%)

2.małopłytkowo

ść

3.gor

ą

czka

4.objawy mózgowe

(bóle głowy,

splatanie, drgawki,

ś

pi

ą

czka)

5.zatory do naczy

ń

i skóry

Mikroangiopatie zakrzepowe

- rozpoznanie

mikroangiopatyczna niedokrwisto

ść

hemolityczna

-

zwi

ę

kszenie aktywno

ś

ci LDH

-zwi

ę

kszenie liczby retikulocytów

-zwi

ę

kszenie st

ęż

enia bilirubiny

-obni

ż

enie st

ęż

enia haptoglobiny

małopłytkowo

ść

aktywno

ść

układu dopełniacza

aktywno

ść

ADAMTS13

Mikroangiopatie zakrzepowe

- badania dodatkowe

MZ z zaburzeniami regulacji aktywno

ś

ci dopełniacza

→

przetaczanie

ś

wie

ż

o mro

ż

onego osocza, plazmaferezy

MZ z niedoborami ADAMTS13

(

tło genetyczne, przeciwciała

)

→

warto przetacza

ć ś

wie

ż

o mro

ż

one osocze

postacie immunologiczne – leczenie immunosupresyjne

MZ nieokre

ś

lona

→

plazmaferezy

Mikroangiopatie zakrzepowe

- strategie post

ę

powania

1. Zwalczanie przyczyny (antybiotyki?)

2. Przetaczanie

ś

wie

ż

o mro

ż

onego osocza

- dostarczanie brakuj

ą

cych białek (czynnika H, ADAMTS13)

3. Plazmaferezy

- usuwanie multimerów czynnika von willebranda
- usuwanie przeciwciał anty-adamts13

4. Glikokortykosteroidy

- w postaciach autoimmunologicznych

5. Rituksymab

- w postaci z przeciwciałami aanty-adamts13

Mikroangiopatie zakrzepowe - leczenie